DE1011427B

DE1011427B - Verfahren zur Herstellung spasmolytisch wirkender tertiaerer Amine und ihrer quaternaeren Salze

Info

Publication number: DE1011427B
Application number: DET10392A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Ernst Seeger; Dipl-Chem Dr August Kottler
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1954-12-28
Filing date: 1954-12-28
Publication date: 1957-07-04
Also published as: NL93927C; US3178477A

Description

Verfahren zur Herstellung spasmolytisch wirkender tertiärer Amine und ihrer quaternären Salze Die Erfindung betrifft eine weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß Patent 963424. Dieses Verfahren betrifft die Herstellung tertiärer Amine der allgemeinen Formel worin X einen 2, 5-Endomethylen-cyclohexen-(3)-yl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, 4-Oxy-3-methoxyphenyl-, 3, 4-Dimethoxyphenyl-, Naphthyl-, Anthranyl-, Furyl-, Thienyl- oder einen 5, 6-Dihydropyranylrest und R1 und R, eine Alkyl-, Oxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein oder auch zusammen mit N einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring bedeuten können, z. B. den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring, und Y eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt, wobei die Aryl- und Aralkylgruppen substituiert sein können, durch Umsetzung von tertiären a-Aminoacetonitrilen der Formel mit Organomagnesiumhalogeniden der Formel Y-Mg-Hal, wobei X, R1, R2 und Y die oben angegebene Bedeutung zukommt, in Gegenwart von Lösungsmitteln und gegebenenfalls Überführung der erhaltenen Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise in quaternäre Ammoniumverbindungen.
Es wurde nun gefunden, daß man tertiäre Amine der allgemeinen Formel und deren quaternäre Ammoniumverbindungen erhalten kann, wenn man tertiäre a-Aminoacetonitrile der allgemeinen Formel mit Organomagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel Hal--Mg-Z-C,H4-R5 umsetzt, das Reaktionsprodukt durch Ansäuern zersetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls quaternisiert. In diesen Formeln besitzen die Reste R1 und R2 die im Patent 963 424 angegebene Bedeutung, R3 bedeutet Wasserstoff oder eine Hydroxyl-, Alkyloxy-, Alkyl-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe und R4 Wasserstoff oder zusammen mit R3 eine Methylendioxygruppe. Z bedeutet einen Alkylenrest mit 2 bis 4Kohlenstoffatomen, der gerade oder verzweigt sein kann, und R, Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Die Umsetzung erfolgt in der gleichen Weise und unter den gleichen Bedingungen, wie sie im Patent 963 424 angegeben sind. Die zur Umsetzung- verwendeten Arylaminoacetonitrile wurden, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Methoden (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, !1. Auflage, .ß. Band, S: 279 ff.) hergestellt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind neue Substanzen, die stark wirksame Spasmolytika mit vorwiegend muskulotropem Angriffspunkt -darstellen, deren Wirkung diejenige des Papaverins erreicht oder übertrifft.
Beispiel -1 1, 3-Diphenyl-1-(di-n-propylamino)-propan Zu der aus 4,6 g Magnesiumspänen und 37 g ß-Phenyläthylbromid in absolutem Äther bereiteten Grignardverbindung läßt man 20,2 g Phenyl-(di-n-propylamino)-acetonitril (Kp.o,4 105 bis 107°), in 50 ccm absolutem Äther gelöst, unter Rühren zutropfen und erwärmt nach beendeter Zugabe etwa 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch durch Zufügen von Eis und verdünnter Salzsäure zersetzt, die Ätherschicht abgetrennt und verworfen. Die salzsaure wäßrige Lösung versetzt man mit etwas Ammoniumchlorid, dann mit Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion und nimmt das abgeschiedene Öl in Äther auf. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Äther verjagt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält die Verbindung als farblose Flüssigkeit vorn Kp.", 131° in einer Ausbeute von 71 % der Theorie. Bei- Verwendung von Benzol als Lösungsmittel erhält man dasselbe Ergebnis.
Beispiel 2 1, 3-Diphenyl-l-diäthylamino-3-methyl-propan Zu der in üblicher Weise bereiteten Grignardverbindung aus 4,6 g Magnesiumspänen und 39,8 g ß-Bromisopropylbenzol in 50 ccm absolutem Äther werden 14,1 g Phenyl-diäthylaminoacetonitril, in etwa 30 ccm absolutem Äther gelöst, zugetropft. Die Weiterverarbeitung erfolgt wie im Beispiel l angegeben. Man erhält eine farblose Flüssigkeit vom Kp.", 155° in einer Ausbeute von 81 °% der Theorie.
Beispiel 3 1, 4-Diphenyl-l-[methyl=(ß-oxyäthyl)-amino]-butan Eine Grignardlösung aus 4,6 g Magnesiumspänen und 39;8 g y-Phenyl-propylbromid in Äther setzt man, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 17,6 g Phenyl-(methyl-[ß-oxyäthyl]-amino)-acetonitril (Kp.a,$ 75 bis 77°) um und erhält ein gelbliches, viskoses Öl vom Kp.o,26 170 bis 172° in einer Ausbeute von 78 °/o der Theorie.
' Beispiel 4 1-(4-Methoxyphenyl)-1-dimethylamino-5-phenyl-pentan Zu dem Grignardreagenz aus 2,3 g Magnesiumspänen und 16,8 g 8-Phenylbutylchlorid gibt man tropfenweise eine Lösung von 6,4 g (4-Methoxyphenyl)-dimethylamino-acetonitril in - 30 ccm absolutem Äther, erhitzt 11/2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden und arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf. Man erhält die oben angegebene Verbindung als gelbliches Öl vom Kp.", 180 bis 182° in einer Ausbeute von 66 °/o der Theorie. Beispiel 5 1, 4-Di-(4-methoxyphenyl)-1-dimethyl-amino-propan 19 g 4-Methoxyphenyl-dimethylamino-acetonitril werden; wie im Beispiel 1 beschrieben, mit dem Grignardreagenz aus 34 g ß-(p-Methoxy-phenyl)-äthylchlorid und 4,6 g Magnesiumspänen in absolutem Äther umgesetzt' und aufgearbeitet. Man erhält die oben angegebene Verbindung als gelbliches Öl vom Kp.o,og 165 bis 166° in einer Ausbeute von 66,5 °/o der Theorie.
Beispiel 6 1-(4-Methylphenyl)-1-piperidino-3-phenyl-propau Aus 18,5 g ß-Phenyläthylbromid und 2,3 g Magnesiumspänen in absolutem Äther wird in üblicher Weise eine Grignardverbindung bereitet, die mit 7,4 g 4-Methylphenyl-piperidino-acetonitril (KP-1,4 120°) gemäß Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet wird. Man erhält das Produkt in einer Ausbeute von 63 °/o der Theorie als gelbliches Öl vom Kp.", 175 bis 176°, aus dem man mittels ätherischer Salzsäure das farblose Hydrochlorid vom F. 201' gewinnt.
Beispiel 7 1-(4-Methylphenyl)-1-(methyl-[ß-oxyäthyl]-amino)-4-phenyl-butan Eine Grignardverbindung aus 19,9 g y-Phenylpropylbromid und 2,3 g Magnesium setzt man, wie im Beispiel 1 angegeben, mit 6,8 g (4-Methyl-phenyl)-(methyl-[ß-oxyäthyl]-amino)-acetonitril (Kp.o,ls 120°) um und arbeitet auf. Das tertiäre Amin wird als gelbliches Öl vom Kp.o,ls 205° in einer Ausbeute von 710/, der Theorie erhalten. Beispiel 8 1-(3, 4-Methylendioxyphenyl)-1 piperidino-4-phenyl-butan Zu einem aus 2,3 g Magnesiumspänen und 19,9 g y-Phenylpropylbromid in 50 ccm absolutem Äther hergestellten Grignardreagenz läßt man unter Rühren 8 g 3, 4-Methylendioxyphenyl-piperidino-acetonitril, in 40 ccm absolutem Äther gelöst, zutropfen, erhitzt 11/2 Stunden zum Sieden und zersetzt dann das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Eis und verdünnter Salzsäure. Nach dem Abtrennen der Ätherschicht wird die wäßrige Lösung mit etwas Ammoniumchlorid versetzt und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verjagen des Äthers erhält man in einer Ausbeute von 6301, der Theorie das tertiäre Amin, aus welchem man nach dem Lösen in Äther durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das farblose, kristalline Hydrochlorid vom F. 165 bis 167° erhält (N berechnet: 3,75°/0, gefunden: 3,78 °/o).
Beispiel 9 1-(4-Oxyphenyl)-1-piperidino-4-phenyl-butan Das aus 2,3 g Magnesiumspänen und 19,9 g y-Phenylpropylbromid bereitete Grignardreagenz wird, wie zuvor beschrieben, mit 7,5g 4-Oxyphenyl-piperidino-acetonitril umgesetzt und aufgearbeitet. Das nach dem Verj agen des Äthers verbleibende, aus Methanol umkristallisierte tertiäre Amin schmilzt bei 138 bis 139°. Es wird in einer Ausbeute von 59 % der Theorie erhalten.
Beispiel 10 1-(4-Isopropylphenyl)-1-diäthylamino-4-phenyl-butan Man läßt, wie im Beispiel 1 angegeben, 23 g 4-Isopropylphenyl-diäthylamino-acetonitril (Kp.o,4 110°) in Äther auf die Grignardverbindung aus 4,6 g Magnesium und 39,8 g y-Phenylpropylbromid einwirken und arbeitet, wie beschrieben, auf. Man erhält das tertiäre Amin vom Kp.o,6 169° in einer Ausbeute von 74% der Theorie. Beispiel 11 1-(4-Dimethylaminophenyl)-1-diäthylamino-; 4-phenyl-butan Zu der Grignardverbindung aus 2,3 g Magnesium und 19,9 g y-Phenylpropylbromid in 50 ccm absolutem Äther läßt man unter Rühren 7,7 g 4-Dimethylaminophenyldiäthylamino-acetonitrü in 30 ccm absolutem Äther zutropfen und erhitzt 11/2 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Eis und verdünnter Salzsäure zersetzt, die Ätherschicht abgetrennt und verworfen und die wäßrige Lösung durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gemacht. Das hierbei abgeschiedene Amin nimmt man in Äther auf und trocknet die Lösung über Natriumsulfat: Der nach dem Verjagen des Äthers verbleibende Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält das tertiäre Amin in einer Ausbeute von 69 °/" der Theorie. F. 71 °.
Beispiel 12 1, 4-Diphenyl-l-diäthylamino-butan Zu dem aus 2,3 g Magnesium und 19,9 g y-Phenylpropylbromid in üblicher Weise bereiteten und dann vom Äther befreiten Grignardreagenz gibt man 30 ccm Dibutyläther, läßt 14,1 g Phenyldiäthylamino-acetonitril, in 20 ccm Dibutyläther gelöst, unter Rühren zutropfen und erhitzt dann 1 Stunde auf- 75 bis 100°. Nach dem Abkühlen wird, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Man erhält das tertiäre Amin vom Kp..,3s 141 bis 142° in einer Ausbeute von 67°%.
Beispiel 13 1-(4-Methoxyphenyl)-1-morpholino-4-phenyl-butan Wie im Beispiel 1 angegeben, setzt man 10,8 g 4-Methoxyphenylmorpholino-acetonitril (F. 80°) mit einer Grignardlösung aus 2,3 g Magnesium und 19,9 g y-Phenylpropylbromid um. Das entstandene tertiäre Amin ist ein gelbes Öl vom Kp.o,o3 179°. Ausbeute 68 °/" der Theorie. Beispiel 14 1, 4-Diphenyl-l-dimethylamino-butan-brombenzylat Man erwärmt eine Lösung von 1 g 1-Phenyl:1-dimethylamino-4-phenylbutan und 2 g Benzylbromid in 20 ccm wasserfreiem Aceton 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dieser Zeit wird das Aceton zum größten Teil abgedampft und absoluter Äther zugegeben. Hierbei scheidet sich ein fester Niederschlag ab, der nochmals mit Äther behandelt wird. Man erhält farblose Kristalle vom F.152°. Ausbeute 1,3 g.
- Beispiel 15 1-(4-Methoxyphenyl)-1-dimethylamino-3-(4-methylphenyl)-propan Die Grignardverbindung aus 4,6 g Magnesiumspänen und 30,8 g ,B-(4-Methylphenyl)-äthylchlorid wird in der üblichen Weise mit 19 g 4-Methoxyphenyl-dimethylamino-acetonitril in Äther umgesetzt. Man arbeitet den Reaktionsansatz nach Beispiel 1 auf und erhält das. tertiäre Amin vom Kp."e -158° in einer Ausbeute .von 64% der_Theorie.
Nach dem, oben beschriebenen Verfahren wurde ferner eine Reihe weiterer tertiärer Amine der allgemeinen Formel hergestellt. In den vorstehenden Tabellen sind die Bedeutungen von Ri,- R2, R3, R4, RS und Z sowie die physikalischen Daten dieser Verbindungen, ihre Ausbeuten und Hiilweise auf die Art ihrer Herstellung aufgeführt.

Claims

_- PAT-gNTA-N-SPRÜGHE: 1. _ Weitere Ausbildung - des Verfahrens gemäß Patent 963 424 zur Herstellung spasmolytisch wirkender tertiärer Amine und ihrer-quatemären Salze der allgemeinen Formel worin R1 und R2 eine Alkyl-, Oxyalkyl-, Cycloalkyl-;, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, wobei Ri.und#,'R@, gleich oder verschieden sein oder auch zusammen° "mit' N einen gegebenenfalls -ein weiteres Heteroatomll enthaltenden heterocyclischen Ring bedeuten können,' worin R3 Wasserstoff oder eine Hydroxyl-, Alkyloxy-Alkyl-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, R4 Wasserstoff oder zusammen mit R, eine MethylenJ dioxygruppe, Z einen gerad- oder vexzweigtketti&exi Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstöffatomen d RS Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkyloxygruppe 't 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man tertiäre a-Aminoacetonitrile, der allgemeinen Formel mit Organomagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel Hal - Mg - Z - C8 H4 - R" wobei den Resten R, bis R5 und Z die oben angegebene Bedeutung zukommt, in Gegenwart von Lösungsmitteln umsetzt, das Reaktionsprodukt durch Ansäuern zersetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise in quaternäre Ammoniumverbindungen überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gdkenn zeichnet, daß man als Lösungsmittel Äther, Benzol; Benzol-Tetrahydrofuran oder Dibutyläther verwendet:
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 dadurch, gekennzeichnet, daß man solche VeFbindungen als Ausgangsverbindungen verwendet, bei denen wie Gruppe (R1) (R2) N - einen Pyrrolidino-, Piperidino-; oder Morpholinorest bedeutet.