DE2252612A1 - Derivate von 1-oxa-3,8-diaza-spiro(4,5)-decan und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Derivate von 1-oxa-3,8-diaza-spiro(4,5)-decan und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2252612A1
DE2252612A1 DE2252612A DE2252612A DE2252612A1 DE 2252612 A1 DE2252612 A1 DE 2252612A1 DE 2252612 A DE2252612 A DE 2252612A DE 2252612 A DE2252612 A DE 2252612A DE 2252612 A1 DE2252612 A1 DE 2252612A1
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diaza
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Roger Canevari
Jacques Duhault
Jean-Claude Poignant
Gilbert Regnier
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Patentanwälte Dipl. -Inc. F.Ysickmank,- £4 4 £
Dipl.-InG. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. R A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Hubes.
Zeichen: Sp 8 München 86, den
Case Nr. 2657 postfach ««β»
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
Anmelder: SCIENCE UNIOH EO? Cie, SOCIE1TE J1RANCAISE DE
KECHERCHE MEDICALE 14, rue du VaI d'Or - Suresnes 92
Derivate von 1-0xa-3,8-diaza-spiro-(4-,5)-cLecan und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft Derivate von 1-0xa-3,8-diaza-spiro-(4,5)-decan der allgemeinen Formel I:
in welcher:
X ein Methylen-CH2" oder Carbonyl-CO-Radikal ist und I ein Sauerstoff- oder'Schwefelatom bedeutet.
Die Derivate der allgemeinen Formel I sind neu und wurden mittels eines Verfahrens hergestellt,.das darin besteht, ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II:
CH - (CH2)3 - Hai . II
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in welcher Hal ein Chlor- oder Bromatom ist, mit einem Derivat des Spiro-(zl-,5)-decan dt^r allgemeinen Formel III;
HN \ X
M Jh
Il
Y
in welchem X und Y die vorstehenden Bedeutungen haben, reagieren zu lassen.
Die angemessenste Durchführung dieses Verfahrens besteht darin, ein Derivat der Formel II mit einem Derivat der Formel III in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 120° G und 15O0 C und in Gegenwart eines Akzeptors für die während der Reaktion gebildete Wasserstoffsäure reagieren zu lassen. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören die aliphatischen Alkohole, die 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise das Butanol und das Isobutanol, sowie die tertiären aliphatischen Amide,-wie beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid· Als Wasserstoffsäureakzeptor kann man entweder ein alkalisches Derivat der Kohlensäure verwenden, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder ein tertiäres Amin, wie beispielsweise Triäthylamin oder Pyridin oder einen Überschuß des Derivats der allgemeinen Formel .III.
Darüberhinaus können die Derivate der allgemeinen Formel I, in denen X ein Methylenradikal ist und in denen Y die vorerwähnte Bedeutung hat, ebenso gemäß einem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, einen Aminoalkohol der Formel IV:
IV
- ν γι cm - μη:
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2252512
~ 3 —
zu zyklisieren, und zwar mittels eines Ringschlußmittels der allgemeinen Formel V: -
Y = C
in welcher Y die vorerwähnte Bedeutung hat und R und R' gleichzeitig ein Ghloratoni, einen Methoxyradikal, einen Äthoxyradikal oder einen Aminoradikal darstellen, oder in dem Pail, daß Y ein Schwefelatom ist, bedeuten'R und R1 zusammen ein Schwefelatom.
Die Ringschlußmittel, die zu den besten Ausbeuten führen, sind in dem Pail, in welchem T ein Sauerstoffatom ist, das Äthylcarbonat, und in dem Fall, in welchem Y ein Schwefelatom ist, der Schwefelkohlenstoffe In dem Falle, in welchem Y ein Sauerstoffatom ist, besteht das vorteilhafteste Verfahren darin, den Aminoalkohol der Formel IV in Lösung in einem großen Überschuß von Äthylcarbonat, welches als Lösungsmittel dient, in Gegenwart einer kleinen Menge eines alkalischen Alkoholats, wie beispielsweise Natriummethylat oder Natriumäthylat, das die Rolle des Ringschlußkatalysators spielt, zu erhitzen. Die Dauer der Erhitzung ist durch den Siedepunkt der Reaktionsniischung bedingt. Diese Temperatur erhöht sich fortschreitend nach dem Maße der Destillation des im Verlauf.der Reaktion gebildeten Alkohols.
In dem Fall, in'welchem Y ein Schwefelatom ist, besteht die angemessenste Durchführung des letzteren Verfahrens darin, den Aminoalkohol der Formel IV in einem mit Wasser mischbarem und ein niedriges Molekulargewicht aufweisenden Alkohol, beispielsweise Äthanol oder Isopropanol, mit einem leichten Überschuß an Schwefelkohlenstoff zu erhitzen, und zwar in Gegenwart eines alkalischen Hydroxyds, wie ITa tr ium- oder Kalilauge in äquimolekularem Verhältnis., Der Kingschluß erfolgt zu dem gleichen Zeitpunkt, in dem man eine Ausscheidung von Schwefelwasserstoff beobachtet, deren Beendigung das Ende der
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Reaktion anzeigt. Das während des Ringschlusses gebildete Thion fällt aus dem Medium aus. In dem Falle, in welchem .man in Gegenwart eines alkalischen Hydroxyds arbeitet, fällt das Thion in Form des alkalischen Salzes aus, was dann zweckmäßigerweise mit Hilfe einer verdünnten Säure neutralisiert wird.
Die Derivate der allgemeinen Formel I, die nach dem einen oder dem anderen dieser Verfahren hergestellt worden sind, können mittels physikalischer Verfahren gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie, oder es ist auch möglich sie auf chemische Weise zu reinigen, wie beispielsweise durch die Bildung von Additionssalzen, Kristallisation derselben in einem geeigneten Lösungsmittel und Zerlegung bzw. Abbau der auf diese Weise erhaltenen reinen Salze in geeignetem Medium.
Die Derivate der allgemeinen Formel I, in denen mit Y ein Sauerstoffatom bezeichnet ist, sind leichte Basen, die mit mineralischen oder organischen Säuren in Additionssalze übergeführt werden können. Als Säuren, die für die Bildung dieser Salze Verwendung finden können, kommen aus der Reihe der mine- ■ rauschen Säuren die Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff*-, Schwefel- und Phosphorsäure in Betracht, und von der Reihe der organischen Säuren seien die Essig-, Propion-, Malein-, Fumarin-, Succin-, Benzoe-, Weinstein-, Apfel-, Oxai-, Methansu lfon- und Isäthionsäure als geeignet genannt.
Die Derivate der allgemeinen Formel I, in denen Y ein Schwefelatom darstellt, sind ampliotere Verbindungen, die mit starken Basen, wie beispielsweise den Hydroxyden der Alkalimetalle oder mit mineralischen oder organischen Säuren, wie beispiels-; weise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor;-, Essig-, Propion-, Malein-, Fumarin-, Weinstein-, Zitronen-, Oxal-, Benzoe- und Methans ulfonsäure in Additionssalze über-^· v geführt werden können.
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Alle diese Salze sind ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung. ·■
Die neuen Derivate der Erfindung haben beachtliche pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere neuro-' leptische und hypotensive Eigenschaften.
Die neuroleptischen Eigenschaften wurden durch Beobachtung von Veränderungen bei Ratten über die Stereotypie, die Motorik, die Anregung bzw. Reizbarkeit, das Lecken der Füße und die neurovegetativen Zeichen {Schweißabsonderung, Salvatio, Polyurie, Darmentleerung, Piloerektion, Exophtalmus) nach Verabreichung von 10 mg/kg I.P. Amphetamin anschaulich gemacht.
Die nachstehenden Tabellen veranschaulichen Ergebnisse mit einem erfindungsgemäßen Derivat, dem 0xa-1-thioxo-2-diaza-3,8-(bis ρ fluorophenyl-4-,4~butyl)~8~spiro-(4-j5)-decan oder S 2657» un(3· zwar im Vergleich mit nichtbehandelten Tieren (Gummisuspension). Die behandelten Tiere erhielten eine einzige Dosis von 4-0 mg Ag P.O. des zu testenden Produkts und 30 m, 24- h, 4-8. h und 72 h danach die Dosis von 10 mg Araphetamin d. Die Ergebnisse sind in Punktezahlen ausgedrückt und 0 bis 30 m, 30 m bis 1 h und 1 h bis 2 h nach der Verabreichung des Amphetamins gemessen bzw. aufgenommen. Man stellt eine sehr starke Herabsetzung der amphetaminischen Stereotypie fest, sowie die. Beseitigung der Anregung bzw. Erregung, >des Leckens und der neurovegetativen Zeichen. Die Ergebnisse zeigen eine sehr verlängerte bzw. hinausgezogene Aktivität der erfindungsgemäßen Derivate, die sich bis über. 72 Stunden nach der einzigen Verabreichung erstreckten. Sie sind durch den Skinnertest REG (emotioneil bedingte Erwiderung) bestätigt worden. Dieser Test gestattet es, bei dem Tier eine Konfliktsituation hervorzurufen. Ein einfaches Programm mit variablen% Intervallen ermöglicht es der eintrainierten Ratte, eine Belohnung (Wasnertropfen) durch Drücken eines Hebels zu erlangen.
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Diesem Programm ist die Aussendung eines nicht. Widerwillen. erregenden Tones überlagert, der durch einen elektrischen Schock beendet wird. Das Tier, das Geräusch und Schock verbindet, befindet sich in einem Ängstzustand und !»endet die Arbeit bzw. Tätigkeit, um die Strafe bzw. 'Zikstitigung au vermeiden. Mit dieser Erfahrung ausgestattet, werden die Tiere ein einziges Mal ac ersten Tag behandelt und die Malnahmen werden dann jeden Tag während drei bis vier Stunden ausgeführt. Die Ergebnisse zeigen die depressive Aktivität der erfindungsgemäßen Derivate auf das Basisprograaa, ohne Verhaltensänderung und eine Hebung der durch den nicht Widerwillen hervorrufenden Ton hervorgerufenen Ängstlichkeit· Die verzögerte und verlängerte Wirkung dieser Verbindungen ist zu unterstreichen.
Auf diese Weise wurde 24- Stunden nach der Verabreichung von 5 mgAg Ρ·0. des Derivats S 2657 eine Abnalae von ungefähr 66 % der Aktivität der Ratte und eine Abnähst« von 50 $ im Mittel 72 Stunden nach der Verabreichung des Produkts festgestellt.
Die blutdrucksenkende Wirkung wurde bei einöfli betäubten Hund versuchsweise festgestellt und man konnte eine Erniedrigung des Blutdruckes von 40 bis 50 mm Hg nach Verabreichung von 5 mg/kg der erfindungsgemäßen Derivate auf intravenösem Wege beobachten.
Die akute Toxizität wurde bei der Maus studiert, und die Q liegt zwischen 150 und 300 mg/kg bei intraperitonäaler Verabreichung und zwischen 300 und > 2000 ragAg bei oraler Verabreichung.
Die neuen Derivate können als Medikamente angewandt werden, insbesondere als neuroleptische und blutdrucksenkende, und Λ zwar in Verbindung mit geeigneten pharmazeutischen Binde- bzw. Lösungsmittel, wie beispielsweise destilliertem Wasser, Glukose,
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Lactose, Amidon, Talkum, Magnesiumstearat, Äthylzellulose, Kakaobutter, und zwar durch orale, rektale oder parenterale Verabreichung. Die pharmazeutischen Formen können Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen'oder injizierbare Lösungen sein, und die Dosis kann von 10 bis 100 mg in 2 bis .5 Einnahmen täglich variieren.
Die nachstehenden Beispiele, auf die die Erfindung jedoch keineswegs beschränkt ist, zeigen, wie Derivate der allgemeinen Formel I hergestellt werden können. Die angegebenen Schmelzpunkte sind mit einem Kapillarröhrchen bestimmt worden.
Beispiel 1
1-0xa-2-oxo-3!l8-diaza-8-(4>4-bis-p-fluorophenyl-butyl)· spiro- (4 1 5) -decane · · · -
CH - (CH-J- ά J
Man erwärmt eine Lösung von 67,5 g (0,24 Mol) von Chloro-1-bisp fluorophenyl-4,4~butan und von 75 g (0,48 Mol), von Oxa-1-diaza-3j8-spiro-(4,5)-decanon-2 in 600 ml von wasserfreiem Dimethylformamid während 24 Stunden mit 140° C. Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum verdampft und der sirupartige ^Rückstand mit 1 Liter Wasser aufgenommen. Die Lösung wird dann durch einen Überschuß von Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, und die ölartige Suspension wird mit 500 ml Äther verrührt. Das sich auskristallisierende Produkt wird auszentrifugiert und mehrere Male mit Wasserund mit Äther gev/aschen. Man erhält 84 g natur- bzw. beigefarbene Kristalles die, in 900 ml Äthanol rekristallisiert, 70,5 g 1-Oxa-E-oxo-i,S-diaza-8-(4,4.-bis~p-i\Luorophenjl-b-u.tyl)..-r"f?Oiro-(4,5):~decan geben, und zwar in Form von kristallischer weißer Creme ,-"die bei
3 0 9 8 19/ 11 j9
Tabelle
Gummi-
susDension
Stereotypie
amphetaminisch
Zeit nach
Amphetamin
Motrizität Zeit nach Amphetamin
Reizbarkeit Zeit .nach
Amphetamin Lecken Neurovegetative 'Zeit nach Zeichen Amphetamin Zeit· nach Amphetamin
Zeit nach 0-30 30m - 1h - 0-30m 30m- 1h - 0-30 30m - 1h - 0-30 30m - 1h - 0-30 30m- 1h Verabreichung m 1h 2h 1h 2h m 1h 2h m 1h 2h m 1h 2h
1h-2h 30m 3 12 7 N er- er- 240021240
höht höht
CD
CO
CO
11 12-12 N er- er- 4
höht höht 0 4
0
sehr ·sehr
8 12 8 N er- er- 4
höht höht 0 4
3,5 1,5
sehr
8 12 12 er- er- er- : -" höht höht höht 3'
Tabelle 2
■S 2657 Stereotypie Motrizität Lecken Neuro^regetative
40 mer/ke: P 0 amphetaminisch Zeit nach Reizbarkeit Zeit .nach Zeichen
S/ g -u. 2eit nach Amphetamin Zeit nach Amphetamin Zeit .nach
Amphetamin Amphetamin Amphetamin
Zeit nach 0-30 30m- . 1h- 0-30 JOm- 1h- 0-30 30m- 1h- 0-30 30m- 1h- 0-30 30m- 1h-
Verabreichung m . 1h 2h m 1h 2h m 1h 2h m 1h 2h m 1h 2h
Ver- . ,'
1h-2h30m 1 1 0 N .N lang- 0 0 0 0 0 .0.0 0 0
samt ■ .
O 24h 2 7 1,5 N N N - 0 0
Il		 0 0 0 0 0 Q 0
co
OO
CO ' :48h 4 4 0 Ή Ή N 2 0 0 P . o - 0 1 0 0
Zl 72h 9 1-2 8 Ver
lang
samt1 '		 N N 4 2 2 0 2 0 1 2 1
Amphetamin ά 10 mg/kg I.P. 30 m, 24h, 48h und ?2h nach Behandlung mit S, 2657, 40.mg/kg P.O.
oder Verabreichung der Gummisuspension. . , ■·■-.. fs?
N * nicht geändert . Oi
184 .bis 1850C schmilzt. Mit dem gleichen Verfahren wurden hergestellt: ' ·
a) 1-0xa-2-thioxo-3,8-diaza-8~(4,4-bis-p-fluorophenyl~butyl)~ spiro-(4,5)-decan, schmilzt bei 155 bis 1560G (Äthanol), ausgehend von 1-Chloro-4,4-bis-p-fluorophenyl-butan und
1-Oxa-3,8-diaza-spiro-(4,5)-decan-2-thion.
b) 1-Oxa-2,4-dioxo-3,8-diaza-8-(4,4-bis-»p*fluorophenyl-butyl)-epiro-(4,5)-decan, dessen Fumarat schmilzt bei 217 bis 2180C (wasserfreies Methanol), ausgehend von 1-Ctiloro-4i 4*- bis-p-fluorophenyl-butan und 1-0xa-3|8-diaza^-ßpiro~(4t5)~ decan-2,4-dion.
Beispiel 2
1-Oxa-2-thioxo-3t8-diaza-8-(4>4-bi3-p-fluorophenyJl-b^^ spiro-(4 15 )-decan
CH -(CH2J3 - H\
Il
Zu einer Suspension von 18 g (0,048 Mol) von (bis ρ Pluorophenyl-4,4· butyl )-1-aminomethyl~4-piperidinol-4· (Schmelzpunkt des Fumarats 232° C)in 300 -ml Äthanol gibt man schrittweise eine Lösung von 6,3 ε Kalilauge in 200 ml Wasser, danach 7»5 6 (0,096 Mol) Schwefelkohlenstoff. Die Mischung wird beim Sieden gehalten. Man beobachtet eine fortschreitende Auflösung, gefolgt von einer Präzipitation eines gummiartigen Produktes. Am Ende von 9 Stunden Erhitzung, wenn das Freiwerden von SH2 beendet ist, kühlt man ab und dekantiert das unlösliche gummi~\ artige Produkt, danach nimmt man es wieder mit 25Q ml Wasser auf. Das Produkt kristallisiert, und man isoliert 19,5 β Kristalle, die, in 125 ml Äthanol rekristallisiert, Ifi.g
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1-0xa-2~thioxo-3,8-diaza~8-(4,4-bis-p-f luorophenyl-butyl)-spiro~(4,5)-decan geben und zwar in Form weißer Kristalle,· die bei 155 bis 1560C schmelzen.
Das 1-(4,4-bis-p-IPliiorophenyl-butyl)-4-aminonietliyl-piperidin-4-ol, das als Ausgangssubstanz genommen wurde, ist durch Reduktion des entsprechenden Cyanhydrine mittels Lithiumalanat im Tetrahydrofuran hergestellt worden.
Nach dein gleichen Verfahren wurde 1-Öxa-2~oxo-3,8-diaza-8- ^^-bis-p-^uorophenyl-brityij-spiro-^j^-decan, Schmelzr punkt 184 bis 1850C, ausgehend von 1-(4,4-bis-p-fluorophenylbutyl)-4-aminomethyl-piperidin-4-ol und Phosgen hergestellt.
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Claims (6)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    . Derivate des 1-0xa-3,8-diaza-spiro-(4-,5)-äeoan3 der allgemeinen Formel I:
    CH - (CH2)3 -
    worin X ein Methylen- oder Carbonylradikal ist und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet; sowie deren Salze, die durch Addition gebildet v/erden, und zwar mit Säuren in dem Falle, in dem Y ein Sauerstoffatom ist, und mit Säuren oder Basen in dem Falle, in dem I ein Schwefelatom ist.
  2. 2. 1-Oxa-2-oxo-3,8-diaza~8-(4,4-bi fj-p-fluorophenyl-butyl)-spiro~(4,5)-decan. J
  3. 3. 1-Oxa-2-thioxo-3,8-diaza-8-(4,4-biß~p-fluorophenyl-butyl)~ spiro-(4,5)-decan.
  4. 4. 1-Oxa-2,4-dioxo-3f8-diaza-8-(4,4-bis-p-fluorophenyl-butyl)-spiro-(4,5)-decan.
  5. 5· Verfahren zur Herstellung von Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man ein halogenlia.lt.iges Derivat der allgemeinen Formel II
    -CH - (CHn)-, - Hai Γ // W "
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    in dem Hal ein Chlor- oder Bromätöm ist,,' miteinem Derivat des Spiro~(4-,5)-decans der allgemeinen Formel III
    · III D IMH
    in welchem· X und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion bringt.. ■
  6. 6. »Verfahren zur Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel I, in welchen X ein Methylenradikal ist und Γ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel IVr - ·
    CH- (CH2 )3 - N \ CH2 -
    " DH
    mittels eines Ringschlußbildungsmittels der allgemeinen Formel V:
    Y =
    worin Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitz und R und R' gleichzeitig ein Chloratom, ein Methoxyradikal, ein Äthoxyradikal oder ein Aminoradikal darstellen, oder, sofern Y ein Schwefelatom ist, R und R1 zusammen ein Schwefelatom darstellen, zyklisiert.
    3,0 9 8.1 9 /111 9 0BiGJNAi INSPECTED
DE2252612A 1971-10-29 1972-10-26 Derivate von 1-oxa-3,8-diaza-spiro(4,5)-decan und verfahren zu ihrer herstellung Ceased DE2252612A1 (de)

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