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Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenverbindungen
EMI1.1
[a, d] cycloheptenenstellen :
EMI1.2
wobei Y Lithium oder den Rest Hal-Mg, in welchem Hal ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, ist, Z die Gruppe-csCCH-* j R und R* gleiche oder verschiedene gerad-oder verzweigtkettige Alkyl reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste, vorzugsweise mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenylreste einschliesslich solcher Phenylreste, die durch Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sind, Aralkylgruppen, wie den Benzylrest, bedeuten mit der Massgabe, dass, falls nicht R und R' beide Alkylreste sind, die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der beiden Reste R und R'nicht grösser als 9 ist, niedere Alkylreste R und R'aber auch durch ein Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom zu einem 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring,
wie dem Piperidin-, Pyrrolidin-, Morpholinin-oder 4-nied.-Alkylpiperazinring, zusammengeschlossen sein können, während X und X'gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder substituierte Phenylreste, Dialkylaminogruppen mit bis zu 8 Kohlenstoftatomen, Acylaminogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoracylaminogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonylaminogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome (Fluor, Chlor, Brom oder Jod), Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylcarbamylgruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, Alkylmercaptogruppen mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen,
Perfluoralkylmercaptogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkylsulfonylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Dialkylsulf-
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amylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten können. Jeder der benzenoiden Ringe kann mehr als einen Substituenten besitzen. Die Verbindungen können an der Z-Kette Substituenten, wie niedere Alkylreste, vorzugsweise solche mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, aufweisen.
Die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen Nr. 10 und 11 deutet an, dass die Verbindungen an dieser Stelle gesättigt oder ungesättigt sein können, wobei die gesättigten Verbindungen als 10, 11-Dihydroverbindungen bezeichnet werden.
Die Ausgangsverbindung, nämlich das 5-Halogen-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten oder sein 10, 11-Dihydroderivat, die ihrerseits durch die oben definierten Reste X und X'substituiert sein kann, kann nach dem Verfahren von G. Berti, Gazz. Chim. Ital. 87, S. 293-309 [1957]. hergestellt werden.
Das Grignard-oder Lithiumreagens kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Das GrignardReagens kann in einem Lösungsmittel herkömmlicher Art, wie Äther, Tetrahydropyran, 2-Methyltetrahydrofuran oder Tetrahydrofuran u. dgl. hergestellt werden, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt wird. Das Lithium-Reagens kann ebenfalls in Lösungsmitteln herkömmlicher Art hergestellt werden. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Äther ; man kann jedoch auch andere Lösungsmittel, wie Dibutyläther oder Benzol, verwenden. Diese Lösungsmittel können auch während der Umsetzung anwesend sein.
Da die Reaktion exotherm verläuft, sollten die Reaktionsteilnehmer sehr langsam vereinigt werden.
Sie können auch schneller miteinander vereinigt werden, wenn das Reaktionsgefäss von aussen gekühlt wird, so dass die Temperatur in der Nähe der Raumtemperatur bleibt. Nach beendetem Zusatz erhitzt man für 15 - 60 min auf Rückflusstemperatur, um die beste Ausbeute zu erhalten. Das Lösungsmittel kann unter vermindertem Druck abdestilliert werden. Das Gemisch wird mit Benzol verdünnt und der Überschuss an Grignard-Reagens hydrolysiert. Da das Endprodukt in Benzol löslich ist, wird diese Schicht abgetrennt und das Produkt daraus gewonnen.
Die weitere Reinigung kann durch Extraktion mit verdünnter Säure erfolgen, die dann mit Alkali neutralisiert wird. Hieraus wird das Produkt mit einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Hexan, gewonnen, welches dann abgedampft wird. Die Base lässt sich durch Anlagerung der hiefür üblicherweise verwendeten Säuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, in Salze überführen. Zur Herstellung des Hydrochlorids setzt man vorzugsweise gasförmigen Chlorwasserstoff zu einer Lösung des Endproduktes in einem Gemisch aus trockenem Alkohol und Äther zu.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eignen sich als Antihistaminika zur Behandlung von Geisteskrankheiten, da sie Depressionen entgegenwirken und als stimmungshebende Mittel oder psychisehe Stärkungsmittel wirken, ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung sekundärer Amine, von denen einige pharmÅakologische Wirksamkeit aufweisen. Für therapeutische Zwecke können die Verbindungen in den üblichen pharmazeutischen Formen, z. B. als Pulver, Kapseln, Tabletten, Elixiere, Lösungen und wässerige Suspensionen, dargereicht werden. Die Tagesdosis liegt im Bereich von etwa 5 bis 250 mg und wird vorzugsweise in über den Tag verteilten Einzeldosen eingenommen. Vorzugsweise werden die Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze dargereicht, deren Herstellung ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fällt.
Beispiel : 3-Chlor-5- (3'-diäthylamino-l*-propinyl)-5H-dibenzo [a, d] cycloheptec :.
Stufe A) 3-Diäthylamino-l-propinyl-lithium :
Eine Lösung von Phenyllithium in 40 ml absolutem Äther wird aus 0, 73 g (0, 105 g-Atomen) Lithium und 7, 85 g (0, 05 Mol) Brombenzol nach dem bei H. Gilman "Organic Reactions", John Wiley & Sons, Inc. [1954], Band VIII, S. 286, beschriebenen Verfahren hergestellt. Während der Umsetzung befindet sich in dem Reaktionsgefäss eine Stickstoffatmosphäre. Eine Lösung von 3, 1 g (0, 0279 Mol) 3-Diäthyl- aminopropin- (1) in10 ml absolutem Äther wird im Verlaufe von 15 min zu der Lösung des Phenyllithiums zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Rückflusstemperatur gerührt und dann auf Raumtemperatur erkalten gelassen.
Stufe B) 3-Chlor-5- (3'-diäthylamino-l'-propinyl)-5H-dibenzo La, d] cyclohepten :
Zu der in Stufe A) erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 5, 2 g (0, 02 Mol) 3, 5-Dichlor-5H-di- benzo [a, d] cyclohepten in einem Gemisch aus 40 ml trockenem Benzol und 25 ml absolutem Äther im Verlaufe von 15 min zugetropft. Das Gemisch wird 1 1/2 h unter Rückfluss gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt und die überschüssige organische Lithiumverbindung mit Wasser hydrolysiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert, bis die Extrakte nicht mehr gefärbt sind. Die vereinigten Extrakte werden alkalisch gemacht, und das sich abscheidende rotgelbe Öl wird mit Äther extrahiert.
Nach dem Waschen mit Wasser wird der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft, wobei das 3-Chlor-5- - (3'-diäthylamino-1'-propinyl)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten in Form eines Öles in einer Menge von
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4, 61 g hinterbleibt. 4, 05 g dieser Base werden in 20 ml Isopropylalkohol gelöst, und die Lösung wird mit 1, 15 g Oxalsäure versetzt. Die Ausbeute an weissem kristallinem saurem 3-Chlor-5- (3*-diäthyl- amino-l'-propinyl)-5H-dibenzo [a, dJcyclohepten-oxalat beträgt 4, 31 g ; Fp = 156 - 1580 C.
Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol und Gemisch aus absolutem Äthanol und absolutem Äther steigt der Schmelzpunkt auf 167 - 1680 C.
Analyse :
EMI3.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> für
<tb> C22H22NCl.C2H2O4 <SEP> : <SEP> C=67,69%; <SEP> H=5,68%; <SEP> N=3,29%;
<tb> gefunden: <SEP> C=67,38% <SEP> H=5,94%; <SEP> N=3,31%.
<tb>
EMI3.2
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.