DE2166381A1 - Gamma-piperidinobutyrophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate - Google Patents
Gamma-piperidinobutyrophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparateInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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-
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-
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
SWiITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED Osaka, Japan
11 y-Piperidinobutyrophenonderivate, Verfahren zu ihrer Her·
Stellung und Arzneipräparate "
Priorität;
22. Mai 1970, Japan, Nr. 44 304/70 30. Mai 1970, Japan, Nr. 46 773/70
Die Erfindung betrifft neue y-Piperidinobutyrophenonderivate
der allgemeinen Formel (I)
I?.
in der R ein Halogenatom, eine Amino-, Acylamino-, C. ^-Al-
kylamino- oder N-ACyI-C1 ^^'-alkylaminogruppe, R ein Wasserstoff-
oder Halogenatom und Z eine Piperidinogruppe der allgemeinen Formel
in der RQ und R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen
309848/1208
BAD ORIGINAL
- oder C^^-Alkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe
und η die Zahl 1 oder 2 darstellen, oder eine Piperidinogruppe der allgemeinen Formel
ο η;
Ii - R
bedeutet, in der R ein Wasserstoff atom oder einen G,, ^-Alkyl rest
und R, und R ein Y/asserstoff- oder Halogenatom, einen
2 C1 λ-Alkyl- oder C1 Λ-Alkoxyrest darstellen und R ein HaIogenatom
ist, wenn R ein Halogenatom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt
werden, daß man ein 1-/ß-(3-Indolyl)-propionyl7-piperidinderivat der allgemeinen Formel (II)
.R 5
2 5
in der R und Z die vorgenannte Bedeutung haben und R und
R ein Wasserstoffatom oder einen C^^-Alkylrest bedeuten, zu
einem 3-y-Piperidinopropylindolderivat der allgemeinen Formel
(in) v
>~ Z
(III)
309848/1208.
2 5 6
in der R , Z, Fr und R die vorgenannte Bedeutung haben, reduziert,
die Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu einem Acylamino-y-piperidinobutyrophenonderivat der allgemeinen Formel
(la)
COCH0CII9CIL Z
2 ^ 2 2;
2 ^ 2 2;
^^ N-COR6 (Ia)
in der R , Z, R und R die vorgenannte Bedeutung haben, oxydiert,
gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel
(Iä) zu einem Amino-y-piperidinobutyrophenonderivat der all- ( gemeinen Formel (Ib)
(Iä) zu einem Amino-y-piperidinobutyrophenonderivat der all- ( gemeinen Formel (Ib)
COCH2CH2CH2-" Z
5 ■ (Ib)
NKET
2 5
in der R , Z und R die vorgenannte Bedeutung haben, hydrolysiert,
diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib), in denen R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, diazotiert und die
Diazoniumsalze zu denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zersetzt, in denen R ein Wasserstoff- oder Halogen- ( atom bedeutet, sowie gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die Salze überführt. Anstelle der
freien Basen kann man in jeder Verfahrensstufe auch die Salze verwenden.
Diazoniumsalze zu denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zersetzt, in denen R ein Wasserstoff- oder Halogen- ( atom bedeutet, sowie gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die Salze überführt. Anstelle der
freien Basen kann man in jeder Verfahrensstufe auch die Salze verwenden.
309848/ 1 208
Das wichtigste Merkmal des vorliegenden Verfahrens liegt in der Herstellung der in o-Stellung N-Acylamino-substituierten^-Piperidinobutyrophenonderivate
der allgemeinen Formel (Ia) durch' Oxydation der 3-,p~Piperidinopropylindolderivate der allgemeinen
Formel (III). Ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formel (la) lassen sich dann durch Hydrolyse und weiter durch
Diazotierung und Zersetzung der Diazoniumsalze eine Vielzahl von ^1 -Piperidinobutyrophenonderivaten der allgemeinen Formel (I)
herstellen.
Für die Bildung der Salze kommen organische und anorganische Säuren, wie Chlor-, Brom- oder Rhodanwasserstoffsäure,
Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-j- Essig-, Propion-, Oxal-,
Citro2ien-, Äpfel-, .-Wein-, Fumar-, Malein-, Bernstein-, Glykol-,
Jjenzoe-, Zimt-, p-Aminosalicyl-, Salicyl-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-,
Ascorbin-, Milch- oder Mandelsäure in Frage.
Beispiele für geeignete Halogenatome in den Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) sind Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.
Für die oxydative Spaltung der ^-j-Piperidinopropylindolderivate
der allgemeinen Formel (III) oder deren Salze werden vorzugsweise Oxydationsmittel, wie Ozon, Wasserstoffperoxid,
Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzbesäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat, verwendet. Chromsäure und Ozon werden bevorzugt.
Das Oxydationsmittel wird in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuß angewendet. Im allgemeinen verläuft die Oxydation
bei Raumtemperatur rasch, zur besseren Beherrschung der
BAD ORIGilNAL
309848/12G8
Reaktion· können jedoch gegebenenfalls höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Die Oxydation wird vorzugsweise
in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder Schwefelsäure vorgenommen.
Die Wahl des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur sind insbesondere von der Art des verwendeten Oxydationsmittels abhängig.
Bei Verwendung von Chromsäure als Oxydationsmittel in Gegenwart von Essigsäure wird die Oxydation vorzugsweise mit
der zwei- bis dreifachen stöchiometrischen Chromsäuremenge bei Raumtemperatur durchgeführt. Hierbei wird eine Lösung oder eine
Suspension des 3-J^-Piperidinopropylindolderivats der allgemeinen
Formel (III) unter Rühren mit dem Oxydationsmittel versetzt. Im allgemeinen ist die Oxydation innerhalb von etwa 24 Stunden
beendet. ■*
Auch bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel erfolgt die
Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur. Hierbei wird das Ozon
unter Rühren in die Lösung oder Suspension des ^-/^-
propylindolderivats z.B. in Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff,
eingeleitet.
Das Acylamino-^-piperidinobutyrophenonderivat der allgemeinen
Formel (la) wird aus dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls nach vorhergehender Neutralisation des Reaktionsgemisches extrahiert '
und durch Abdampfen des (Extraktionsmittels isoliert. Das Rohprodukt wird gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem
geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol,in üblicher
Weise gereinigt. Die Hydrolyse der Acylamino-j-piperidinobutyrophenonderivate
der allgemeinen Formel (Ia) zu den ent-
309848/1208
BAD ORIGINAL
sprechenden Amino-l^-piperidinobutyrophenonderivaten der allgemeinen
Formel (It)) erfolgt in bekannter Weise unter sauren oder alkalischen Bedingungen.
Nach dem vorgenannten Verfahren lassen sich z.B. folgende Verbindungen
der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib) oder deren Salze herstellen:
r - (4'-Hydroxy-4'-benzylpiperidino)-2-acetaminobutyrophenon,
$ -(4'-Hydroxy-4'-benzylpiperidino)-2-acetamino-5-fluarbutyro-
phenon,
™ ^-/4 ·-Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl)-piperidinq/^-ae e tämino-5-.fluorbutyrophenon,
™ ^-/4 ·-Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl)-piperidinq/^-ae e tämino-5-.fluorbutyrophenon,
μ-^4 '-Hydroxy-4'-(p-methylbenzyl)-piperidinq/-2-acetamino-5-fluorbutyrophenony
^-/4 ·-Hydroxy-4'-(p-methoxybenzyl)-piperidinq/-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon,
l«-/4'_Hydroxy-4'-(m-trifluormethylben2;yl)-piperidinq/-2-acetaraino-5-fluorbutyrophenon,
+ -/4'-Hydroxy-4'- (ß -phenäthyl)-piperidinq/-2-ace tamino-5-fluor-"
butyrophenon,
^-/4'-Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl)-piperidinq/-2-(U-methylacetamino)-5-fluorbutyrophenon,
£-/4'-(2"-0xo-1"-benzimidazolinyl)-piperidinq7-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon,
y-/4'-(p-Chlο rbenzyl)-piperidino7-2-acetamino-5-fluorbutyrophenon,
I* ~/\x -Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl)-piporidino/-2-acetamino-4-"^luorbutyrophenon,
309848/1208
^-Hydroxy-4'-(p-ehlorbenzyl)-piperidinq7-2~acetamino~5-ehlorbutyrophenon,
F-(4'-Hydroxy-4'-benzylpiperidino)-2-aininobutyrophenon,
^-(4'-Hydroxy-4'-'ben0ylpiperidino)-2-ainino-5-fluorbutyroph.Gnon5
£~/4f-Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl)-piperidinq/~2-amino-5-fluorbutyrophenon,
g-/~A' -Hydroxy-4' -(p-methylbenzyl)-piperidinq/-2-amino-5'-f luorbutyrophenon,
JV-/41-Hydroxy-4 !-(p-methoxybenzyl)-piperidinq7-2-ainino-5-fluorbutyrophenon,
j1 -£K ! -Hydroxy-4 '-(m-tr if luormethylbenisyl) -piper idinq/-2-amin o-5-fluorbutyrophenon,
^-£K' -Hydroxy-4' -(/3-phenätliyl )-piperidinq/-2-a.rd.no-5~i>
luorbutyroplienon,
^-/4'-Hydroxy-4 f-(p-chlorbenz3'-l)-piperidino7-2-mGthylamino-5-f
luorbutyroplienon,
^-/4l-(2ll-Oxo-1"-benziinidazolinyl)-piperidinq7-2"amino-i3-fluorbutyrophenon,
^-/4l-(p_Chlorbenzyl)--piperidinq7-2-amino-5-fluorbutyrophenon,
H _^4»-Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl)-piperidinq/-2~amino-4-fluorbutyrophenon
oder
^-/4'-Hydroxy-41-(p-chlorbenzyl)-piperidino/- 2— amino-5-chlorbutyrophenon.
Die Diazotierung derjenigen Amino-jP-piperidinobiityrophenonderivate
der allgemeinen Formel (Ib), in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, erfolgt in üblicher Weise. Durch Behandlung der
Diazoniumsalze mit Kupferpulver, Fluorborwasserot-offsäure odt-r
einem Metalloalz, wie Kupfer-(I)-chlorid oder -broraid, Kaliun-
3 09 848/1208
jodid oder Quecksilber-(II)-halogenid, erhält man diejenigen
^-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (I), in denen R ein Halogenatom darstellt.
Das nachfolgende Reaktionsschema dient zur näheren Erläuterung der Diazotierungsreaktion und der Zersetzung des Diazoniumsalzes.
In den Formeln haben R , R5 und R die vorgenannte Bedeutung
.
. COCH0CH0CH0H /\ ΤΤΛΠ
,2 ^V 2 2 2vVXp4 HC1 ..
^^^ COCH2CH2CH2It
HCl '2
R^
Cl
3098A8/1208
HBr
NH,
NaNO,
COCH,
oder Cu
HC1
NaNO,
COCH2CH5
N2 +Cl"
N2 +Cl"
L KJ
COCH2CH2CH
309848/1208
HCl
NaNO,
Nach dem vorgenannten Verfahren lassen sich z.B. folgende y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (I)
oder deren Säureadditionssalze herstellen:
H -(4'-Hydroxy-4'-benzylpiperidino)-2-ehlorbutyrophenon,
^ - (4'-Hydroxy-4'-benzylpiperidino)-2-chlor-5-fluorbutyrophenon,
^-/4'-Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl) -rpiperidino/-2-chlor-5-fluorbutyrophenon
, £-/4 ·-Hydroxy-4'-(p-methylbenzyl)-pipe*ridino7-2-chlor-5-fluorbutyrophenon
, ^-/4'-Hydroxy-4'-(p-methoxybenzyl)-piperiding7-2-chlor-5-f luorbutyrophenon,
I -/Λ' -Hydroxy-4' - (m-trif luormethylbenzyl )-piperidino_7-2-chlor-5-fluorbutyrophenon,
|\-/4 · -Hydroxy-4' -C^ -phenäthyl)-piperidino7-2-chlor-5-f luorbutyrophenon,
<p-/4' -Hydroxy-4' -(p-chlorbenzyl )-piperidinq7-2-brom-5-f luorbutyrophenon,
|*-/4' - (2 "-Oxo-1" -benzimidazolinyl )-piperidino/-2-chlor-5-f luorbutyrophenon,
^-/4' -(p-Chlor benzyl )-piperidino7-2-chlor-5-f luorbutyrophenon,
I* -/4'-Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl)-piperidinq7-2-chlor-4-fluorbutyrophenon,
I* -/4'-Hydroxy-4'-(p-chlorbcnzyl)-piperiding/-2,5-dichlorbutyro-
phenqn, -1
309848/1208
y-/4ι-Hydroxy-4·-(ß-phenäthyl)-piperidinq7-2,5-difluorbutyrophenon,
JC-/4'-Hydroxy-4'~(p-chlorbenzyl)-piperidinq/-2-fluorbutyrophe-
/-/4l-(2"-0xo-1"~benzimidaaolinyl)-piperidinq/-2-fluorbutyrophenon,
ϊ -/41-(p-Clilorbenzyl)-piperidino7-2-fluorbutyrop]iQnon,
^-/4'-Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl)-piperidinq7-2™jodbutyrophenon-
Γ-/4'-Hydroxy-4'-(p-chlorbenzyl)-piperidinq/-2-brombutyrophcnon,
Die Reduktion der 1-/^-(3-Indolyl)-propionviy-piperidinderivate
der allgemeinen Formel (II) zu den 3.-|t~'i1i?eri^ir!üP:roPyl*·'
indolderivaten der allgemeinen Formel (III) erfolgt vorzugsweise
mit Eeduktionsmitteln, wie Alkalimetallen in alkoholischen löstmgsmitteln,
Metallhydriden, durch katalytisch^ Hydrierung mit Wasserstoff oder durch elektrolytische Reduktion.
Vorzugsweise wird die Reduktion mit einem Metallhydride wie
iiithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid,Triisopropyl~
aluminiumhydrid oder Borhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder N-Äthylmorpholin, vorgenommen.
Hach Beendigung der Reaktion wird der Überschuß· an Metallhydridkomplex
z.B. mit Wasser, einem Alkohol oder Äthylacetat zersetzt. Die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (III)
wird isoliert und gegebenenfal.ls z.B. durch Umkristallisieren gereinigt.
U 309848/1208 BAD ORIGINAL
Die 1-/ß-(3-Indolyl)-propionyl7-piperidinderivate der allgemeinen
Formel (II) werden durch Kondensation einer Indolylpropionsäure der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
ρ C C
in der R , R und R die vorgenannte Bedeutung haben, oder eines
funktioneilen Derivats dieser Säure, mit einem Piperidinderivät
der allgemeinen Formel (Va) oder (Vb)
Il
, . OH R
(Va) (Vb)
in der R&, R^, Rc, Rd und Re die vorgenannte Bedeutung haben,
hergestellt. Geeignete funktioneile Derivate der Indolylpropionsäure
der allgemeinen Formel (IV) sind z.B. das Säurechlorid, -bromid oder -anhydrid (einschließlich gemischter Anhydride)
oder der p-Nitrophenylester. Die gemischten Anhydride umfassen z.B. auch solche, die durch Behandeln mit Chloraraeisensäureäthylester
oder -isobutylester entstanden sind.
Die Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base ode:? eines Kondenßationsmittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Natriumcarbonat,
Natriumhydroxid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in Gegenwart
eines inerten organischen Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform oder Di-
imethylforaamid, vorgenommen. Λ -1
3098A8/1208 BADORiGiNAL ""
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der 1-^~(3-I
propiony !/-piperidinderivate der allgemeinen Formel (II) besteht
in der Cyclisierung eines Phenylhydrazonderivats der allgemeinen Formel (VI)
in der R1 Z, R5 und R die vorgenannte Bedeutung haben.
Die Cyclisierung wird durch Erhitzen, vorzugsweise in Gegenwart
eines sauren Kondensationsmittels, wie Chlorwasserstoff-,
Schwefel-, 'Phosphor- oder Polyphosphorsäure, Zinkchlorid, Kupferchlorid
oder Borfluorid, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol,
Isopropanol, tert.-Butanol, Essigsäure, Benzo.1, Toluol oder
Wasser, vorgenommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wirksame Psychopharmaka, die in ähnlicher Weise wie Chlorpromazin, z.B. zur Behandlung von Unruhe-, Angst- und psychotischen
Zuständen zur Krampf- oder Schmerzlinderung, verwendet werden können. Einige dieser Verbindungen zeigen bei Ratten eine stärkere Wirkung als Chlorpromazin. Darüber hinaus besitzen diese
Verbindungen eine stärkere Antiapomorphin- und Antimethamphetamin-Wirkung als Chlorpromazin. Trotz ihrer hohen pharmakologischen Aktivität besitzen die Verbindungen Jedoch kaum toxische Wirkung.
3 09848/1208
Dies geht aus folgenden Vergleichsversuchen hervor.
Folgende Verbindungen der Erfindung, nämlich y-/4l-(2H-0xo-1"-benzimidazolinyl)-piperidino7-2-acetaraino-4-fluorbutyrophenon
(Verbindung A),
y-/5'-(p-Chlorbenzyl)-4·-hydroxypiperidino/^-acetamino^-
fluorbutyrophenon-hydrochlorid (Verbindung B) und y-/5 · -(p-Chlorbenzyl)-4·-hydroxypiperidinq/^-amino^-f luorbutyrophenon-hydrochlorid
(Verbindung C) werden mit · Chlorpromazin (Verbindung D) an Ratten hinsichtlich ihrer
Antiapomorphin-Wirkung sov/ie hinsichtlich der Unterdrückung des bedingten Vermeidungsreflexes im Springkasten untersucht.
Die akute Toxizität wurde an Mäusen bestimmt.
Als Versuchstiere wurden männliche Ratten mit einem Körpergewicht
von 190 bis 230 g bzw. männliche Mäuse mit einem Körpergewicht
von 19 bis 23 g verwendet. Jede Versuchsgruppe bestand aus 10 Tieren.
W Die Versuchsmethodik für den Antiapomorphintest ist von P.A.J. Janssen et al., Arzneimittelforschung, Bd. 10 (i960),
Seiten 1003 bis 1005 und für den Springkasten-Test von P.A.J. Janssen et al., Arzneimittelforschung, Bd. 11 (1961),
Seiten IO37 bis 1043 beschrieben. Die Ergebnisse sind in den
folgenden Tabellen zusammengefaßt:
309848/1208
| Antiapomorphintest (Ratten) | ED50 (s.c.) | EDcq (s.c.) | * | 2166381 |
| • | 0,37 1,3 1,2 |
0,11 0,25 0,20 |
LD50 (s.c.) | |
| Verbindung | 5,2 | 0,60 | 1200 800 600 |
relatives Wir kungsverhältnis |
| (A) (B) (C) |
Sprinpkasten-Test (Ratten) | (Mäuse) | 100 | 14,05 4,0 4,3 |
| (D) | 1 | |||
| Verbindung | ||||
| (A) (B) (C) |
||||
| (D) | relatives Wir kungsverhältnis |
|||
| Akute Toxizität | 3,0 | |||
| 1 | ||||
| Verbindung | ||||
| (A) (B) (C) |
||||
| (D) | relatives Toxi- zitätsverhältnis |
|||
| 0,083 0,125 0,167 |
||||
| 1 |
309848/1208
Aus den vorstehenden Werten ergibt sich der therapeutische
Index wie folgt:
(a) Antiapomorphintest
| - | LD50AD50 | relatives Verhältnis |
| Verbindung | 3240 610 500 |
160 30 25 |
| (A) (B) (C) |
20 | 1 |
| (D) | ||
| Sprinßkasten-Test | LD50AD50 | .",relatives Verhältnis |
| Verbindung | 10900 3200 3000 |
64 19 18 |
| (A) (B) (C) |
170 | 1 |
| (D) | ||
309848/ 1208
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
/-A) Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (IT)
Eine Lösung von 5,0 g /?-(2-Methyl-3-indolyl)-propionsäure und
2,5 g Triäthylamin in 100 ml Chloroform wird bei einer Temperatur von unter O0C unter Rühren tropfenweise mit 2,7 g Chlorar.oisensäureäthylester
versetzt. Nach 15-minütigem Rühren werden 4,7 g 4-Benzyl-4-hydroxypiperidin in mehreren Portionen zugegeben.
Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und 15-stündigem
Stehen wird das Reaktionsprodukt gründlich mit Wasser gewaschen* und zur Trockne· eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol
erhält man das 1l-//^-(2-Methyl-3-indolyl)-propionyl7~4'-benayi-4'-hydroxypiperidin
vom P, 117 bis 119°C.
(B) Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Ein Gemisch aus 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 50 ml Äther wird unter Rühren und leichtem Rückflußsieden tropfenweise
während einer Dauer von 30 Minuten mit einer Lösung von 4,6 g 1 <-^-(2-Methyl~3-indolyl)-propionyl7-4'-benE5yl-4l-hydroxypiperidin
in 80 ml Tetrahydrofuran·versetzt < Nach beendeter
Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend nach und nach mit 10 ml kaltem
Wasser unter Kühlen mit Eis versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird zur Trockne eingeengt. Nach
Umkristallisieren des Rückstands aus Benzol erhält man das 2-Methyl-3-7^-(4'-benzyl-4'-hydroxypiperidino)-propyl7~indol
rom F. 132 bis 1340C.
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(G) Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia)
und (Ib)
Xn eine Lösung von 3,0 g 2-Me.thyr-3-/f-(4l-benzyl-4i-hydroxypiperidino)-propyl/-indol
in 50 ml Essigsäure wird während einer Bauer von 30 Minuten ein Sauerstoffstrom mit etwa 3 0A
Ozongehalt eingeleitet, wobei die Temperatur auf 15 bis 200C
gehalten wird. Die so erhaltene Lösung wird mit 200 ml Wasser verdünnt und langsam mit wäßriger Natronlauge bis zur alkalisehen
Reaktion versetzt. Dabei entsteht eine ölige Schicht, die mit Chloroform extrahiert wird.-Der·Extrakt wird mit Wasser gewaschen
und getrocknet. .* Nach dem Einengen erhält man das £~(4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-acetaminobutyrophenon als
viskose Flüssigkeit mit IR-Absorptionsmaxima bei 3430, 3250,
1680, 1650, 1520 und 1300 cm""*1.
Das {*-(4'-Benzyl-41-hydroxypiperidino )-2-acetaminobutyrophen.on
wird in 50 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 6 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden, unter'Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird das Reaktionsgemsich mit 100 ml Wasser verdünnt, langsam mit wäßriger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion
versetzt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt.
Beim Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhält man das £-(4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-aminobutyrophenon vom
F. 123 bis 1240C.
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(D) Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
. Eine gekühlte Lösung von 3,6 g ^-(4'-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-aminobutyrophenon
in 35 ml 2n Salzsäure wird bei einer Temperatur unterhalb von O0C unter Rühren tropfenweise mit
einer Lösung von 0,74 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt.
Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wird unter starkem Rühren in
einem Guß einer kalten Suspension von 1,5 g Kupfer-(l)-chlorid in
5 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Dann wird das Gemisch
30 Minuten unter Eiskühlung, · ; anschließend v/eitere 2
Stunden bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 55 bis 600C gerührt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer BaslT\
zur alkalischen Reaktion versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gawaschen, getrocknet
und eingeengt. Nach Behandeln des Rückstands mit methanolischer
Salzsäure und anschließendem Umkristallisieren des festen Rückstands aus Isopropanol erhält man das £η-·(4'-Benzyl-4
· -hydroxypiperidino) -2-chlorbutyrophenon -hydr ochlorid.
vom P. 170 bis 175°C
Nach den vorgenannten Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
-I"-benzimidazolinyl)-piperidino/-2-acetamino-4~
fluorbutyrophenon, F. 205 bis 207,5°C;
Ϊ-/Α*-(2"-Qxo-1"-benzimidazolinyl)-piperidinq/-2-amino-4~fluorbutyrophenon,
F. 231t5 bis 234°C;
Γ-/4'-(2"-Oxo-1"-benzimidazolinyl)-piperidino/-2~chlor-4~fluorbutyrophenon,
F. 215 bis 2230C;
309848/1208
y«(41-Benzyl-4·-hydroxypiperidino)-2-acetaraino-4-fluorbutyro»
phenon, IR-Absorption bei 1680, 1650, 16OO und 1525 cm"1
(karamel-ähnliche Substanz);
y-(41-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenonhydrochlorid, F. 145 bis 1500C (Zers.); y-(41-Benzyl-4'-hydroxypiperidino)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon hydrochlorid, F. 160 bis 1650C (Zers.) und y-/4·_(p-Chlorbenzyl)-4·-hydroxypiperidino/^-chlor^-f luorbutyrophenon.
' Beispiel" 2
■ (A) HerätsHung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib)
Eine Lösung von 2,0 g 2-Methyl"3-/j"-(4'-p-chlorbenzyl—Ί'-hyiroxypiperidino)~propyl/~6-fluorindol
(hergestellt gemäß Beispiel 1(A) und !(Β) ) in 20 ml Essigsäure wird bei einer Temperatur
unter 15 0 unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,7 g Chromsäureanhydrid in 3 ml V/asser versetzt. Nach 15-stündiger.\
Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 120 ral Wasser eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit wäßriger Katronlauge
bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Der Niederschlag wird mittels eines Büchner-Trichters abgesaugt und 3 r..o-.l
mit jeweils 40 ml warmem Chloroform gewaschen. '.Das gesainiiiolto
Filtrat wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus wäßrigem Aceton erhält man das y-/4'-(p-Chlorbenzyl)-4·-hydroxypiperidino/^-
acetamino-4-fluorbutyrophenon. Das Hydrochlorid schmilzt bei 105 bis 1080C. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1(C) zu ö.on
y_/41 - (p-Chlorbenzyl) -4 · -hydroxypiperidino/^-amino^-f luor-
309848/1208 BAD ORIGINAL
butyrophenon hydrolysiert. Das Hydrochlorid schmilzt bei 155
bis 1600C.
(B) Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Eine Lösung von 3,5 g (}"2/4'~(p-Ghlorben2iyl)-4l-hydroxypiperidinq/-2-amino-4-fluorbutyrophenon
in 100 ml 1n Salzsäure wird bei einer Temperatur unter O0C unter Rühren tropfenweise mit einer
Lösung von 0,7 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Die erhaltene
Diazoniumsalzlösung wird unter kräftigem Rühren in 40 ml kalte 50-prozentige wäßrige unterphosphorige Säure eingegossen.
Nach weiterem 2-stündigem Rühren unter Eiskühlung wird das erhaltene
Reaktionsgemisch 15 Stunden in einem Kühlschrank aufbewahrt.
Das kalte Reaktionsgemisch wird mit wäßriger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und anschließend mit
Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Beim Umkristallisieren des kristallinen
Rückstands aus wäßrigem Aceton erhält man das ^-/^'-(p-Chlorbenzyl)-4'-hydroxypiperidinq/-4-fluorbutyrophenon.
Das Hydro-Chlorid schmilzt bei 194 bis 20O0C.
Nach den vorgenannten Verfahren 2(A) und 2(B) werden folgende
Verbindungen hergestellt:
y_/4«-(2M -Oxo-1"-benzimidazolinyl)-piperidinq7-2-acetamino-5- fluorbutyrophenon; bei der ümkristallisation aus Äthanol
kristallisiert die Verbindung mit 1 Mol Äthanol, F. 102 bis 104,50C (Zers.).
y-/4'-(2"-0xo-1"-benzimidazolinyl)-piperidino/-2-amino-5-fluorbutyrophenon,
F. 183 bis 183,50C
309848/1208
M-/4'-(2-"-Oxo-1"-benzimidazolinyl)-piperidino/-3-fluorbutyro-•phenon,
F 163,5 bis 164,50C
^-/4'-Hydroxy-4'-(p-methylbenzyl)-piperidinq/-4-fluorbutyrophenon,
F 900C.
$—/Ä'-Hydroxy-4'-(p-methoxybenzyl)-piperidinq/-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid,
F. 175°C.
#•-/4 '-Hydroxy-4 '-(m-trif luorraethylbenzyl)-piperidino/-4-fluorbutyrophenon
und .- '
-Hydroxy-4' - (ß -phenä thyl) -piperiding7-4-f luorbutyr ophenon
hydrochlorid, F. 180°C.
309848/1208
Claims (1)
- Patentansprüche1. y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen FormelX. 1^CO-CH2-CH2-CH2- Z•1in der R ein Halogenatom, eine Amino-, Acylamino», C,j_^-Alkyl-amino oder N-Acyl-Cj^-alkylaminogruppe, R ein Wasserstoffoder Halogenatom und Z eine Piperidinogruppe der allgemeinen Formelin der R und R^ ein Wasserstoff- oder Halogene.tom, einen C1-^-Alkyl- oder C1 ^^-Alkoxyrest oder die TrifILuormethylgruppe und n die Zahl 1 oder 2 darstellen, oder eine Piperidinogruppe der allgemeinen Formelbedeutet, in der Rc ein Wasserstoffatom oder einen C^^-Alkylrest und R^ und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C, λ-ΑΙ-kylr· oder C^^-Alkoxyrest darstellen und R ein Halogenatom1
ist, wenn R ein Halogenatom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.3098A8/ 12082. y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel(CH)1 2in der R , R , R , R^ und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeu tung haben und ihre Salze mit Säuren.3. y-Piperidinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel0-CH9-CH9-CH9-N V-N NH
222 \ / \ .. '12
in der R , R , R, und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und ihre Salze mit Säuren.^ 4. y-Piperidinobutyrophenonderivate nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß R ein Halogenatom ist.5. y-Piperidinobutyrophenonderivate nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß R eine Amino- oder Acetaminogruppe ist.6. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.309848/ 1208
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU712254B2 (en) * | 1995-11-16 | 1999-11-04 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted piperidine derivatives as selective agonists of 5-HT receptors |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3799932A (en) * | 1970-03-20 | 1974-03-26 | Sumitomo Chemical Co | Gamma-piperidinobutyrophenones |
| US4148796A (en) * | 1971-03-15 | 1979-04-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | γ-Piperidinobutyrophenones |
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| US3992546A (en) * | 1973-10-18 | 1976-11-16 | Ciba-Geigy Corporation | 4-Piperidinobutyrophenones as neuroleptics |
| US3989707A (en) * | 1974-06-21 | 1976-11-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzimidazolinone derivatives |
| FI60390C (fi) * | 1975-03-05 | 1982-01-11 | Sumitomo Chemical Co | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiska butyrofenoner |
| FI60559C (fi) * | 1975-07-17 | 1982-02-10 | Sumitomo Chemical Co | Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar |
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| GB8321157D0 (en) * | 1983-08-05 | 1983-09-07 | Fordonal Sa | Piperidine derivatives |
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-
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Non-Patent Citations (1)
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| NICHTS-ERMITTELT * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU712254B2 (en) * | 1995-11-16 | 1999-11-04 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted piperidine derivatives as selective agonists of 5-HT receptors |
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