DE1768300A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzothioxanthen-Verbindungen - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzothloxanthen-Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, therapeutisch nützliche Benzothloxanthen-Derlvate, ihre physiologisch annehmbaren Salze und ein Verfahren zu ihrer Herstellung»

Die Benzothioxanthen-Derivate der vorliegenden Erfindung entsprechen der Formel

IV

CHCH₂CH₂N(R)₂

in welcher B einen kondensierten Benzolring, X einen Halogenaubstituenten aus der Gruppe Brom und Chlor und R Wasserstoff oder einen iiledrig-Alkylsubstituenten mit 1 bis 6 Kohlenstoff·

-X-

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atomen bedeuten und die gestrichelte Linie wahlweise eine Einzeloder Doppelbindung darstellt, welche die Alkylaminoalkyl-* oder Alkalyaninoalkylidin-Seitenkette ait den Bensothioxanthen-Kern verbindet _c

Die oben beschriebenen Benzothioxanthen-De.rivate der vorhergehenden Formel werden erfindungsgemäss durch Reaktion einer 5-Halogen-2~naphthylthiobenzoeaäure der Formel

hergestellt", in welcher X ein Halogen aus der Gruppe Chlor und Brom bedeutet und der Naphthylkero in der 1- oder 2-SteUung verknüpft sein kann. Diese iiaphthylthiobenzoesäure wird dann in Ge» genwart eines Dehydratisierungsmittels unter Bildung eines halogenierten Benzothioxanthenons der formel II

II

in welcher X und B die oben beschriebenen Bedeutungen haben, er~ hitzt. Das abgeleitete Benzcthioxanthenon %ird dann mit einem Y-Dialkylaminopropyl-Grign&ra^Eeagenz kondensiert, woä snechlieasend wird das Grignard-Addukt zu einem ^droxy-(y-dialkylamino-

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propyl}«haleganbenzöthloranthen der ForaseX

III

hydrolysiert, in welcher X, B und B die oben angegebenen Bedeutungers haben₉ Diese Hyflroxy-benzothioxanthen-Zwischenverblndung wird dann au dem entsprechenden (y-DiaXkylaminopropyl)-halogenbenzothioxanthen reduziert, indem sie mit Phosphor und Jodwasserstoff behandelt wird_s wodurch der Hydroxyaubetituent in ein Wasserstoffatom umgewandelt und eine Verbindung der Formel

IV A

erzeugt wird, in welcher X₉ B und S die dafür angegebenen Bedeuttmgen haben ο

Alternativ werden die Verbindungen der formel III mit einem Dehydratisierungsmittel in Berührung gebracht, um aus den Hydroxyverbindungen Wasser abzuspalten und dadurch eine exocyclisehe

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Doppelbindung, welche die Seitenkette Mit den Rlngsysten verknüpft, einzuführen* und eine Verbindung der Formel

IV B

herzustelleno .

Diese Verbindung der Formel, JJ B kann ebenfalls durch Reduktion mit Phosphor und Jodwasserstoff oder durch katalytieche Hydrierung zur Reduktion der exocyclischen Doppelbindung in das entsprechende Dialkylaminopropylbenzothioxanthen» die oben gezeigte Verbindung IV A, übergeführt werden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird 5«£hlor-2-jodberizoesäure gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema umgesetzt.

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05₂ch₂h(ch₃ ),

IVB

IV A

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So wird 5->ü'ülor-2«»3od-benzoesäure mit 2-Haphthalinthiol bei erhöhter Temperatur von 100 "bis 200 ⁰C in Segenwart von Kupferpulver und ^CO*» vorzugsweise in Gegenwart eines zugesetzten» inerten, flüssigen Verdünnungsmittels i unter Bildung von 5-Chlor~2-(2 naphthylthio)-benzoesäure kondensiert <> Die so hergestellte Säure wird aweckraässigerweise isoliert, indem das Reaktionagemisch mit Wasser verdünnt, das unlösliche Material abfiltriert und die so gebildete Säure durch Ansäuern der wässrigen Lösung ausgefällt werden α Die oben erwähnte_f substituierte Benzoesäure wird dann mit einem Dehydratisierungsmittel, vorzugsweise Polyphosphorsäure, für einen Zeitraum von mehreren Stunden bei einer Temperatur von etwa 100 bis 200 ⁰C unter Bildung von 10-Chlor-12H-benzoJaJ-thioxanthenon behandelt. Das Produkt, das in guter Ausbeute ent·» steht» wird zweckmässigerweise durch Ausfällen mit Wässer,

™ tTieren, Waschen und Trocknen isoliert« Das so hergestellte Keton wird dann in einen niedrig-siedenden inerten Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen mit e iner äquimolaren Menge eines y-Dimethylaminopropylmagnesium-halogenids unter Bildung des entsprechenden y-Dimethylaminöpropyl-carbinole, d. h» 10~Chlor-12-(3-* dimethylaminopropyl)-12-hydroxy-12B-benzo[aJ-thioxanthens, umgesetzt. Das in dieser Weise hergestellte Produkt wird nach der Hydrolyse leicht aus dem Beaktionsgemisch gewonnen» indem es mit einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol* extrahiert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck

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entfernt werden« Bas zurückbleibende Material, welches die Carbinol Zwischenverbindung enthalt, wird dann mit rotem Phosphor und Jodwasserstoff zu dem entaprechenden 10-^ühlor-12-(3-dimethylamino-propyl)-12H-benzoraj|--thi©xan*lieB reduziert» das zweekmässigerweise durch Neutralisation der Beaktionslöaung mit Alkali, ansohliessende Extraktion des Produktes aus der alkalischen Reaktionslösung mit Benzol und Ausfällen des Aalns in Fora seines chlorwasserstoff» sauren Salzee gewonnen wird« .

Bei einem alternativen Verfahren zur Gewinnung von Dimethylamine" propylbeßzothioxanthen-Verbindungen wird die oben erwähnte Carbinol-Zwisehenverbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungamittels, wie Aoetylohlorid, unter Bildung von tO-Chlor-12-(3-dimethylaminopropyliden)-12H-henzofa]-thioxanthen als Zwischenprodukt erhitzt * Das !Produkt wird gewöhnlich als eine Mischung von geometrischen Isomeren erhalten. Diese isomeren, welche das eis- und das trans-Isomere darstellen, werden leicht durch fraktionierte Kristallisation der Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze getrennt« Die geometrischen Isomeren können sich, wenn sie in reiner Fora isoliert werden« in ihrer biologischen Wirksamkeit unterscheiden. Diese Verbindungen oder die Mischungen der geometrischen Isolieren können ausser als Lokalnarkotika auoh in gleicher Weise wie die Ausgangscarbinole als Zwischenprodukte verwendet werden, d. h. sie können unter Verwendung von

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roterc Phosphor und Jodwasserstoff zu den gewünschten Endprodukten reduziert werden ₀ So können die 12-Dimethylaminopröpylidenbenzothioxanthen-Verbindungen in gleicher Weise wie das 12-Dimethylaminopropyl~12-hydroxybenzothioacanthen durch Reduktion mit rotem Phosphor und Jodwasserstoff in das gewünschte 10-Chlor-12-.(3-dimethylaminopropyl)"i2H-benzo[a]-thioxanthen über~ geführt werden.

Durch Wahl des passenden Ausgangsmaterials werden erfinäungsgemäss beispielsweise folgende Endverbindungen hergestellt; 10-0hlor<=12-(3-dimethylamiKopropyl)-12H-benzo[a]-thioxanthen; 9-ΟΙι1ογ«·7-(3-dimethylaminopropyl)-7H-benzo jci-thioxanthen; 10-Chlor-12-(3-dimethylam.inopropyliden)-12H-benzo[a] «thioxanthen; 9-Chlor-7=(3-dimethylaminopropyliden)-7H~benzo [c] "»thioxanthen j 10_r0hlor-12-(3-diäthylaminopropyl)-12H-benzo [a]-thioxanthen; 9-0hlor-7»(3-diäthylaminopropyl)-7H-benzo[cj-thioxanthen; 10-Chlor-12-(3-diäthylaminopropyliden)-12H-benzofa]-thioxanthen; 9-Chlor-7-(3-diäthylaminopropyliden)-7H-benzo[c]-thioxanthen; 10-Chlor<=12-(3-dipropylaminopropyl )»12H-benzo [a] -thioxanthen; 9-Chlor-7-(3~dipropylaminopropyl)-7H-benzo[V|-thioxanthen; und 10=-Chlor-12-(3-dipropylaminopropyliden)-l2H-benzo jja] -thioxanthen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wegen ihrer lokalen acMathetischen Wirksamkeit nützliche Bei der Prüfung der lokalen

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aa'sthetiechen Wirksamkeit sind Lösungen der Säureadditionssalsse der Verbindungen gemäss der Erfindung bei Konzentrationen von nur 0_?1 bis 2*5 $ wirksam_o Wegen der niedrigen Toxizität dieser Säureadditionssalze der Verbindungen gemäss der Erfindung ist der therapeutische Lokalanästhesieindex günstige Die erfindungegemäassa Verbindungen können somit in Lösung in Form des Säureadditionssalzes verwendet werden_r um in Warmblütern durch Injektion von beispielsweise einer 0,5 #igen Lösung des Hydrobromids von 9"Ghlor'-7'-(3^dimethylaminopropyl)«>-7H-benzoj[cJ-thioxanthen eine nützliche Bloekangsthesie zu bewirken. Eine Injektionslösung v/ird awsckmässigerweise so hergestellt; dass eine geeignete Menge des Säureadditionssalzes einer-der erfindungagemässen Verbindungen, beispielsweise des Hydroöhlorids von 10~0hlor-12-(3-diäthylamino-

, in sterilem, destilliertem

Wasser gelöst wird« Die Lösung wird durch Zugabe von Natriumchlorid, Mannit oder Uatriucicitrat wie erforderlich isotonisch gemacht und vorzugsweise mit geeigneten Antioxidantien und Konservlerungsmitteln stabilisiert* Sie wird dann in jeweils 5 ecm enthaltende Ampullen gefüllt, die in einem Autoklaven bei 123 ⁰O sterilisiert werden<>

Xrijissieribare Lösungen können auch in der Weise hergestellt werden $ dass die gewählte Base einer wässrigen Lösung der stöehiomet rische η Menge einer Säure, wie Chlorwaas erst off säure, Brom·*·

BAD OBiSiNAL 109847/1873

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wässerstoffsäure, oder einer organischen Säure» wie Essigsäure* Ascorbinsäure, Glutaminsäure, Milchsäure, Maleinsäure und dergl», zugesetzt wird ο

Beispiel 1

5~ChlQr-2«-.1odbenzoesäure

Ss wird eine Mischung aus 171 »6 g 5-Chloranthranilsäure in eine je* Lösung von 375 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 2 1 Wasser hergestellt» Die erhaltene Aufschlämmung wird bis zum Siedepunkt erhitzt, während zur Auflösung des festen Materials gerührt wird*. Bas gesamte Reaktionsgeeisoh wird dann auf O ⁰C abgekühlt und gerührt, während eine Lösung von 69 g Hatriuanitrit in 250 ml Wasser zugesetzt wird. Hach der Zugabe des Hatrium- ^ nitrite wird das Reaktionsgemisch etwa 30 Kino lang bei O bis 5 ⁰C gerührt und filtriert, um einen schwarzen, unlöslichen Feststoff zu entfernen, der aus Verunreinigungen besteht, die im Ausgangsmaterial enthalten waren. BIe erhaltene Lösung wird dann mit einer Lösung von 250 g Kaliumiodid in 500 «1 Wasser versetzte Bas erhaltene Reaktion age misch wird dann etwa .45 Min ο lang gerührt« Während dieses Zeitraums scheidet sich ein schwarzer Feststoff aus der Lösung ab, und Jod wird freigesetzt. Während des Zeitraums, in welchem gerührt wird, löst sich der schwärze Feststoff auf» und ein gelbbrauner Niederschlag scheidet sich

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BAD ORlGiWAL

aus der Lösung ab. Maß lässt das gesamte Reaktionsgemisch 18 StcL lang bei Baumtemperatur stehen* Das das Produkt enthaltende Eeaktionsgemisch wird dann bis ssum Siedepunkt erhitzt und etwa 1 StcU unter Rtihren bei der Siedetemperatur gehalten» Die lösung wird dann auf etwa 25 ⁰C abgekühlt und so lange mit einer * gesättigten, wässrigen Batriumbiaulfitlösung behandelt, bis das Reaktionsgemiseh jodfrei ist. Das feste Produkt wird dann durch, filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Benzol kristallisiert» Das kristallisierte Produkt hat nach dem Trocknen einen Schmelzpunkt von t6i bie 164 ⁰C₀ Wiederholtes Umkristallisieren aus Benzol führt zu einem gereinigten Produkt mit einem Schmelzpunkt von 166,5 bis 167,5 ⁰C_n

Analyses

Berechnet für C₇H₄O₂ClJ: C 29,76; H 1,4-35 Äquivalentgewo 282,48. |

Gefundenί C 29,94? H 1,76; Xquivale,ntgew_o 279»7.

Beispiel 2

5-Ohi or-2-Ü 2»naphthylthio )"benzoeaäure

Aus 28,25 g (0,1 Mol) 5-Ohlor-2-iodbenaoesäure, 16,02 g (0,1 Mol) ß~Naphthalinthiol, 1,0 g Kupferpulver und 100 ml Äthylcellosolve wird eine Mischung hergestellt· Das gesamte Re akt ion age ml ach wird dann auf 100 ⁰C erhitet» und 13,82 g (0,1 Hol) wasserfreies Kalium-

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carbonat werden in kleinen Portionen is YerXauie ύοώ etvr- ϊ>. it,3., zugegeben» währenddem die Temperatur bei 100 ⁰C gehalten wird* Die erhaltenes klare, rotbraune lösung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und bei dieser Temperatur etwa 2 Std«, lang gehalten. Nach dem Trocknen am Rückfluss wird das ReaktIonsgemisch mit etwa 200 ml warmem Wasser versetzt, worauf der ausgefällte Niederschlag sich wieder auflöst, und die Lösung wird dann durch Diatoraeenerde filtrierte Das das Produkt enthaltende Filtrat lässt man bei Raumtemperatur etwa 18.Std. lang stehen, erhitzt es auf etwa 90 bis 95 ⁰C und säuert es mit 20 ml konzentrierter HCl an, um die gewünschte Säure als Rohprodukt (Fp 190 bis 192 ⁰C) auszufallen ο Das Rohprodukt wird aus wässrigem Alkohol kristallisiert, gewaschen und getrocknet (Fp 193 bis 194 ⁰C)₉ Durch weiteres Umkristallisieren aus 100 ml Eisessig erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 193»5 bis 194,5 ⁰C₆

Analyse:

Berechnet für: C₁₇H₁₁ClO₂Ss C 64,86; H 3,52; Cl 11,27.

Gefunden: C 64,71; H 3,57; Cl 11,09»

Beispiel 2A

5-0hlor"2~( 1 -naphthylthlo ^'benzoesäure

Eine. Mischung aus 40_p4 g (0,143 Mol) 5-Chlor«2~3odbenzoeeäure,

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BAD ORlSiNAL

23 ,Og (0,143 Mol) a-Naphthylthlol* 1,43 S Kupferpulver und 150ml Ithyloeilosolve wird auf etwa 100 ⁰C erhitzt und im Verlaufe von 5 Miß«, mit 19*8 g (0,143 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in kleinen Portionen versetzt_o Die erhaltene lösung ist rotbraun gefärbt und wird 4 Stde lang auf Rückflusstemperatur erhitzt» Das gesamte Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Wasser verdünnt und durch ™ Diatomeenerde filtrierte Das das Produkt enthaltende Filtrat wird auf etwa 80 ⁰C erhitzt und durch Zugabe von 28 ml konzentrierter Ohlorwaaserstoffsäure angesäuert, worauf daa Produkt aus der Lösung ausfällt ο lach etwa 18-stÜndigeia Stehen wird das Rohprodukt durch. !Filtration gewonnen» gewaschen und getrocknet (Ρρ 193 bis 196 ⁰O)₀ Durch Umkristallisieren aua Eisessig erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 210,5 bis 212,5 ⁰Oo Durch weiteres Umkristallisieren aus Benzoi-Hexan-Misehungen erhält man feine, weisse !Tadeln mit einem Schmelzpunkt von 216,5 bis 218 ⁰Oo ä

Analyse: Berechnet für C₁₇H₁₁OlO₂Si C 64,865 H 3,52; 01 11,27«» Gefunden* C 65,05; H 3,57; Cl 11,19.

Beispiel 3

10~ChlQr-12H"»benzo faH-thtoxanthen-^-on

100 g Polyphosphorsäure, die auf etwa 130 ⁰G erhitzt worden sind,» werden unter Rühren mit 6,30 g (0_e02 Mol) ■5-Chlor~2«(2«ns,phtfeyl«*

RAD 1Q9847/187 3 ^BAD

thio^benzoesäure versetzt, und das Reaktionsgemische wird etwa 3 Stdo lang zur Herstellung des gewünschten Produktes bei 150 bis 152 ⁰C gehalten. Bas gesamte Beaktionsgemisch wird dann in 1 1 Wasser gegossen, und das entstandene Produkt fällt aus. Das gesamte Reaktionsgemisch wird dann erhitzt und bei etwa 75 °0 etwa eine halbe Stdo lang bewegt· Das ausgefällte Produkt wird durch Filtration gewonnen und in 25 ml 5 ^iger Hatriuahyäroxidlösung suspendiert und zur Entfernung von Terunreinigungen wieder filtriert ο Der !Filterkuchen wird so lange mit Wasser gewaschen, bis er vollständig alkalifrei ist« Das erhaltene Produkt wird getrocknet (Fp 224 bis 227 ⁰C, Zersetzung). Das in dieser Weise erhaltene Produkt wird aus Tetrahydrofuran umkristallieiert; es hat nach dem Trocknen einen Schmelzpunkt von 23t bis 233 °C (Zersetzung)« Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran und Wasser erhält man das Produkt in praktisch reiner Form (Fp 237,5 bis 238,5 ⁰O)₀ Eine analytische Probe schmilzt bei 238. bis 239 ⁰C unter Zersetzung,

Analyse» Berechnet für C₁^HgClOSi 0 68,80; H 3,06j Gl 11,95. Gefunden» C 68,30; H 2,94; Cl 11,82»

Beispiel 3 A

CeI -thipxan vb,en-7-on

44ö g Polyphosphcrsäur® _f die auf 152 ⁰C erhitzt worden sind,

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BAD

werden unter Rohren mit 27,74 g (0,088 Mol) 5-Chlor-2-(i~naphthylthio)-benzoesäure versetzt, und das erhaltene Gemisch wird etwa 3 Std_e lang bei 152 bie 155 ⁰C gerührt_o Das entstandene» das Produkt enthaltende Reaktionegemiseh wird dann in 3 1 Wasser gegossen, was zur Ausfällung eines gelben Feststoffs führt, der das. rohe Produkt enthält. Das feste Produkt lässt man mehrere Std. J lang stehen und gewinnt es dann durch Filtration» suspendiert es wiederum in 150 ml 5 #iger HaOH, filtriert es wieder, wäscht es mit lasser und trocknet es (Fp 219 bis 222 °0). Durch Umkristallisieren des Produktes aus Tetrahydrofuran-Wasser-Mischungen erhält man ein praktisch reines Material mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 240 ⁰C₀

Analyse: Berechnet für G₁₇EqCIOSi C 68,80; H 3,06; Cl 11,95, Gefundens C 68,87; H 3_fO6; Cl 11,80.

Beispiel 4

10H3hlor~12-(3-diäthylamlnoproi>yl)~12H-benzo CsJ -thloxanthen-12-ol

In ein gegen die Atmosphäre geschütztes Heaktiois gefäss werden 2 «92 g Magneeiuedrehepäne, ein kleiner Jodkrietall, 5 ml trockenes, peroxidfrelee Tetrahydrofuran und 1 al einer Tetrahydrofuranlösung von y-Dimethylaminopropyl-Magnesiumchlorid als Initiator gebracht, und das gesamte Gemisch wird auf einem Dampfbad auf

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Rückflusstemperatur erhitzt. Dann beginnt man mit Zugabe einer Lösung von 18,0 g γ-Diäthylaminopropylchlorid in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran, worauf die Reaktionswärme bewirkt, dass das Reaktionsgemisch am Rückfluss zu sieden beginnt, und man regelt die Zugabegeschwindigkeit der γ-Diäthylaminopropyl-chlorid-Lösung so ein, dass das Reaktionegemisch bei der Rückflusstemperatur gehalt*« wird ο Die gesamte Zugabe erfolgt im Verlauf von etwa 15 Mino. Das Reaktionegemisch wird dann mit weiteren 20 ml tetrahydrofuran versetzt, und das Rühren und Erhitzen der Lösung wird etwa 2 Stdo lang fortgesetzt» Zu diesem Zeitpunkt ist die Bildung des Grignard-Reagenzes praktisch vollständig beendete

Das das Grignard-Reagenz enthaltende Reaktionegemisch wird dann auf etwa 0 ⁰O abgekühlt, und 17,8 g 10-Chlor-12H-benzo[aJ~thioxanthen-12'»on werden unter Rühren im Verlauf von etwa 15 Min_o zugegeben. Die erhaltene Lösung des Produktes wird bei etwa 25 ⁰C eine Std. lang weitergerührt. Das gesamte Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck auf etwa 50 ⁰O erwärmt, um die Hauptmenge des Tetrahydrofurans zu entfernen, wobei das Grignard-Reaktionsprodukt als unreiner Rückstand zurückbleibt« Dieser Rückstand wird in 125 ml Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung/ welche das Produkt enthält, wird gekühlt und gerührt, während 40 ml fasser zugefügt werden, um den Grignard-Reafctionskomplex hydrolysieren und die gewünschte 12-Bördroxy-Verbindung freizu-

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BAD ORiGiNAL

ft

setzen ο Die Benzollösung des Produktes wird durch Dekantieren abgetrennt, und der zurückbleibende Rückstand»welcher Spuren des
Produktes enthält, wird mehrmals mit siedendem Benzol extrahierte Die 3enz©!extrakte werden vereinigt, snit fesser gewaschen und unter vermindertem Druck destilliert, oje. die Hauptmenge des Benzols zu entfernen«. Das Produkt bleibt als unreiner, bräunlich-gelber . Feststoff (Pp 127 bis 132 ⁰O zurück)_β Das unreine Produkt wird
wiederholt aus Alkohol auskristallisiert (fp 133 bis 134*5 ⁰C),,

Analyses Berechnet für Cg^E^ßClHOSs C 69,96; H 6,36; S 3»40o
Gefunden: C 7O₉U; H 6,32; H 3,40.

Beispiel 4 A

9-Chlor~7-( 3~dimethylaminopropyl )-7H-benzo rol-thioxanthen-7-ol

Es wird eine Mischung aus 2,38 g (0,094 Mol) Magnesiumdrehspänen, 50 ml trockenem, peroxidfreiem Tetrahydrofuran, einem Jodkriatall UBd 3 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 3~Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid als Initiator hergestellt, und das Reaktionsgemisch wird auf Rüokflusstemperatur erhitzt. Dann wird mit der Zugabe einer Lösung von 11,4 g 3-Dimethylaminoprofylchlorid in

S5 al T^fcrahydrofuran begonnene Sobald die Heaktion eingesetzt hat, wird die ZugabegeschwindigkeifcaerfeferaliydrofursEl^siaf m
stellt, dass das Reaktionesiieiacti auf liekfluss gefe£lt<ai >irM

BAD

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evtovaevb einen Zelt raue von etwa 15 Min«. Me Lösung wird dann noch etwa i 1/2 Std. lane weitergerührt und axt Rückfluss ge~ kocht ο Die erhaltene Lösung des Grignard-Reagenz wird dann auf 0 °C abgekühlt und In Verlaufe von etwa 10 Min. alt 13,9 S 9-Chlor-7H-benzopJ-thioxanthen-7-on in gleichen Portionen versetzt· Die dunkelbraune Lösung, welche den Grignard-Additionskomplex enthält, wird bei Baumtemperatur etwa 1 1/4 Std„ lang gerührt, und das gesamte Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck bei etwa 50 ⁰C destilliert, um die Hauptmenge des Tetrahydrofuranlöaungsmittels zu entfernen. Der Rückstand wird dann In 100 ml Benzol gelöst, und die Benzollösung wird gekühlt und gerührt, während 30 ml Wasser zugesetzt werden_v us den Grignard-Additionskomplex zu hydrolysieren uncl das gewünschte Oarbinol in Freiheit zu setzen ο Die das Produkt enthaltende Bensolschicht wird durch Dekantieren entfernt und da® zurückbleibende Material mehrmals mit siedendem Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte des Produktes weraen vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis auf etwa 75 ml eingeengt und mit Hexan verdünnt_s worauf das Produkt kristallisiert (Fp 165,5 bis 166,5 ⁰C), Durch Umkristallisieren des Produktes aus einer Benzol-Hexan-Mischung (1:2) erhält man praktisch reines 9-Chlor«*7-(3-dimethylaminopropyl}-7H-benzo|c3 -thloxanthen-T-ol, das bei 170 bis 171 ⁰C schmilzt.

.salyse: Bareehaet für

⁸5» ^H 5,78$ M 3,65 69,14j H 5,89; H 3_t63·

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BAD O»!<?»WAt

BelBptel 5

1 0-Qhlor~12-( 3-diäthylaminopropylideii)~X2H-bengo [ja] -thiosanthen

Eine LöBung von 13,5 g (0,0328 Mol) 10-Chlor-12-(3-diäthylaminopropyl)-i2H~benso(V(-thioxanthen-12-ol in*75 »1 Chloroform wird in Eis gekühlt und durch Einleiten τοη trockenem HCl-Gas gesät- ä tigt. Sie erhaltene dunkelrote Lösung wird mit. 7*85 g Aeetylchlorid vermischt, und man läset die Temperatur spontan auf etwa 25 ⁰C anateigen, während welcher Zeitspanne HCl-Gas heftig entwickelt rnrd. Das das Produkt enthaltende Reaktionsgemisch wird dann etwa 1 Std · lang auf Rllokfluastemperatur erhitzt ₀ Das gesamte Reaktionegemisch wird dann unter vermindertem Druck destilliert, um Lösungsmittel und Überschüssiges Aeetylehlorid zu entfernen« Der das unreine Produkt enthaltende Rückstand wird in 25 ml Äthylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft· Man erhält das Produkt als einen zurückbleibenden, ™ dunkelgelben Sirup* Der Rückstand wird dann mit 50 ml Aceton verrieben, um das Produkt eum Kristallisieren zu bringen. Das rohe, kristalline, feste Hydrochlorid schmilzt bei 98 bis 116 ⁰C, Durch wiederholtes TJokriet»niederen des Produktes aus Äthanol-Äther-Mischungen erhält aan eine analytisch reine Mischung Ton stereo«

isomeren Hydrochloride, die bei 74 bis 105 ⁰C schmelzen,,

Analyse: Berechnet für C₂₅H₂₊GlKS¹HCIi C 66,03$ H 6,02; H 3,35· Gefundeni - C 65,82; H 5,97ϊ H 3,22.

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Beispiel 5 A ^-Chlor-"7~(3'-'Climei;hylamiDopropyliden)~7H^l>enzo| c I -thioxanthen

Eine Lösung von 4,4 g (0*0115 Mol) von 9^ChIOr-?-(3-d ime thyl« · aminopropyl)~7H»benzo[c]-thiozanthen-'7-ol in 20 ml Chloroform wird mit 2Jg (0,0345 Mol) Acetylchlorid behandelte Die Temperatur der lösung steigt spontan an, und die Farbe ändert sich in dunkelrot_o Die erhaltene Lösung wird etwa ,1 Std₀ lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, was zu einen raschen Erblassen dta? Farbe führt«, Das Produkt wird durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck als das rohe Hydrochloridsalζ erhalten. Der als Rückstand erhaltene, gelbe, glasähnliohe Feststoff wird aus einer Mischung von 25 ml Äthanol und 35 ml Äther kristallisiert»(Fp 75 bis 105 ⁰C)₀ Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Alkohol, Aceton und Äther und dann aus Aceton-Äther erhält man als Produkt eine Mischung der etereoisomeren Hydrochloride (Fp 159 bis 187 ⁰C)₀

Analyse: Berechnet für C₂₂H₂₀ClNS'HOl: C 65,67; H 5,26; N 3,48. Gefunden: C 65,47; H 5,43ϊ Η 3,48.

Beispiel 6

10-Chlor~i2-(3-diäthylaminopropyl)-12H«-benzo lai-thioxanthen Aus 7^0 g 10~Chlor«-12-(3-diathylaminopropyliden)»12H-benzofal-'

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BAD ORIGINAL

thioxanthene 18 ml 55 #iger Jodwasserstoffaäure, 18 ml Eisessig und 2,1 g rotem Phosphor wird eine Mischung hergestellt und gegen die Atmosphäre geschützte Die erhaltenes, dunkelrote Lösung wird in einem Stickstoff gasstrom während etwa 2 Stdo auf Rückflusstemperatur erhitzt. Sie entstandene» das Produkt enthaltende farblose Lösung wird dann zur Entfernung des Phosphors filtriert» und das das Produkt enthaltende Piltrat wird mit Wasser auf etwa 500 ml verdünnt und mit 100 ml 10 Έ wässriger Natriumhydroxidlösung gemischt ο Die erhaltene alkalische Mischung wird dann unter Rühren etwa eine halbe StdO lang auf etwa 80 ⁰C erhitzt und gekühlt,, und das Produkt wird mit drei 100 ral-Anteilen Benzol extrahierte Die Benzolauszüge werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, und die vereinigten Auszüge werden unter vermindertem Druck eingeengt» um die Hauptmenge des Benzols zu entfernen, wobei das Produkt als öliger, fester Rückstand zurückbleibte Durch Umkristallisieren dieses Rückstandes aus Aceton-Petroläther erhält man das feste Hydrojodidsalz (Jp 165 bis 168 ⁰C). Beim Eindampfen der Aoeton-Petroläther-Mutterlauge hinterbleibt die 81ige Base*. Das Hydrojodidsalz kaian in die Base übergeführt werden, indem eine äthanolisohe Suspension des Salzes mit wässrigem Natriumhydroxid am Rückfluss gekocht wird, das Lösungsmittel verdampft wirdp und die ölige Base durch Extraktion des Rückstandes mit Hexan gewonnen wird» Das Hydrochloric des Produktes fällt aus einer äthanolischen Lösung von 10-Chlor»12-(3-diäthylaminopropyl)-

BAD

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12H-benzo{ja]-thioxanthen beim Behandeln mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung und Verdünnen mit Äther aus (Fp 190 bis 192 ⁰C). Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Äther erhält man praktisch reines Produkt (Pp 189 bis 191 ⁰C).

Analyse: Berechnet für C₂₄H₂₆ClNS^HCl: C 66,66; H 6₉29s N 3»24. Gefunden: C 66,36; H 6,32; N 3,22.

Beispiel 6 A g-Ohlor-T-C^-dimethylaminopropyD-TH-benzoCcJ-thioxanthen

25 ml 55 #ige Jodwasserst off säure werden mit 25 ml Eisessig, 3,1 g rotem Phosphor und 9»6 g 9-Chlor-7-(3-dlmethylaminopropyl)-7H-benzo[c^-thioxanthen-7-ol versetzt, während ein trockener Stickstoffgasstrom durch die Mischung geleitet wird. Die erhalten©, dunkelrote Lösung wird unter Stickstoff während etwa 3 Stdo auf Riickfiusstemperatur erhitzt₀ Der,feste Phosphor wird aus der heissen lösung des Produktes durch Filtration entfernt ₉ und das das Produkt enthaltende Filtrat wird mit 200 ml Wasser verdünnt und durch Zugabe von 100 ml Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Zu der Mischung werden unter Rohren und Erhitzen während etwa 15 Min ο 200 ml Benzol gegeben, worauf das Produkt sich in der Benzolschicht auflöst. Die Mischung wird abgekühlt, die Benzolschicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit zwei

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100 ml-Anteilen Benzol extrahiert« Die Benzolauezüge des Pro«= duktes werden vereinigt und mit Wasser gewaschen. Das Benzol wird abdestilliert, und es bleibt das rohe Produkt als ein gelber _r öliger Rücketand zurück₀ Das Hydrobromid dee Produktes wird ausgefällt, indem ein geringer Überschuss an trockenem Bromwasserstoff zu einer Lösung der rohen Base in 100 ml Äther gegeben und 2 Stdo lang bei 25 ⁰C digeriert wird_o Das Hydrobromidsalz des Produktes wird durch Filtration gesammelt und getrocknet (Ip 186 bis 188 ⁰C) ο Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Äthanol-Äther-Mischungen (1:1) erhält man praktisch reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 195 ⁰O₀

Analyse; Berechnet für C₂₂H₂₂ClNS'HBrϊ C 58,86; H 5,16; H 3,05. Gefunden: ,. C 58,92; E 5,16; IT 3,08*

BAD ORHSiNAL 109847/1873

Claims (1)

1. Merck & Co., Inc. 10 978,

   Patentansprüche

   1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel

   CHCH₂CH₂NiR)₂

   in «elcher B einen kondensierten Benzolring, X einen Halo» gensubstituenten aus der Gruppe Brom oder Chlor und R Was« serstoff oder einen nledrig-Alkylsubstituenten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und die gestrichelte Linie wahlweise für eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung steht, welche die Alkylsuninoalkyl- oder Alkylaminoalkyliden-Seitenkette mit dem Benzothioxanvhen=Kern verbindet.

   2. Ein chlorsubstituiertes 7- oder 12-(DIaI!. L aminoalkyl)-7- oder -^H-benzothioxanthen.

   35. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 10~Chlor-12-Cdialky!aminoalkyl)-12H-benzo^57°thloxanthen ist.

   4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein 9-Chior-7-(dialky!aminoalkyl)-7H-benzo^c7-thioxanthen 1st.

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   5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie l!0-Chlor«-12-(dimethylaminopropyl) -12H-benzo^i7-thioxanthen ist.

   6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 9=Chlor-7-(diraethylaminopropyl)-7H-benzo^§7-thioxanthen ist.

   7. Ein ehlorsubstifcuiertes 7- oder 12-(Dialkylaminoalkyliden) 7= oder ISK-benzothioxanthen.

   8. Verbindung nach Anspruch J₉ dadurch gekennzeichnet, dass si© 10~Chlor~12-(dialkylaminoalkyliden)-12H-benzo^57-thioxanthen ist.

   9. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet« dass sie ein 9-Chlor-7-(dialkylaininoalkyliden)-7H-ben2o^c7-thioxanthen ist.

   10. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie iO-Chlor-12-(diniethylaminapropy3_!idfn)-12H-benzo^I7-

   feM©xanthan ist. .

   11. Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass sis 9=Chlor-7-(difflethylaininopropyliden)-7H°benzo^o7-thioseanthen ist.

   12. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen nach Ansprüchen I bis 11« dadurch gekennzeichnet, dass man eine halogensubstituierte o-JodbenzoesSurs mit einem Naphthylthiol zu oinex· Halogen-O' r di-iithylthiobsnzoesMure kondensiert, diese HmlogennaphthylthiobenzoesSure in Gegenwart eines Dehydra-

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   tlsierungsmittels vom Polyphosphorsäure-Typ unter Bildung eines Halogenbenzothioxanthenons erhitzt, dieses Benzothloxanthenon mit einem Dialkylaminoalkylmagnesiumhalogenid zu dem entsprechenden halogensubstituierten Dialkyl= aminoalkylhydroxybenzothioxanthen kondensiert» dieses Hydroxybenzothloxanthen mit einem sauren Dehydratlsierungsmittel unter Bildung des entsprechenden Dlalkylaminoalkyll· denbenzothioxanthens behandelt und dieses Aminoalkylidenhenzothioxanthen mit Jodwasserstoff zu dem entsprechenden Dlalkylaminoalkylbenzothloxanthen reduziert.

   IJ), Verfahren nach Anspruch 12 zum Herstellen einer (10- oder 9)-Chlor-(12- oder -7)-(dialfcylaminoalkyl)-(12- oder -7H)-benzothloxanthen-Verblndung, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-2-jod-benzoesäure? mit 1- oder 2-Naphthylthiol zu 5-Chlor-2-(l- oder 2-naph1;hylthio)-benzoesäure kondensiert, diese Thiobenzoesäure In Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Polyphosphorsäuren unter Bildung eines (10- oder «9-)-Chlor-(12- oder 7H)-benzothioxanthe= nons erhitzt, dieses Thioxanl;henon mit einer Lösung eines Dlalkylamlnoalkylmagnesluiahalogenids zu einem (10- oder -9)-Chlor-(12» oder -7)-(dialkylaminoalkyl)=(12- oder -7)-hydroxy-(12» oder 7H)-benzotiiioxanthen kondensiert,, dieses (12- oder -7)-Hydroxythioxant;hen mit einem sauren Dehydratlsierungsmittel unter Bildung des entsprechenden (10- oder -9)-Chlor-(12- oder -7)-(dialkylaminoalkyliden)-(12- oder -7H) -benzothioxanthene clehydratisiert und dieses Aminoalkylldenbenzothloxanthen mit Jodwasserstoff reduziert.

   14. Verfahren nach Ansprüchen 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chlorbenzoihioxanthenon zu einer Lösung eines Dialkylamlnoalkylmagnecilumhalogenlds gibt, um ein

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   chlorsubstituiertes Benzo-7- oder -12-(dialky!aminoalkyl)-7- oder -12-hydroxybenzothioxanthen herzustellen, dieses 7- oder 12-Hydroxybenzothioxanthen mit einem sauren Dehydratlslerungsmittel unter Bildung des entsprechenden chlorsubstituierten 7- oder 12-(Dlalkylamlnoälkyliden)-benzothioxanthene behandelt und dieses Aminoalkylidenbenzothloxanthen mit Jodwasserstoff zu einem chlorsubstituierten 7- oder 12-(Dialkylamlnoalkyl)-benzothioxanthen reduziert.

   15. Verfahren nach Ansprüchen 12 bis IA, dadurch gekennzeichnet, dass man ein chlorsubstituiertes 7- oder 12«(Dialkylaminoalkyl)-?- oder -12-hydroxybenzothioxanthen mit einem sauren Dehydratisierungsmittel unter Bildung der entsprechenden 7- oder 12-(Dialkylaminoalkyliden)-benzothioxanthen-Verbindung behandelt.

   16. Verfahren nach Ansprüchen 12 bis 15« dadurch gekennzeichnete dass man ein chlorsubstituiertes 7- oder 12»(Dialkylaminoalkyliöen)-7H- oder -12:3-benzothioxanthen oder ein chlorsubstituiertes 7° oder 12-(DiAlky!aminoalkyl)-benzo= thioxanthen-7- oder -12-ol mit Jodwasserstoff und Phosphor reduziert«

   17. Vervfendung einer Verbindung ,semäss Ansprüchen 1 bis 11 zur gewerblichen Herstellung eines Lokalnarkotikuos.

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