AT252899B

AT252899B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5-(3'-Aminopropyl)-5H-dibenzo-[a, d]-cycloheptenen bzw. den 10, 11-Dihydroderivaten derselben

Info

Publication number: AT252899B
Application number: AT267664A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1961-05-24
Filing date: 1962-05-22
Publication date: 1967-03-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen 
 EMI1.1 
 
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 5H-Dibenzo   [a, d] cycloheptenenund 10, 11-Di-     hydro-5H-dibenzo   [a, d] cycloheptenen, die an ihrem 5ständigen Kohlenstoffatom durch einen Aminopropylrest substituiert sind. 



   Die erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen   sind für die Behandlung von psychischen bzw. geistigen Störungen wertvoll, da sie Antidepressiva sind und zur Verbesserung der Stimmungslage oder zur psychischen Aktivierung dienen. Für diesen Zweck liegt die Tagesdosis im Bereich von 5 bis 250 mg, die vorzugsweise in über den Tag verteilten Mengen genommen wird. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionssalze verabreicht. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Substituenten an der Propylkette, wie beispielsweise niedere Alkylreste, aufweisen. 



   Die gestrichelte Linie zwischen den 10-und 11-Kohlenstoffatomen zeigt an, dass die Verbindungen an dieser Stelle gesättigt oder ungesättigt sein   können.   die gesättigten Verbindungen werden durch db Bezeichnung 10,   ll-Dihydro   gekennzeichnet. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen besteht gemäss eine :   Ausführungsform   darin, dass man eine Verbindung der Formel 
 EMI2.1 
 worin X und   X'die   obigen Bedeutungen haben, mit einem Alkylmagnesiumhalogenid-Grignard-Reagens mit einer endständigen Äthergruppe zu einer Verbindung der Formel 
 EMI2.2 
 umsetzt, worin R einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die letztgenannte Verbindung mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel 
 EMI2.3 
 umsetzt, diese Verbindung mit Kaliumphthalimid zu einer Verbindung der Formel 
 EMI2.4 
 umsetzt und die letztere Verbindung entweder mit Hydrazinhydrat in absolutem Alkohol reagieren lässt oder hydrolysiert. 



   Eine zweite Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel 
 EMI2.5 
 worin X und   X'die   obigen Bedeutungen haben, mit einem Alkylmagnesiumhalogenid-Grignard-Reagens mit einer endständigen   Äthergruppe   zu einer Verbindung der Formel 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 umsetzt, worin R einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die letztgenannte Verbindung mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel 
 EMI3.2 
 umsetzt, diese Verbindung mit Kaliumphthalimid zu einer Verbindung der Formel 
 EMI3.3 
 umsetzt und die letztere Verbindung entweder mit Hydrazinhydrat in absolutem Alkohol reagieren lässt oder hydrolysiert. 



   Die bei den Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen,   d. h.   das Keton bzw. die
5-Halogenverbindung, sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Insoweit die Ausgangsverbindungen Substituenten an den Benzolringen besitzen, sind sie nach in der Literatur beschriebenen Verfahren erhältlich. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst die anfängliche Einführung eines Alkoxypropylrestes am
5ständigen Kohlenstoffatom des Kernes durch eine Grignard-Reaktion, die gleichzeitige Reduktion der
5-Hydroxygruppe und Umwandlung der Alkoxygruppe in einen Jodrest und anschliessend den Ersatz dieses
Jodrestes durch die Aminogruppe. 



   Zunächst wird die Ausgangsverbindung nach üblichen Verfahren mit einem Grignard-Reagens, das eine endständige   Äthergruppe - OR   besitzt, umgesetzt. R kann ein niederer Alkylrest mit bis zu 6 Koh- lenstoffatomen sein. Das erhaltene Grignard-Addukt wird, vorzugsweise unter neutralen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung einer Ammoniumchloridlösung, hydrolysiert. Das erhaltene Produkt wird aus dem Lösungsmittel durch Eindampfen gewonnen und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Essig- säure oder   Essigsäureanhydrid. mit Jodwasserstoffsäure umgesetzt. Die   jodierte Verbindung wird mit einem
Lösungsmittel, wie Benzol, extrahiert und aus diesem durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. 



   Der Zusatz von Kaliumphthalimid zu dieser Jodverbindung erfolgt in einem Lösungsmittel, wie Dimethyl- formamid, und nach beendetem Zusatz kann zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit Wärme zugeführt werden. Die Phthalimidoverbindung wird durch Extraktion gewonnen. 



   Die anschliessende Umsetzung mit Hydrazinhydrat wird in absolutem Methanol oder Äthanol durch- geführt, und das Reaktionsgemisch kann zur Beschleunigung der Umsetzung bis zur Rückflusstemperatur er- hitzt werden. Das Phthalhydrazid wird abgetrennt und die primäre Aminoverbindung aus der Lösung ge-   wonnen. An   Stelle der Anwendung einer Hydrazinolysekann diePhthalimidoverbindung auch durch Hydro- lyse in das Amin übergeführt werden. 
 EMI3.4 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 (0,025 Mol) 5H-Dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on in trockenem Äther wird unter Rühren zugetropft.   Da. ;   Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur und dann 30 min unter Rückfluss   gerührt. Das Grignard-Adduht wirf   durch Eingiessen des Reaktionsgemisches in ein Gemisch aus Eis und Ammoniumchloridlösung zersetzt. 



  Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht weiter mit Äther extrahiert. Durch Abdampfen des Äthers erhält man das Produkt in Form einer öligen kristallinen Festsubstanz. Nach zweimaligen. 



  Umkristallisieren aus Alkohol erhält man das Produkt ; Fp. =   129 - 1300   C. 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CHO: <SEP> C <SEP> = <SEP> 81, <SEP> 60%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 54% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 81, <SEP> 28% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 50%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.2 
 45 ml Essigsäureanhydrid wird 90 min auf dem Dampfbad erhitzt und dann auf 650 C gekühlt. Unter Hindurchleiten von Stickstoff werden zu der Lösung 30 ml Jodwasserstoffsäure   (spez. Gewicht 1, 5)   in Anteilen zugesetzt, wobei die Temperatur unter 900 C gehalten wird. Hiebei nimmt die Lösung eine dunkelbraune Jodfarbe an. Die Lösung wird 30 min auf 800 C erhitzt, dann gekühlt und in Eiswasser gegossen. Das abgeschiedene braune Öl wird mit Benzol extrahiert und der Extrakt mit Wasser, verdünnter Natriumthiosulfatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen.

   Durch Abdampfen des Benzols erhält man das Produkt 5-(3'-Jodpropyl)-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten in Form eines gelben Öls. Eine Probe ergibt mit alkoholischer Silbemitratlösung eine Fällung. 
 EMI4.3 
 amid gelöst. Zu der Lösung werden unter Rühren 930 g (0, 0051 Mol) Kaliumphthalimid zugesetzt. Dann wird das Gemisch 40 min auf 85 - 90  C erhitzt, abgekühlt, mit Chloroform verdünnt und in Wasser gegossen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht weiter mit Chloroform extrahiert.

   Durch Abdampfen des Chloroforms erhält man das Produkt in Form einer öligen kristallinen Fest- 
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 
<tb> 
<tb> =Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C26H21O2N: <SEP> C <SEP> = <SEP> 82,30%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5. <SEP> 58% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 6Wo <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 82, <SEP> 46%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 60% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 7cho.
<tb> 
 
 EMI4.6 
 
2, 15 g (0,0054 Mol) 5-(3'-Phthalimidopropyl)-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten werden in 50 ml heissem   950/obigem   Äthanol gelöst. Nach Zusatz von 0,6 ml Hydrazinhydrat wird die Lösung 2 h unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, angesäuert und der Niederschlag des Phthalhydrazids abfiltriert.

   Das Äthanol wird aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 40 ml Wasser gelöst. Die filtrierte Lösung wird durch Erhitzen unter vermindertem Druck auf 20 ml eingeengt. Nach dem Kühlen fällt das Hydrochlorid des 5- (3'-Aminopropyl)-5H-dibenzo [a,d] cycloheptens in einer Ausbeute von 1,35 g (87,   5go)   aus. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther 
 EMI4.7 
 
 EMI4.8 
 
<tb> 
<tb> 



  - <SEP> 2650Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> N. <SEP> HCI <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 75, <SEP> 640/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 05% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 90% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 75, <SEP> 54% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,'7'7% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 78%.
<tb> 
 
 EMI4.9 
 
A) 5- (3'-Äthoxypropyl)-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten:
DasGrignard-Ragenswirdaus6,44g (0,0386Mol)3-Äthyoxypropylbrmidund940g(0,0386g-Atome) Magnesium in Äther hergestellt. Eine Lösung von 5, 67 g (0,025 Mol)   5-Chlor-5H-dibenzo     [a, d]   cyclohepten in einem Gemisch aus trockenem Äther und Tetrahydrofuran wird unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt.

   Das Grignard-Addukt wird dann durch Eingiessen des Reaktionsgemisches in eine Mischung von Eis und   Ammoniumchloridlösung   zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht weiter mit Äther extrahiert. Durch Abdampfen des Äthers und Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck erhält man das Produkt in Form eines gelben Öls ; 
 EMI4.10 
 
 EMI4.11 
 
<tb> 
<tb> , <SEP> = <SEP> 145-148 Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> HO <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 86,28%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,975;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 86,. <SEP> 84%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,97%.
<tb> 
 



   B) 5- (3'-Jodpropyl)-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten:
Dieses Produkt wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 B), ausgehend von   5- (3'-Äthoxypropyl) -     - 5H-dibenzo [a, d]   cyclohepten, erhalten. Zur Herstellung des Endproduktes, der in der Überschrift genannten Verbindung, arbeitet man weiter nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5- (3'-Aminopropyl)-5H-dibenzo [a, d] cycloheptenen bzw. den 10, 11-Dihydroderivaten derselben der allgemeinen Formel EMI5.1 in der die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen Nr. 10 und 11 andeutet, dass die Verbindungen an dieser Stelle gesättigt oder ungesättigt sein können, während X und X'gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, eine Acylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoracylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,

eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Acylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine perfluoracylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamylgruppe, eine Alkylcarbamylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylcarbamylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Sulfamylgruppe,

eine Alkylsulfamylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylsulfamylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.2 worin X und X'die obigen Bedeutungen haben, mit einem Alkylmagnesiumhalogenid-Grignard-Reagens mit einer endständigen Äthergruppe zu einer Verbindung der Formel EMI5.3 umsetzt, worin R einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die letztgenannte Verbindung mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel EMI5.4 umsetzt, diese Verbindung mit Kaliumphthalimid zu einer Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 umsetzt und die letztere Verbindung entweder mit Hydrazinhydrat in absolutem Alkohol reagieren lässt oder hydrolysiert.

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 5- (3 i-AminoY) r± ril)- - 5H-dibenzo [a, d] cycloheptenen bzw. den 10, 11-Dihydroderivaten derselben der allgemeinen Formel EMI6.2 in der die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen Nr.

10 und 11 andeutet, dass die Verbindungen an dieser Stelle gesättigt oder ungesättigt sein können, während X und X'gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, eine Acylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoracylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Acylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoracylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,

einePerfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamylgruppe, eine Alkylcarbamylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylcarbamylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Sulfamylgruppe, eine Alkylsulfamylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylsulfamylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.3 worin X und X'die obigen Bedeutungen haben,

mit einem Alkylmagnesiumhalogenid-Grignard-Reagens mit einer endständigen Äthergruppe zu einer Verbindung der Formel EMI6.4 umsetzt, worin R einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die letztgenannte Verbindung mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 umsetzt, diese Verbindung mit Kaliumphthalimid zu einer Verbindung der Formel EMI7.2 umsetzt und die letztere Verbindung entweder mit Hydrazinhydrat in absolutem Alkohol reagieren lässt oder hydrolysiert.