DE1965969C3 - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten

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DE1965969C3
DE1965969C3 DE1965969A DE1965969A DE1965969C3 DE 1965969 C3 DE1965969 C3 DE 1965969C3 DE 1965969 A DE1965969 A DE 1965969A DE 1965969 A DE1965969 A DE 1965969A DE 1965969 C3 DE1965969 C3 DE 1965969C3
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Description

CH., CH,
V-x
in der X und Y die angegebene Bedeutung haben, bromiert.
Die Erfindung betrifft neue Thiepin- und Oxepin-derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Thiepin- und Oxepin-derivate der allgemeinen Formel I
.15
Br
CH1
Br
CH,
40
(H
in der
X Sauerstoff oder Schwefel,
Y Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, die Methoxy- oder
Methylmercaptogruppe bedeutet,
sind bisher nicht bekannt.
Solche Verbindungen sind neue Zwischenprodukte, die als Ausgangsstoffe zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II
45
(H)
55
fto
dienen, in der X und Y die angegebene Bedeutung haben und
R Wasserstoff oder eine unverzweigte Ci-Ct-Alkylgruppe, die lsopropyl- oder die Allylgruppe bedeutet.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindun-
ΐτρη rl**r Fr*rmi»l Il incKpcnnHprp Vpi-HinHiinirpn Hprpn Rest R eine Ci — Ct-Aikylgruppe bedeutet sowie die Additionssalze solcher Verbindungen, interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindert sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Analgetica und Narcotica, antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim »test de la traction«, wirken antimetisch, serotoninantagonist'iEch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie Antihistamin-Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, weiche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. R. Domenjoz und W. Theοba 1 d. Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 [1959], G. R a y η a u d, Produits Pharm., 16,99 [1961] und W. Theobald und R. Domenjoz, Arzneimittelforschung, 8, 18 [1958]), erfaßt werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
Zur erfindungsgemäßen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
CH., CH.,
in der X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem bromierend wirkenden Agens um. Als solche kommen vorwiegend N-Bromimide in Betracht, wie etwa N-Bromsuccinimid, N-Brommaleinimid oder N-Bromphthalimid. Die Reaktion wird vorwiegend in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, vorgenommen, wobei die Zugabe eines radikalbindenden Peroxids, etwa Dibenzoylperoxid, von Vorteil sein kann. Zur Beschleunigung der Umsetzung setzt man das Reaktionsgemisch einer genügend starken Belichtung aus, wie sie etwa mit üblichen Glühlampen von 200 Watt oder besser noch mit einer UV-Lnmpe zu erzielen ist.
Im einzelnen wird das erfindungsgemäße Verfahren noch durch folgende Maßnahmen erläutert:
Man geht von 8-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-(1 lH)-on (vgl. FR-PS 14 84 332) aus, welches mit Methyljodid in Gegenwart von Natriumamid das 8-methoxy-11 -methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(11 H)-on Hefen. Dieses Zwischenprodukt wird nach Grignard mit Methyljodid in Gegenwart von Magnesium zum
8-Methoxy-10,11 -dimethyl-10,11 -dihydro-dibenzo[b,f|thiepin-10-ol umgesetzt, welches nach Kochen mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit Kaliumhydroxid unter Abspaltung von Wasser in das 2-Methoxy-10,l l-dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin übergeht. Die erhaltene Dimethylverbindung wird schließlich mit N-Brom-succinimid in Gegenwart von Dibenzoylperoxid bromiert. Weitere Thiepin- oder Oxepinderivate der allgemeinen Formel II können analog hergestellt werden, beispielsweise das 10,11-Bis-brommethyldibenzo[b,f]thiepin durch Bromieren von 10,11-Dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin (vgl. M. M. Urberg und E. T. K a i s e r, J. Amer. Chem. Soc, 89, 5931 [1967]), ferner das 2-Chlor-10,l l-bis-b!Ommethyl-dibenzo[b,f]thiepin ausgehend von 8-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin 10-(1 1 H)-on (vgl. DT-AS 12 28 272Ϊ über die Zwischenprodukte 8-Chlor-10,l 1-dimethyl-10,1 l-dihydro-dibenzo[b,f]thipnin-10-ol nnrl ?-Chlrv--in 1 1-Himpthvl-Hihen7r>rh flthi-
epin sowie das 10,ll-Bis-brommethyl-dibenz[b,f]oxepin ausgehend von Dibenz[b,f]oxepin-10(l 1 H)-on (vgl. R. H. F. M a η s k e und A. E. Ledingham, J. Amer. Chem. Soo, 72, 4797 [195O]) über die Zwischenprodukte ll-Methyl-dibenzj>,f]oxepin-10-(l lH)-on, 10,11-DimethyI-10,11 -dihydro-dibenz[b,f]oxepin-10-ol und 10,11 Dimethyl-dibenz[b,f]oxepin.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher.
Beispiel 1
38,5 g 10,ll-Dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin (vgl. M. M. U r b e r g und E. T. K a i s e r, J. Amer. Chem. Soc„ 89, 5931 [1967]) werden in 385 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Diese Lösung versetzt man mit 58,0 g N-Bromsuccinimid und 1,1 g Dibenzoylperoxid. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält so lange im Sieden, bis sich alles N-Brom-succinimid, welches auf dem Grund des Gefäßes liegt, in Succinimid, das auf der Lösung schwimmt, umgewandelt hat. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 200C ab und trennt vom Succinid durch Filtration. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer vollständig eingedampft Der Rückstand, der aus Benzol umkristallisiert wird, liefert das 10,11-Bis-brommethyI-dibenzo[b,f]thiepin vom F. 150 bis 151°C.
Beispie! 2
a) Zu einer Grignardlösung, die aus 6,6 g Magnesium, 38,5 g Methyljodid und 70 ml Äther bereitet wird, läßt man innerhalb einer Stunde unter gutem Rühren eine Lösung von 37,0 g 8-Chlor-ll-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-( UH)-on vom F. 113° C (vgl. DT-AS 12 28 272) in 80 ml Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von —5 bis 00C einhält. Anschließend erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 45° C und rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur weiter. Hierauf kühlt man auf 0°C ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von 85,0 g Ammoniumchlorid in 250 ml Eiswasser. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Als Rückstand bleibt das 8-Chlor-10,11-dimethyl-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol (Rohprodukt) als gelbbraunes öl zurück.
b) Man kocht unter Rühren 39,Og der nach a) erhaltenen Hydroxyverbindung in 200 ml 4 n-Salzsäure 10 Stunden unter Rückfluß. Dann wird das Gemisch auf 200C abgekühlt, mit Äther extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 ml abs. Äthanol, gibt zu dieser Lösung 40,0 g Kaliumhydroxid und kocht anschließend das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Der Rückstand, das 2-Chlor-10,11-dimethyl-dibenzo[b.f]thiepin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther-Petrolätherbei99bis 1020C.
c) 26,0 g des nach b) erhaltenen Thiepins werden in 260 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 34 5g N-Brorrssiiccinirnid und 0,6g Dibenzoylpcroxid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält so lange im Sieden, bis sich alles N-Brom-succinimid, welches auf dem Grund des Gefäßes liegt, in Succinimid, das auf der Läsung schwimmt, umgewandelt hat. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 2O0C ab und trennt vom Succinimid durch Filtration. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im
ίο Rotationsverdampfer vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Benzol umkristallisiert wird, liefert das 2-Chlor-10,l l-bis-brornmethyl-dibenzo[b,f]thiepin vomF.13lbisl33°C.
Beispiel 3
a) Man tropft zu einer Lösung von 80,0 g 8-Methoxydibenzo[b,f]thiepin-10-(l 1 H)-on vom F. 97 bis 98° C (vgl. FR-PS 14 84 332) in 800 ml abs. Benzol innerhalb 30 Minuten eine Suspension von 13,5 g Natriumamid in 35 ml abs. Toluol bei 50 bis 600C und kocht anschließend das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluß. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 450C ab und tropft innerhalb einer Stunde 54,5 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 40 und 45° C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und nochmals mit 20,0 g Methyljodid versetzt Das Gemisch wird 24 Stunden bei 55 bis 60° C weitergerührt und anschließend 24 Stunden unter Rückfluß gekocht Hierauf kühlt man die Suspension auf 100C ab und tropft 150ml Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Benzin umkristallisiert wird, liefert das 8-Methoxy-ll-methyldibenzo[b,f]thiepino-10-(l 1 H)-on vom F. 105 bis 1070C.
b]i Das nach a) erhaltene Keton wird anschließend analog Beispiel 2a) — 2c) über die folgenden Zwischenprodukte in das Endprodukt entsprechend bJ) überführt. b1) das e-Methoxy-lO.ll-dimethyl-lO.U-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol vom F. 143 bis 146°C (aus
Essigsäureäthylester);
b2) das 8-Methoxy-10,ll-dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin
(Rohprodukt);
b3) das e-Methoxy-lO.ll-bis-brommethyl-diben-
5 zo[b,f]thiepin vom F. 118 bis 120° C (aus Benzin).
Beispiel 4
a) Man tropft zu einer Lösung von 180 g 8-Methyl-diben2;o[b,f]thiepin-tO-(l lH)-on vom F. 68 bis 690C (vgl.
FR-PS 14 84 332) in 1750 ml abs. Benzol innerhalb 30 Minuten eine Suspension von 33,5 g Natriumamid in 91 ml abs. Toluol bei 50 bis 6O0C und erhitzt anschließend das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 45°C ab und tropft innerhalb einer Stunde 169 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur auf zwischen 40 und 45°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann nochmals mit 60 g Methyljodid versetzt, anschließend 24 Stunden bei 55 bis 6O0C und hierauf 24 Stunden unter Rückfluß weitergerührt. Dann kühlt man die Suspension auf 10° C ab und tropft 400 ml Wasser zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer vollstän-
r>5 dig eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird, liefert das 8,11-Dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-(l 1 H)-on vom F. 80 bis 82°C.
b) Das nach a) erhaltene Keiun wird anschließend
analog Beispiel 3a) —3c) über die folgenden Zwischenprodukte in das Endprodukt entsprechend b3) übergeführt:
b1) das 8,10,1 l-Trimethyl-lO.U-dihydro-diben-
zo[b,f]thiepin-l 0-ol, Rohprod ikt;
b2) das 2,10,11 -Trimethyl-dibenzo[b,f]thiepin vom F. 87
bis88°C(aus Methanol);
b3) das 2-Methyl-10,ll-bis-brommethj;-diben-
zo[b,f]thiepin vom F. 122 bis 124° C (aus Cyclohexafi).
Beispiel 5
a) Das
zo[b,f]thiepin wird aus 36 g 8-Methylthio-dibenzo[b,f]thiepin-10-(l 1 H)-on (vgl. FR-PS 14 84 332) vom F. 88 bis 9O0C analog den Beispielen 3a) und 2a)-2c) über folgende Zwischenprodukte hergestellt:
a1) das 8-Methylthio-11 -methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-
(11 H)-on, F. 111 bis 113°C (aus Essigester);
a2) das e-Metriylthio-lO.U-dimethyl-lO.Il-dihydro-dibenzotb.fJthiepin-lO-ol, F. 115 bis 117°C (aus
Äthanol);
a3) das 2-Methyitluo-10,ll-dimethyl-dibenzo[b,f]thi-
epin, K.p.0.02 : 1500C;
a·4) das Z-Methylthio-lO.ll-bis-brommethyl-dibenzc{b,f]thiepin, F. 126 bis 1300C; Rohprodukt
Beispiele
a) Das 10,ll-Bis-brommethyl-dibenz[b,f]oxepin wird aus Dibenz[b,f|oxepin-10-(llH)-on (R. H. F. Msnske und A. E. L e d i π g h a m, J. Amer. Chem. Soc, 72, 4797 [1950]) vom F. 51 bis 520C analog den Beispielen 3a) und 2a) - 2c) über folgende Zwischenprodukte hergestellt:
a") das ll-Methyl-dibenz[b,f]oxepin-10-(llH)-on,
Kp.,.oi:1560C;
a2) 10,11 -Dimethyl-10,11 -dihydro-aibenzfb/joxepin-
lO-ol, F. 96 bis 98° C (aus Pentaii);
a3) das 10,ll-Dimethyl-dibenz[b,f)oxepin, F. 59 bis
60°C(ausPentan);
* a4) 10,11-Bis-brommethyl-dibenz[b,r)oxepin, F. 110 bis 112°C(ausDiäthyläther).
Beispiel 7
a) Das 2-Chlor-10,ll-bis-brommethyl-dibenz[bJ|oxepin wird aus 8-Chlor-dibenz[b,f]oxepin-10-(llH)-on (NE-PA 68 06 854) vom F. 840C analog den Beispielen 3a) und 2a) —2c) über folgende Zwischenprodukte hergestellt:
a1) das e-Chlor-ll-methyl-diben^b.fjoxepin-lO-
(11 H)-on, F. 55 bis 58°C (au* Methanol);
a2) das e-Chlor-lO.ll-dimethyl-lO.ll-dihydro-di-
benz[b,f]oxepin-10-ol, Rohprodukt;
a3) das 2-Chlor-10,ll-dimethyl-dibenz[b,f]oxepin, F.
106 bis 108° C (aus Methanol);
a4) das 2-Chlor-10,11-bis-brommethyl-dibenz[b,r|oxepin, F. 118 bis 1 ?0° C (aus Cyclohexan).
Beispiel 8
a) Das 2-Methoxy-10,ll-bis-brommethyl-dibenz[b,f]oxepin wird aus 2-Methoxy-H-methyl-dibenz[b,f]oxepin-10-(l 1H)-on vom Kp^.0,5:163 bis 165° C entsprechend Beispie! 2a)-2c) über folgende Zwischenprodukte hergestellt:
a1) das 2-Methexy-10,ll-dimethyl-10,11-dihydro-dibenz[b,f]oxepin-10-ol, Rohprodukt;
a2) das 2-Methoxy-10,11-dimethyl-dibenz[b,f]oxepin.
a3) das 2-Methoxy-10,ll-bis-brommethy!-di-
benzfb.fjoxepin, Rohprodukt.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Thiepine und Oxepine der allgemeinen Formel I Br Bi-
CH, CH1
(I)
in der
X Sauerstoff oder Schwefel
Y Wasserstoff, Chlor, die Methyl-, die Methoxy- oder Methylmercaptogruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Thiepinen und Oxepinen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
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