DE1620694B2 - Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-7-diäthylamino-s-triazolo [1,5-a] pyrimidin und seinen Salzen mit Säuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-7-diäthylamino-s-triazolo [1,5-a] pyrimidin und seinen Salzen mit SäurenInfo
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Description
OH
(II)
mit einem Phosphorchlorid oder -bromid und anschließende Umsetzung der erhaltenen 7-Chlor-
bzw. 7-Brom- Verbindung mit Diäthylamin in Gegenwart von säurebindenden Mitteln bei Temperaturen
zwischen 00C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels
und gegebenenfalls Überführung der erhaltenen Verbindung der Formel I in das entsprechende Salz mittels einer Säure, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Umsetzung im Eintopfverfahren durchführt, wobei nach erfolgter
Umsetzung mit dem Phosphorchlorid oder -bromid die weitere Umsetzung ohne vorherige Isolierung
der entstandenen 7-Chlor- bzw. 7-Brom-Verbindung in Wasser durchgeführt wird.
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-7-diäthylamino-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin
der Formel I
Andere 5-Methy!-7-amino-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine
werden gemäß J. Org. Chem., Bd. 26 (1961), S. 115 bis
117, ebenfalls aus der entsprechenden Chlorverbindung
durch Umsetzung mit Aminen in Äthanol als Lösungsmittel erhalten.
Die genannten Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß sie von dem isolierten und gereinigten 5-Methyl-7-ch!or-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin
ausgehen und die Umsetzung in Äthanol durchgeführt wird. Experimentell
ίο wurde festgestellt, daß die von H. Kano u. Mitarb, a. a. O.
angegebene Ausbeute für die 7-Diäthylaminoverbindung nur bei etwa 80% d. Th., bezogen auf die
eingesetzte 7-Chlorverbindung, liegt. Diese Verbindung besitzt ein sehr reaktionsfähiges Chloratom. Schon beim
Stehen an feuchter Luft erfolgt Hydrolyse zum 5-Methyl-7-hydroxy-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Deshalb
läßt sich die 7-Chlorverbindung schwierig rein darstellen. Die leichte Hydrolysierbarkeit der 7-Chlorverbindung
wird in J. Org. Chem., Bd. 24 (1959), S. 787, betont. Das erklärt auch die Umsetzung der 7-Chlorverbindung
mit Diäthylamin in entwässertem Äthanol, wie sie von H. Kano u. Mitarb., a. a. O., beschrieben wird. Die
Herstellung des reinen 5-Methyl-7-chlor-s-triazolo-[l,5-a]pyrimidins ist nur durch Extraktion mit Chloroform
oder Methylenchlorid möglich und läßt sich aus diesen Gründen technisch schlecht bzw. nur mit großen
Ausbeuteverlusten durchführen.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein einfach und rasch durchführbares Verfahren zu
entwickeln, das es ermöglicht, in einem Eintopfverfahren das aus der Reaktion von 5-Methyl-7-hydroxy-striazolo[l,5-a]pyrimidin
mit einem Phosphorchlorid oder -bromid entstandene 5-Methyl-7-chlor- bzw. 5-Methyl-7-brom-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin ohne Isolierung
aus dem Reaktionsgemisch und Reinigung direkt mit Diäthylamin in das entsprechende 5-MethyI-7-diäthylamino-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin
zu überführen und es aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren. Das Verfahren muß den Bedingungen einer mit vertretbaren
ökonomischen Mittel technisch anwendbaren Technologie entsprechen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß 5-Methyl-7-diäthylamino-s-triazolo[l ,5-a]pyrimidin der
Formel I und seine Salze mit Säuren sich in einem Eintopfverfahren ausgehend von 5-Methyl-7-hydroxy-striazolo[1,5-a]pyrimidin
der Formel II
(D
und seiner Salze mit Säuren. Die Verbindung der Formel I ist ein wertvoller Arzneistoff mit koronargefäßerweiternder
Wirkung.
Es ist bekannt, diese Verbindung nach H. Kano und Y. Makisumi, Chem. Pharmac. Bull. (Tokyo), Bd. 6(1958), S.
bis 586, aus dem durch 2stündiges Umsetzen von 5-Methyl-7-hydroxy-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin mit
Phosphoroxychlorid erhaltenen und isolierten 5-Methyl-7-chlor-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin
durch 5stündiges Rückflußkochen mit Diäthylamin in entwässertem Äthanol als Lösungsmittel in einer Gesamtausbeute von
etwa 65% d. Th. herzustellen.
CH
(H)
herstellen läßt. Zunächst wird die Ausgangsverbindung mit einem Phosphorchlorid oder -bromid behandelt.
Nach erfolgter Umsetzung wird die entstandene 7-Chlor- bzw. 7-Brom-Verbindung ohne vorherige
Isolierung mit Diäthylamin in Wasser und in Gegenwart
W) von säurebindenden Mitteln bei Temperaturen zwischen
0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels (Wasser/Diäthylamin) zur Reaktion gebracht. Gegebenenfalls
wird die erhaltene Verbindung der Formel I mittels einer Säure in das entsprechende Salz überführt.
Die Erfindung betrifft somit den im Patentanspruch gekennzeichneten Gegenstand.
Vorzugsweise wird die Umsetzung der Verbindung der Formel Il mit dem Phosphorchlorid oder -bromid in
Gegenwart von Ν,Ν-Dimethylanilin oder N,N-Dimethylformamid
als Katalysator durchgeführt.
Durch die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel im erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, die
Aminierungsreaktion ohne vorherige Isolierung des 5-Methyl-7-halogen-s-triazolo[l,5-a]pyrimidins in überraschend
einfacher Weise und rascher als nach dem bekannten Verfahren durchzuführen. Diese einfache
Reaktionsführung war nicht vorauszusehen, da nicht zu erwarten war, daß die Aminierungsreaktion gut
reproduzierbar und in besserer Ausbeute verläuft als nach dem bekannten Verfahren. Die Ausbeute an
reinem 5-Methyl-7-diäthylamino-s-triazolo[l ,5-a]pyrimidin
liegt im erfindungsgemäßen Verfahren in der Größenordnung von 70% d. Th., bezogen auf die
7-Hydroxyverbindung.
Als säurebindendes Mittel zum Abfangen der bei der Reaktion mit Diäthylamin freiwerdenden Halogenwasserstoffsäure
können das im Überschuß eingesetzte Diäthylamin oder Triäthylamin oder ein Alkalicarbonat
verwendet werden. Die weitere Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt in bekannter Weise. Die
Verbindung kann durch Umkristallisation oder Extraktion weiter gereinigt werden.
Durch die Reaktionsführung ohne vorherige Isolierung der 7-Chlor- bzw. 7-Brom-Verbindung und die
Umsetzung mit Diäthylamin in Wasser wird erst eine technische Verwertbarkeit des Verfahrens unter ökonomisch
vertretbaren Bedingungen möglich.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an folgenden Anwendungsbeispielen erläutert.
Das aus 9,5 g (0,06 Mol) 5-Methyl-7-hydroxy-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin
durch Reaktion mit 9,4 g Phosphoroxychlorid in Anwesenheit von 0,2 g N.N-Dimethylanilin
gebildete 5-Methyl-7-chlor-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin wird im Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser versetzt
und mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt. Anschließend werden 7,3 g Diäthylamin
zugegeben und das Gemisch wird 2 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
alkalisch gemacht, die entstandene 7-Diäthylaminoverbindung in Chloroform aufgenommen und die Lösung
unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus n-Heptan umkristallisiert. Man erhält 8,1 g
(65% d. Th.), bezogen auf die 7-Hydroxyverbindung) des
5-Methyl-7-diäthylamino-s-triazolo[l,5-a]pyrimidins
vom F. 103 bis 104° C.
vom F. 103 bis 104° C.
Analog dem Beispiel 1 werden aus 9,5 g (0,06 Mol) 5-Methyi-7-hydroxy-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin durch
Reaktion mit 17,5 g Phosphoroxybromid und Umsetzung des erhaltenen Reaktionsgemisches mit 7,3 g
Diäthylamin in wäßrigem Medium und Umkristallisieren des erhaltenen Rohprodukts schließlich 8,2 g (66%
d.Th.) 5-Methyl-7-diäthylamino-s-triazoIo[l,5-a]pyrimidin vom F. 1040C erhalten.
12 g (0,08 Mol) 5-Methyl-7-hydroxy-s-triazoIo[l,5-a]pyrimidin werden nach Zugabe von 0,2 g N,N-Dimethylformamid
etwa 272 Stunden mit 11,8g Phosphoroxychlorid
umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung sind 10,5 g 5-Methyl-7-chlor-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin, entsprechend
einer 78,5prozentigen Umsetzung, entstanden. Das Reaktionsgemisch wird mit 36 ml Wasser
versetzt und mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt. Danach werden 9,1 g Diäthylamin
zugegeben und das Gemisch wird bei 25°C gerührt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch alkalisch
gemacht, das entstandene 5-Methyl-7-diäthylamino-striazolo[l,5-a]pyrimidin in Chloroform aufgenommen
und zur Trockene eingedampft. Es werden 12,0 g (93,7%
d. Th.) rohe 7-Diäthylamino-Verbindung erhalten. Das
Rohprodukt wird aus n-Heptan umkristallisiert. Es fallen 10,3 g 5-Methyl-7-diäthylamino-s-triazolo[l,5-a]-pyrimidin
Verfahren d. Th., bezogen auf die 7-Chlorverbindung oder 63% d. Th., bezogen auf die 7-Hydroxyverbindung)
mit einem Schmelzpunkt von 104° C an. Das in bekannter Weise daraus hergestellte Hydrochlorid
schmilzt bei 212° C.
Die Mutterlauge der Umkristallisation wird eingeengt und nochmals zur Kristallisation gebracht. Nach dem Nachwaschen mit kaltem n-Heptan werden weitere 1,3 g 5-Methyl-7-diäthylamino-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin vom F. 103,5°C erhalten. Somit beträgt die Gesamtausbeute 11,6g (90,5% d. Th., bezogen auf die 7-Chlorverbindung bzw. 70,3% d. Th., bezogen auf die 7-Hydroxyverbindung).
Die Mutterlauge der Umkristallisation wird eingeengt und nochmals zur Kristallisation gebracht. Nach dem Nachwaschen mit kaltem n-Heptan werden weitere 1,3 g 5-Methyl-7-diäthylamino-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin vom F. 103,5°C erhalten. Somit beträgt die Gesamtausbeute 11,6g (90,5% d. Th., bezogen auf die 7-Chlorverbindung bzw. 70,3% d. Th., bezogen auf die 7-Hydroxyverbindung).
Vergleichsbeispiel
Eine Lösung von 0,75 g Diäthylamin in 30 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 1 g 5-Methyl-7-chlor-striazolo[l,5-a]pyrimidin
versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand in
Wasser gelöst und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird getrocknet, sodann zur Trockene
eingedampft und der Rückstand aus einem 1 :1-Gemisch von Benzin und Benzol umkristallisiert. Es werden
etwa 1 g (80% d. Th.) der 7-Diäthylamino-Verbindung vom F. 103 bis 104°C erhalten.
Bei 2stündiger Umsetzung von 8,4 g 5-Methyl-7-chlor-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin
in 80 ml wasserfreiem Äthanol mit 7,3 g Diäthylamin wird die 7-Diäthylamino-Verbindung
in einer Ausbeute von 7,3 g (71,7% d. Th.) erhalten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-7-diäthylamino-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin der Formel Iund seiner Salze mit Säuren durch Umsetzung von 5-Methyl-7-hydroxy-s-triazo!o[l,5-a]pyrimidin der Formel II
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