Verfahren zur Herstellung tertiärer Amine
Es wurde gefunden, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.1
erhalten kann, wenn man tertiäre Arylaminopropionitrile der Formel
EMI1.2
mit Organomagnesiumhalogeniden der Formel Y-Mg-Halogen umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte hydro lytisch zersetzt.
In diesen Formeln bedeuten die Reste Rt und R2 gleiche oder verschiedene Alkyl-, Oxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-oderAralkylgruppen oder auch zusammen mit dem N einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring, zum Beispiel den Pyrrolidin-, Piperidin-oder Morpholinring, R Wasserstoff, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe und Y einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Aralkyl-, Alkyl-oder Cycloalkylrest, wobei R nicht Wasserstoff sein soll, wenn Y Phenyl oder ein Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist.
Die Umsetzung kann in der gleichen Weise und unter den gleichen Bedingungen wie in der Hauptpatentschrift angegeben durchgeführt werden.
Die tertiären Arylaminopropionitrile lassen sich, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Methoden (vgl. Houben-Weyl, Methoden d. Org. Chemie, 4. Aufl., 8. Bd., Seite 279 ff.) aus den entsprechenden Aldehyden herstellen.
Von Thomson und Stevens (Soc. London 1937, 2607) wurde lediglich die Einwirkung von zwei Grignardverbindungen auf a-Dimethylamino--phenyl- propionitril beschrieben. Die Herstellung der erfindungsgemässen tertiären Amine ist jedoch noch nicht bekannt.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren gelangt man auf einfache Weise von technisch zugänglichen Ausgangsstoffen zu tertiären Aminen, welche auf andere Weise nur schwer herstellbar sind.
Beispielsweise ist das 1- (p-Methyl-phenyl)-2-mor- pholino-5-phenyl-pentan der Formel
EMI1.3
bequem zugänglich durch Umsetzung von Phenylpropylmagnesiumhalogenid mit dem aus p-Methylphenylacetaldehyd erhältlichen 2- (p-Methyl-phenyl)1-morpholino-propionitril.
Die Herstellung der obigen Verbindung aus p Methyl-benzylmagnesiumhalogenid und 4-Phenyl1-morpholino-valeronitril hingegen würde sich erheblich schwieriger gestalten, da der als Ausgangsmaterial für dieses Nitril notwendige y-Phenyl-butyraldehyd schwer zugänglich ist.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind wertvolle Therapeutika, die sich insbesondere durch sehr gute analgetische und spasmolytische Eigenschaften, coronar-und vasodilatorische Wirkung sowie durch ihre Beeinflussung des Blutdruckes auszeichnen.
Beispiel 1 1, S-Diphenyl-2-piperdino-pentan
EMI2.1
a) 2-Phenyl-1-piperidino-propionitril
In 60 g (0, 5 Mol) Phenylacetaldehyd gibt man unter Schütteln 52 g (0, 5 Mol) Natriumbisulfit als 40"/eige wässrige Lösung, fügt dann 42, 5 g (0, 5 Mol) Piperidin und 36 g (0, 55 Mol) Kaliumcyanid zu und schüttelt 24 Stunden. Das abgeschiedene Aminonitril wird mit Äther aufgenommen und nach dem Verjagen des Lösungsmittels aus Petroläther umkristallisiert.
Es werden in einer Ausbeute von 69 6/o farblose Kristalle vom F. = 46 erhalten. b) 1, 5-Diphenyl-2-piperidino-pentan
Zu dem in üblicher Weise aus 2, 3 g Magnesiumspänen und 19, 9 g y-Phenyl-propylbromid in 50 cm3 abs. Äther bereiteten Grignardreagens tropft man unter Rühren 10, 7 g 2-Phenyl-1-piperidino-propionitril, in 70 cm3 abs. Ather gelöst, ein und erwärmt noch 1 bis 2 Stunden unter Rückfluss. Nach dieser Zeit zersetzt man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Eis und verd. Salzsäure, trennt die Atherschicht ab, die verworfen wird, und macht die salzsaure, wässrige Schicht durch Zugabe von Ammoniak alkalisch.
Das abgeschiedene Amin wird in Ather aufgenommen und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels destilliert. Die Ausbeute beträgt 77 /o, Kapo, == 159", F. des Hydrochlorids = 146 .
Beispiel 2 1-Phenyl-2-diäthylamino-undecan
EMI2.2
a) 2-Phenyl-1-diäthylamino-propionitril
36, 5 or (0, 5 Mol) Diäthylamin werden mit Salzsäure unter Kühlung neutralisiert und dann mit 60 g (0, 5 Mol) Phenylacetaldehyd und 36 g (0, 55 Mol) Kaliumcyanid, in wenig Wasser gelöst, versetzt. Das Gemisch wird dann 24 Stunden geschüttelt, wobei ein 01 entsteht, das in Ather aufgenommen und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum destilliert wird. Das Nitril ist ein gelbliches Ol vom Kpt5= = 148 bis 150 , welches in einer Ausbeute von 76 /o d. Th. entsteht. b) 1-Phenyl-2-diäthylamino-undecan
In das aus 2, 3 g Magnesiumspänen und 20, 7 g n-Nonylbromid in 50 cm3 abs.
Ather bereitete Grignardreagens lässt man unter Rühren 10, 1 g des wie oben hergestellten Nitrils, in 50 cm3 Äther gelöst, eintropfen und erwärmt 1 bis 2 Stunden unter Rück- flués. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel lb. Das Amin vom Kpo, 134 entsteht in einer Ausbeute von 47 /n d. Th.
Beispiel 3 1-(4-Methyl-phenyl)-2-morpholino-5-phenyl-pentan
EMI2.3
a) 2- (4-Methyl-phenyl)-1-morpholino-propionitril
Die Herstellung des Nitrils erfolgt wie in Beispiel la angegeben aus 33, 6 g p-Methyl-phenylacetal dehyd, 26 g Natriumbisulfit, 22 g Morpholin und 18 g Kaliumcyanid. Die abgeschiedene feste Verbindung wird aus Benzin umkristallisiert. Sie bildet farblose Kristalle vom F. = 112 bis 113 . Ausbeute 63 /o. d. Th. b) 1- (4-Methyl-phenyl)-2-morpholino-5-phenyl-pentan
11, 5 g des obigen Nitrils lässt man in 100 cm3 abs.
Benzol gelöst in die Grignardverbindung aus 19, 9 g #039-Phenyl-proylbromid und 2, 3 g Magnesium in 50 cm3 absolutem Benzol eintropfen und erhitzt 1 bis 2 Stunden unter Rühren auf etwa 50 . Nach dieser Zeit zersetzt man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Eis und verd. Salzsäure, trennt die Benzollösung ab, die verworfen wird, und gibt Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion zu. Das abgeschiedene 01 nimmt man mit Benzol auf und destilliert es nach dem Abdampfen des Benzols im Vakuum. Das Amin wird in einer Ausbeute von 87 % d. Th. als viskoses Öl vom Kapo, or = 173 erhalten.
Das Hydrochlorid bildet farblose Kristalle, welche aus Äthanol/Äther umkristallisiert bei 158 schmelzen.
Beispiel 4
1-(4-Methyl-phenyl)-2-piperidino-propan
EMI3.1
a) 2-(4-Methyl-phenyl)-1-piperidino-propionitril
Das Nitril wird wie in Beispiel 1a beschrieben aus 33,6 g p-Methyl-phenylacetaldehyd, 26 g Natriumbisulfit, 22 g Piperidin und 18 g Kaliumcyanid als 0l vom Kpg = 135 erhalten. Ausbeute 70 % d. Th. b) 1-(4-Methyl-phenyl)-2-piperidino-propan 11, 4 g Nitril in 50 cm3 abs. Äther lässt man in das Grignardreagens aus 2, 3 g Magnesium und 14, 2 g Methyljodid in 50 cm3 abs. Ather eintropfen, erwärmt unter weiterem Rühren noch 1 bis 2 Stunden unter Rückfluss und arbeitet wie in Beispiel lb beschrieben auf.
Hierbei erhält man in einer Ausbeute von 65, 5"/o d. Th. das Amin vom KPos2 = 100 , dessen farbloses, kristallines Hydrochlorid bei 187 schmilzt.
Ferner kommen als Ausgangsstoffe u. a. folgende Arylaminopropionitrile der Formel
EMI3.2
in Betracht : 2-Phenyl-1-di-n-butylamino-propionitril,
Kpo, 6 = 130 bis 132 , Ausbeute 69 oxo d. Th., 2-Phenyl-1-pyrrolidino-propionitril,
Kp0.8 = 120 , Ausbeute 82 11/o d. Th., 2-Phenyl-1-morpholino-propionitril,
Kp 0. 7 = 140 , Ausbeute 78 /o d. Th., 2- (4-Methyl-phenyl)-1-dimethylamino-propionitril,
Kpl2 = 140 , Ausbeute 63 /o d. Th.,
2- (4-Methyl-phenyl)-1-di-n-butylamino propionitril, Kpo, 5 = 134 , Ausbeute 53 /o d. Th.
Ausserdem wurde nach dem erfindungsgemässen Verfahren eine Reihe weiterer tertiärer Amine der Formel
EMI3.3
hergestellt. In der folgenden Tabelle sind die Bedeutungen von R, Rl, R2 und Y sowie die physikalischen Daten dieser Verbindungen, ihre Ausbeuten und Hinweise auf die Art ihrer Herstellung aufgeführt.
EMI4.1
Base <SEP> Hydrochl. <SEP> Ausbeute <SEP> Herstellung
<tb> R <SEP> Ri <SEP> Ra <SEP> Y <SEP> Kp <SEP> der <SEP> Base <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> nach
<tb> C <SEP> mm <SEP> F <SEP> C <SEP> Theorie <SEP> Beispiel
<tb> H <SEP> CH3-CH3-135-136 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 207 <SEP> 60 <SEP> lb
<tb> H <SEP> CH3-CH3--CH2 <SEP> CH2 <SEP> 115-117 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 138-140 <SEP> 75 <SEP> lb
<tb> H <SEP> CHs-CH3--OCHs <SEP> 142-143 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 187 <SEP> 68 <SEP> lb
<tb> H <SEP> C2HS-C2H5---CH3 <SEP> 121 <SEP> 0, <SEP> 05-57 <SEP> lb
<tb> H <SEP> C4H9-C4H9--CH2-/, <SEP> 139 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 144-145 <SEP> 51 <SEP> lb
<tb> xCH3
<tb> /CHs
<tb> H-CH2-CH2-O-CH2-CH2--CH <SEP> 118-120 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 178 <SEP> 62 <SEP> lb
<tb> CH3
<tb> -CH2-CH2-CH2-CH2-C <SEP> H2--N
<tb> H-CHz-CHz-CH2-CH2---OCH3 <SEP> 151-153 <SEP> 0,
<SEP> 5-64 <SEP> lb
<tb> CH3-CH3-CH3- <SEP> H <SEP> 123 <SEP> 0, <SEP> 1-43 <SEP> 3b
<tb>
EMI5.1
<tb> <SEP> Base <SEP> Hydrochlorid <SEP> Ausbeute <SEP> Herstellung
<tb> R <SEP> Ri <SEP> Ru <SEP> Y <SEP> Kp <SEP> der <SEP> Base <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> nach
<tb> <SEP> oc <SEP> mm <SEP> F <SEP> C <SEP> Theorie <SEP> Beispiel <SEP>
<tb> H-CHZ-CH2-CH2-CH2--CH2-CH2-CH3 <SEP> 105 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 134-135 <SEP> 78 <SEP> 2b
<tb> H-CH2-CHz-CH2-CH2--CH2--CH2-CH2-CHs <SEP> 100-101 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 166-167 <SEP> 70 <SEP> 2b <SEP>
<tb>