Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5H-Dibenzo-[a, d]-cycloheptenen und 10,1 i-Dihydro-5H-dibenzo[a,d] cycloheptenen und deren Salze, welche am Kohlenstoff der 5-Stellung durch einen Aminopropylrest substituiert sind.
Diese Verbindungen können zur Behandlung von Geisteskrankheiten verwendet werden, da sie als Mittel gegen Depressionszustände bzw. zur Aufheiterung des Gemüts und als psychische Energiespender wirksam sind. Für solche Fälle kann die tägliche Dosis 5 bis 250 mg betragen, welche vorzugsweise in Teildosen eingenommen wird. Diese Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer mit Säuren erhältlichen Salze verabreicht.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Dibenzocycloheptene haben folgende Formel
EMI1.1
worin X und X' Wasserstoff; eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; eine Perfluoralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; ein Phenyl- oder substituiertes Phenylradikal, eine Acylgruppe oder eine Perfluoracylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; eine Acylaminogruppe oder eine Perfluoracylaminogruppe oder eine Alkylsulfonylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Halogen; Hydroxyl; eine Alkoxygruppe oder eine Perfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Cyan; Carboxy;
Carbamyl; eine Alkylcarbamylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen; eine Dialkylcarbamylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen; eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Mercapto- oder eine Alkylmercaptogruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe oder eine Perfluoralkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Sulfamyl; eine Alkylsulfamylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; oder eine Dialkylsulfamylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Cycloalkylgruppe mit je bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; substituiertes Phenyl odereine Aralkylgruppe, z. B. Benzyl, bedeuten.
Die punktierte Linie zwischen den Stellungen 10 und 11 bedeutet, dass die Verbindungen an dieser Stelle gesättigt oder ungesättigt sein können, wobei die gesättigte Verbindung als die 10,11-Dihydroverbindung bezeichnet wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen der angegebenen Formel ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
<tb> <SEP> x <SEP> \II/X'
<tb> <SEP> 0
<tb> oder
<tb> <SEP> x <SEP> 1
<tb> <SEP> H <SEP> Halogen
<tb> mit einem Grignardreagens der Formel Hal MgCH2CH2CH2OR zur Bildung einer Verbindung der Formel
EMI2.1
zur Reaktion bringt, diese Verbindung mit Jodwasserstoff in Gegenwart eines Lösungsmittels zur Bildung einer Verbindung der Formel
EMI2.2
behandelt und hierauf mit Kaliumphthalimid umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel
EMI2.3
entsteht, welche entweder mit Hydrazinhydrat in absolutem Alkohol behandelt oder hydrolisiert wird, das erhaltene primäre Amin mit einem Acylhalogenid oder einem Acylanhydrid zur Reaktion bringt,
wobei eine Verbindung der Formel
EMI2.4
entsteht, welche mittels eines Metallhydrids zur Bildung einer Verbindung der Formel
EMI2.5
reduziert wird.
Die Bildung eines primären Amins erfolgt demnach durch Umsetzung mit einer Alkoxypropyl-Grignardverbindung am Kohlenstoffatom in 5-Stellung, gegebenenfalls bei gleichzeitiger Reduktion der Oxygruppe; hierauf Ersatz der Alkoxygruppe durch Jod und Bildung des Amins durch Umsetzung mit Kaliumphthalamid und anschliessende Einwirkung von Hydrazinhydrat in absolutem Alkohol oder Abspaltung des Phthalrestes durch Hydrolyse. Das gebildete Grignardaddukt wird vorzugsweise unter neutralen Bedingungen hydrolysiert, z. B. unter Verwendung einer Ammoniumchloridlösung. Hierauf verfährt man zweckmässig wie folgt: Man isoliert das Produkt durch Verdampfung des Lösungsmittels und behandelt es in Gegenwart eines geeigneten anderen Lösungsmittels, z. B. Essigsäure oder Essigsäureanhydrid, mit Jodwasserstoffsäure.
Dann extrahiert man die Jodverbindung, z. B. mit Benzol, und isoliert sie durch Verdampfung des letzteren.
Hierauf setzt man die Jodverbindung mit Kaliumphthalimid in Gegenwart eines Lösungsmittels um, z. B.
Dimethylformamid, und erhitzt schliesslich gelinde um die Umsetzung zu beschleunigen und zu Ende zu füh- ren. Das gebildete Phthalimidaddukt isoliert man aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion.
Die anschliessende Behandlung mit Hydrazinhydrat in absolutem Methanol oder Äthanol kann gewünschtenfalls unter Erhitzung bis zum Rückfluss erfolgen.
Dann wird das gebildete Phthalhydrazid abgetrennt und das primäre Amin aus der Lösung isoliert. Die Phthalimidverbindung kann wie gesagt auch durch Hydrolyse in das Amin übergeführt werden.
Nun wird das erhaltene primäre Amin z. B. mit Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen und Rühren umgesetzt und das erhaltene Amid mit einem Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, reduziert.
Wenn von einem 5-Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom)-Derivat des 5H-Dibenzo(a,d) cyclohepten ausgegangen wird, so kann die Umsetzung mit dem Grignardreagens in Gegenwart eines üblichen Lösungsmittels, z. B. von trockenem Äther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Dabei findet eine langsame Additionsreaktion statt, so dass dadurch eine wesentliche Temperaturerhöhung über Raumtemperatur verhindert wird.
Beispiel 1
Herstellung von 3-Chlor-5-(3-äthylaminopropyl)- 5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
A. 3-Chlor-5-(3-Äthoxypropyl)-5H-dibenzo(a,d)cy- clohepten:
Eine Lösung von 3,5-Dichlor-5H-dibenzo(a,d)cy- clohepten in abs. Äther wird unter Rühren tropfenweise einer Äther-Lösung zugefügt, welche ein Äquivalent 3-Äthoxypropyl-magnesiumbromid enthält. Hierauf rührt man die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann während 2 Stunden bei Rückflusstemperatur. Nach Abkühlung wird die Mischung mit verdünnter Salzsäure versetzt, die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Durch Verdampfen des Athers erscheint das Produkt als Rückstand.
B. 3-Chlor-5-(3-jodopropyl)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten:
Man löst 0,03 Mol 2-Chlor-5-(3-äthoxypropyl)-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten in 45 ml Essigsäureanhydrid, erwärmt die Lösung auf 650 C, lässt Stickstoff durchströmen und fügt allmählich 30 ml Jodwasserstoffsäure (Sp. Gew. = 1,5) zu, ohne dass die Temperatur auf 900 C steigt. Dann erwärmt man auf 800 C während 30 Minuten, kühlt ab und giesst in Eiswasser. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung, dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen. Durch Verdampfen des Äthers bleibt das Produkt zurück.
C. 3-Chlor-5-(3-phthalimidopropyl)-5H-diben zo[a,d] cyclohepten:
Dieses Produkt erhält man aus 3-Chlor-5-(3-jod- propyl)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 C.
D. 3-Chlor-5-(3-aminopropy -5H-dibenzo [a,d] cyclohepten:
Dieses Produkt gewinnt man aus 3-Chlor-5-(phthal imidopropyi)-5H-dibenzo[a,d] cydohepten nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 D.
E. 3-Chlor-5-(3-acetamidopropyl)-5H-diben zo[a,d] cyclohepten:
Man löst 3 -Chlor-5-(3-aminopropyl)-5H-diben- zo[a,d] cyclohepten in Essigsäureanhydrid und erhitzt die Lösung während 20 Minuten zum Rückfluss. Nach Abkühlung giesst man in ein grosses Quantum Wasser und rührt die Mischung bis der Überschuss an Reagens hydrolysiert ist. Hierauf extrahiert man mit Äther, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Durch Verdampfung des Athers erhält man das Produkt.
F. 3 -Clüor-5-(3 -äthylaminopropyl)-H-dibenzo[a,d] cyclohepten:
Man löst 3-Chlor-5-(3-acetamidopropyl)-5H-diben zo[a,d]cyclohepten in abs. Äther und fügt diese Lösung unter Rühren tropfenweise einer 1,25 molaren Lithiumaluminiumhydridlösung in Äther zu. Die Mischung wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann während 15 Stunden auf Rückflusstemperatur. Nach Abkühlung setzt man unter Rühren behutsam Wasser und dann Natriumhydroxyd zu. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des ethers wird das Produkt durch Destillation gereinigt.
Verwendet man als Ausgangsstoff das entsprechende 10, 11-Dihydro-SH-dibenzo (a, d) cyclohepten, so erhält man das 3-Chlor-1 0,1 1-Dihydro-5-(3-Äthyl- aminopropyl)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten.
Beispiel 2
Herstellung von 5-(3-Äthylaminopropyl)
SH-dibenzo [a,d] cyclohepten
A. 5-(3-Athoxypropyl)-5-oxy-5H-dibenzo [a, d]- cyclohepten:
Das Grignardreagens bereitet man aus 12, 55 g (0,075 Mol) 3-Äthoxypropylbromid und 1,82 g (0,075 Mol) Magnesium in l2ither. Nach Abkühlung der Lösung in einem Eisbad fügt man ihr unter Rühren eine Lösung von 5, 15 g (0,025 Mol) 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in trockenem Äther tropfenweise zu. Dann rührt man die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend während 30 Minuten bei Rückflusstemperatur.
Hierauf zersetzt man das Grignardaddukt durch Abgiessen der Reaktionsmischung in eine Mischung von Eis-Ammo niumchloridlösung, trennt von der Ätherschicht und extrahiert die wässrige Schicht mit weiteren Mengen Äther. Nach Verdampfung des Äthers erhält man das Produkt als eine ölige kristalline Substanz. Nach Umkristallisieren aus Alkohol ergab sich ein Smp. des Produktes von 129-130 C.
Analyse für C20H22O2 berechnet: 81,600/0 C und 7,540/0 H; gefunden: 81,28 O/c C und 7, 50 /o H.
B. 5-(3-Jodpropyl)-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten:
Eine Lösung von 9,25 g (0,0314 Mol) 5-(3-Äthoxy propyl)-5-oxydibenzo[a,d]cyclohepten, das wie oben angegeben hergestellt wurde, in 45 ml Essigsäureanhydrid, wird auf einem Dampfbad während 90 Minuten erhitzt und hierauf auf 650 C abgekühlt. Man leitet einen Stickstoffstrom durch die Lösung während 30 ml Jodwasserstoffsäure (1,5 spez. Gew.) portionenweise zugefügt werden, so dass die Temperatur unterhalb 90n C bleibt. Während dieser Operation entsteht in der Lösung eine dunkelbraune Jodfärbung. Die Lösung wird während 30 Minuten auf 80" C erhitzt, dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen.
Das ausgeschiedene braune Öl wird in Benzol aufgenommen und die Lösung mit Wasser, mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen. Nach Verdampfung des Benzols erhält man 5-(3-Jodpropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als gelbes Öl, welches mit alkoholischem Silbernitrat eine Fällung ergibt.
C. 5-(3-Phthalimidpropyl)-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten:
Man löst 1,8 g (0,005 Mol) 5-(3-Jodpropyl)-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten in 10 ml Dimethylformamid und fügt unter Rühren 930 mg (0,0051 Mol) Kaliumphthalimid zu. Hierauf wird die Mischung während 40 Minuten auf 85-90 C erhitzt, dann abgekühlt, mit Chloroform verdünnt und in Wasser gegossen. Nach Abtrennung der Chloroformschicht extrahiert man die wässrige Schicht mit weiteren Mengen Chloroform. Nach Verdampfung des Chloroforms erhält man das Produkt als eine ölige kistalline Substanz.
Nach mehrmaliger Umkristallisation aus Isopropylalkohol schmilzt das Produkt bei 125, 5-131, 5 C.
Analyse für C26H21O2N berechnet: 82, 30 /o C; 5,58 0/o H; 3,69 0/0 N; gefunden: 82,46 0/0 C; 5, 60 /o H; 3, 70 /o N.
D. 5-(3-Aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten:
Man löst 2,15 g (0,0054 Mol) 5-(3-Phthalimidpro pyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 50 ml heissem 95 0/obigem Äthanol, setzt 0,6 ml Hydrazinhydrat zu und erhitzt die Lösung während 2 Stunden zum Rückfluss.
Nach Abkühlung wird angesäuert und man filtriert vom ausgefallenen Phthalhydrazid ab. Dann wird das Äthanol des Filtrats unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 40 ml Wasser gelöst.
Dann verdampft man die filtrierte wässrige Lösung unter reduziertem Druck bis zu einem Volumen von ca. 20 ml. Durch Abkühlung fällt das salzsaure Salz von 5-(3-Aminopropyl)-5H-dibenzo [a,d] cyclehepten in einer Ausbeute von 1,35 g (87,5 O/o) aus. Nach Umkristallisation aus einer Äthanol-Äthermischung und aus Isopropylalkohol schmilzt das Analysenmuster bei 263-265 C unter Zersetzung.
Analyse für Ct8H19N. HC1 berechnet: 75,640/0 C; 7,05 0/ H; 4,900/0 N; gefunden: 75,54 O/o C; 6,770/U H; 4, 78 /o N.
Hierauf verfährt man gemäss Beispiel 1E und F.
Beispiel 3
Verwendet man an Stelle des unsubstitutierten Ketons gemäss Beispiel 2, ein kemsubstitutiertes Keton als Ausgangsstoff, so entsteht ein entsprechendes Endprodukt, wobei die Radikale X und X' die oben angegebene Bedeutung haben können.
Beispiel 4
Wenn als Ausgangsstoff 10,1 1-Dihydro-5H-diben- zo[a,d]cyclohepten-5-on verwendet und nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 gearbeitet wird, so entsteht als Endprodukt 5-(3-Aminopropyl)-10,11-dihy dro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten.
Beispiel 5
Herstellung von 5-(3-Äthylaminopropyl)-5H-diben- zo[a,d] cyclohepten:
A. 5-(3-Äthoxypropyl)-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten:
Das Grignardreagens erhält man aus 6,44 g (0,0386 Mol) 3-Sithoxypropylbromid und 940 mg (0,0386 g Atom) Magnesium in Äther. Dieser Lösung fügt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 5,67 g (0,025 Mol) 5-Chlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohep- ten in einer Mischung von trockenem Äther und Tetrahydrofuran und rührt während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur. Hierauf wird das Grignardaddukt durch Abgiessen der Reaktionsmischung in eine Mischung von Eis und einer Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und dei wässrige Schicht mit Äther extrahiert.
Nach Abdampfen des Äthers und Destillation des Rückstandes unter reduziertem Druck erhält man das Produkt als gelbes, Öl, das bei 145-148 (0,1 Torr) siedet.
Analyse für C20H22O berechnet: 86,28 /o C und 7,97 /o H; gefunden: 86,84 /o C und 7,97 O/o H.
B. 5-(3-Iodopropyl)-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten:
Dieses Produkt erhält man nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2B, jedoch unter Verwendung von 5-(3 -Äthoxypropyl)-H-dibenzo [a,d] cyclohepten als Ausgangsstoff. Daraus erhält man das gewünschte Endprodukt durch Anwendung des restlichen Verfahrens gemäss Beispiel 2.