DE2514220A1

DE2514220A1 - Dehydrohalogenierungsverfahren

Info

Publication number: DE2514220A1
Application number: DE19752514220
Authority: DE
Inventors: Edward Leon Grew; Nigel David Vaughan Wilson
Original assignee: Macfarlan Smith Ltd
Current assignee: Macfarlan Smith Ltd
Priority date: 1974-04-10
Filing date: 1975-04-01
Publication date: 1975-10-30
Also published as: JPS50142600A; JPS6259111B2; YU90775A; IL46972A; US4025520A; CH614710A5; NO751054L; NL7504207A; IL46972A0; AU7961375A; BE827568A; FR2275477B1; YU39940B; HU174028B; GB1495271A; FR2275477A1

Description

KRAUS & WElSERT 251/220

PATENTANWÄLTE

)R. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER . DR.-ING. ANN EKÄTE WEISERT DIPL.-INS. FACHRICHTUNG CHEMIE D-S MÜNCHEN 18 ■ FLÜGGENSTRASSE 17 · TELEFON O89/177OS1 · TELEX OB-215145 ZEUS

TELEGRAMM KRAUSPATENT

1097 AW/My

MACFARLAN SMITH LIMITED, Edinburgh/Schottland

Dehydrohalogenierungsverfahren

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Dehydrohalogenierung bestimmter cc-Halogenketale, von denen einige bekannte Zwischenprodukte für die Synthese von Codein aus Thebain sind.

Es ist bekannt, 7-Bromdihydrocodeinon-dimethylketal durch Behandlung von Dihydrothebain mit N-Bromacetamid in Methylalkohol herzustellen (Rapoport et al, J. Amer.Chem.Soc., 1956, 78, 5128; 1967, 89, 1942-47). Dieses a-Bromketal kann zu der entsprechenden oc,ß-ungesättigten Verbindung, Codeinondimethylketal, dehydrobromiert werden, die bei der Behandlung mit verdünnter Essigsäure Codeinon ergibt. Codeinon selbst wird leicht zu dem wichtigen analgetischen und Hustenreiz mildernden Codein mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid reduziert, und daraus ergibt sich, daß bei einem Versuch, ein technisch verwendbares synthetisches Verfahren für Codein zu entwickeln, insbesondere eines, bei dem das verwandte Opiumalkaloid Thebain verwendet wird, die Dehydrohalogenierung von 7-Halogendihydrocodeinon-dimethylketal eine Schlüsselstufe ist.

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Bei dem in den obigen Literaturstellen beschriebenen Dehydrobromierungs verfahr en wird das a-Bromketal mit Kaliumtert.-amylat (2-Methylbutan-2-oxid) in tert.-Amylalkohol (2-Methylbutan-2-ol) am Rückfluß erwärmt. Das Verfahren besitzt vom technischen Standpunkt aus verschiedene Nachteile, insbesondere verläuft die Umsetzung langsam und es sind 24 Stunden bis zur Beendigung erforderlich. Ein weiterer Faktor, der beachtet werden muß, ist der, daß bei der Herstellung von Kalium-tert.-araylat metallisches Kalium verwendet werden muß, welches teuer ist und welches wegen seiner hohen Reaktionsfähigkeit eine potentiell gefährlich zu handhabende Verbindung ist.

Es wurde gefunden, daß die Verwendung polarer aprotischer Lösungsmittel wie Dialkylsulfoxiden, beispielsweise Dimethylsulfoxid (DMSO), Dialkylformamiden, beispielsweise Dimethylformamid (DMF), und cyclischen Amiden, beispielsweise N-Methylpyrrolidon, Dialkylacetamiden, beispielsweise Dimethylacetamid (DMA), Alkylphosphoramiden, beispielsweise Hexamethylphosphoramid, Äthern von Glykolen und Polyglykolen wie Diglym (Diäthylenglykol-dimethyläther) und Sulfonen wie Sulpholan (Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid) als Lösungsmittel für die oben beschriebene, durch Basen katalysierte Dehydrobromierung bestimmte Vorteile ergibt. Der Ausdruck "polares aprotisches Lösungsmittel" bedeutet ein Lösungsmittel, welches kein Protonendonor ist und welches bevorzugt eine dielektrische Konstante von £ ^15 besitzt. Unter Verwendung von Kaliumtert.-butylat als Base und DMSO als Lösungsmittel verläuft die Umsetzung schnell bei Zimmertemperatur und ist in ungefähr einer halben Stunde beendigt, wohingegen bei der gleichen Base mit tert.-Butylalkohol als Lösungsmittel die Umsetzung nur in sehr geringem Ausmaß (weniger als 10%) in 24 Stunden abläuft. Mit DMSO als Lösungsmittel ist es nicht wesentlich, Kalium-tert.-butylat oder Kalium-tert.-pentylat für die Dehydrobromierung zu verwenden, und ausgezeichnete Ausbeuten an Codeinon-dimethylketal werden ebenfalls erhalten,

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wenn man andere Basen wie Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydride und Alkoholate, die anders sind, als die oben angegeben, verwendet. Es wurde gefunden, daß bei der Verwendung von einem Alkalimetallhydroxid die Zugabe einer geringen Wassermenge, beispielsweise bis zu 20% und insbesondere 1 bis 20% (Vol/Vol) vorteilhaft ist im Hinblick darauf, daß einige der angegebenen Lösungsmittel hydrolysiert werden können.

Es wurde weiterhin gefunden, daß die Verwendung von DMSO als Lösungsmittel ähnlich wirksam ist, um die Dehydrobromierung von 1,7-'Dibromdihydrocodeinon-dimethylketal zu 1-Bromcodeinon-dimethylketal zu bewirken. Die letztere Verbindung kann mit verdünnter Säure zu 1-Bromcodeinon hydrolysiert werden, dessen Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid Codein ergibt.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren für die Dehydrohalogenierung eines 7-Halogen- oder 1,7-Dihalogendihydrocodeinon-dialkylketals der allgemeinen Formel (I)

(D

RO

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, X ein Wasserstoffatom oder ein Chlor- oder Bromatom

Y ein Chlor- oder Bromatom bedeuten,

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das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Ketal der Einwirkung einer Base in Anwesenheit eines polaren aprotischen Lösungsmittels unterwirft.

Die besonders bevorzugten Basen für die erfindungsgemäße Umsetzung umfassen Alkalimetallhydroxide wie Natriumoder Kaliumhydroxid oder Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid oder Alkalimetallamide wie Natriumamid oder Natriumpiperidid oder Alkalimetallalkoholate mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Natriummethylat oder -äthylat.

Kaliumalkoholate können ebenfalls anstelle von Natriumalkoholaten verwendet werden wie Methylat, Äthylat, Butylat oder Pentylat, aber diese letzteren Basen sind weniger bevorzugt, da die Herstellung dieser Reagentien die Verwendung von metallischem Kalium bedingt, welches teuer und potentiell gefährlich zu handhaben ist, wie oben angegeben. Bei der Herstellung der niedrigen Alkoholate unter Verwendung von Kalium und niedrigen Alkoholen kann insbesondere eine heftige Reaktion auftreten.

Das bevorzugte polare aprotische Lösungsmittel ist Dialkylsulfoxid, bevorzugt ein niedriges Dialkylsulfoxid, insbesondere Dimethylsulfoxid. Andere geeignete polare aprotische Lösungsmittel sind die oben angegebenen. Bevorzugt wird die Umsetzung unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt,oder wenn die Base ein Alkalimetallhydroxid ist, kann die Zugabe einer geringen Wassermenge, beispielsweise bis zu 20% (Vol/Vol) vorteilhaft sein.

In der obigen allgemeinen Formel I ist es bevorzugt, daß R eine Methylgruppe bedeutet. Es ist weiterhin bevorzugt, daß X ein Wasserstoff- oder ein Bromatom bedeutet.

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Die Ketale, worin X ein Wasserstoffatom, Y ein Chloratom und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sind neu, und diese neuen Ketale sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Ein bevorzugtes neues Ketal dieses Typs wird in Beispiel 18 beschrieben, nämlich 7-Chlordihydrocodeinon-dimethylketal.

Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Verfahren für die Dehydrobromierung von 7-Bromdihydrocodeinon-dimethylketal oder 1,7-Dibromdihydrocodeinondimethylketal geschaffen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Ketal mit Natrium- oder Kaliumhydroxid in Anwesenheit von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel und unter wasserfreien Bedingungen oder in Anwesenheit einer begrenzten Menge an Wasser, beispielsweise bis zu 20% Vol/Vol, bezogen auf das Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels behandelt und das dehydrobromierte Produkt aus der Reaktionsmischung isoliert. Bevorzugt wird eine Temperatur von 70 bis 120°C verwendet, wenn ein Alkalimetallhydroxid als Base eingesetzt wird.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man irgendeine geeignete Menge an Base verwenden, aber üblicherweise wird ein molarer Überschuß, bezogen auf das Halogenketal, bevorzugt verwendet. Im Falle von Natriumhydrid, welches als sehr starke Base in Lösungsmitteln wie DMSO wirkt, wird jedoch bevorzugt ein Überschuß vermieden, da dieser zu Nebenreaktionen führen kann.

Verwendet man ein Alkalimetallhydroxid, so wird ein Überschuß an Hydroxid, bezogen auf die Verbindung, die dehydrohalogeniert werden soll, bevorzugt verwendet. Das Molverhältnis von Hydroxid zu Halogenketal ist bevorzugt größer als 1:1, mehr bevorzugt beträgt es 1,5:1 bis 10:1 und am meisten bevorzugt 1,5:1 bis 4:1.

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Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren für die Herstellung von Codein aus 7-Bromdihydrocodeinondimethylketal oder 1,7-Dibromdihydrocodeinon-dimethylketal durch Dehydrobromierung des Ketals gemäß dem hierin beschriebenen Verfahren.

Es war überraschend und hat nicht nahegelegen, daß die Dehydrobromierung oder DehydroChlorierung des Halogenketals mit einem Alkalimetallhydroxid und einer geringen Wassermenge stattfindet, da man hätte erwarten müssen, daß unter diesen Bedingungen andere Umsetzungen wie Substitutionsreaktionen stattfinden.

Bei der Herstellung von Codein aus Dihydrothebain unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es nicht erforderlich, die verschiedenen Zwischenprodukte zu isolieren,und das Verfahren kann durchgeführt werden ohne eine solche Isolierung. Insbesondere ist dies der Fall, wenn man DMSO als Lösungsmittel, ein Alkalimetallhydroxid als Base und eine geringe Vassermenge, wie angegeben, verwendet.

Obgleich das Verfahren insbesondere unter Bezugnahme auf die Dehydrobromierung beschrieben wurde, kann es ebenfalls für die Dehydrochlorierung verwendet werden.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Ketale können nach den Verfahren hergestellt werden, wie sie allgemein in den Beispielen 16 bis 18 angegeben werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
Codeinon-dimethylketal

7-Bromdihydrocodeinon-dimethylketal (8,48 g) in Dimethylsulfoxid (110 ml) wird mit zerstoßenen Kalium-

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hydroxidpellets (5,6 g) bei Zimmertemperatur behandelt. Die Mischung wird gerührt und auf 80 bis 90⁰C in einem ölbad erwärmt und bei dieser Temperatur 4 1/2 Stunden gehalten (die Dünnschichtchromatographie zeigt an, daß die Dehydrobromierung nach 3 3/4 Stunden beendigt ist). Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, gut mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Verdampfen des Ätherextrakts ergibt 6,35 g rohes Codeinon-dimethylketal, Fp. 135 bis 137,5⁰C (nach der Umkristallisation aus wäßrigem Methanol).

Beispiel 2

Codeinon

Die Dehydrobromierung wird wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 1,76 g zerstoßenen Natriumhydroxidpellets anstelle von Kaliumhydroxid durchgeführt. Die Dünnschichtchromatographie zeigt an, daß die Umsetzung nach 4 1/2 Stunden beendigt ist. Anstelle der Isolierung des Codeinon-dimethylketals wie in Beispiel 1 wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit η Chlorwasserstoff säure (74 ml) behandelt, um das Ketal zu hydrolysieren. Nach dem Rühren bei Zimmertemperatur während 1 1/4 Stunden wird die Mischung in Eis-Wasser (25 ml) gegossen, welches einen geringen Überschuß an Ammoniak enthält. Der Codeinon-Niederschlag, der sich abscheidet, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50⁰C getrocknet. Ausbeute 4,91 g, Fp. 179 bis 182,5°C (nach der Umkristallisation aus Äthylacetat).

Beispiel 3

1-Bromcodeinon-dimethylketal

Eine Mischung aus 1 ^-Dibromdihydrocodeinon-dimethylketal (5,03 g) und Kalium-tert.-butylat (5,60 g) wird mit Dimethylsulfoxid (30 ml) behandelt und die Mischung wird 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt (die Dünnschicht-

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Chromatographie zeigt, daß die Dehydrobromierung nach 30 Minuten beendigt ist). Die Reaktionsmischung wird dann langsam zu Eis-Wasser (300 ml) gegeben und der Niederschlag an 1-Bromcodeinon-dimethylketal, der sich abscheidet, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50⁰C getrocknet. Ausbeute 2,95 g, Fp. 123 bis 124⁰C (nach Umkristallisation aus Alkohol).

Ein ähnlicher Versuch wird zum Vergleich unter Verwendung von tert.-Butylalkohölals Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur anstelle von Dimethylsulfoxid bei Zimmertemperatur durchgeführt. Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die Dehydrobromierung nur sehr langsam bei diesen Bedingungen abläuft und daß nach 24 Stunden eine weniger als 1.0%ige Umset- zung abgelaufen ist.

Beispiel 4

1-Bromcodeinon-dimethylketal

1,7-Dibromdihydrocodeinon-dimethylketal: (10 g) und zerstoßene Kaliumhydroxidpellets (5,6 g) werden mit Dimethylsulfoxid (65 ml) gerührt und auf 70 bis 80°C erwärmt. Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die Dehydrobrcmierung nach 3 Stunden beendigt ist. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, gut mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Verdampfen des Ätherextraktes ergibt 5,34 g 1-Bromcodeinon-dimethylketal, Fp. 121 bis 124⁰C (nach der Umkristallisation aus Alkohol).

Beispiel 5

1-Bromcodeinon

1,7-Dibromhydrocodeinon-dimethylketal (22,56 g) und zerstoßene Natriumhydroxidpellets (5,28 g) werden mit Dimethylsulfoxid (330 ml) bei 70 bis 80°C gerührt. Dünnschichtchromatographie zeigt, daß nach 11/2 Stunden kaum eine Umsetzung stattgefunden hat. Wasser (6,6 ml) wird dann zugege-

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ben und die Reaktionsmischung wird durch Dünnschichtchromatographie nach weiteren 11/4 Stunden unter Erwärmen bei 70 bis 80⁰C geprüft; man stellt fest, daß die Dehydrobromierung im Ausmaß von ungefähr 50% abgelaufen ist. Anschließend verlangsamt sich die Reaktion und hört fast auf. Es werden weitere 6,6 ml Wasser daher zugegeben und dann wird die Umsetzung wieder in Gang gesetzt; man stellt fest, daß sie nach 6 1/4 Stunden beim Erwärmen auf 70 bis 80°C im wesentlichen beendigt ist. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und unter Rühren in 3 Vol. kaltes Wasser gegossen. Das ausgefallene 1-Bromcodeinon-dimethylketal wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und so trocken wie möglich gesaugt. Der feuchte Feststoff wird hydrolysiert, indem man ihn in 2n Chlorwasserstoffsäure (110 ml) löst und 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Das entstehende 1-Bromcodeinon wird isoliert, indem man die Lösung in Eis-Wasser (400 ml), welches einen geringen Überschuß an Ammoniak enthält, gießt, den ausgefallenen Feststoff abfiltriert, den letzteren gut niit Wasser wäscht und bei 50⁰C trocknet. Ausbeute 11,5 g, Fp. 191 bis 192,5°C (nach Umkristallisation aus Methanol).

Beispiel 6
Codein

Gewünschtenfalls kann 7-Bromdihydrocodeinon-dimethylketal in Codein überführt werden, ohne daß die Zwischenprodukte Codeinon-dimethylketal und Codeinon isoliert werden müssen.

7-Bromdihydrocodeinon-dimethylketal (84,8 g) und perlchenförmiges Natriumhydroxid (17»64 g) werden zusammen bei 90 bis 100⁰C in Dimethylsulfoxid (175 ml), das 5% (VoI/ VoI) Wasser enthält, gerührt. Die Dehydrobromierungsreaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt und sie scheint nach ungefähr 3 Stunden beendigt zu sein. Nach dem Erwärmen während einer weiteren Zeit von 1 Stunde bei der gleichen

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Temperatur wird die heiße Reaktionsmischung langsam unter gutem Rühren in Wasser (500 ml) bei O⁰C gegossen.

Das rohe Codeinon-dimethylketal, das sich abscheidet, wird hydrolysiert, ohne daß es isoliert wird, indem man 2n Schwefelsäure (230 ml) zu der Reaktionsmischung bei 20⁰C zugibt und 1 Stunde rührt. Dunnschichtchromatographie zeigt, daß die Umwandlung zu Codeinon vollständig abgelaufen ist.

Rohes Codeinonsulfat kristallisiert aus der Lösung gegen Ende der Hydrolyse als beiger Feststoff aus und es wird nicht isoliert. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe von 2n Natriumhydroxid (120 ml) und Methanol (200 ml) alkalisch gemacht und ein gleiches Volumen an Wasser wird zugegeben und anschließend wird Natriumborhydrid (3,8 g) portionsweise im Verlauf von 15 Minuten zugegeben, während die Reaktionstemperatur bei 20⁰C durch externes Kühlen gehalten wird. Nach dem Rühren der Reaktionsmischung während 1 1/2 Stunden zeigt die Dunnschichtchromatographie, daß die Reduktion von Codeinon zu Codein beendigt ist.

Die Reaktionsmischung wird mehrere Male mit ChlorofoTm (6 χ 200 ml) extrahiert und die vereinigten Lösungsmittelextrakte werden dann ein Mal mit Wasser (200 ml) gewaschen und mit 1n Chlorwasserstoffsäure (3 x 100 ml) geschüttelt. Die wäßrigen Säureextrakte werden vereinigt, mit Ammoniumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 9 versetzt, mit Chloroform (300 ml, 200 ml, 2 χ 100 ml) wiederextrahiert und die Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt rohe Codeinbase (57,12 g).

Die rohe Base (56,5 g) wird in 74 o.p.Alkohol (81 ml) und Wasser (100 ml) gelöst und die Lösung wird filtriert und mit 50% Vol/Vol wäßriger Schwefelsäure behandelt, bis ein pH-Wert von ca. 4,5 erreicht wird, (10,9 ml). Die

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Lösung wird auf ca. 5⁰C abgekühlt und das Codeinsulfat, welches auskristallisiert, wird abfiltriert und mit eiskaltem 5O96igem wäßrigem Alkohol gewaschen. Das Produkt wird bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und man erhält wasserfreies Codeinsulfat (56,36 g). Das Material ist, wie durch nicht-wäßrige Titration festgestellt wird, 99,696 rein und ergibt beim Basischmachen mit überschüssigem Ammoniak ein Codeinalkaloid, Fp. 155,5°C.

Beispiel 7

Codeinon

7-Bromdihydrocodeinon-dimethylketal (2,12 g) wird in Hexame thy lpho spho r amid (10 ml) bei Zimmertemperatur gerührt und mit festem Kalium-tert.-butylat (1,23 g) behandelt. Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die Dehydrobromierung nach 11/4 Stunden beendigt ist. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren in kaltes Wasser (75 ml) gegossen und das ausgefallene Codeinon-dimethylketal wird mit Chloroform (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit n/4 Schwefelsäure (20, 2x5 ml) extrahiert und die entstehende Lösung wird 1 Stunde bei 20°C Gehengelassen, um die Hydrolyse zu beendigen (während dieser Zeit scheidet sich etwas Codeinonsulfat als farblose Nadeln ab). Die Mischung wird dann in einem Eis/Wasserbad gekühlt und unter Rühren unter Zugabe einer Lösung aus Natriumhydroxid (0,4 g) in Wasser (5 ml) basisch gemacht. Codeinon trennt sich als feiner, farbloser Feststoff ab, es wird abfiltriert, zweimal mit eiskaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Ausbeute 1,38 g, Fp. 179 bis 183°C (nach Umkristallisation aus Äthylacetat).

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Beispiel 8 Codeinen

Eine Lösung aus 7-Bromäihydrocodeinon-dimethylketal (2,12 g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (20 ml) wird bei Zimmertemperatur gerührt und mit festem Kalium-tert.-butylat (1,23 g) behandelt. Dünnschichtchromatographie zeigt an, daß die Umsetzung nach 4 1/2 Stunden beendigt ist. Die Reaktionslösung wird in kaltes Wasser (150 ml) gegossen und mit Chloroform (3 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit n/3 Schwefelsäure (2 χ 15 ml) extrahiert und die Säureextrakte werden 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit Chloroform (2 χ 20 ml) gewaschen. Man macht mit einem geringen Überschuß an Ammoniak basisch und extrahiert mit Chloroform (2 χ 20, 10 ml) und anschließend werden die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Man erhält 1,44 g kristallinen Rückstand an rohem Codeinon, Fp. 183,5 bis 186,5°C (nach Umkristallisation .ius Äthylacetat).

Beispiel 9

Codeinon

Eine Lösung aus 7-Bromdihydrocodeinon-dimethylketal (2,12 g) in N,N-Dimethylacetamid (20 ml) wird bei Zimmertemperatur gerührt und mit festem Kalium-tert.-butylat (1,23 g) behandelt. Man beobachtet, daß die Dehydrobromierung nach 1 Stunde beendigt ist (Dünnschichtchromatographie). Die Reaktionsmischung wird mit Wasser (150 ml) verdünnt und wie im Falle des Dimethylformamids (Beispiel 8) aufgearbeitet. Man erhält 1,29 g Codeinon, Fp. 181 bis 185°C (nach Umkristallisation aus Äthylacetat).

Beispiel 10
Codeinon-dimethylketal

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7-Bromdihydrocodeinon-dimethylketal (4,24 g) und Natriumhydrid (0,5 g, 50%ige Dispersion in öl) werden in Dimethylsulfoxid, das mit Calciumhydrid getrocknet wurde, (20 ml) bei 90⁰C gerührt. Die Dehydrobromierung ist nach ungefähr 6 Stunden (Dünnschichtchromatographie) beendigt. Die heiße Reaktionsmischung wird langsam unter Rühren in Eiskaltes Wasser (50 ml) gegossen und das ausgefallene Codeinon-dimethylketal wird abfiltriert, mit Wasser (20 ml) gewaschen und im Vakuum bei 25⁰C getrocknet. Ausbeute ²>87 g» Fp. 133 bis 136,5°C (nach Umkristallisation aus 2:1 Vol/Vol Methanol:Wasser).

Beispiel 11
1-Bromcodeinon

1,7-Dibromdihydrocodeinon-dimethylketal (2,52 g) wird in Dimethylsulfoxid (25 ml) bei Zimmertemperatur mit Natriumäthylat (0,75 g) gerührt. Die Dehydrobromierung ist im wesentlichen nach 3 Stunden beendigt, aber man rührt weiter über Nacht. Nach 21 Stunden wird die Reaktionsmischung langsam unter Rühren in Eis-kaltes Wasser (75 ml) gegossen und der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das feuchte Material wird in η Chlorwasserstoff säure (15 ml) gelöst und 3 Stunden bei 20°C gerührt. Diese saure Lösung wird dann langsam unter Rühren in eiskaltea Wasser (50 ml) gegossen, welches einen geringen Überschuß an Ammoniak enthält, und das ausgefallene 1-Bromcodeinon wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50⁰C getrocknet. Ausbeute 1,0 g, Fp. 187 bis 189°C (nach Umkristallisation aus Methanol).

Beispiel 12
Codeinon-dimethylketal

7-Bromdihydrocodeinon-dimethylketal (2,12 g) und festes Kalium-tert.-butylat (1,23 g) werden in Sulfolan

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(10 ml) gerührt und auf 50⁰C erwärmt. Dünnschicht ehr omato» graphie zeigt an, daß die Umsetzung nach 3 3/4 Stunden beendigt ist. Die Reaktionsmischung wird langst unter Rühren zu Eis-kaltem Wasser (100 ml) gegeben und das ausgefällte Codeinon-dimethylketal wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum .bei 40⁰C getrocknet. Ausbeute 1,32 g, Fp. 133 bis 138⁰C (nach Umkristallisation aus 2:1 Vol/Vol Methanol:Wasser).

Beispiel 13
Codeinon-dimethylketal

7-Bromdihydrocodeinon-dimethylketal (2,12 g) und festes Kalium-tert.-butylat (1,23 g) werden in Diglym (12,5 ml) gerührt und auf 55 bis 60°C erwärmt. Dünnschichtchromatographie zeigt an, daß die Umsetzung nach 2 1/2 Stunden beendigt ist. Die heiße Reaktionsmischung wird dann langsam unter Rühren in Eis-kaltes Wasser (110 ml) gegeben und der erhaltene Niederschlag an Codeinon-dimethylketal wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 30°C getrocknet. Ausbeute 1,36 g, Fp. 136 bis 138°C (nach Umkristallisation aus 2:1 Vol/Vol Methanol:Wasser).

Beispiel 14
Codeinon

Natriumhydrid (1,04 g einer 50#igen Dispersion in Öl) wird .mit Piperidin (3,4 g) bei Zimmertemperatur unter trockenem Stickstoff gerührt. Nach 5 Minuten wird der Überschuß an Piperidin bei vermindertem Druck entfernt, man erhält einen hellgrauen Rückstand aus Natriumpiperidiä. 7-Bromdihydrocodeinon-dimethylketal (4,24 g) und Hexamethylphosphoramid (20 ml) werden dann zugegeben und die Mischung wird gerührt und auf 90⁰C erwärmt. Man stellt fest, daß die Dehydrobromierung nach ungefähr 3 Stunden (Dünnschichtchromatographie) beendigt ist. Die heiße Reaktionslösung

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wird dann langsam unter Rühren in Wasser (70 ml) bei 5⁰C gegossen und der Niederschlag an Codeinon-dimethylketal wird in Chloroform (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloröformlösungen werden mit 1n Schwefelsäure (10, 2 χ 5 ml) extrahiert und die Säureextrakte werden 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, um eine vollständige Hydrolyse sicherzustellen. Während dieser Zeit scheidet sich Codeinonsulfat als farbloser, kristalliner Feststoff ab. Die Aufschlämmung wird auf 5°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus Natriumhydroxid (0,8 g) in Wasser (5 ml) behandelt, danach wird der Niederschlag an Codeinon abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuumofen bei 30°C getrocknet. Ausbeute 2,16 g, Fp. 178 bis 184⁰C (nach Umkristallisation aus Äthylacetat).

Beispiel 15
Codeinon-dimethylketal

7-Bromdihydrocodeinon-dimethylketal (4,24 g) und Natriumamid (0,86 g) werden in Hexamethylpho spho ramid (15 ml) gerührt und auf 85 bis 90⁰C erwärmt. Die Umsetzung ist, wie durch Dünnschichtchromatographie geschätzt wird, nach 4 Strnden beendigt, und die heiße Reaktionslösung wird dann tropfenweise unter Rühren zu Eis-kaltem Wasser (100 ml) gegeben, um das Codeinon-dimethylketal auszufällen. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen ijnd im Vakuumofen bei 30°C getrocknet. Ausbeute 1,66 g, Fp. 136 bis 139°C (nach Umkristallisation aus Methanol).

Beispiel 16
Codeinon

Eine Lösung aus 7-Bromdihydrocodeinon-methyl-npropylketal (9_f02 g) in warmem 19:1 Vol/Vol Dimethylsulfoxid:Wasser (17,5 ml) wird mit perlchenförmigem Natriumhydroxid (1,76 g) behandelt und die Mischung wird gerührt

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und auf 90 bis 100⁰C erwärmt. Durch DünnschichtChromatographie stellt man fest, daß die Dehydrobromierung nach 4 Stunden beendigt ist. Nach dem Abkühlen auf 15°C wird die Reaktionsmischung gerührt und durch Zugabe von 2n Schwefelsäure (23 ml) angesäuert und dann rührt man weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur, wobei nach dieser Zeit die Hydrolyse beendigt ist. Die Reaktionslösung wird dann durch Zugabe unter Kühlen einer Lösung aus Natriumhydroxid (1,6 g) in Wasser (5 ml) alkalisch gemacht und die entstehende Lösung wird mit Chloroform (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser (25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei man einen braunen Rückstand erhält, der aus Äthylacetat kristallisiert wird, wobei man Codeinon (2,15 g), Fp. 179 bis 184⁰C, erhält.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt.

Herstellung von 7-Bromdihydrocodeinon-methyl-n-propylketal

Dihydrothebain (6,26 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (3,80 g) werden bei Zimmertemperatur in n-Propanol (35 ml) gerührt, wobei eine Aufschlämmung von Dihydrothebain-p-toluolsulfonat erhalten wird. Eine Lösung aus 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (2,95 g) in Aceton (20 ml) wird dann tropfenweise im Verlauf einer halben Stunde zugegeben und man rührt eine weitere halbe Stunde. Dio Pcaktionslösung wird dann unter Rühren zu einer Lösung aus Natriumhydroxid (1,6 g) in Wasser (180 ml) bei 5°C gegeben. Das Produkt fällt als farbloser, klebriger Feststoff aus, welcher nicht filtriert werden kann, und das Material wird daher in Chloroform extrahiert (30, 25 ml). Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser (30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel

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wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei man rohes 7-Bromdihydrocodeinon-methyl-n-propylketal (9,02 g) als braunes Gummi erhält, welches ohne Reinigung für die Dehydrobromierungsstufe verwendet wird.

Beispiel 17
Codeinon

7-Brom-dihydrocodeinon-methyl-n-pentylketal (2,5 g) und Kalium-tert.-butylat (1,46 g) werden in Dimethylsulfoxid (20 ml) bei ungefähr 35⁰C gerührt. Prüfung durch Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die Dehydrobromierung nach 2 Stunden beendigt ist. Die Reaktionslösung wird dann mit Wasser (100 ml) verdünnt, mit Chloroform (6 χ 20 ml) extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser (20 ml) gewaschen und mit n/4 Schwefelsäure (2 χ 20, 2 χ ,10 ml) wiederextrahiert. Die Hydrolyse ist nach ungefähr 1 Stunde bei Zimmertemperatur beendigt und die saure Lösung wird mit Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 9 versetzt und mit Chloroform (3 χ 40 ml) extrahiert Nach dem Trocknen der Extrakte über Natriumsulfat v/ird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, man erhält einen .kristallinen Rückstand aus Codeinon. Ausbeute 0,95 g, i^?p. 180 bis 185°C (nach Kristallisation aus Äthylacetat). Das IR-Spektrum des Produkts ist identisch mit dem einer authentischen Codeinon-Probe. ;

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt.

Herstellung von 7-Bromdihydrocodeinon-methyl-n-pentylketal

Dihydrothebain (6,26 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (3,8 g) werden in n-Pentanol (20 ml) bei 21⁰C gerührt und die entstehende Aufschlämmung wird tropfenweise während einer halben Stunde mit einer Lösung aus 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (2,95 g) in Aceton (19 ml) behandelt.

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Man rührt eine weitere halbe Stunde und die Reaktionslösung wird filtriert, um etwas farblosen Feststoff abzutrennen, der hauptsächlich nichtumgesetztes Dihydrothebain-p-toluolsulfonat ist. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert bis zu einem Volumen von 20 ml, Toluol (20 ml) wird zugegeben und die Lösung wird mit n/2 Schwefelsäure (17 ml) gewaschen. Die organische Lösung wird dann mit Wasser (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei man rohes 7-Bromdihydrocodeinon-methyl-n-pentylketal (7,18 g) als braunes Gummi erhält. Dieses Material wird durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid gereinigt (Sorbsil, eluiert mit bis zu 5% Methanol in Chloroform), bevor es dehydrobromiert wird.

Beispiel 18
Codeinon

7-Chlordihydrocodeinon-dimethylketäl (7,66 g) und perlchenförmiges Natriumhydroxid (1,76 g) werden mit 19:1 Vol/Vol Dimethylsulfoxid:Wasser (17,5 ml) gerührt und die Mischung wird auf 90 bis 100⁰C erwärmt. Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die Umsetzung nach ungefähr 16 Stunden beendigt ist, und die Reaktionsmischung wird dann unter Rühren in Eis-kaltes Wasser (70 ml) gegoss-Ht. Die Mischung wird mit Chloroform (3 x 20 ml) extrahiert «nd die vereinigten Extrakte werden mit Wasser (25 ml) gewaschen. Die Chloroformlösung wird mit 1n Schwefelsäure (20, 2x5 ml) extrahiert und die vereinigten sauren Lösungen werden 1 Stunde bei 20⁰C gerührt. Es wird weiter gerührt und die Mischung wird auf 5°C abgekühlt und durch Zugabe einer Lösung aus Natriumhydroxid (1,6 g) in Wasser (5 ml) alkalisch gemacht. Man extrahiert mit· Chloroform (3 x 20 ml) und anschließend wird mit Wasser gewaschen (25 ml), über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, man erhält Codeinon, Fp. 177 bis 180⁰C, dessen Iden-

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tität durch Vergleich der IR- und NMR-Spektren mit denen einer authentischen Probe der Base sichergestellt wird.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt.

Herstellung von 7-Chlordihydrocodeinon-dimethylketal

Dihydrothebain (6,26 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (3,80 g) werden unter Rühren in Methanol (40 ml) bei 17°C gelöst. Eine Lösung aus 1,3-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin (3,98 g) in Aceton (45 ml) wird tropfenweise im Verlauf einer Stunde zugefügt und man rührt eine weitere halbe Stunde. Untersuchung einer Reaktionsprobe bei dieser Stufe durch Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die Chlorierung im wesentlichen beendigt ist. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird zwischen Toluol (20 ml) und einer Lösung aus Natriumhydroxid (1,6 g) in Wasser (20 ml) bei 35°C geteilt. Nach der Trennung der Phaser fird die wäßrige Fraktion wieder mit Toluol (20, 2 χ 10 ml/ extrahiert und die vereinigten Toluolextrakte werden über Natxt-'^SJiIf at getrocknet und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt, man erhält rohes 7-Chlordihydrocodeinon-dimfithylketal (7,66 g) als gelbes Gummi. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung für die Dihydrochlorierungsstufe ve v/endet.

Beispiel 19
Codeinon

7-Bromdihydrocodeinon-dimethylketal (2,12 g) und perlchenförmiges Natriumhydroxid (2,0 g) werden in Hexamethylphosphoramid (10 ml) gerührt und auf 95°C erwärmt. Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die Dehydrobromierung nach ungefähr 1 Stunde beendigt ist. Die heiße Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, unter Rühren in Wasser (100 ml) bei 15°C gegossen und der entstehende Niederschlag aus Codeinon-dimethylketal wird mit Chloroform

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(3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dann mit Wasser (20 ml) gewaschen, mit n/4 Schwefelsäure (20, 2 χ 5 ml) extrahiert und die saure Lösung wird 11/4 Stunden bei 20⁰C gerührt, um die Hydrolyse zu beendigen (während dieser Zeit kristallisiert etwas Codeinonsulfat in Form weißer Nadeln) . Die Mischung wird dann in einem Eis/Wasserbad gekühlt und unter Rühren unter langsamer Zugabe einer Lösung aus Natriumhydroxid (0,4 g) in Wasser (5 ml) basisch gemacht. Codeinon scheidet sich als feiner, farbloser Feststoff ab, es wird abfiltriert, mit kaltem Wasser (2x5 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet. Ausbeute 1,38 g, Fp. 176 bis 182°C (nach der Umkristallisation aus Äthylacetat). Das Produkt ist, wie durch Dünnschichtchromatographie und IR-Spektrum festgestellt wird, mit einer authentischen Probe von Codeinon identisch.

Beispiel 20
Codeinon

7-Bromdihydrocodeinon-dimethylketal (2,12 g) und perlenförmiges Natriumhydroxid (2,0 g) werden in N,N-Dimethylformamid (25 ml) gerührt und auf 120°C erwärot. Prüfung durch Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die I^Sydrobromierung nach ungefähr 10 Stunden beendigt ist. Die K- aktionsmischung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt υη* "unter Rühren in Wasser (150 ml) bei 0°C gegeben. Der Niederschlag aus Codeinondimethylketal wird in Chloroform (3 x 20 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser (30 ml) gewaschen. Das Ketal wird dann hydrolysiert, indem man es in n/3 Schwefelsäure (2 χ 15 ml) extrahiert und die saure Lösung bei Zimmertemperatur rührt. (Es beginnen sich kleine, farblose Nadeln aus Codeinonsulfat zu bilden.) Nach 11/2 Stunden wird die Mischung unter Verwendung eines Eis/Wasserbades abgekühlt und unter Rühren durch langsame, tropfenweise Zugabe einer Lösung aus Natriumhydroxid (0,4 g) in Wasser (5 ml) al-

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kaiisch gemacht. Codeinon bildet sich als farbloser, feiner Feststoff, dieser wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 30⁰C getrocknet. Ausbeute 1,04 g, Fp. 180 bis 184°C (nach Umkristallisation aus Äthylacetat).

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Claims

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- 22 Patentansprüche

( 1. Verfahren zur Dehydrohalogenierung eines 7-Halogen- oder 1,7-Dihalogendihydrocodeinon-dialkylketals der allgemeinen Formel (I)

(D

worin

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, X ein Wasserstoffatom oder ein Chlor- oder Bromatom und

Y ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man das Ketal der Einwirkung einer Base in Anwesenheit eines polaren aprotischen Lösungsmittels unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallalkoholat, ein Alkalimetallamid oder ein Alkalimetallhydrid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet.
4. Verfahren nach-Aiispruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetallmethylat, -äthylat, -butylat oder -pentylat verwendet. ^x

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5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Natriumamid oder Natriumpiperidid verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein niedriges Dialkylsulfoxid verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dialkylsulfoxid Dimethylsulfoxid verwendet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein Di-(niedrigalkyl)-formamid, ein Di-(niedrig-alkyl)-acetamid, ein Alkylphosphoramid, einen Glykoläther oder einen Polyglykoläther oder ein SuIfon verwendet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dialkylketal Dimethylketal verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom oder ein Bromatom bedeutet.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetallhydroxid als Base, als Lösungsmittel Dimethylsulfoxid verwendet und daß die Umsetzung in Anwesenheit von bis zu 20# (Vol/Vol) Wasser durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dnß ein Molverhältnis von Alkalimetallhydroxid zu Halogenkelal von 1,5:1 bis 10:1 verwendet wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur im Be-

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reich von Zimmertemperatur bis zu der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
14. Verfahren zur Dehydrobromierung eines 1,7-Dibromdihydrocodeinon-dimethylketals oder eines Dibromdihydrocodeinon-dimethylketals, dadurch gekennzeichnet, daß das Ketal mit einem Alkalimetallhydroxid und Dimethylsulfoxid in Anwesenheit von bis zu 20% (Vol/Vol) Wasser, bezogen auf das Dimethylsulfoxid, behandelt wird, wobei das Molverhältnis von Alkalimetallhydroxid zu Dimethylsulfoxid von 1,5:1 bis 10:1 beträgt und man bei erhöhter Temperatur arbeitet.
15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß e:

daß eine Temperatur im Bereich von 70 bis 120⁰C verwendet
16. Verfahren zur Herstellung von Codeinon-dialkylketal oder 1-Chlor- oder Brom-codeinon-dialkylketal, durchgeführt wie in den Beispielen beschrieben.
17. Codeinon- oder 1-Chlor- oder Brom-codeinon-dialkylketal, hergestellt gemäß einem Verfahren der vorhergehenden Ansprüche.
18. Verfahren zur Herstellung von Codeinon oder 1-Chloroder Brom-codeinon, dadurch gekennzeichnet, daß man Codeinon- oder 1-Chlor- oder Brom-codeinon-dialkylketal, wie in Anspruch 17 beansprucht, hydrolysiert.
19. Verfahren zur Herstellung von Codein , dadurch gekennzeichnet, daß man Codeinon oder 1-Chlor- oder Bromcodeinon, hergestellt nach dem Verfahren von Anspruch 18, reduziert.
20. Codein , hergestellt nach dem Verfahren von Anspruch 19.

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21. Verfahren zur Herstellung von Codein aus Dihydrothebain, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein 7-Halogen- oder 1,7-Dihalogendihydrocodeinon-dialkylketal, wie in Anspruch 1 definiert, herstellt,

(b) das 7-Halogen- oder 1,7-Dihalogendihydrocodeinon unter Bildung des entsprechenden Codeinonketals dehydrohalogeniert,

(c) das Codeinonketal oder 1-Halogencodeinonketal aus der Stufe (b) hydrolysiert,

(d) das Codeinon oder 1-Halogencodeinon von der Stufe (c) reduziert und

(e) Codein gewinnt,

wobei das Verfahren mit oder ohne Isolierung der gebildeten Zwischenprodukte durchgeführt werden kann.
22. Ketale der Formel I, definiert wie in Anspruch 1, worin X ein Wasserstoffatom, Y ein Chloratom und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
23. 7-Chlordihydrocodeinon-dimethylketal.

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