AT254867B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-disubstituierten Isoxazol-Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   3, 5-disubstituierten Isoxazol-Derivaten   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, 3, 5-disubstituierten Isoxazol-Derivaten, welche im allgemeinen verschiedene pharmakologische Wirksamkeiten, wie antipyretische, analgetische, hustenreizmildernde und bzw. oder entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten, neuen 3, 5-disubstituierten Isoxazol-Derivate haben die Formel I : 
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 worin R   ein Furyl-, Thienyl-,   Pyrazolyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Naphthyl- oder Chinolyl-Rest ist, der gegebenenfalls mit Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Halogen-, Nitro- oder AminoGruppen substituiert sein kann,   R'und R" ein Wasserstoff atom   oder ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist oder die Gruppe der Formel : 
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 worin   R'und R"die   oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Nitriloxyd der Formel III :   0-N=C-R, (III)    worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt. 

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   Das als das eine Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren verwendete Aminoalkin (II) kann mit Hilfe üblicher Methoden hergestellt werden, z. B. durch Reaktion eines Aminoalkylhalogenids der Formel : 
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 worin X ein Halogenatom z. B. Chlor, Brom, ist und R', R" und A dieselbe Bedeutung haben wie oben angeführt, mit einem   Alkalimetallacetylid   [siehe Campbell und Mitarb. : J. Org. Chem. Band 17, S. 1141 (1952) ; Epsztein und Mitarb. : Bull. Soc. Chim. France, S. 952 (1953)]. Das andere im vorliegenden,   erfindungsgemässen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial, nämlich das Nitriloxyd (III) kann aus dem entsprechenden Aldehyd erhalten werden, gemäss dem folgenden Schema :    
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 worin   X'ein   Halogenatom, z. B. Chlor, Brom, ist und R dasselbe bedeutet wie oben angeführt. 



   Erfindungsgemäss kann die Reaktion zwischen dem Aminoalkin (II) und dem Nitriloxyd (III) in einem inerten Lösungsmittel, innerhalb eines weiten Temperaturbereiches, beginnend von der Zimmertemperatur 
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 ist beträchtlich unstabil und es ist deshalb notwendig, dasselbe im frischen Zustand zu verwenden, d. h. sobald es erzeugt wurde. Deshalb kann das Verfahren am besten z. B. so   durchgefùhn :   werden, dass man das Aminoalkin (II) zum   Reaktionsgemisch   des   Oxamylhsiogenids   (C) mit einer basischen Substanz im ge- 
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 mittel verwendeten basischen Substanz sind zu   nennen : Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyde, z.   B. Na-   triumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Alkali- oder Erdalkalimetallsalze   anorganischer oder organischer schwacher Säuren, z. B.

   Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natrium- 
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 mittel gleichfalls verwendet werden. 



   Die so erzeugten Isoxazol-Verbindungen (I) sind im freien Zustand flüssig oder fest. Zwecks Vereinfachung der Herstellung können diese Verbindungen in ihre sauren Additionssalze oder quaternären Salze 
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Bromwasser-Phenäthylbromid, Benzolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylbromid oder   p-Toludsui & nylbromid in   einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Äther,   Benzol usd Toluoi.   



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Isoxazol-Verbindungen (I) und die nicht-toxischen Salze derselben 
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 Ein charakteristisches Merkmal dieser Verbindungen ist somit die Tatsache, daS sie weitere pharmakologische Wirksamkeiten mit niedriger Toxizität aufweisen. 



   Das oben angeführte erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. 



   Beispiel   1 :   Zu einer Lösung von 0, 97 g 4-Dimethylamino-l-butin in   3, 4   g Triäthylamin wird eine Lösung von 1, 6 g Benzohydroxamylchlorid in 10 ml Benzol bei 5   C unter Rühren zugegeben und das erhaltene Gemisch allmählich auf   60-70   C   erhitzt und dann während 1   h gerûhrt.   Nach Kühlen wird das 
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 schicht wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungmittel durch Destillieren entfernt. Die erhaltene Flüssigkeit wird dann unter reduziertem Druck destilliert und man erhält 0, 83 g   3-Phenyl-5- (2-dimethylaminoäthyl) -isoxazol als   hellgelbes Öl mit einem Kp. von   1510 C bei   4 mm Hg.

   Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Nadeln mit einem F. von 187 bis 188   C nach Kristallisieren aus Äthanol. 



   Beispiel 2 : Eine Benzollösung von Benzonitriloxyd, hergestellt durch Reaktion von 1, 6 g Benzohydroxamylchlorid mit 3, 4 g Triäthylamin in 10 ml Benzol bei 5   C, wird mit 0, 97 g 4-Dimethylamino- 1-butin versetzt und das erhaltene Gemisch allmählich auf   60-70   C   erhitzt und dann noch während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann gemäss Beispiel 1 behandelt und ergibt 0, 79 g 3-Phenyl-5-   (2-dimethylaminoâthyl)-isoxazol aïs   hellgelbes Öl mit einem Kp. von 151   C bei 4 mm Hg. 



   Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 3, 0 g 5-Piperidino-l-pentin und 11, 1 g Triäthylamin in 40 ml Benzol wird eine Lösung von Benzohydroxamylchlorid, hergestellt aus 12, 1 g Benzaldehydoxim in 30 ml Benzol bei   10-15   C   unter Rühren, zutropfen gelassen und das erhaltene Gemisch während 1 h bei 60 bis 
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C gerührt.stoffsäure geschüttelt. Die wässerige Schicht wird dann mit 20%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, wobei 3, 6 g an rohem   3-Phenyl-5- (3-piperidinopropyl)-isoxazol   in Form eines gelblichen Öls erhalten werden. Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Plättchen, welche, nach Kristallisieren aus Aceton, einen F. von 166 bis 167   C haben. 



   Beispiel 4 : Eine Lösung von 1, 4 g 4-Morpholino-l-butin und 1, 0 g Triäthylamin in 20 ml Benzol wird tropfenweise mit einer Lösung von 930 mg p-Methoxybenzohydroxamyl-chlorid in 10 ml Benzol bei   10-12   C   versetzt, das erhaltene Gemisch auf   50-60   C   erhitzt und dann während 1 h gerührt. Nach 
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 schüttelt und die wässerige Phase mit Benzol gewaschen, mit   20% iger Natriumhydroxydiosung aïkalisiert   und mit Eis gekühlt. Die sich ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Petroläther umkristallisiert, wobei 1, 1 g   3-p-Methoxyphenyl-5- (2-morpholinoäthyl) -isoxazol als   farblose Nadeln mit einem F. von 106 bis 107   C erhalten werden.

   Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Nadeln, die, nach Kristallisieren aus Methanol, einen F. von 222 bis 224  C haben. 



   Beispiel 5 : Zu einer Suspension von 930 mg p-Methoxybenzohydroxamylchlorid werden 10 ml einer   14%igen Natriumhydroxydlösung   bei 0   C unter Rühren zutropfen gelassen, worauf das erhaltene Gemisch während 30 min   bei -2-00 C gerührt   wird. Dieses Gemisch wird dann mit Äther geschüttelt und die Ätherschicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrocknete Ätherlösung von p-Methoxybenzonitriloxyd wird tropfenweise zu einer Lösung von 1, 4 g 4-Morpholino-l-butin in 10 ml Äther, bei   0-2   C,   zugegeben und dann bei Rückfluss während 1 h erhitzt. 



  Danach wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 4 behandelt und man erhält 181 mg 3-p-Methoxy-   phenyl-5- (2-morpholinoäthyl) -isoxazol   in Form von Kristallen mit einem F. von 106 bis 107   C. 



   Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 1, 9 g p-Methoxybenzohydroxamylchlorid in 19 ml Benzol wird ein Gemisch von 1, 0 g Triäthylamin und 5 ml Benzol unter Rühren zugegeben und das erhaltene Gemisch während 15 min bei   50 C gerührt.   Die erhaltene   Benzollösung   von p-Methoxybenzonitriloxyd wird dann zu einer Lösung von 2, 7 g 4-Piperidino-l-butin in 10 ml Benzol bei   50 C zutropfen   gelassen und das erhaltene Gemisch hernach während 1 h bei 600 C gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 4 behandelt und ergibt 1, 37 g   3-p-Methoxyphenyl-5- (2-piperidinoâthyl)-isoxazol   in farblosen Plättchen mit einem F. von 68 bis 69   C. Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Prismen mit einem F. von 217 bis   2180 C   nach Kristallisieren aus Äthanol. 



   Beispiel 7 : Zu einem Gemisch von 1, 9 g 3-Piperidino-l-propin,   1, 9   g Triäthylamin und 23 ml Benzol wird eine Lösung von 2, 2 g p-Chlorbenzohydroxamylchlorid in 16 ml Benzol bei 5   C unter Rühren zutropfen gelassen und das erhaltene Gemisch während 1 h bei   70 0 C gerührt.   Das Reaktionsgemisch wird 
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3- (p-Chlor-phenyl)-5-piperidinomethylisoxazol-hydrochlorid, in Form von farblosen Nadeln mit einem F. von 245, 5 bis 247  C. 



   Beispiel 8 : Zu einer Lösung von 1, 9 g 4-Dimethylamino-l-butin und 3, 0 g Triäthylamin in 15 ml Äthanol werden 1, 95 g   2-Pyridylhydroxamylchlorid   bei   10-12   C   unter Rühren zugegeben und das erhaltene Gemisch während 2 h bei   60-65'C gerührt.   Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingeengt, mit einer kleinen Wassermenge vermischt und mit Chloroform geschüttelt. Die 
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   In ähnlicher Weise konnte-ausgehend von entsprechenden Verbindungen II und III-eine Reihe weiterer Isoxazol-Verbindungen hergestellt werden. Einige Beispiele dieser so gewonnenen IsoxazolVerbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt : 

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