DE1026318B - Verfahren zur Herstellung von ª‡-tert. -Amino-acetonitrilen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von ª‡-tert. -Amino-acetonitrilen

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DE1026318B
DE1026318B DET9720A DET0009720A DE1026318B DE 1026318 B DE1026318 B DE 1026318B DE T9720 A DET9720 A DE T9720A DE T0009720 A DET0009720 A DE T0009720A DE 1026318 B DE1026318 B DE 1026318B
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Dipl-Chem Dr Ernst Seeger
Dipl-Chem Dr August Kottler
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur .Herstellung von a-tert. -Amino - acetonitrilen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer a-tert.-Amino-acetonitrile der Formel In dieser Formel bedeutet X einen gegebenenfalls alkylsubstituierten Pyridylrest oder den Chinolyl- oder Indolylrest. R1 und R2 können Alkyl, Oxyalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten und gleich oder verschieden sein oder auch zusammen mit dem Stickstoffatom den Rest eines gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Ringes, besonders den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest, bedeuten.
  • Die Herstellung der neuen a-tert.-Amino-acetonitrile erfolgt nach an sich bekannten Methoden (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, B. Band, S. 279ff.) durch Umsetzung eines sekundären Amins der Formel bzw. eines Salzes desselben mit einem Aldehyd der Formel X-CHO bzw. seiner Bisulfitanlagerungsverbindung in Gegenwart von Cyanwasserstoff oder eines Cyanids. Hierbei kommen Ri, R2 und X die obengenannten Bedeutungen zu.
  • Die neuen Verbindungen können auch durch Einwirkung der bezeichneten sekundären Amine auf die Cyanhydrine der Aldehyde der Formel X-CHO erhalten werden.
  • Die Umsetzungen können in Wasser und bzw. oder in mit Wasser mischbaren oder nicht mischbaren Lösungs-bzw. Verdünnungsmitteln, wie z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äther, Ligroin, Benzol, durchgeführt werden. Bei der Einwirkung der sekundären Amine auf die Cyanhydrine der Aldehyde kann man auch vorteilhaft ohne Lösungsmittel arbeiten.
  • Man kann die Umsetzungen innerhalb eines weiten Temperaturbereichs durchführen, vorzugsweise wird bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls unter Kühlung gearbeitet.
  • Die nach diesem Verfahren hergestellten neuen Verbindungen werden im allgemeinen in sehr guten Ausbeuten erhalten. Die neuen a-tert.-Amino-acetonitrile sind neurotrope und bzw. oder muskulotrope Spasmolytika, welche die Wirkungsstärke des Atropins und Papaverins erreichen können. So ist das nach dem vorliegenden Verfahren erhältliche a-(6-Methyl-pyridyl-2)-a-(diäthylamino)-acetonitril bei pharmakologischen Prüfungen dem bekannten a-Phenyl-a-piperidino-acetonitril hinsichtlich der krampflösenden Wirkung auf verschiedene Spasmen überlegen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren soll an Hand von Beispielen näher erläutert werden.
  • Beispiel 1 a-(Pyridyl-2)-a-morpholino-acetonitril H @- C-CN @N ,N, HZC CH2 H2C CH2 0@ 53,5 g (0,5 Mol) Pyridin-2-aldehyd gibt man zu 43,6 g (0,5 Mol) Morpholin, welches mit Salzsäure neutralisiert wurde, und fügt dann unter Rühren und Kühlen 35,8 g (0,55 Mol) Kaliumcyanid in wenig Wasser zu. Nach dem Stehen über Nacht wird die festgewordene Masse mehrmals mit Äther verrieben. Die vereinigten Ätherlösungen hinterlassen beim Eindampfen einen Rückstand, der aus Petroläther umkristallisiert wird. Das Nitril bildet gelbe Kristalle vom F. = 90 bis 92°C. Die Ausbeute beträg 60g. Beispiel 2 a-(Pyridyl-2)-a-piperidino-acetonitril In derselben Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man unter Verwendung von 42,5 g Piperidin ein Nitril vom Kp. a,5 = 150 bis 152°C, welches beim Stehen gelbe Kristalle bildet, die, aus Ligroin umkristallisiert, bei 66 bis 67°C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 71g. Beispiel 3 a-(6-Methyl-pyridyl-2)-a-(diäthylamino)-acetonitril 60,5 g (0,5 Mol) 6-Methyl-pyridin-2-aldehyd und 36,4 g (0,5 Mol) Diäthylamin, welches mit Salzsäure neutralisiert worden ist, versetzt man mit etwas Wasser und unter Rühren mit einer wäßrigen Lösung von 35,8 g (0,55 Mol) Kaliumcyanid, wobei man die Temperatur auf etwa 20°C hält. Nach mehrstündigem Stehen wird der Reaktionsansatz zweimal mit Äther ausgeschüttelt. Das nach dem Verdampfen des Äthers verbleibende Öl wird im Vakuum destilliert. Das Nitril ist ein gelbes Öl vom Kp. 0,7 = 120 bis 125°C, welches beim Stehen auf Eis erstarrt. Die Ausbeute beträgt 36 g.
  • Beispiel 4 a-(6-Methyl-pyridyl-2)-a-piperidino-acetonitril Man verfährt, wie im Beispiel 3 angegeben, verwendet jedoch 42,5 g (0,5 Mol) Piperidin zur Umsetzung. Das Nitril ist ein rotes Öl vom Kp. 1 = 160°C.
  • Beispiel 5 a-(Indolyl-3)-a-piperidino-acetonitril In eine Lösung von 24,2g (0,2 Mol) Piperidinhydrochlorid in etwas Wasser gibt man eine Lösung von 30 g Indol-3-aldehyd in Methanol-Dioxan (1:1) und fügt dann 14 g (0,21 Mol) Kaliumcyanid in Wasser zu. Nach mehrstündigem Rühren und anschließendem Stehen über Nacht wird mit Wasser verdünnt und abgesaugt. Den kristallinen Niederschlag löst man zur Reinigung in Äther, gibt etwas ätherische Salzsäure zu und macht aus dem ausgefallenen Hydrochlorid durch Zugabe von Natriumcarbonatlösung das Nitril frei. Es bildet gelbliche Kristalle vom F. = 150°C.
  • Beispiel 6 a-(Pyridyl-2)-a-piperidino-acetonitril 10,7 g (0,1 Mol) Pyridin-2-aldehyd schüttelt man mit 10,4 g (0,1 Mol) Natriumbisulfit, in 50 g Wasser gelöst, und gibt dann 8,5 g (0,1 Mol) Piperidin sowie 7,0 g Kaliumcyanid in Wasser zu. Nach mehrstündigem Stehen wird die wäßrige Schicht abgetrennt und verworfen. Den öligen Rückstand löst man zur Reinigung in Äther und unterwirft ihn nach der Befreiung vom Lösungsmittel der Vakuumdestillation. Man erhält das Nitril als rötliches Öl vom Kp. 0,5 = 150 bis 152°C, das beim Abkühlen fest wird und aus Ligroin gelbe Kristalle vom F. = 66 bis 67°C liefert.
  • Beispiel 7 a-(6-Methyl-pyridyl-2)-a-piperidino-acetonitril Man verfährt, wie im Beispiel 6 beschrieben, unter Verwendung von 12,1 g (0,1 Mol) 6-Methyl-pyridin-2-aldehyd und erhält ein rotes Öl vom Kp. 1 = 160°C.
  • Beispiel 8 a-(Chinolyl-2)-a-(dimethylamino)-acetonitril Zu 15,7 g (0,1 Mol) Chinohn-2-aldehyd, in 70 ccm Dioxan gelöst, gibt man eine Lösung von 10,4 g Natriumbisulfit in 30 ccm Wasser, schüttelt durch und trägt dann 13,4 g (0,1 Mol) Dimethylamin (33 0/0ig) und 7 g in Wasser gelöstes Kahumcyanid ein. Nach 12stündigem Stehen saugt man ab, verdünnt das Filtrat mit Wasser und äthert es aus. Der nach dem Abdunsten des Äthers verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert. Das Nitril ist ein rotes Öl vom Kp. 0,4 = 163°C. Außerdem wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren eine Reihe weiterer a-tert.-Amino-acetonitrile der allgemeinen Formel hergestellt. In der folgenden Tabelle sind die Bedeutungen von X, R, und R2 dieser Verbindungen, ihre physikalischen Daten, ihr Aussehen und die Hinweise auf die Art ihrer Herstellung aufgeführt.
    X R1 R2 o C o C KP @m Aussehen Herstellung
    - -CH 2 -CH, -CH,-CH, - 140 bis 145 0,4 rotes Öl wie in
    @@--N Beispiel 1
    und 2
    @- -CH, -CH, - 107 0,8 rotes 01 wie in
    Beispiel 1
    und 2
    > -CH,CH2CH2CH2- - 145 0,8 rotes Öl wie in
    \\-N' Beispiel 1
    und 2
    _CH3 -CH, - 112 bis 113 0,6 rotes Öl wie in
    N @ Beispiel 3
    und 4
    C H3
    -C H2 C H2 C H2 C H2- - 136 bis 138 0,7 rotes öl wie in
    N@ Beispiel 3
    und 4
    CH,
    -CH2CH20CH2CH2- - 164 bis 165 0,25 - wie in
    N (Zersetzung) Beispiel 3
    und 4
    CH,
    C H2 C H2 C H2 C H2 C Hz 86 bis 88 gelbe wie in
    N (aus Kristalle Beispiel 8
    Alkohol)
    - -C H2 C H2 O C H2 C HZ- 120 bis 121 - - gelbe wie in
    N (aus Kristalle Beispiel 8
    Alkohol)
    - - C H2 - C H3 - C H2 - C H3 - 168 bis 170 1 rotes Öl wie in
    N Beispiel 8

Claims (3)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von a-tert.-Aminoacetonitrilen der Formel worin X einen gegebenenfalls alkylsubstituierten Pyridylrest oder den Chinolyl- oder Indolylrest und R1 und R2 gleiche oder verschiedene Alkyl-, Oxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, oder Aralkylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Rest eines gesättigten heterocyclischen Ringes, der gegebenenfalls noch ein weiteres Heteroatom enthält, besonders den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der Formel X C H 0 bzw. seine Bisulfitanlagerungsverbindung mit Cyanwasserstoff bzw. einem Cyanid und einem sekundären Amin der Formel bzw. einem Salz desselben, wobei X, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung zukommt, umsetzt oder daB man das Cyanhydrin eines Aldehyds der Formel X C H O mit einem sekundären Amin der Formel HN (R1) R2 zur Reaktion bringt, wobei X, R1 und R2 die obige Bedeutung haben.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels, besonders von Wasser und bzw. oder eines mit Wasser mischbaren oder nicht mischbaren Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, Ligroin, Benzol, durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daB die Umsetzung unter Kühlung durchgeführt wird. In Betracht gezogene Druckschriften: Beilsteins Handbuch, Hptw., Bd.20, S.64.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2555579A1 (fr) * 1983-11-24 1985-05-31 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux derives de pyridylacetonitriles, leur preparation et leur utilisation comme antifongiques dans le domaine agricole

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2555579A1 (fr) * 1983-11-24 1985-05-31 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux derives de pyridylacetonitriles, leur preparation et leur utilisation comme antifongiques dans le domaine agricole
EP0145620A3 (de) * 1983-11-24 1986-01-08 Rhone-Poulenc Agrochimie Derivate von 2-(Pyridyl-3)-2-phenylamino-Essigsäure, ihre Herstellung und ihre Verwendung als fungizide Mittel in der Landwirtschaft

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