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Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 gleiche oder verschiedene Alkyl-, Oxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-
oder Aralkylgruppen bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls
ein weiteres Heteroatom enthaltenen, heterocyclischen Ring darstellen und worin
R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom und
R4 einen Alkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl- oder Aralkylrest
bedeutet oder R3 und R4 zusammen einen Alkylenrest darstellen, und ihren quaternären
Ammoniumverbindungen.
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Diese Verbindungen werden erhalten, wenn man tertiäre a-Amino-fl-pbenyl-propionitrile
der Formel
in an sich bekannter Weise mit Organomagnesiumhalogeniden der Formel
in Gegenwart von Lösungsmitteln bei oder unter der Siedetemperatur des verwendeten
Lösungsmittels umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte in an
sich bekannter Weise in quaternäre Ammoniumverbindungen überführt.
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Die zur Umsetzung verwendeten tertiären a-Aminofi-phenyl-propionitrile
wurden, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Methoden (vgl. Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 8, S. 279ff.) aus den entsprechenden
Aldehyden hergestellt.
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Die Einwirkung einiger Grignardreagenzien auf Alkylaminoacetonitrile
sowie auf einige Phenylaminoacetonitrile ist von Bruylants (Bull. Acad. Roy. Belg.,
10
[1924], S. 126 bis 140) und Christiaen (Bull. Soc. Chim.
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Belg., 33 [1924], S. 483 bis 490) sowie Stevens und Mitarbeitern (Journ.
Chem. Soc. [London], 1931, S. 2568) beschrieben worden. In neuerer Zeit haben Goodson
und Christopher (Journ. Amer. Chem. Soc., 72 [1950], S. 358) Benzylmagnesiumchlorid
mit Phenylaminoacetonitrilen zu Diphenyläthylaminen umgesetzt.
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Von Thomson und Stevens (Journ. Chem. Soc.
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[London], 1937, S. 2607) wurde lediglich die Einwirkung von zwei Grignardverhindungen
auf a-Dimethylaminoß-phenyl-propionitril beschrieben. Die erfindungsgemäß hergestellten
tertiären Amine und ihre quaternären Ammoniumverbindungen sind jedoch noch nicht
bekannt.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind wertvolle Therapeutica,
welche sich durch gute muskulotrop-spasmolytische, vasodilatorische und analgetische
Wirksamkeit sowie eine Beeinflussung des Blutdrucks auszeichnen.
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Die spasmolytische Wirksamkeit wurde nach Magnus (Pflügers Archiv,
102 [1904], S.123) an dem durch Bariumchlorid spastisch kontrahierten Meerschweinchencolon
bestimmt, wobei festgestellt wurde, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
die gleiche oder eine bessere spasmolytische Wirkung als Papaverin aufweisen, wobei
sie auch wie Papaverin gefäßerweiternd und blutdrucksenkend wirken. So ist l-Phenyl-2-dimethylamino-2-cyclohexyläthan
1,5- bis 2mal und 1-Phenyl-2-dimethylamino-4-phenyl-butan 1,2mal so stark spasmolytisch
wirksam wie Papaverin, während bekannte Substanzen mit vergleichbarer Struktur,
beispielsweise l-Phenyl-2-dimethylaminpropan und 1-(4-Methylphenyl)-1 -piperidino-2-phenyl-äthan,
nur die 0,1- bis 0,Sfache spasmolytische
Wirkung des Papaverin
aufweisen, ohne jedoch den Blutdruck zu beeinflussen.
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Einige der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen zusätzlich
eine starke, analgetische Wirkung; so wurde in der Versuchsanordnung nach Reinhardd
e Beer (Burn, Biological Standardization, Oxford Univ.
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Press 2nd Ed., S. 316) nach subcutaner Injektion von 20 mglkg 1- (4-Methylphenyl-)2-dimethylamino-2-cyclo
hexyl-äthan bei der elektrischen Reizung des Mäuseschwanzes eine Erhöhung der Reizschwelle
um 12701o festgestellt. Aus der Literatur bekannte Substanzen wie I-Phenyl-l-piperidino-2-phenyläthan
und l-Phenyl-l-diäthyl-amino-2-phenyläthan sind hingegen praktisch unwirksam.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne
sie zu beschränken.
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Beispiel 1 1 -Phenyl-2-piperidino-5-phenyl-pentan
a) 2-Phenyl-1 piperidino-propionitril In 60 g (0,5 Mol) Phenylacetaldehyd gibt man
unter Schütteln 52 g (0,5 Mol) Natriumbisulfit als 40°/Oige wäßrige Lösung, fügt
dann 42,5 g (0,5 Mol) Piperidin und 36 g (0,55 Mol) Kaliumcyanid zu und schüttelt
24 Stunden. Das abgeschiedene Aminonitril wird mit Äther aufgenommen und nach dem
Verjagen des Lösungsmittels aus Petroläther umkristallisiert. Es werden farblose
Kristalle erhalten; F. = 46"C; Ausbeute 6901o der Theorie. b) 1 -Phenyl-2-piperidino-5-phenyl-pentan
Zu dem in üblicher Weise aus 2,3 g Magnesiumspänen und 19,9 g y-Phenylpropylbromid
in 50 ccm absolutem Äther bereiteten Grignardreagenz läßt man unter Rühren 10,7
g 2-Phenyl-l-piperidino-propionitril, in 70 ccm absolutem Äther gelöst, zutropfen
und erwärmt nach 1 bis 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dieser Zeit versetzt man das
Reaktionsgemisch durch Zugabe von Eis und verdünnter Salzsäure, trennt die Ätherschicht
ab, die verworfen wird, und macht die salzsaure, wäßrige Schicht durch Zugabe von
Ammoniak alkalisch. Das abgeschiedene Amin wird in Äther aufgenommen und nach dem
Verdampfen des Lösungsmittels destilliert. Die Ausbeute beträgt 7701, der Theorie;
Kpos2« 159"C; der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 146"C.
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Beispiel 2 1 -Phenyl-2-diäthylamino-undecan
a) 2-Phenyl-1 diäthylamino-propionitril 36,5 g (0,5 Mol) Diäthylamin werden mit
Salzsäure unter Kühlung neutralisiert und dann mit 60 g (0,5 Mol) Phenylacetaldehyd
und 36 g (0,55 Mol) Kaliumcyanid,
in wenig Wasser gelöst, versetzt. Das Gemisch wird
dann 24 Stunden geschüttelt, wobei ein Öl entsteht, das in Äther aufgenommen und
nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum destilliert wird. Das Nitril ist
ein gelbliches Öl; Kpl5. 148 bis 1500C, welches in einer Ausbeute von 76°lo der
Theorie entsteht. b) 1 -Phenyl-2-diäthylamino-undecan In das aus 2,3 g Magnesiumspänen
und 20,7 g n-Nonylbromid in 50 ccm absolutem Äther bereitete Grignardreagenz läßt
man unter Rühren 10,1 g des wie oben hergestellten Nitrils, in 50 ccm Äther gelöst,
eintropfen und erwärmt 1 bis 2 Stunden unter Rückfluß. Die weitere Aufarbeitung
erfolgt gemäß Beispiel 1, b). Das Amin entsteht in einer Ausbeute von 4701, der
Theorie; Ko,3.
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134° C.
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Beispiel 3 1 - (4Methylphenyl)-2-morpholino-5-phenyl-pentan
a) 2- (4Methylphenyl) -1 -morpholino-propionitril Die Herstellung des Nitrils erfolgt,
wie im Beispiel 1, a) angegeben, aus 33,6 g p-Methyl-phenylacetaldehyd, 26 g Natriumbisulfit,
22 g Morpholin und 18 g Kaliumcyanid.
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Die abgeschiedene, feste Verbindung wird aus Benzin umkristallisiert.
Sie bildet farblose Kristalle; F. 112 bis 113"C; Ausbeute 6301o der Theorie. b)
1-(4-Methylphenyl)-2-morpholino-5-phenyl-pentan Eine Lösung von 11,5 g des obigen
Nitrils in 100 ccm absolutem Benzol läßt man in eine Lösung der Grignardverbindung
aus 19,9 g y-Phenylpropylbromid und 2,3 g Magnesium in 50 ccm absolutem Benzol eintropfen
und erhitzt 1 bis 2 Stunden unter Rühren auf etwa 50"C.
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Nach dieser Zeit zersetzt man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von
Eis und verdünnter Salzsäure, trennt die Benzollösung ab, die verworfen wird, und
gibt Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion zu. Das abgeschiedene Öl nimmt man mit
Benzol auf und destilliert es nach dem Abdampfen des Benzols im Vakuum. Das Amin
wird in einer Ausbeute von 8701o der Theorie als viskoses Öl erhalten; Kpo,06. 173"C.
Das Hydrochlorid bildet farblose Kristalle, welche, aus Äthanol-Äther umkristallisiert,
bei 158"C schmelzen.
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Ferner wurden als Ausgangsstoffe folgende Arylaminopropionitrile
der Formel
hergestellt:
2-Phenyl-1-di-n-butylamino-propionitril, Kr,,.
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130 bis 132"C, Ausbeute 6901o der Theorie.
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2-Phenyl-l-pyrrolidino-propionitril, Kpo8* 120"C, Ausbeute 8201o
der Theorie.
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2-Phenyl-1-morpholino-propionitril, Ko,7. 140° C, Ausbeute 78°/o
der Theorie.
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2- (4- Methylphenyl) - 1- dimethylamino-propionitnl, Kp12. 140"C,
Ausbeute 6301, der Theone.
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2- (4-Methylphenyl)-1-di-n-butylamino-propionitril, Kp0,5. 134°C,
Ausbeute 53% der Theorie.
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Außerdem wurde nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Reihe weiterer
tertiärer Amine der all-
gemeinen Formel
hergestellt. In der folgenden Tabelle sind die Bedeutungen von R, R1,R, R3 und R4
sowie die physikalischen Daten dieser Verbindungen, ihre Ausbeuten und Hinweise
auf die Art ihrer Herstellung aufgeführt.
| Her- |
| Base Hydro- Ausbeute stel- |
| R R1 R2 R3 R4 Kp. chlorid lung |
| chlorid |
| Theorie Bei- |
| "C I mm F.OC spiel |
| H CH3- CH3- -(CH2)5 135 bis 0,7 207 60 1b |
| 136 |
| H CH3- CH3- H -CH,- 115 bis 0,2 138 bis 75 1 b |
| 117 140 |
| H C4H9- C4H9- H < 139 0,08 144 bis 51 1 b |
| 145 |
| H -CH2-CH2-CH2-CH2- H < 150 0,4 174 71 1 b |
| CH3 - CH3 - I CH3 - - (CH2)5 123 0,1 - 43 3 b |
| H -CH2-CH2-CH2-CH2- H -C2H5 105 0,5 134 bis 78 2b |
| 135 |
| H - CH2- CH2- CH2- CH2- CH2- H - QH5 100 bis 0,2 166 bis 70
2 b |
| 101 167 |