DE2065311C3

DE2065311C3 - v-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)- 2-amino-4fluorbutyrophenone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2065311C3
Application number: DE19702065311
Authority: DE
Inventors: Hisao Nishinomiya; Okamoto Tadashi Ashiya; Sasajima Kikuo; Nakao Masaru; Toyonaka; Muruyama Isamu Minoo; Katayama Shigenari Takarazuka; Yamamoto (Japan)
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1969-07-16
Filing date: 1970-07-08
Publication date: 1978-01-12

Description

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indolderivat der allgemeinen Formel II

(D

₂- CH₂-CH₂

(H)

N R₄

OH

in der R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₄. ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R₃ die vorstehende Bedeutung hat, mit Ozon oder Chromsäure oxidiert, gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I-b

f\- CO— CH₂- CH₂- CH₂- N F N-COR₄

(I-b)

OH

in der R₂, R₃ und R₄ die vorstehende Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a

/\—CO— CH₂-CH₂-CH₂ —^N

F NH

OH

verseift und gegebenenfalls die so erhaltene freie Base durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt. 3. Arzneimittel zur Behandlung von Psychosen und Krämpfen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

κ.

^R3

I I	r-CH	₂CH	₂COOH	/	K	0	N-=	/ C \	CH₂CH₂CH	₂CON
\ / N	R₄
I R₂						\
	— N — ι
I R₂

OH

(V)

(Vl)

Erhitzen

(III)

(Π)

(I-b)

(I-a)

R2 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Die verfahrensgemäß einzusetzenden l-[j3-(3-lndolyl)-propionyl]-piperidine der allgemeinen Formel III werden durch Umsetzung einer Indolylpropionsäure der allgemeinen Formel V oder eines funktionellen Derivats, wie das Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid oder des p-Nitrophenylester, mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel IV hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder eines Kondensationsmittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform oder Dimethylformamid, durchgeführt. Zu den gemischten Anhydriden gehören diejenigen Derivate, die durch Umsetzung z. B. mit Chlorameisensäureäthylester oder isobutylester hergestellt werden.

Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III kann auch durch Erhitzen eines Phenylhydrazonderivates der allgemeinen Formel VI hergestellt werden. Das Erhitzen wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsinittels, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure. Phosphorsäure, Zinkchlorid, Kupferchlorid, Bortrifluorid oder Polyphosphorsäure, und in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, tert-Butanol, Essigsäure, Benzol, Toluol oder Wasser, durchgeführt

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der ₎₀ allgemeinen Formel III werden durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel in die entsprechenden 3-(y-Piperidinopropyl)-indole der allgemeinen Formel Il übergeführt Als Reduktionsmittel kommen z. B. Alkalimetalle in einem Alkohol, Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder komplexe Metallhydride in Frage. Die Reduktion kann auch elektrolytisch durchgeführt werden.

Die bevorzugten Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Triiscpropylaluminiumhydrid oder Borhydride in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder N-Äthylmorpholin.

Durch Oxydation der 3-(y-Piperidinopropyl)-indole der allgemeinen Formel II mit Ozon oder Chromsäure werden die entsprechenden N-Formyl- oder N-Acetyl-y-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenone der allgemeinen Formel I-b erhalten.

Im allgemeinen verläuft die Oxydationsreaktion glatt bei Raumtemperatur. Die Arbeitstemperatur kann jedoch auch höher oder niedriger sein, um die Reaktion zu steuern. Die Oxydationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt Die Art des Lösungsmittels hängt von der Art des is verwendeten Oxydationsmittels ab. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder Schwefelsäure. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab.

Bei Verwendung von Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure wird die Chromsäure in der 2- bis 3fachen äquimolaren Menge verwendet und die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 3-(j>-Piperidinopropyl)-indol wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und das Oxydationsmittel wird der Lösung oder Suspension unter Rühren einverleibt. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb etwa 24 Stunden beendet.

Bei Verwendung von Ozon als Oxydationsmittel wird so die Umsetzung ebenfalls vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das 3-(y-Piperidinopropyl)-indol wird in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert, und ozonhaltiger Sauerstoff wird in die ss Lösung oder Suspension unter Rühren eingeleitet.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I-b kann aus dem Reaktionsgemisch als Rohprodukt durch Extraktion mit oder ohne vorherige Neutralisation und durch Eindampfen des Extraktes zur Trockene gewonnen do werden. Falls erforderlich, wird das Produkt durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, weiter gereinigt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I-b kann zur entsprechenden entacylierten Verbindung der allgemeinen Formel I-a weiter verseift werden. Die Hydrolyse wird unter sauren oder alkalischen Bedingungen in üblicher Weise durchgeführt.

Aus diesen Verbindungen können die entsprechenden Säureadditionssalze nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise wird die freie Base in einer wäßrigen Lösung gelöst, die die entsprechende Säure enthält, und das so entstandene Salz wird durch Eindampfen der Lösung isoliert, oder die freie Base wird mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel zur Umsetzung gebracht Zu den Salzen gehören vor allem die pharmakologisch verträglichen Salze, wie die Hydrochloride, Fumarate, Formiate, Acetate, Lactate, Citrate, Sulfonate, Maleinate, Tartrate, Methansulfonate. Salicylate und Hydrogensulfate.

Die y-Piperidinobutyrophenon-Derivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze sind wertvolle Arzneistoffe mit Zentralnervensystemaktivität Sie können z. B. zur Behandlung von Angstzuständen, Krämpfen oder Psychosen verwendet werden.

Nachstehend sind die Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen an einigen Verbindungen der Erfindung und der bekannten Verbindung Haioperidol wiedergegeben. Die Verbindungen der Erfindung haben mindestens die gleiche anti-psychotrope Aktivität sie sind jedoch weniger giftig. Es wurden folgende Verbindungen untersucht:

Verbindung Chemische Bezeichnung

(A) y-(4-Hydroxy-4-p-chIorphenylpiperidino)-2-acetamido-4-fluorbutyrophenon

(B) y-(4-Hydroxy-4-p-chlorphenylpiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon-monohydrochlorid

(C) y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-2-acetamido-4-fluorbutyrophenon

(D) y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon

(E) y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethyiphenylpiperidino)-2-methylamino-4-fluorbutyrophenon

(F) }>-(4-Hydroxy-4-p-methoxyphenylpiperidino)-2-acetamido-4-fluor- butyrophenon

(G) y-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-acetamido-4-fluorbutyrophenon

(H) y-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-

2-amino-4-fluorbutyrophenon (I) )>-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-

2-acetamido-4-fluorbutyrophenon (J) y-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-

2-amino-4-fluorbutyrophenon (K) y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethyl-

phenylpiperidino)-2-(N-acetyl)-methyl-

amino-4-fluorbutyrophenon-oxalat (L) y-(4- Hydroxy-4-m-trif luormethy 1-

phenylpiperidino)-2-formylamino-

4-fluorbutyrophenon

1) Anti-Apomorphintest

Vgl. Arzneimittel-Forschung, Bd. 15, Nr. 2 (1965), Seite 104 bis 117. Die Versuchsmethodik ist auf Seite 105, linke Spalte, Ziffer 4, beschrieben. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Verbindung	EDm. mg/kg
	S-C
	(Ratte)
(A)	0,12
(B)	0.12
(C)	0,10
(D)	0,04
(E)	0,30
(F)	0,45
(G)	0,10
(H)	0,07
(I)	0,25
(I)	0,25
(K)	0,10
(L)	0,09
Haloperidol	0,55

2) Unterdrückung der bedingten Fluchtreaktion Die Versuchsmethodik ist auf Seite 105, linke Spalte unter Ziffer 3 beschrieben. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten.

Verbindung	EDm, mg/kg
	S.C.
	(Ratte)
(A)	0,046
(B)	0,054
(C)	0,030
(D)	0,020
(E)	0,055
(F)	0,085
(G)	0,035
(H)	0,030
(I)	0,065
(I)	0,060
(K)	0,025
(L)	0,035
Haloperidol	0,105
3) Akute Toxizität

Zur Bestimmung der akuten Toxizität wurden die zu untersuchenden Verbindungen Mäusen subcutan verabfolgt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten.

Verbindung	LDso. mg/kg.
	S.C.
	(Maus)
(A)	1000
(B)	600
(C)	900
(D)	600
(E)	650
(F)	1200
(G)	1000
(H)	700
(I)	1000
(I)	650
(K)	1000
(L)	650
Haloperidol	260

Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1
^S I.Stufe

Eine Lösung von 12,75 g /J-{6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propionsäure und 5,83 g Triäthylamin in 70 ml Tetrahydrofuran wird unterhalb 2°C unter Rühren

ίο tropfenweise mit einer Lösung von 6,25 g Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten unterhalb 2° C gerührt und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 12,2 g 4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidin in 50 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Chloroform versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser

verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit lOprozentiger Salzsäure, lOprozentiger Natronlauge und schließlich mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Der so erhaltene Extrakt wird über wasserfreiem

2s Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft, wobei l-[/J-(6-Fluor-

2-methyl-3-indolyl)-propionyl]-4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidin als rötliches öliges Produkt erhalten wird.

2. Stufe

6,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Diäthyläther werden unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 26,9 g rohem, in Stufe 1 erhaltenem l-TJ?-(6-Fluor-2-

js methyl-S-indolylJ-propionyl^-p-chlorphenyM-hydroxypiperidin in 250 ml Tetrahydrofuran unter gelindem Rückfluß versetzt Das Gemisch wird weitere 3'/2 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise zu einem Wasser-Tetrahydrofurangemisch unter Eiskühlung gegeben. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert Es wird so das 2-Methyl-3-[)>-{4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-propyl]-6-nuorindoI vom F. 167,0 bis 169,0⁰C erhalten.

3. Stufe

In eine Lösung von 143 g 2-Methyl-3-[j'-{4-p-chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-propyl]-6-fluorindol in 150 ml Essigsäure wird 1 Stunde lang bei 15 bis 20° C Sauerstoff eingeleitet, der 3 bis 4 Prozent Ozon enthält Während des Einleitens wird das Reaktionsgemisch zunächst dunkelrot und entfärbt sich dann allmählich. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit 20prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Athylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft Der ölige Rückstand wird aus wasserhaltigem Äthanol kristallisiert Es wird das y-(4-p-Chlorphenyl-^hydroxypiperidino^-acetamido^-fluorbutyrophenon vom F. 119,5 bis 121,0⁰C erhalten.

4. Stufe

Eine Lösung von 7,3 g y-{4-p-ChlorphenyI-4-hydroxypiperidino)-2-acetamido-4-fluorbutyrophenon und 8 ml konzentrierter Salzsäure in 80 ml Äthanol wird

3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wird so das y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon-monohydrochlorid vom F. 236° C (Zersetzung) erhalten.

Das vorstehend erhaltene Monohydrochlorid wird durch Behandeln mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung in die freie Base überführt, die aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert wird. Es wird das

y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon vom F. 144,5 bis 146,5°C erhalten.

Beispiel 2
I.Stufe

Eine Lösung von 29,8 g /?-(6-Fluor-2-methyl-3-indo-IyI)-propionsäure und 13,8 g Triethylamin in 180 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 14,7 g Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 bis 5°C versetzt. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten unterhalb 5°C gerührt und danach tropfenweise mit einer Lösung von 33 g 4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidin in 250 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit lOprozentiger Salzsäure, lOprozentiger Natronlauge und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das

l-fJ?-(6-Fluor-2-methyl-3-indolyl)-propionyl]-4-m-trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidin als öl.

2. Stufe

Eine Lösung von 153 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Diäthyläther wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 50,1 g des in Stufe 1 erhaltenen Rohproduktes in 250 ml Tetrahydrofuran unter gelindem Rückfluß versetzt. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt und sodann unter Eiskühlung tropfenweise mit einem Gemisch aus Wasser und Tetrahydrofuran versetzt Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Es hinterbleibt das 2-Methyl-3-[y-(4-m-trifluormethylphenyl-4-hydiOxypiperidino)-propyl]-6-fluorindol vom F. 129,0 bis 133,0⁰C.

3. Stufe

3 bis 4% Ozon enthaltender Sauerstoff wird in eine Lösung von 10 g der in Stufe 2 erhaltenen Verbindung in 100 m! Essigsäure 90 Minuten bei 15 bis 20⁰C eingeleitet Während dieser Zeit färbt sich das Reaktionsgemisch zunächst dunkelrot, und danach erfolgt allmählich Entfärbung. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 20prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur TrockAe eingedampft Das zurückbleibende öl wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert Man erhält so das y-(4-m-TrifluormethyIphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-acetamido-4-fluorbutyrophenon vom F. 134,0 bis 135,5⁰C

4. Stufe

Eine Lösung von 3,8 g der in Stufe 3 erhaltenen Verbindung und 3,6 ml konzentrierter Salzsäure in 36 ml

S Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol vollständig abdestilliert, der feste Rückstand in 10 ml Wasser suspendiert und mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Die unlösliche Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert. Der

ίο Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridiösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene }>-(4-m-Trifluormethylphenyl-4-hydroxypiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon schmilzt bei 105,5 bis¹.07,0° C.

Beispiel 3

1. Stufe

Bei Verwendung von 31,7g /?-(6-Fluor-1,2-dimethyl-3-indolyl)-propionsäure in Stufe 1 von Beispiel 1 wird das 1 -[/?-(6-Fluor-1,2-dimethyl-3-indolyl)-propionyl]-4-hydroxy-4-m-trinuorrriethylphenylpiperidin erhalten, das nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 150,5 bis 153,5° C schmilzt.

2. Stufe

Bei Verwendung von 74,6 g 1-[/)-(6-Fluor-1,2-dimethyl-3-indolyl)-propionyl]-4-hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidin in Stufe 2 von Beispiel 1 wird das

l^-Dimethyl-S-fy-^-hydroxy^-m-trifluormethylphenylpiperidino)-propyl]-6-fluorindol vom F. 97,5 bis

99,5° C erhalten. , _ .

3. Stufe

3 bis 4 Prozent Ozon enthaltender Sauerstoff wird in eine Lösung von 4,5 g der in Stufe 2 erhaltenen Verbindung in 50 ml Essigsäure 120 Minuten bei 15 bis 20⁰C eingeleitet Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 20prozentiger Natronlauge

4c alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt das y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-2-(N-methyl)-acetamido-4-

fluorbutyrophenon als karamelartige Masse; IR v_ro 1685 (Schulter), 1640 cm-'. Die Verbindung wird mit Oxalsäure zum Oxalat vom F. 125° C umgesetzt

4. Stufe

Eine Lösung von 3,8 g der in der 3. Stufe erhaltenen Verbindung und 3,6 ml konzentrierter Salzsäure in 40 ml Äthanol wird 2'/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abdampfen des Äthanols wird der Rückstand mit Wasser verdünnt mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft Der feste Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert Man erhält so das j>-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-2-methylamino-4-fluorbutyro-
phenon vom F. 107 bis 110° C

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 3 werden folgende Verbindungen hergestellt:

y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-2-(N-isopropyl)-acetamido-4-fluorbutyrophenon, karamelartige Masse, IR v_ro' 690,1645 cm -';

y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-2-isopropylamino-4-fluorbutyrophenon, F. 91,0 bis 92,0°C;

y-(4-p-Chlorphenyl-4-hydroxypiperidino)2-(N-äthyl)-acetamido-4-fluorbutyrophenon, karamelartige Masse, IRv„,l685,1640cm ';

y-^-p-Chlorphenyl^-hydroxypiperidinoJ^-äthylamino-4-fluorbutyrophenon, F. 112,0 bis 117,0° C.

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 1 werden folgende Verbindungen n hergestellt:

2-Methyl-3-[}'-(4-hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-propyl]-6-fluorindol, F. 177,5 bis 178,5°C;

2-Methyl-3-[y-(4-hydroxy-4-p-methoxyphenylpiperidino)-propyl]-6-fluorindol, F. 171 bis 172,5°C; ι?

2-Methyl-3-[>-^l(4hydroxy-4pheny!piperidino)-propy!]-6-fluorindol, F. 150 bis 152°C;

y-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-acetamido-4-fluorbutyrophenon, F. 103 bis 105° C;

y-(4-Hydroxy-4-p-tolylpiperidino)-2-amino-4-fluorbuty- za rophenon, F. 140°C;

y-^-Hydroxy^-phenylpiperidino^-acetamido^-fluorbutyrophenon, F.80°C;

y-(4-Hydroxy-4-p-methoxyphenylpiperidino)-2-acetamido-4-fluorbutyrophenon, F. 105,5 bis 106,6°C;
y-(4-Hydroxy-4-p-methoxyphenylpiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid, F. 230°C(Zers.);
)>-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon, F. 140bis 141°C.

Beispiel 6

Gemäß Beispiel 2, Stufe 3, wird 3-[y-(4-Hydroxy-4-mtriflüormethylphenylpiperidino)-propyl]-6-fluorindol
(Hydrochlorid F. 220° C, Zers.) mit Ozon behandelt. Es wird das y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino}-2-iormy!arnirio-4-f!uorbiityropherion vom F. 129 bis 130° C erhalten.

Das eingesetzte 3-[y-(4-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenylpiperidino)-propyl]-6-fluorindol wird gemäß Beispiel 2, Stufe 1 und 2, aus /J-(6-Fluor-3-mdolyl)-propionsäure hergestellt.

Claims

1. y-(4-Hydroxy-4-pheny!piperidino)-2-amino-4-fluorbutyrophenone der allgemeinen Formel I

C-(CH₂)₃-N

R₂-N-R₁

OH

Patentansprüche:

in der Ri ein Wasserstoffatom, eine Formyl- oder Acetylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit Ibis 4 Kohlenstoffatomen und R₃ ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.