AT222650B

AT222650B - Verfahren zur Herstellung von neuen Äthern

Info

Publication number: AT222650B
Application number: AT34861A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1960-01-19
Filing date: 1961-01-17
Publication date: 1962-08-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Äthern 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Äthern der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 worin   Rl   Wasserstoff oder einen einwertigen Substituenten, wie z. B. ein Halogenatom, eine niedere Alkyloder eine niedere Alkoxygruppe,   R2   eine niedere Alkylgruppe, n eine ganze Zahl von 0 bis 3 und m eine der Zahlen 3 oder 4 bedeuten, wobei die Summe n+m mindestens 4 beträgt, sowie von den Salzen dieser Äther, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Diphenylmethyl-Verbindung der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.2 
 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :

   
 EMI1.3 
 umsetzt, wobei in den Formeln II und III die Symbole   R1, Ra,   n und m die obenstehende Bedeutung besitzen, und eines der beiden Symbole X die Hydroxylgruppe und das andere ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und dass man die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze   überführt.   



   Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt ausgeführt :
Man kondensiert während mehrere Stunden   I-Methyl-piperidyl- (2) -äthanol   in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, wie z. B. wasserfreies Natriumcarbonat mit p-Chlorphenyl-phenylchlormethan bei erhöhter Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit einem indifferenten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, versetzt, anorganische Salze werden durch Filtration entfernt, worauf das Filtrat im Vakuum eingedampft wird. Verbindungen der Formel I werden auch erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II, worin X die Hydroxygruppe bedeutet, in Gegenwart von Natriumamid mit einer Verbindung der Formel III, worin X für ein Halogenatom steht, in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, umsetzt.

   Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man noch mehrere Stunden zum Sieden und filtriert anschliessend von anorganischen Salzen ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Aus dem Rückstand wird das Endprodukt der Formel I durch fraktionierte Destillation im Hochvakuum isoliert und gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in Säureadditionssalze übergeführt. 

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   Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten Äther sind auf Grund ihrer interessanten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel in hohem Masse geeignet. Sie zeichnen sich bei geringer Toxizität durch eine bemerkenswerte histaminhemmende Wirkung bei schwacher acetylcholinhemmender (atropinähnlicher) Wirkung aus. Die neuen Verbindungen sollen deshalb in der Therapie als Antihistaminika Verwendung finden. Sie dienen aber auch als Zwischenpro- dukte zur Herstellung von Medikamenten. 



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz-und 
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 etwas abgekühlte Reaktionsgemisch mit Benzol, filtriert die anorganischen Salze ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei bei 0, 02 mm Hg und einer Badtemperatur von   180-200   das   Gemisch der beiden N-Methyl-2-(2'-p-chlor-benzhydryloxyäthyl)-piperidin-Isomeren 
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 Reaktionsgemisch mit zirka 100 cm3 Benzol, filtriert die anorganischen Salze ab und dampft darauf das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert, wobei das N-Methyl- 
 EMI2.3 
 (2'-benzhydryloxy-äthyl)-piperidin1, 5538.

   Neutrales Naphthalin-1, 5-disulfonat, Smp.   211-213  aus   Methanol. 



    Analog wie oben beschrieben, werden aus N-Methyl-piperidyl- (2)-äthanol und einem Diphenyl-methylhalogenid der Formel II folgende Verbindungen erhalten :    
 EMI2.4 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Sdp./mm <SEP> Hg <SEP> Ausgangssubstanz <SEP> (Formel <SEP> II)
<tb> Brechungsindex
<tb> N-Methyl-2-(2'-p-brom-benzhydryloxy- <SEP> 181-183 /0,08 <SEP> p-Bromphenyl-phenyl-chlor-
<tb> äthyl)-piperidin <SEP> nD24 <SEP> = <SEP> 1,5733 <SEP> methan
<tb> N-Methyl-2- <SEP> (2'-p-fluor-benzhydryloxy- <SEP> 149-151 /0,01 <SEP> p-Fluorphenyl-phenyl-chlor-
<tb> äthyl)-piperidin <SEP> nD32 <SEP> = <SEP> 1,5426 <SEP> methan
<tb> N-Methyl-2-(2'-p-methyl-benzhydryloxy- <SEP> 175 /0,08 <SEP> p-Mehtylphenyl-phenyl-brom-
<tb> äthyl)-piperidin <SEP> nD22,5=1,5506 <SEP> methan
<tb> N-Methyl-2-(2'-p-methoxy-benzhydryl- <SEP> 180-181 /0,04 <SEP> p-Methoxyphenyl-phenyl-chloroxy-äthyl)

  -piperidin <SEP> nD24=1,5548 <SEP> methan
<tb> 
   Beispiel 3: N-Methyl-2-[2'-(&alpha;-methyl-benzhydryloxy)-äthyl]-piperidin.   



   Man versetzt die Suspension von 4, 7 g pulverisiertem Natriumamid in 60 cm3 Benzol mit 19, 8 g cc-Methylbenzhydrol, wobei sich unter leichtem Erwärmen sofort das Natriumsalz bildet. Anschliessend werden 16, 2 g   N-Methylpiperidyl- (2)-äthylchlorid   zugesetzt. Die Lösung wird während 18 Stunden am   Rückfluss   zum Siden erhitzt. Man filtriert von anorganischen Salzen ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert, wobei   N-Methyl-2-[2'- (a : -methyl-benz-     hydryloxy)-äthyl]-piperidin   bei 143 0 unter einem Druck von 0, 01 mm Hg übergeht.   nï} = l, 5526.   Neutrales Naphthalin-1, 5-disulfonat, Smp.   167-169'aus   Äthanol. 



    Analog wie oben beschrieben, werden aus N-Methyl-piperidyl- (2)-äthylchlorid und einem ox-Methylbenzhydrol der Formel II folgende Verbindungen erhalten :    
 EMI2.5 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Sdp./mm <SEP> Hg <SEP> Ausgangssubstanz <SEP> (Formel <SEP> II)
<tb> Brechungsindex
<tb> N-Methyl-2-[2'-(&alpha;-methyl-p-chlro-benz- <SEP> 173 /0,03 <SEP> Methyl-p-chlor-phenyl-phenylhydryloxy) <SEP> -äthyl]-piperidin <SEP> nD20=1,5595 <SEP> carbinol
<tb> N-Methyl-2-[2'-(&alpha;-methyl-p-chlro-benz- <SEP> 166 /0,01 <SEP> Methyl-p-brom-phenyl-phenylhydryloxy) <SEP> -äthyl]-piperidin <SEP> nD23=1,5689 <SEP> carbinol
<tb> N-Methyl-2-[2'-(&alpha;-methyl-p-chlro-benz- <SEP> 150-152 /0,01 <SEP> Methyl-p-tolyl-phenyl-carbinol
<tb> hydryloxy) <SEP> -äthyl]-piperidin <SEP> nD22=1,5490
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
4 :

   N-Methyl-2- [2'- ( < x-methyI-benzhydryloxy)-äthyl]-pyrrolidin.mit je 25 cm3 2-n. Salzsäure aus, stellt die sauren Auszüge unter guter Kühlung mit Kalilauge alkalisch und nimmt das ausgefallene Öl in Äther auf. Nach Trocknen der ätherischen Lösung über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert destilliert, wobei das   N-Methyl-2-[2'-(&alpha;-methyl-benzhydryloxy)-äthyl]-pyrrolidin   bei   1430 unter   einem Druck von   0, 02 mm Hg übergeht. nD2 = 1, 5510.   Das neutrale Naphthalin-l, 5-disulfonat schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol bei 175-176  (Zers. ). 



   Analog wie oben beschrieben, werden aus   N-Methyl-pyrrolidyl- (2)-äthylchlorid   und einem Diphenylcarbinol der Formel II folgende Verbindungen erhalten : 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Sdp./mm <SEP> Hg <SEP> Ausgangssubstanz <SEP> (Formel <SEP> II)
<tb> Brechungsindex
<tb> N-Methyl-2-[2'-(&alpha;-methyl-p-chlro-benz- <SEP> 154 /0,02 <SEP> Methyl-p-chlorphenyl-phenylhydryloxy)-äthyl]-pyrrolidin <SEP> nD22=1,5582 <SEP> carbinol
<tb> N-Methyl-2-[2'-(&alpha;-methyl-p-chlro-benz- <SEP> 162 /0,02 <SEP> Methyl-p-bromphenyl-phenylhydryloxy)-äthyl]-pyrrolidin <SEP> nD22=1,5698 <SEP> carbinol
<tb> N-Methyl-2-[2'-(&alpha;-methyl-p-chlro-benz- <SEP> 152 /0,02 <SEP> Methyl-p-tolyl-phenylcarbinol
<tb> hydryloxy) <SEP> -äthyl]-pyrrolidin <SEP> nD22=1,5480
<tb> 
 
PATENT ANSPRÜCHE : 1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen Äthem der allgemeinen Formel   I :   
 EMI3.3 
 worin   R.   Wasserstoff oder einen einwertigen Substituenten, wie z. B. ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III : 
 EMI3.6 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

umsetzt, wobei in den Formeln II und III die Symbole R1, R2, n und m die obenstehende Bedeutung besitzen, und eines der beiden Symbole X die Hydroxylgruppe und das andere ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, und dass man die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. <Desc/Clms Page number 4>

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III durchgeführt wird, in welchen R für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, die Methyl- oder die Methoxygruppe und R2 für die Methylgruppe stehen, und die Symbole n, m und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

3. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diphenylcarbinol der allgemeinen Formel II, worin R. Wasserstoff, Chlor, Brom oder die Methylgruppe bedeutet, n für 1 und X für die OH-Gruppe steht, mit N-Methyl-pyrrolidyl- (2) -äthylchlorid umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Chlorphenyl-phenyl-chlormethan mit I-Methyl-piperidyl- (2) -äthanol umsetzt.