DE2123569C3

DE2123569C3 - Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten

Info

Publication number: DE2123569C3
Application number: DE2123569A
Authority: DE
Inventors: Jacques Dr. Basel Gosteli (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1970-05-13
Filing date: 1971-05-12
Publication date: 1980-11-13
Also published as: FR2088537B1; JPS5610307B1; CH533117A; CA988515A; PL91132B1; ES391055A1; DE2123569A1; IL36831A; DE2123569B2; SE368202B; IL36831A0; BE767060A; AT306729B; NL7106224A; GB1335931A; FR2088537A1; NL167422C; CS154690B2; SU382283A3; NL167422B

Description

(D

10

15

in welcher

R Wasserstoff oder die Methylgruppe, Χι Wasserstoff, Chlor oder die Trifluormethylgrup-

peund
X2 Wasserstoff oder, falls Xi Wasserstoff ist, auch Chlor bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindüngen der allgemeinen Formel II

20

OD

30

in welcher Xi und X2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder entsprechende 10-Methylacridinium-Verbindungen in saurer Lösung in Gegenwart von Peroxiden und Schwermetallionen mit Acetaldehyd umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III

45

(III)

χ.

in welcher R, Xi und X2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekanntem Verfahren zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV

50

55

(IV)

60

65

in welcher R, Xi und X2 die unter Formel 1 angegebene Bedeutung haben, reduziert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV nach Wagner-Meerwein unter Verwendung von 70- bis 90%iger Schwefelsäure umlagert

2. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher

R die dort angegebene Bedeutung hat und

Xi Wasserstoff, Chlor oder die Trifluormethylgrup-

pe sowie
X₂ Chlor bedeutet, falls Xi die Bedeutung von Wasserstoff hat, oder Wasserstoff bedeutet, falls Xi die Bedeutung von Chlor oder der Trifluormethylgruppe hat

3. Verbindungen der allgemeinen Formel III

H₃C C-CH₃

(IH)

Xi

in welcher R, Xi und X2 die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel IV

HO H
H₃C C-CH₃

(IV)

in welcher R, Xi und X₂ die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten der nachfolgenden allgemeinen Formel I, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch hochaktiven Verbindungen verwendet werden können. Das unter die allgemeine Formel I fallende 10,ll-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]-azepin ist bekannt. Dieses Azepinderivat wird nach der britischen Patentschrift 9 61 444 (J. R. Geigy A.G.), ausgehend von 5-Acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin, in einer Reaktionsfolge von acht Stufen wie folgt hergestellt: Man bromiert das 5-Acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin mit Brom zum 5-Acetyl-10.il-dibrom-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Das Bromierungsprodukt liefert mit Natriummethylat das 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin, welches mit Benzylchlorid zum 5-Benzyl-10-methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin benzyliert wird. Die erhaltene Benzylverbindung wird mittels verdünnter Salzsäure in das 5-Benzyl-5,l 1-dihydro-1OH-dibenz[b,f]azepin-10-on übergeführt, das mit Natriumamid und Methyljodid zum S-Benzyl-ll-methyl-S.ll-dihydro-10H-dibenz[b,f]azepin-10-on methyliert wird. Nach Grignard erhält man aus dem erhaltenen Keton mit Methylmagnesiumjodid das 5-Benzyl-10,U-dime·

thyi-10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-10-ol, welches in Gegenwart von verdünnter Salzsäure unter Wasserabspaltung in das 5-Benzyl-10,ll-dimethyI-5H-dibenzfb.fjazepin übergeht Durch Entbenzylierung mittels Bromwasserstoff erhält man schließlich aus der erhaltenen Verbindung das 10,ll-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin. Diese Methode wäre zur Herstellung von 10,ll-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin-derivaten, die in einem Benzolkern substituiert sind, ungeeignet, weil bei der Umsetzung der entsprechenden 5-Acetyl-10.ildibrom-)0,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinen mit Natriummethylat entsprechende isomere 5-Acetyl-10-methoxy- und S-Acetyl-ll-metnoxy-SH-dibenz[b,f]azepine entstehen, die nur schwer getrennt werden können.

Im Journal Med. Chem., Vol. 12 (1969), Seiten 913-914, wird die Reduktion von 2-Fluor-9-acridincarboxaldehyd mittels Lithiumaluminiumhydrid zum 2-Fluor-9-hydroxymethyl-9,l O-dihydroacridin in

85°/oiger Ausbeute beschrieben. Aus dieser Verbindung wird dann mittels Phosphorpentoxid in Xylol das 2-FIuor-5H-dibenz-[b,f]-azepin in 3O°/oiger Ausbeute erhalten.

Gemäß Chem. Abstr., Vol. 68 (1968), reagiert Acetaldehyd nicht mit Acridin zum entsprechenden (9,10-Dihydro-9-acridinyl)-acetaldehyd, während die analoge Umsetzung mit Propionaldehyd zum entsprechenden 2-(9,10-Dihydro-9-acridinyl)-propionaldehyd führt, aus dem durch Oxidation mit Chloranil das 9-(9,10-Dihydroacridinyl)-methylketon erhalten wird.

Es wurde nun ein neues, technisch überlegenes Verfahren gefunden, nach dem in einer Reaktionsfolge von drei Stufen die im Anspruch 1 bezeichneten Verbindungen mit guten Ausbeuten hergestellt werden können.

Nach diesem Verfahren werden Azepinderivate der allgemeinen Formel I

in welcher

R Wasserstoff oder die Methylgruppe,

Xi Wasserstoff, Chlor oder die Trifluormethylgruppe

und
X₂ Wasserstoff oder, falls Xi Wasserstoff ist, auch Chlor bedeutet,

erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II

(H)

in welcher Xi und X₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder entsprechende 10-Methyl-acri-

dinium-verbindungen in saurer Lösung in Gegenwart von Peroxiden und Schwermetallionen mit Acetaldehyd umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III

(III)

in welcher R, X₁ und X₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekanntem Verfahren zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV

in welcher R, Xi und X₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV nach Wagner-Meerwein unter Verwendung von 70- bis 90%iger Schwefelsäure umlagert.

Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Acetaldehyd entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel III in guten technischen Ausbeuten. Bei der Umsetzung in saurer Lösung in Gegenwart von Peroxiden und Schwermetallionen sind als geeignete Säuren verdünnte, nicht-oxidable Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, als geeignete Peroxide, z. B. Wasserstoffperoxid oder Tert.-butylhydroperoxid, und als geeignete Schwermetallionen, z. B. Eisenionen, zu nennen. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 0 und 20° C.

Der Ablauf dieser Acylierungsreaktion, bei der ein Acridinderivat durch Anlagerung von Acetaldehyd in ein Acridanderivat übergeführt wird, war nicht vorauszusehen, denn nach T. Caronna et al. (vgl. Chemical

so Communications 1969, 201), die ebenfalls Acetaldehyd als Acylierungsmittel verwendeten, nimmt die Reaktion einen prinzipiell anderen Verlauf. Nach den genannten Autoren erhält man bei der Acylierung von Chinolin mit Acetaldehyd in Gegenwart von Wasserstoffperoxid oder Tert.-butylhydroperoxid und Ferrosulfat-heptahydrat, 2,4-Diacetyl-, 2-Acetyl- und 4-AcetyI-chinolin neben Spuren von 2- und 4-Methyl-chinolin. Der Acetaldehyd wird bei dieser Umsetzung nicht an das Chinolin angelagert, sondern das Chinolin wird durch die Acetylgruppe substituiert und der frei werdende Wasserstoff gleichzeitig oxidiert.

Die Reduktion der Ketone der allgemeinen Formel III zu den entsprechenden Hydroxyverbindungen läßt sich beispielsweise mit Hilfe von komplexen Metallhydriden durchführen. Geeignete komplexe Metallhydride, die vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt werden, sind z. B. Lithiunialuminiumhydrid und insbesondere Natriumborhydrid. Besonders geeignet als

Lösungsmittel für Lithiumaluminiumhydrid sind ätherartige Flüssigkeiten, wie z. B. Äther oder Tetrahydrofuran, und für Natriumborhydrid niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, Gemische von niederen Alkanolen oder Gemische von niederen Alkanolen mit Wasser. Die Reaktionstemperaturen liegen, falls Lithiumaluminiumhydrid als komplexes Metallhydrid eingesetzt wird, vorzugsweise bei 0 bis 6O⁰C und, falls Natriumborhydrid an dessen Stelle verwendet wird, bei 0 bis 30° C.

Nach einer zweiten Verfahrensvariante kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem Metallalkoholat im entsprechenden Alkohol oder auch in einem Kohlenwasserstoff, wie z. B. Toluol oder Xylol, gegebenenfalls unter Stickstoff reduzieren. Besonders geeignet als Reduktionsmittel ist das Aluminiumisopropylat. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von ca. 20 bis 85° C durchgeführt

Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Wasserstoff in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators reduziert werden. Als Katalysatoren eignen sich Edelmetallkatalysaloren, wie z. B. Platindioxid oder Palladium auf einer Trägersubstanz, z. B. Palladium auf Kohle, ferner können auch Metallegierungen, wie Raney-Nickel, verwendet werden. Man setzt Platindioxid vorzugsweise in Eisessig oder einem niederen Alkanol, z. B. Äthanol, ein und Palladium auf Kohle sowie Raney-Nickel in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol. Dit Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 0 bis 85° C.

Die Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV können nach Wagner-Meerwein zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I dehydratisiert und gleichzeitig umgelagert werden. Die Wagner-Meerwein-Reaktion, ausgehend von Hydroxyverbindungen, die mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IV verwandt sind, ist in der Literatur beschrieben. Nach P. N. Craife et al, J. Org. Chem. 26, 135 (1961), wird 9-Acridan methanol mit Phosphorpentoxid in Xylol mit 58% Ausbeute zum 5H-Dibenz[b,f]azepin dehydratisiert und gleichzeitig umgelagert. Phosphoroxychlorid, 47%ige Bromwasserstoffsäure, Thionylchlorid in Pyridin, Fluorwasserstoffsäure, Zinkchlorid, Trifluoressigsäure und ihr Anhydrid, Polyphosphorsäure und Phosphorpentoxid in Dimethylformamid eigneten sich weniger oder gar nicht als Reagenzien für diese Reaktion, -i. D. Bergmann et al., Tetrahedron 24, 1289 (1968), überführten mit Hilfe von Phosphorpentoxid in Xylol a-Propyl-lO-methyl-9-acridanmethanol mit 27% Ausbeute in 5-Methyl-10-propyl-5H-dibenz[b,f]azepin, «-Phenyl-10-methyl-9-acridanmethanol mit 26% Ausbeute in 5-Methyl-10-phenyl-5H-diben7.[b,f]azepin und 2-Methoxy-6-chlor-9-acridanmethanol mit 29% Ausbeute in 2-Methoxy-7-chlor-5H-dibenz[b,f]azepin. Ferner stellten nach der US-Patentschrift 3016 373 A. J. Saggiomo und J. Weinstock nach demselben Verfahren ohne Angaben von Ausbeuten 3-Trifluormethyl-5H-dibenz[b,f]azepin, ausgehend von 3-Tritluormethyl-9-acridanmethanol, her.

Überraschenderwei« .. irde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit wesentlich besseren Ausbeuten (von 61 bis 94%) dehydratisiert und umgelagert werden, wenn 70- bis 90%ige Schwefelsäure anstelle der genannten Reagenzien verwendet wird. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 50° C durchgeführt.

Folgende Ausgangsstoffe, die unter die allgemeine Formel II fallen, sind in der Literatur beschrieben: Das 9-Methyl-acridin (vgl. O. Blum. Chem. Ber. 62, 881 [1929]), das 3-Trifluormethy!-9-methyl-acridin (vgl. Smith, Kline & French Laboratories, US-Patentschrift 30 16 373), das 2-Chlor-9-melhyl-acridin (vgl. A. Campbell et al, J. Chem. Soc. [London], 1958, 1145) und das 9,10-Dimethyl-acridinium-chlorid (vgl. A. Kaufmann und A. Albertini, Chem. Ber. 44, 2052 [19il]). Das 3-Chlor-9-methyl-acridin kann z. B. aus dem 3-Chlor-5H-dibenz[b,f]azepin (vgl. J. R. Geigy A.G, französische Patentschrift 12 74 413) durch Umlagerung in Bromwasserstoffsäure erhalten werden. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können analog hergestellt werden.

!5 Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) 19,3 g (0,100 Mol) 9-Methyl-acridin (vgl. O. Blum, Chem. Ber. 62, 881 [1929]) werden durch Erwärmen in 120 ml 2 η-Schwefelsäure gelöst. Man kühlt die Lösung ab, verdünnt sie mit 120 ml Eiswasser, stellt sie in ein Eis-Natriumchlorid-Bad und versetzt sie bei 9° mit 29 ml (0,512 Mol) eiskaltem Acetaldehyd. Die Temperatur des Gemisches steigt auf 15°. Man kühlt es unter Rühren auf 8° und tropft gleichzeitig eine auf 4* gekühlte Lösung von 144 g (0,520 Mol) I-errosulfat-heptahydrat in 480 ml Wasser sowie 60 ml (0,450 Mol) auf 2° gekühltes 75%iges TerL-butylhydroperoxid zu. Dabei wird die Reaktionslösung während des Eintragens kräftig gerührt und die Zutropfgeschwindigkeit so eingestellt, daß die Temperatur im Reaktionsgefäß sich zwischen 10 und 13° bewegt. Nach Zugabe der Hälfte der beiden Reagenzien bildet sich an der Gefäßwand eine Kruste, die man loslöst. Nach Beendigung des Zutropfens rührt man 15 Minuten weiter, wobei die Innentemperatur des Reaktionsgefäßes auf 3° sinkt. Die erhaltene braune Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 72 ml warmem abs. Benzol, kühlt die Lösung ab, filtriert sie durch eine Säule von 52 g Silicagel (Merck* Korngröße 0,05 bis 0,2 mm), wäscht mit 320 ml abs. Benzol nach und engt das Benzoleluat auf eine kleines Volumen ein. Man fällt mit Petroläther das Reaktionsprodukt aus der Benzollösung aus, wonach das reine Methyl-(9-methyl-acridan-9-yl)-keton bei 165 bis 168° schmilzt; Ausbeute 16,1 g, 68% der Theorie.

b) 2,0 g (0,010 Mol) 9-Methyl-acridin werden in 12,5 ml 2 η-Schwefelsäure und· 20 ml Wasser unter Erwärmen gelöst. Man kühlt die Lösung in einem Eisbad auf 9° ab, fügt 3,0 ml (0,053 Mol) Acetaldehyd zu, kühlt erneut auf 9° ab und tropft innerhalb 10 Minuten bei 7 bis 8° gleichzeitig 6,0 ml (0,060 Mol) 30%iges Wasserstoffperoxid und eine Lösung von 15,0 g (0,054 Mol) Ferrosulfat-heptahydrat in 50 ml Wasser zu. Man rührt noch 5 Minuten im Eisbad weiter und extrahiert die erhaltene Suspension mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser negativ auf Kaliumjodid-Stärke reagiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an einer Säule von 30 g Silicagel (Merck? Korngröße 0,05 bis 0,2 mm) mit dem Elutionsmittel Benzol-Hexan (3 :1). Das Eluat wird im

Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert, wonach man das reine Methyl-(9-me-' thyl-acridan-9-yl)-keton vom Smp. 157 bis 161° erhält; Ausbeute 1,2 g,49% d. Th.

c) 23,7 g (0,100 Mol) des nach a) erhaltenen Ketons werden in 300 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf 10° gekühlt und unter Rühren im Eisbad innerhalb 10 Minuten portionenweise mit 3,5 g (0,091 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Man rührt eine Stunde bei 5° weiter und konzentriert die Reaktionslösung im Vakuum auf ein Gewicht von 70 g. Zugabe von 6,6 ml Wasser und einige Impfkristalle bewirken nach Abkühlen im Eisbad das Einsetzen der Kristallisation. Man kühlt weiter mit Eis, fügt langsam 100 ml Wasser zu und läßt eine Stunde bei 0° stehen. Dann nutscht man das erhaltene Rohprodukt ab, wäscht es mit Wasser neutral und trockent es im Vakuum über Kaliumhydroxid. Die getrockneten Kristalle werden aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, wonach das reine <x,9-Dimethyl-9-acridanmethanol bei 151 bis 155° schmilzt; Ausbeute 23 g, 96% d. Th.

d) In ein auf Raumtemperatur abgekühltes Gemisch von 20 g Eis und 200 ml konz. Schwefelsäure werden unter kräftigem Rühren innerhalb einer Viertelstunde 23,9 g (0,100 Mol) der nach c) erhaltenen Hydroxyverbindung eingetragen. Die Hydroxyverbindung geht allmählich mit roter Farbe in Lösung, die sich auf 30° erwärmt. 90 Minuten nach Beginn der Zugabe entsteht die klare Lösung, die weitere 45 Minuten gerührt wird. Dann gießt man die Lösung auf ein Gemisch von 800 g Eis, 1 Liter Wasser und 500 ml Methylenchlorid. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 200 ml abs. Benzol und gibt die Benzollösung zu 10 g Silicagel (Merck," Korngröße 0,05 bis 0,2 mm). Das Adsorbens wird abgenutscht, mit 100 ml abs. Benzol portionenweise ausgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man kocht den Rückstand mit Hexan auf, kühlt die Hexanlösung auf 0°, wonach das reine 10,11-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Sirp. 130 bis 131° auskristallisiert; Ausbeute 20,7 g, 94⁰A d. Th.

Beispiel 2

a) 10,0 g (0,038 Mol) S-Trifluormethyl-g-methylacridin (vgl. Smith, Kline & French Laboratories, US-Patentschrift 30 16 373) werden in 200 ml Eisessig und 150 ml 0,05 η-Schwefelsäure gelöst Die Lösung wird auf 10° gekühlt, mit 11 ml (0,195 Mol) Acetaldehyd versetzt und in einem Eis-Natriumchlorid-Bad wieder auf 10° abgekühlt Dann wird unter Rühren innerhalb 20 Minuten gleichzeitig eine Lösung von 55 g (0,198 Mol) Ferrosulfat-heptahydrat in 18OmI Wasser und 23 ml (0,175 Mol) 75%iges Tert-butylhydroperoxid aus separaten Tropftrichtern zugetropft Man rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur weiter, verdünnt es mit einem Liter Wasser und extrahiert es mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, 10%iger Natriumcarbonatlösung und Wasser neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Man nimmt den Rückstand in abs. Benzol auf, filtriert die Lösung durch eine Säule von 140 g Silicagel (Merck? Korngröße 0,05 bis 0,2 mm) und wäscht mit abs. Benzol nach. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Man erhält gelbliches Methyl-(3-trifluormethyl-9-methyl-acridan-9-yl)-keton vom Smp. 125 bis 126°; Ausbeute 7,0 g, 51% der Theorie.
b) 5,0 g (0,016 Mol) des nach a) erhaltenen Ketons werden in 50 ml Methanol gelöst. Man versetzt die Lösung mit 0,760 g (0,020 Mol) Natriumborhydrid und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man versetzt die Methylenchloridlösung mit etwas wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. 5,12 g rohres 3-Trifluormethyl-Ä,9-dimethyl-9-acridanmethanol werden erhalten und als Rohprodukt weiterverarbeitet.

5,00 g (0,016 Mol) der erhaltenen Hydroxyverbindung werden zu einer abgekühlten Mischung von 50 ml konz. Schwefelsäure-Wasser (10:1) (Volumenverhältnisse) gegeben. Man rührt die erhaltene Suspension 30 Minuten, wonach sie in eine Lösung übergeht Die rote Lösung wird weitere 30 Minuten gerührt und auf ein Gemisch von 130 ml 50%iger Kaliumhydroxidlösung und 800 g Eis gegossen. Man verdünnt die erhaltene Suspension, um das ausgefallene Kaliumsulfat zu lösen

und extrahiert die entstandene Lösung mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in heißem Hexan, behandelt die heiße Lösung zur Reinigung mit Aktivkohle und filtriert die Suspension. Das Filtrat wird eingeengt, wobei das S-Trifluormethyl-lO.ll-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 153 bis 155° auskristallisiert; Ausbeute 3,07 g, 65% d. Th.

Beispiel 3

a) 20 g (0,088 Mol) fein gemahlenes 3-Chlor-5H-dibenz[b,f]azepin (vgl. ]. R. Geigy A.G, französische Patentschrift 12 74 413) werden in 600 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 90 Minuten unter Rückfluß gekocht Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt wobei ein Teil des entstandenen 3-ChIor-9-methyl-acridin-hydrobromid ausfällt Man fügt unter Eiskühlung zur erhaltenen Suspension portionenweise 450 ml konz. Ammoniaklösung und extrahiert das Gemisch mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und mit 300 ml 1 n-Schwefelsäure ausgezogen. Falls das Rohprodukt als Sulfat ausfällt, so wird es durch Zugabe von Wasser wieder gelöst Man wäscht die Ätherlösung dreimal mit Wasser und vereinigt das Waschwasser mit dem sauren Extrakt Die wäßrige, saure Lösung wird mit Aktivkohle behandelt filtriert und das hellgelbe Filtrat mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt Man nimmt die ausgefallene Base in Äther auf. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft Man nimmt den Rückstand in heißem Hexan auf, reinigt die Hexanlösung mit Aktivkohle, filtriert und engt die

6o. Lösung ein. Das erhaltene 3-Chlor-9-methyl-acridin vom Smp. 117 bis 118° kristallisiert aus; Ausbeute 17,33 g, 86% derTehorie.

b) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 22,7 g (0,100 Mol) des nach a) bereiteten Acridinderivats 16,03 g

(61% d. Th.) Methyl-p-chior-g-rnethyl-acridan-g-ylj-keton vom Smp. 116 bis 118° (aus Äther-Hexan).

Man reduziert 27,4 g (0,100 Mol) dieses Ketons analog Beispiel 1 c) mit 19,1 g (0,500 Mol) Natriumborhydrid in

550 ml Methanol zu 27,4g rohrem 3-ChIor-«,9-dimethyl-9-acridanmethanol.

c) 27,4 g (0,100 Mol) der nach b) erhaltenen Hydroxyverbindung werden analog Beispiel 1 d) mit 200 ml konz. Schwefelsäure-Wasser (10 :1) (Volumenverhältnisse) umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt (29,0 g) wird in abs. Benzol gelöst und zur Reinigung zu 55 g Silicagel gegeben und mit abs. Benzol-Essigsäureäthylester (10 : 1) ausgewaschen. Man dampft das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Äther-Hexan, wonach 22,8 g reines 3-Chlor-10,ll-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 137 bis 139° erhalten werden; Ausbeute 89% d. Th.

Beispiel 4

a) 22,8 g (0,100 Mol) 2-Chlor-9-methyl-acridin (vgl. A. Campbell et al, J. Chem. Soc. [London], 1958, 1145) werden analog Beispiel 1 a) in 35 ml 2 n-Schwefelsäure und 65 ml Eiswasser mit 7,2 ml (0,128 Mol) Acetaldehyd, 15 ml (0,114 Mol) 75%igem Tert.-butylhydroperoxid und 36 g (0,130 Mol) Ferrosulfat-heptahydrat, gelöst in 120 ml Wasser, zu 13,20 g Methyl-(2-chlor-9-methylacridan-9-yl)-keton vom Smp. 134 bis 135° (aus Äther-Hexan) umgesetzt; Ausbeute 51% der Theorie, bezogen auf 21,8 gumgesetztes Ausgangsprodukt.

b) 3,11 g (0,114 Mol) des nach a) erhaltenen Ketons werden analog Beispiel 2 b) mit 0,50 g (0,013 Mol) Natriumborhydrid in 40 ml Methanol unter Eiskühlung reduziert Man erhält 3,18 g rohes 2-Chlor-a,9-dimethyl-9-acridanmethanol, welches, falls es nicht gleich weiterverarbeitet wird, bei 0° aufbewahrt werden muß.

c) 15,! g (0,055 Mol) der erhaltenen Hydroxyverbindung werden in 300 ml konz. Schwefelsäure-Wasser (10:3) (Volumenverhältnisse) bei Raumtemperatur gerührt, bis eine Lösung entsteht. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei derselben Temperatur weitergerührt und unter Rühren in ein Gemisch von 70OmI 50%iger Kaliumhydroxidlösung und 2 kg Eis eingetragen. Man verdünnt die erhaltene Suspension mit Wasser, damit das ausgeschiedene Kaliumsulfat sich löst, und extrahiert die Lösung mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Man kristallisiert den Rückstand aus Äther-Hexan um und erhält 11,47 g 2-Chlor-10,ll-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 137 bis 138°; Ausbeute 81 %d. Th.

Beispiel 5

a) 4,70 g (0,019 Mol) 9,10-Dimethyl-acridiniumchlorid (vgl. A. Kaufmann und A. Albertini, Chem. Ber. 44, 2052 [1911]) werden in 110ml Wasser gelöst. Die Lösung wird unter Eiskühlung und Rühren nacheinander mit 32,0 g (0,115 Mol) Ferrosulfat-heptahydrat, 6,0 ml (0,106 Mol) Acealdehyd und 12,0 ml (0,100 Mol) 75%igem Tert.-butylhydroperoxid versetzt. Dann rührt man das

ίο Reaktionsgemisch 20 Minuten im Eisbad und extrahiert es mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man bringt den Rückstand, in Hexan-Benzol (3:1) gelöst, auf eine Säule von 120 g Silicagel (Merck" Korngröße 0,05 bis 0,2 mm) und Chromatographien nach der Elutionsmethode. Die Fraktionen~Hexan-Benzol (3:1) und Hexan-Benzol (1 :1) liefern nach Eindampfen und Umkristallisieren aus wenig Hexan 2,22 g Methyl-(9,10-dimethyl-acridan-9-yl)-keton vom Smp. 99°; Ausbeute 46% der Tehorie.

b) 2,01 g (0,008 Mol) des nach a) erhaltenen Ketons werden analog Beispiel 2 b) in 30 ml Äthanol und 1 ml Methanol mit 630 mg (0,016 Mol) Natriumb'orhydrid bei 15° reduziert.

Das erhaltene Rohprodukt wird beim Digerieren mit Hexan durchkristallisiert, abgenutscht und aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,94 g «,9,10^Trimethyl-9-acridanmethanol vom Smp. 108° (aus Hexan); Ausbeute 96% d. Th. c;

c) 530 mg (0,002 Mol) gemahlene, nach b) hergestellte Hydroxyverbindung werden unter Rührenj'zu einem auf Raumtemperatur abgekühlten Gemisch f von 0,50 ml Wasser und 5,0 ml 96%iger Schwefelsäure gegeben und die entstandene Suspension eine Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt Die Suspension geht, nachdem die Reaktion abgeklungen ist, in eine klare Lösung über. Die Lösung wird auf ein Gemisch von 20 g Eis und 50 ml Methylenchlorid gegossen. Dann verdünnt man mit 100 ml Wasser, schüttelt das Gemisch und trennt die organische Phase ab. Man wäscht die MetHylenchloridlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird in 10 nil abs. Benzol aufgenommen und die Benzollösung mit|) g Silicagel versetzt. Man filtriert vom Silicagel ab, wäscht mit abs.

Benzol nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus wenig Hexan umkristallisiert, wonach man das 5,10,1 l-Trimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 113° erhält; Ausbeute 314 mg 61 % d. Th.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten der allgemeinen Formel I

H₃C CH₃
C=C

X₁