DE1418594A1

DE1418594A1 - Verfahren zur Herstellung neuer basischer 1,3-Dioxane und ihrer Salze

Info

Publication number: DE1418594A1
Application number: DE19621418594
Authority: DE
Inventors: Stach Dr-Ing Kurt; Winter Dr Rer Nat Werner; Schaumann Dr Med Wolfgang
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH; CF Boehringer und Soehne GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH; CF Boehringer und Soehne GmbH
Priority date: 1962-09-29
Filing date: 1962-09-29
Publication date: 1968-12-05
Also published as: US3275657A; GB981478A; DK105474C; NL298481A; CH434291A; BE637951A; DK104847C; DK104942C; LU44520A1; CH444884A

Description

CF. Boehringer & Soehne

G.m.b.H. 'Mannheim

Verfahren zur Herstellung neuer basischer 1,5-Pioxane und ihrer Salze

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer basischer 1,3-Dioxan der allgemeinen Formel I

H₄-F-A-X

¹I

CH-

E₂ Ε,

in welcher R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, A einen geradkettige: oder verzweigten Alkylenrest, X eine Benzhydryl- oder eine 1-Phenylcyclohexyl Gruppe bedeuten, während fi_ und IL· Wasserstoff, Aryl- oder Alkylreste vorstel die auch mit dem C_?-Atom"des Dioxanrings zu einem Cycloalkylring verbunden se können, und ihrer Salze·

Diese neuen Verbindungen besitzen vasodilatorische Wirkung und zeichnen sich durch eine hohe Coronarspezifität aus. Aufgrund dieser Eigenschaften sollen s; als Coronar-Vasodilatoren therapeutische Verwendung finden.

Die Herstellung der neuen 1,3-Dioxane erfolgt auf folgenden Wegen:

1) Umsetzung von Halogenverbindungen der Formel X-A-HaI mit einem 5-Aminodioxan-(i,3) der Formel H

FH-R_- . '

Diese Kondensation wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel in
Gegenwart von Halogenwasserstoff-abspaltenden Mitteln (a.B. Alkalicarbona oder auch einem Überschuß des Aminodioxans) durchgeführt.

„ „

η 1 Q

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Man kann aber auch in Umkehrung dieser Reaktion ein 5-Halogen-dioxan der Former III

(in)

mit einem Amin der Formel B-HH-A-X zur Kondensation bringen. HierTbei wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls auch erhöhtem Druck gearbeitet.

2) Reduktion eines Aldehyds der allgemeinen Formel IT

X-B-C

^O - (IT),

in Gegenwart eines Aminodioxans der Formel II (R -H). Gegebenenfalls können die dabei als Zwischenprodukt auftretenden Azornethin-Verbimdungen isoliert und anschließend nach bekannten Methoden reduziert werden. Will man Terbindungen der Formel I erhalten, bei denen R. einen niedrigen Alkylrest vorstellt, so muß anschließend noch alkyliert -werden.

In der obigen Formel IV hat X dieselbe Bedeutung v/ie in der Formel I, , während B eine gegenüber A um 1 C-Atom verkürzte Alkylenkette ist; falls A also nur 1 C-Atom enthält, bedeutet B eine C-C-Bindung.

Anstelle der genannten Aldehyde· Γ7 können bei dieser Methode auch *" * entsprechende Ketone verwendet werdenj z.B. kommen. Methylketone der Formel IT¹ _„ ' .

in Frage. In diesem Falle bedeutet B¹ eine gegenüber A um 2 C-Atome verkürzte Alkylenkette. Analoges gilt für andere Alkylketone.

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3) Reduktion eines Säureamids der Formel T

00,

die beispielsweise mit Lithiumalumiaiumhydrid in einem, geeigneten Sölven (Äther oder Tetrahydrofuran) durchgeführt werden kann.

Die als Ausgangsstoffe benötigten 5-Aminodioxane II bzw. Halogendioxana fallen, als Zwischenprodukte bei einer bekannten Chloramphenieol-Synthesean 5 ihre Herstellung ist. u.a.-in den deutschen Patentschriften 87o 857 τ-ΐ 972 617 bzw. in der britischen Patentschrift 741 71I beschrieben. Me Säureamide der allgemeinen Formel T werden vorteilhaft durch Umsetzung d genannten Aminpdioxane II mit einem Säurehalogenid der Formel ■

X-B-C-Hal ·

in.· einem inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol) in Gegenwart einer "Base..· (z.B. Pyridin) hergestellt.:: ■ .' - , - ■ _ ·; ... ■ . .·.-,.

.Die Yerfahrensprodukte I können gewühschtenfalls in üblicher· Weise in· ihre Salze/-z.B. die Hydrochloride überführt werden. -

In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher beschrieben. ^>ie optischen Drehwerte wurden in Methanol .(Konzentration 2 $)

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- 4

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Beispiele

1'.) I)_;L-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-(3,3--diphenyl-propylarolno)--dioxan-(i ,3)

2o,7 g (o,1 Mol) D,L-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-aminodioxan-(i,3) werden mit 15» 1 g 3,3-Diphenyl-i -bronipropan (o₅o55 Mol) in I00 ecm. Ifcthyläthylketon 8 Stdn. sum Sieden erhitzt. Ein Teil des Lösungsmittels wird anschließend im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Äther versetzt Hierbei fällt das Hydrobromid des Ausgangsstoffes aus 5 man filtriert ab und fällt aus der Mutterlauge durch Zusatz von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid des D,L-threo-2i,2-Dimethyl-4~phenyl~5-(3,3-diphenylpropylamino)-dioxan--(i ,3), welches aus Isopfopanol umkristallisiert wird. Ausbeute:' 15,7 g (72 $> d.Th.)5 F. 198-2oo°. '· '

. ) L( + )-threo-2,2-Diffl.eth-yl-4-phenyl-5"(3? 3-diphenyl-propylamino)-dioxan-(i, 3)

Wie in Beispiel 1 werden 2o,7 g L(+)-threo->2,2-i)imethyl-4-phenyl-5-aminodioxan-(i ,3) (j[~a_/j? +51>3°) mit 13» 7 g 3»3-jDiphenyl-i-brompropan (o,o5 Mc in I00 ecm Methylathylketon umgesetzt. Es werden 14,7 g (= 67 $ d.'Th.) des Hydrochloride des L(+)-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-(3»3-diphenylpropylamino)-dioxan-(i,3) vom P. 2o7-2o9 (isopropanol) erhalten; ■ +48,6°.

^erythro-2,2-I)imethyl-4-phenyl-5-(3»3-diphenyl-propylamino)-dioxan-(i »3)

2o,7.g erythro-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-aminodioxan-(i,3) (£jx_J^ -2,8°) werden wie in Beispiel 1 mit 15,1 g 1,1-Diphenyl-3-brompropan in I00 ecm Aceton umgesetzt. Aus dem Reaktionsgemisch werden 12,9 g des Hydrochlorids des erythro-2,2-Dimethyl-4-phenyi-5-(3,3-diphenyl-propylamino)-dioxan-(i,3) (58,9 fo d.Th.) isoliert; F. 218-219° (Alkohol), £"^α-7^° - 0°·

I'(+)-'fchreo-4-phenyl~5-(3»3-diphenylpropylamino)-dibxan-(i ,3)

17,9 g (o,1 Mol) L-(+)-threo-4-Itoenyl-5-aminodioxan-(i,3) (Z"«_/^° +51,4°) werden mit 15>1 g 3,3-Dipheriylpropylbromid in I00 ecm Diäthylketon 1o Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Nach analoger Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben werden 15,2 g (74 $ d.Th.) des Hydrochlorids des L(+)-threo-4-phenyl-5-(3,3-diphenylpropylamino)-dioxan-(i,3) vom F. 25o"-251° erhalten,· £OiJ^.° +28,5°.

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·■ - · - 5 - · . 1 41 b b a 4

5·-) D_<L-threo-4-Phenyl-5-(3_t3-diphenylpropylamino)--dioxan--(i ,5)

15,1 g (0,084 MoI) D,L-threo-4-Phenyl-5-aminodioxan-(i,3) werden mit 12,6 3,3-Diphenyl-1-bromprοpan (0,046 Mol) in loo ecm Methylethylketon 1o Stdn zum Sieden erhitzt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 15»1 g des Hydrochloride des D,L-threo~4-Fhenyl-5-(3,3-diphenylpropylamino)-dioxan-(i,3) erhalten! F. 248-250° (Alkohol). Ausbeute: 76,1 <f₀ d.Th.

6.) D^-threo^^-Pentamethylen^-phenyl^-O^-diphenylpropylamino^dioxan-C

Aus 24>7 g (o»1 Mol) D,L-threo-2,2-Pentamethylen-4-plⁱenyl-5-aniiiioäioxan-( und 15»1 g 3>3-Diphenyl-1-brompropan werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode 16,2 g (67,8 $ d.Th.) des Hydrochiorids des D,L-threo-2,2-Pentamethylen-4-phenyl-5-(3>3-diphenylpropylamino)-dioxan-( erhalten,· P. 212-214° (Alkohol).

7.) D,L-threo-2,4-Diphenyl-5-(3»3-diphenylpropylafflino)-dioxan-(i>3)

15s»9 S (0,062 Mol) 2,4-Diphenyl-5-aminodioxan-(i ,3) werden mit 9,6 g. (0,035 Mol) 3,3-Diphenyl-1-brompropan wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt. Nach analoger Aufarbeitung erhält man 8,1 g des Hydrochlorids des D,L-threo-2,4-Diphenyl-5-(3>3-diphenylpropylamino)-dioxan-(i ,3) vom P. 175-177°5 Ausbeutes. 52,4 $ d.Th. (berechnet auf i/2 Mol Kristallwasser)·

" 8.) D,L-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyi_5-_J/y_(-i^phenylcyclohexyl)-propylamino7-dioxan- (1,3) ;

Zu einer Lösung aus 1o,35 S (°>05 Mol) D,L-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-.. aminodioxan und 4>7 g Pyridin in 75 ecm Benzol läßt man unter Rühren ein Gemisch von 13»7 S ß-(i-Phenylcyclohexyl)-propiQnsäureohlorid und 15o cce Benzol bei I0-15 zutropfen. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird mit Bicarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt, die getrocknete Benr lösung im Vakuum .eingedampft und der Rückstand aus Petroläther umkristal! siert. Auf diese Weise erhält man 16,3 g (74,5 tfo d.Th.) D,L-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-^ß-(1-pheny!cyclohexyl)-propionylamino^-dioxan-( vom P. 112⁰C. ■ . .

σ> 15 g dieses Amids (o,o35 Mol) werden in 150 oem absolutem Ither suspendit ο und zu einem Gemisch aus 2,74 S (o,o72 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 5t ^" absolutem Äther zugetropft. Dann erhitzt man 2o Stdn. zum Sieden und 'ätht *~ ■ nach. Zugabe von Kochsalzlösung die wäßrige Phase aiB. Die vereinigten Lösun mittelflchichten werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem·

cn ■---.--

_o' Rückstand wird auf übliche Weise das Hydrochlorid hergestellt. Auf diese Weise erhält man 9,8 g (62 % d.Th.) des Hydrochlorida' des D,L-threo-2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-^7-(i-phenylcyclohexyl)-propylamino7-dioxan-(i,3 vom P. 176-17a° (Methyläthylketon). ORIGINAL INSPECTED

Claims

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Patentanspruch

rfahren zur Herstellung neuer basischer 1 R .-N-A-X
1 ι j 3-Dioxane der allgemeinen rmel I -CH ^CH_x
CH₂ f \ O O λ/ (D,

welcher R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, A 'einen geradkettigen ;r verzweigten Alkylenrest, X eine Benzhydryl- oder eine 1-Phenylcyclohexylippe bedeuten, während R„ und R, Wasserstoff, Aryl- oder Alkylreste vorsteller 5 auch mit dem C_p-Atom des Dioxanrings zu einem Cycloalkylring verbunden in können, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

5-Amino-dioxane-(i,3) dor Formel II

(II),

in welcher R , R_? und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit Halogenverbindungen der Formel X-A-Ha!.. (Bedeutung von X und A wio oben) umsetzt oder in Umkehrung dieser Reaktion 5-H^alogen-dioxane der Formel III

Hal

(in),

in welcher R und R_ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel R-NH-A-X (Bedeutung von R ,A und X wie oben) kondensiert,, oder

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- 7 -' ^COI?Y

14185

b) Aldehyde der Formel IV

X-B-CHO

in welcher·X die oben angegebene Bedeutung hat und B eine gegenüber 1 um 1 G-Atom verkürzte Alkylenkette ist, bzw. entsprechende K-etone in Gegenwart eines Aminodioxans der Formel II (R = H) reduziert und gegebenenfalls anschließend alkyliert (R₁ = niederes Alkyl), oder

-c) Säureamide der Formel V

0
R -K-C-B-X

¹ I

R₂

in welcher R₁, Rp, R?» X und B die oben angegebene Bedeutung haben,

reduziert,

worauf man die erhaltenen. Oioxane der Formel I gewünschtenfalIs in üblich Weis-e in ihre Salze überführt. ' .

INSPECTED

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