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Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cumarans Die Erfindung
betrifft die Herstellung von neuen Derivaten des Cumarans der allgemeinen Formel
und deren Salzen.
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In der obigen Formel bedeutet X entweder eine Einfachbindung (Derivate
des Diphenyls) oder O, S, C H2 oder C O. R ist der Rest eines tertiären Amins, wie
z. B. ein Dimethylamino-, Diäthylamino-, Piperidino- oder Morpholinorest. Die oben
angegebenen Produkte werden gemäß der vorliegenden Erfindung durch folgende Reaktionsfolge
erhalten: An den Allylketten von Verbindungen, welche der allgemeinen Formel
(in der Ac eine Acylgruppe bedeutet) entsprechen und die nach allgemein bekannten
Methoden hergestellt werden, fixiert man q. Halogenatome. Die so erhaltenen Bis-
[o-acyloxy-(2, g-dihalogenpropyl)-phenyl
] -verbindungen werden
mit einem alkalischen Mittel behandelt, das die Acyloxygruppen hydro= lysiert und
gleichzeitig den Ringschluß der Dihydrofuranringe bewirkt. Die so gebildeten Bis-(halogenmethylcumarane)
werden dann mit einem sekundären Amin in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors
oder eines überschusses an sekundärem Amin kondensiert. Man erhält so durch Austritt
von Halogenwasserstoffsäure die oben definierten Bis-(aminomethylcumarane), die
man gegebenenfalls durch Reaktion mit einer geeigneten Säure in Salze überführen
kann.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen - Produkte besitzen in verschiedenem
Maße je nach den Substituenten herzstärkende, analgetische und cholinesteraseartige
Eigenschaften, wodurch sie in der Human- und Veterinärmedizin verwendbar sind.
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Es ist zwar bekannt, o-Acyloxy-allylphenylverbindungen zu halogenieren,
die Acylgruppe abzuspalten und den Ringschluß zum I4alogenmethylcumaran zu bewirken
(Journ. Am. Chem. SOC. 41 [igi9] S.654/655); doch läßt sich aus dieser bekannten
Umsetzung nichts über die wertvollen Eigenschaften der neuen Verbindungen entnehmen.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel
I io g 3, 3'-Diallyl-4, 4-diacetoxy-diphenyl, das in bekannter Weise durch Acetylierung
von 3, 3'-Diallyl-4, 4'-dioxy-diphenyl erhalten wird, werden in i2o ccm Schwefelkohlenstoff
gelöst. Man gibt nach und nach unter Rühren 9,15 g Brom zu, wobei die Temperatur
unter d' gehalten wird. Das 3, 3'-Bis-(dibrompropyl)-4, 4-diacetoxy-diphenyl
fällt aus und wird durch Filtrieren isoliert. F. 156 bis 1570 nach dem Umkristallisieren
aus absolutem Alkohol.
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15 g des so erhaltenen 3, 3'-Bis-(dibrompropyl)-4, 4@-diacetoxy-diphenyls
werden in 400 ccm absolutem Alkohol suspendiert. Man gibt zu dieser Suspension unter
Erhitzen auf dem Wasserbad nach und nach 5o ccm einer 2o/oigen Lösung von Natrium
in absolutem Alkohol. Wenn die Reaktion beendet ist, verjagt man den Alkohol, nimmt
den Rückstand in Chloroform auf, wäscht und trocknet die Chloroformlösung. Man verjagt
den größten Teil des Chloroforms durch Destillation und gibt zu dem Rückstand einen
überschuß von absolutem Alkohol. Das Bis- [2 -brommeühylounnaranyl- (5) ] fällt
aus. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Alkohol schmilzt
es bei 125 bis 1261.
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5,54 g des erwähnten Derivats werden io. Stunden im geschlossenen
Rohr mit einer Lösung von 7,8 ccm Piperidin in 15 ccm Benzol auf 1q.0° erhitzt.
Nach dem Abkühlen filtriert man das ausgefallene Piperidinhydrobroiliid ab, extrahiert
die benzolische Lösung mit verdünnter Salzsäure, macht die erhaltene salzsaure Lösung
alkalisch und extrahiert mit Äther. Die ätherische Lösung wird gewaschen und getrocknet.
Nach der Entfernung des Äthers durch Destillation bleibt als Rückstand das Bis-[2-piperidinömethylcumaranyl-(5)];
das nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei I32 bis i3i@° schmilzt.
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Sein Di-hydrochlorid schmilzt bei 3oo bis 3I0° unter Zersetzung.
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Beispiel 2 32 g Bns-(4-acetoxy-3-allyl-phenyl)-oxyd werden in 24o
ccm Schwefelkohlenstoff gelöst. Man kühlt die Lösung auf -5° ab und gibt nach und
nach 27,9 g Brom zu, Es bildet sich ein weißer, kristalliner Niederschlag. Wenn
die Reaktion beendet ist, filtriert man den gebildeten Niederschlag von B.is-(4-acetoxy-3-dibrompropyl-phenyl)-oxyd,
von dem man noch eine kleine Menge durch Konzentrieren der Mutterlauge gewinnen
kann. F. 119 bis I23"'.
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14 g der obigen Tetrabromverbindung werden in 170 ccm absolutem
Alkohol suspendiert. Man gibt in der Hitze eine Lösung von o,95 g Natrium in 2o
ccm absolutem Alkohol in kleinen Portionen zu. Es löst sich alles. Dann läßt man
die Lösung i Stunde unter Rückfluß sieden und destilliert anschließend den Alkohol
ab. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen; man filtriert das gebildete Natriumbromid
ab und verjagt das Chloroform. Der Rückstand ist Bis-[2-brommethyl-cumaranyl-(5)]-oxyd,
das nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Alkohol bei
118 bis iig° schmilzt.
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4.4 g der obigen Verbindung, 6 g Piperidin und 15 ccm Benzol werden
16 Stunden im geschlossenen Rohr auf i3o° erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man
das gebildete Piperidinhydrobromid ab und extrahiert die benzolische Lösung mit
einer Salzsäurelösung. Dann macht man die salzsaure Lösung alkalisch und extrahiert
die ausgefallene Base mit Äther. Nach dem Verdampfen des Äthers liegt sie in Form
einer braunen amorphen Masse vor. Diese wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd
in Petroläther-Bienzol-Lösung gereinigt. Man erhält so B:is-[2-piperidinomethyl-cumaranyl-(5)]-oxyd
in Form eines öls, das ein Hydrochlorid ergibt, welches nach dem Umkristallisieren
aus einer Mischung von Alkohol-Aceton-Äther bei 235 bis 2318° unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 3 Man arbeitet, wie in Beispiel 2 angegeben, und stellt aus Bis-(4-acetoxy-3-allyl-phenyl)-methan
das Bis-(4-acetoxy-3-dibrompropyl-phenyl)-methan her und dann das Bis-[2-brommethyl-cumaranyl-(5)]-methan,
das nach der Reinigung durch Chromatographie über Aluminiumoxyd in -benzolischer
Lösung in Form von Kristallen vom F. 84 bis 85'
vorliegt.
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Wenn man wie in Beispiel 2 arbeitet, jedoch die Reaktion mit Piperidin
bei nur iio° durchführt, so erhält man das Bis-[2-piperidinomethyl-cumaranyl-(5)]-methan,
das nach der Reinigung durch Chromatographie über Aluminiumoxyd ein gelbliches C51
bildet. Dieses gibt mit einer ätherischen Salzsäurelösung ein Hydrochlorid, das
in Form von farblosen Kristallen vorliegt, die nach dem
Umkristallisieren
aus einer Aceton-Wasser-Äther-Mischung bei etwa i65° schmelzen.
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Beispiel q.
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13 g Bis-(q.-acetoxy-3-allyl-phenyl)-keton [in bekannter Weise hergestellt
durch Acetylierung von Bis-(q.-oxy-3-allyl-phenyl)-keton, das seinerseits durch
die Claisensche Umlagerung von q., q.'-Diallyloxy-benzophenon erhalten wurde] werden
in einer Mischung aus 5o ccm Schwefelkohlenstoff und 6o ccm Chloroform gelöst. Man
gibt langsam bei gewöhnlicher Temperatur i i g Brom zu, die rasch absorbiert werden.
Man verjagt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum; als Rückstand bleibt
das Biis-(q.-acetOxy-3-dibrompropylphenyl)-keton in Form eines zähen Öls zurück,
das nach einigen Stunden im Eisschrank kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren
aus einer Mischung von Chloroform und Alkohol schmilzt es bei 157 bis 158o.
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i8 g dieses Produktes werden in Zoo ccm absolutem Alkohol gelöst.
Man gibt zu dieser Lösung langsam unter Erhitzen auf dem Wasserbad iooccm einer
i,2o/oigen Lösung von Natrium in absolutem Alkohol und erhitzt dann i Stunde unter
Rückfluß. Man verjagt den Alkohol durch Destillation, nimmt den Rückstand in Chloroform
auf, filtriert das ausgefallene Natriumbromid und gibt zu der heißen Chloroformlösung
absoluten Alkohol bis zur beginnenden Trübung. Das Bis-[2-brommethyl-cumaranyl-(5)
]-keton kristallisiert beim Abkühlen. Es schmilzt bei 135 bis 136°.
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Wenn man dieses Keton 16 Stunden im geschlossenen Rohr mit überschüssigem
Piperidin auf 14-o° erhitzt und wie in Beispiel 2 verfährt, so erhält man das Bis-
[2-piperidinomethyl-cumaranyl-(5)]-keton, dessen Hydrochlorid bei etwa 2200 unter
Zersetzung schmilzt.
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Wenn man in der gleichen Weise arbeitet, jedoch das Piperidin durch
Morpholin ersetzt, so. erhält man das Bis-[2-morpholinomethyl-cumaranyl-(5)]-keton
vom F. 162°, dessen Hydrochlorid bei 18z° schmilzt.