AT239241B

AT239241B - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiaxanthenderivaten

Info

Publication number: AT239241B
Application number: AT742462A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1961-09-29
Filing date: 1962-09-18
Publication date: 1965-03-25

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Thiaxanthenderivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiaxanthenderivate, welche der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 entsprechen, sowie von nicht toxischen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen. In der angegebenen Formel bedeuten X und   X'Wasserstoff-oder   Halogenatome, insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxyreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. 



   Das Verfahren zur Herstellung der neuen Thiaxanthenderivate gemäss der Erfindung besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel : 
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 in der X und X'die obige Bedeutung haben, mit einem Grignard-Reagens der Formel :   HalMg- < . N-R    in der Hal Halogen ist und R die obige Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, die so erhaltene Grignard-Additionsverbindung hydrolysiert und die so dargestellte Carbinolverbindung mit Ameisensäure behandelt. 

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   Die neuen Verbindungen haben sich als wertvolle therapeutische Mittel erwiesen, insbesondere in Anbetracht ihrer Antihistamin- und bzw. oder Antiserotoninwirkung. Für therapeutische Zwecke werden diese Stoffe zweckmässig in Form ihrer Salze dargereicht, wobei die Säure von untergeordneter Bedeutung ist, vorausgesetzt, dass sie nicht toxisch ist. Die Salze sind daher den Basen äquivalent. Die Verbindungen können oral in Kapseln oder Tabletten oder in sonstigen oralen Dosierungsformen in Mengen von etwa 1 bis 250 mg je Dosis zwei- bis viermal täglich dargereicht werden, oder sie können in Form steriler Lösungen, die etwa 0, 1 - 50 mg Wirkstoff je Dosis enthalten, zwei- bis viermal täglich verabfolgt werden. 



   Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden : 
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Das Grignard-Reagenz wird aus dem entsprechenden 1-nied. Alkyl-4-halogenpiperidin in Tetrahydrofuran hergestellt. Das durch hal dargestellte Halogen ist vorzugsweise Chlor oder Brom. Dann wird das betreffendeThiaxanthonderivat zum Reaktionsgemisch zugegeben. Diese durch den Rest X und bzw. oder durch den Rest X'substituierten Thiaxanthone sind an sich bekannt oder lassen sich nach den gleichen Verfahren herstellen, die in der Literatur für die Herstellung der bekannten Thiaxanthone beschrieben sind.

   Nach der Hydrolyse der Grignard-Additionsverbindung wird das 1-Alkyl-4- (10-hydroxy-10-thiaxan-   thyl)-piperidin isoliert   und durch Wasserabspaltung in das gewünschte   l-Alkyl-4- (10-thiaxanthyliden)-   - piperidin übergeführt, welches in Form eines Säureadditionssalzes isoliert werden kann. 



   Die Wasserabspaltung stellt ein besonderes Merkmal der Erfindung dar, da sich herausgestellt hat, dass sie durch Einwirkung von Ameisensäure erzielt werden kann. 
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   3,65 g (0,150 g-Atom) Magnesiumspäne werden in einen mit zwei 500   ml-Tropftrichtern,   einem Kühler und einem Rührer ausgestatteten 1   l-Vierhalskolben   eingegeben. Die Umsetzung erfolgt unter trockenem Stickstoff. 1 ml einer Äthylätherlösung von Äthylmagnesiumbromid wird zur Einleitung der Reaktion zugesetzt, worauf man aus einem der Tropftrichter eine Lösung von 20,1 g (0,150 Mol)   1-Me-   thyl-4-chlorpiperidin in 250 ml trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit zutropft, dass das Gemisch unter schwachem Rückfluss bleibt. Nach beendetem Zusatz wird das Reaktionsgemisch weitere 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. 



   Stufe B. : Herstellung von   I-Methyl-4- (10-hydroxy-10-thiaxanthyl) -piperidin.   



   Das Reaktionsgemisch aus der Stufe A wird auf 5 - 100C gekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren aus dem zweiten   rropftrichter   im Verlaufe 1 h mit einer Aufschlämmung von 23,5 g (0,111 Mol) Thiaxanthon in 300 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch im Verlaufe von 2 h unter Rühren Raumtemperatur annehmen, kühlt es wieder auf   100C   ab und setzt langsam unter starkem Rühren 15 ml Wasser zu. Dann wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. 

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   Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum bei   500C   abdestilliert und der hinterbleibende feste Stoff 8 h kontinuierlich in einer Soxhlet-Vorrichtung mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms im Vakuum erhält man 37, 4 g eines weissen festen Körpers, der durch Umwandlung in das saure Maleinsäuresalz gereinigt wird. 



   Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Äthyläther erhält man 19,8 g Maleinsäuresalz (Ausbeute 41,   70/0) ;   Fp. = 196,   1-198, 6 C (Zers.).   Die freie Base wird gewonnen, indem man das Maleinsäuresalz 10 min mit 300 ml 10%iger Natronlauge bei 50C rührt, filtriert und den festen Rückstand bei   75 C   trocknet. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan er- 
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 weiteres Umkristallisieren gewinnt man eine analytische Probe ; Fp. =   192, 6 - 193, 4oC ;   
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> # <SEP> Methanol <SEP> 214 <SEP> m , <SEP> # <SEP> 24690; <SEP> 267 <SEP> mg, <SEP> e <SEP> 11536;
<tb> Maximum <SEP> Schulter <SEP> bel <SEP> 251-4 <SEP> m <SEP> , <SEP> Minimum <SEP> bei <SEP> 238 <SEP> - <SEP> 40 <SEP> mull. <SEP> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für
<tb> CHNOS <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 73, <SEP> 260/0 <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 80%.
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 73, <SEP> 190/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 10%. <SEP> 
<tb> 
 



   Stufe   C. :   Herstellung von   I-Methyl-4- (10-thiaxanthyliden)   piperidin. 



   Eine Lösung von 12,15 g (0,0391 Mol) 1-Methyl-4-(10-hydroxy-10-thiazanthyl)-piperidin in 150 ml 95 - 100%iger Ameisensäure wird 2 h unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt, Dann wird die Lösung im Vakuum bei 50 C auf 30 ml eingeengt und in 200 ml mit Eis auf 0 C gekühlte   zigue   Natronlauge gegossen. Der unlösliche weisse feste Körper wird abgesaugt, in 200 ml Chloroform gelöst und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck zu einem hell orangefarbenen Öl eingeengt. Dieses Öl wird in das saure Maleinsäuresalz (Fp. = 169,   8-174, 8 C, Zers.)   durch Zusatz einer Lösung von Maleinsäure in Äthylalkohol und Ausfällen des Salzes mit Äthyläther übergeführt.

   Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Äthylacetat oder aus einem Gemisch von Äthylalkohol und Äthyläther steigt der Schmelzpunkt auf 180, 3-182, 80C (Zers. 



  Der Schmelzpunkt ist jedoch noch nicht konstant und steigt bei weiterem Umkristallisieren weiter. 



   Das bei 180, 3-182, 8 C unter Zersetzung   schmelzende Maleinsäuresalz   wird in die freie Base übergeführt, indem es bei 5-10 C mit 100 ml piger Natronlauge gerührt und das Gemisch dann mit Äther extrahiert wird. Der Äthylätherextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 5,15 g eines weissen festen Stoffes ; Ausbeute 45, 0%; Fp. = 120, 0-122, 0 C. Durch Umkristallisieren aus Hexan gewinnt man eine analytische Probe ; Fp. =120,5-122,3 C; 
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<tb> 
<tb> # <SEP> Äthanol <SEP> 231 <SEP> m , <SEP> # <SEP> 26531 <SEP> ; <SEP> 266 <SEP> m , <SEP> # <SEP> 14582; <SEP> 310 <SEP> m , <SEP> # <SEP> 2899;
<tb> Maximum
<tb> # <SEP> Äthanol <SEP> 218-219 <SEP> m , <SEP> 256 <SEP> mal, <SEP> 295-296 <SEP> mil. <SEP> 
<tb> 



  Minimum
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> fürC19 <SEP> H19 <SEP> NS <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 77, <SEP> 76lo <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 53%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 770/0 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 77, <SEP> 76lo <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 79gon, <SEP> N <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 56%.
<tb> 
 
 EMI3.4 
 



   Stufe A. : Herstellung von 1-Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid. 



   2,43 g (0,1 g-Atom) Magnesiumspäne werden in einen mit Rührer, Kühler, Tropftrichter und Na-   tronkalk-Sçhutzrohr   ausgestatteten 500 ml-Dreihalskolben eingegeben. Die Umsetzung erfolgt unter trockenem Stickstoff. Das Magnesium wird mit 20 ml trockenem Tetrahydrofuran überschichtet, worauf man einenJodkristall zusetzt. Hierauf setzt man 1,09 g (0,1 Mol) Äthylbromid zu, rührt das Gemisch und erwärmt es, falls erforderlich, um die Bildung von Äthylmagnesiumbromid einzuleiten. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt, und es werden unter Rühren 61 ml einer Lösung von 13,36 g (0,1 Mol) l-Methyl-4-chlorpiperidin in Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die Rückflusstemperatur im Bedarfsfalle durch Erhitzen innegehalten wird.

   Nach beendetem Zusatz wird das Reaktionsgemisch noch 1 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur gehalten. 



   Stufe   B. :   Herstellung von 1-methyl-4-(2-chlor-10-hydroxy-10-thiaxanthyl)-piperidin. 



   Die in Stufe A erhaltene Lösung des Grignard-Reagenz wird auf 5-10 C abgekühlt und bei dieser Temperatur anteilweise mit 17,3 g (0, 07 Mol) 2-Chlorthiaxanthon versetzt. Dann wird das Kühlbad ent- 

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 fernt und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Hauptmenge des Losungsmittels wird unter vermindertem Druck bei- 40 - 500C abdestilliert und der Rückstand mit 150 ml Benzol versetzt. Zu dem Gemisch werden unter Rühren und Kühlen im Eisbad 50 ml Wasser zugetropft, um die Grignard-Addi tionsverbindung zu hydrolysieren. Die Benzolschicht wird dekantiert und der Rückstand dreimal mit je 75 ml siedendem Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad getrocknet. Der ölige gelbe feste Stoff wiegt 24,2 g.

   Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man 9,4 g Produkt. Der Schmelzpunkt von 221,8 bis 222, 8 C bleibt bei weiterem Umkristallisieren unverändert. 
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<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für
<tb> CHzoCINOS <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 65, <SEP> 9'7% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 83% <SEP> : <SEP> N <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 05% <SEP> : <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 25lu <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 66, <SEP> 01% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 84% <SEP> : <SEP> N <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 00% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 10, <SEP> 13%. <SEP> 
<tb> 
 



   Stufe   C. :   Herstellung von saurem 1-Methyl-4-(2 chlor-10-thiaxanthyliden)-piperidin-maleat. 



   4, 0 g (0,0116 Mol) 1-Methyl-4-(2-chlor-10-hydroxy-10-thiaxanthyl)piperidin werden in 52 ml 98 bis   100 jiger   Ameisensäure gelöst. Die Lösung wird 2 1/2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird die überschüssige Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Wasser, gelöst und die Lösung mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, wobei die Base ausfällt. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man erhält 3,8 g amorphe Base. Die Base wird in das saure Maleinsäuresalz übergeführt, indem man sie in absolutem Äther löst und die Lösung zu einem Überschuss von 10 Mol-% Maleinsäure, gelöst in absolutem Alkohol, zusetzt.

   Nach weiterem Verdünnen mit absolutem Äther erhält man das saure Maleinsäuresalz als kristallinen festen Körper ; Fp. = 189, 1 - 190, loC ; Ausbeute 4,46 g. Nach einmaligem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol steigt der Schmelzpunkt auf   193,   1-194, 1 C und bleibt nach weiterem Umkristallisieren unverändert. 
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<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für
<tb> CH <SEP> ClNS. <SEP> C <SEP> HO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 22%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 99%; <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> I <SEP> 60/0 <SEP> : <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 92%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 22% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 11%.
<tb> 
 



   Beispiel 3 : Ersetzt man in der Stufe B des Beispiels 2 das   2-Chlorthiaxanthon   durch äquimolekulare Mengen der folgenden Thiaxanthone : 
2-Methylthiaxanthon, 
2-Isopropylthiaxanthon,   2-Trifluormethylthiaxanthon,   
2-Methoxythiaxanthon, 
2-Isopropoxythiaxanthon,   2 - Fluorthiaxanthon,    
3-Chlorthiaxanthon, 
4-Chlorthiaxanthon, 
2,8-Dichlorthiaxanthon 
2-Bromthiaxanthon oder   1-Chlor-4-methylthiaxanthon,   so erhält man als Produkte die folgenden Verbindungen : 
 EMI4.3 
 

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Methyl-4- (2-methyl-10 -thiaxanthyliden) - piperidin,Beispiel 4:

   Ersetzt man in der Stufe A des Beispiels 2 das   l-Methyl-4-chlorpiperidin dutch Squi-   molekulare Mengen von
1-Allyl-4-chlorpiperidin oder   1-Propyl-4-chlorpiperidin,   so erhält man als Produkte 
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Allyl-4- (10 -thiaxanthyliden) -piperidinPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Thiaxanthenderivaten der Formel : 
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 und nicht toxischen Säureadditionssalzen derselben, wobei X und X'Wasserstoff-oder Halogenatome, insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxyreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: 
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

in der X und X'die obige Bedeutung haben, mit einem Grignard-Reagens der Formel : EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> in der Hal Halogen ist und R die obige Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, die so erhaltene Grignard-Additionsverbindung hydrolysiert und die so dargestellte Carbinolverbindung mit Ameisensäure behandelt.