DE2222931A1 - Neue Piperidinoalkylphenthiazine,Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents
Neue Piperidinoalkylphenthiazine,Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende pharmazeutische MittelInfo
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Description
501-18.738P 10. 5. 1972
Neue Piperidinoalkylphenthiazine, Verfahren zur Herstellung
derselben sowie diese enthaltende pharmazeutische ilittel
Greganstand der i)rfindun^· sind neue Piperidinoalkylphenthiazine
der allgemeinen Formel 1:
X
X
(1)
3 " N ' O-GE-(CIiJ1-OH-O-A
, c η ι R H
in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder ein Trifluor·
methyl-, Kathoxy- oder M.ethylmercaptorest ist;
5O1-(T459-6ö P/L) NoHe
209849/1210
B und R, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit nicht mehr ale 4 Kohlenstoffatomen
stehen;
Z' ein Wasserstoffatom oder Z bedeutet, wobei Z ein linearer
oder verzweigter Alkylrest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen ist;
ρ gleich 0 oder 1 sein kann;
η die Werte 0, 1 oder 2 annehmen kann und
A ein Wasserstoffatom oder ein R1CO-ReSt ist, bei dem R^
ein Polymethoxyphenylrest oder ein Alkylrest mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen ist, der eine Doppelbindung oder
eine Sauerstoffbrücke (-0-) enthalten kann, oder A eine RgOOC-Crruppe iat, bei der R2 ein linearer Alkylrest mit
nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen ist und deren mit organischen
oder Mineralsäuren gebildete Säureanlagerungssalze.
Die neuen Piperidinoalkylphenthiazine der Formel 1 sowie ihre mit pharmazeutisch akzeptablen organischen oder
Mineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze sind wegen ihrer neuroleptischen, Antihistamin-, analgetischen und apasmolytischen
Wirksamkeit in der Humantherapie von Nutzen.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung
der Piperidinoalkylphenthiazine der Formel (1)sowie ihrer
mit organischen oder Mineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 10-(t<j;-Halogenalkyl)-phenthiazin
der allgemeinen Formel 2i
K-CH9-OH-(CH9) -Y (2)
209849/121·
.,. 2222911
in der X, B und ρ die bereits angegebene Bedeutung haben
und Y ein Chlor- oder Bromatom iat, mit einem Piperidinderivat
der allgemeinen Formel 3 t
0-CH-(CHJ-CH-O-A (3) • 2 η ι
E R
in der A, Z1, R und η die bereits angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und entweder
a) das erhaltene Produkt der Formel (1) isoliert und ggf.
mit einer organischen oder Mineralsäure zum Salz umsetzt; oder
b) im Falle, daß ein Produkt der Formel (1) hergestellt worden ist, bei dem A ein Wasserstoffatom ist, dieses
Produkt entweder
- mit einem Säurechlorid der Formel Cl-CQ-E.. umsetzt, in
der E1 die bereits angegebene Bedeutung hat und dann da«
so erhaltene Produkt der Formel (1), bei dem A ein B1CO-Eest
ist, isoliert und ggf. mit einer organischen oder Mineralsäure zur Bildung des Salzes umsetzt) oder
mit einem Alkylchlorformiat der Formel Cl-COOH2
bei der Rp die bereits angegebene Bedeutung hat und dann
das so erhaltene Produkt der Formel (1), bei dem A ein RpOOC-Rest ist, isoliert und ggf. mit einer organischtn
oder Mineralsäure zur Bildung des Salzes umsetzt.
209845/'21S
Unter den bevorzugten Bedingungen zur Durchführung der Erfindung wird das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren
in folgender Weise ausgeführt:
a) Zu einer Lösung der Verbindung der Formel (2) in einem inerten organischen Lösungsmittel wird eine äquimolare
Menge einer organischen Base wie Triäthylamin, die die Punktion eines Wasserstoffsäureakzeptors übernehmen kann
und dann eine äquimolare Uenge der Verbindung der Formel (3) hinzugegeben. Außerdem ist es, vor allem wenn
Y ein Chloratom ist, besonders vorteilhaft, wenn eine
äquimolare lienge Natriumiodid anwesend ist. Die erhaltene
!rlischung wird etwa 10 bis 100 Stunden lang auf einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt
der Reaktionsmischung gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das gebildete Triäthylainmoniumsalz abfiltriert
und die Verbindung der Formel (1) aus dem Filtrat isoliert.
b) Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (1), bei der A ein Wasserstoffatom ist, mit einem Säurechlorid der
Formel Gl-GC-R-, oder mit einem Alkylchlorformiat der
Formel Gl-GCO-Rp erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur in einem Lösungsmittel wie Benzol und in Gegenwart
einer organischen Base wie Triäthylamin, die zum Abfangen der während der Reaktion gebildeten ChlorwasaeratofX-säure
geeignet ist.
c) Die Verbindungen der Formel (1) besitzen basische Eigenschaften
und gemäß der Erfindung können ihre Säureanla- gerungssalze durch Einwirkung von entsprechenden organischen
oder Mineralsäuren auf diene Verbindungen der
Formel (1) hergestellt werden, wobei vorzugsweise in einem Lösungsmittel gearbeitet wird. Dabei werden inabesondere
wasserfreie Lösungsmittel wie Benzol, Äthyläther, Äthanol und Aceton gewählt. Die Salze können ohne
vorangehende Isolierung der entsprechenden Basen hergestellt werden.
Diese Säureanlagerungssalze können beispielsweise mit Chlorwaaserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Oxalsäure, Alkansulfonsäure oder Arylsulfonsäure gebildete Salze sein.
Zum Gesamtkomplex der Erfindung gehören auch die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel 3
0-GH-(GHp)n-GH-O-A (3)
R R
in der A, Z1, R und η die bereits angegebene Bedeutung haben.
Ferner umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Piperidinderivate der Formel 3, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man ein cyclisches Acetal des N-Benzylpiperidon-(4),
das der allgemeinen Formel 4
208Θ49/121Β
χ ^ H
C6H5-CH2-N V XCH2) (4)
entspricht, in der R und η die bereits angegebene Bedeutung haben, in wasserfreiem Milieu mit einem Anionen liefernden
Reagenz umsetzt, das durch Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart
einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid oder durch ein Alkylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel
Z - ag - Hai (5)
in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatoru ist und Z die bereits
angegebene Bedeutung hat, gebildet werden kann und auf das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel 6
ζ·
R R (6) 0-CH-(CH2)n-CH-0H
in der R, Z' und η die bereits angegebene Bedeutung haben,
entweder
a) Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis einwirken läßt zur Erzielung eines Produktes
der Formel (3), bei dem A ein Wasserstoffatom ist,oder
b) ein Säurechlorid der Formel Ul-CO-R1, in der R1 die
bereits angegebene Bedeutung hat, zur Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel 7
20Q849/ 12 18
C6H5-GH2-I^ Yr R (7)
^Γ>_ΓΊΤ ( Γ*ΊΙ \ _Γ·ΧΙ_Π_ΠΑ_Ρ
in der R, R1, Z1 und η die bereits angegebene Bedeutung haben,
und das Produkt der Formel (7) in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis mit Wasserstoff behandelt zur Erzielung
eines Produktes der Formel (3), bei dem A ein R1-OC-ReBt ist}
oder
c) ein Chlorformiat der Formel GlCOOR2, in der R2 die bereits
angegebene Bedeutung hat und das resultierende Produkt in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis
mit Wasserstoff behandelt zur Erzielung eines Produktes der Formel (3), bei dem A ein RgOOC-Rest ist.
Zum Gesamtkomplex der Erfindung gehören schließlich auch die N-Benzylpiperidyl-4-oxyalkanole der allgemeinen Formel 8j
N AR R
x ' x0-CH-(CH2)n-C
(CH2)n-CH-O-A
in der R, η, Zf und A die bereits angegebene Bedeutung haben.
Die lipeiidinderivate der Formel (3) sind sehr brauchbare
Verbindungen, insbesondere als sekundäre Amine für die
Herntellutiir neuer insbesondere für die Human- und Veterinärthcrai-ie·'
If-atlimiter Substanzen.
Bfv. iMi^te Bedingungen für die Durchführung dee vorste
tf!i»'4 r ^rbenen lierstellurif.avfcrfahrens ί ind folgenden
u /- 9 / 1 λ 1 (-
BAD OFoGJNAt
a) Die Verbindung der Formel (4) wird zu einer in wasserfreiem
Äther suspendierten Liischung von Lithiumaluminiumhydrid
und Aluminiumchlorid gegeben und bei einer Temperatur zwischen 150C und der Siedetemperatur der Reaktionamischung
eine bis fünf Stunde(n) lang in Kontakt gelaasen. Danach wird der gebildete Komplex durch Zugabe
von Wasser hydrolysiert, die Reaktionsmischung mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und die Verbindung der
Formel (6), bei der Z' = H ist, durch übliche Mittel wie eine Extraktion mit nachfolgender Destillation isoliert.
b) Es wird zunächst eine Organomagnesiumverbindung der Formel (5), bei der Hai ein Bromatom und Z ein Alkylrest
ist, durch Umsetzung des entsprechenden Alkylbromids mit Magnesium innerhalb eines Lösungsmittels wie waaaerfreiem
Äther in Gegenwart von Jod hergestellt. Man gibt dann zu diesem Alkylmagnesiumbromid eine in einem wasaerfreien
Lösungsmittel wie Benzol gelöste Verbindung der Formel (4) und bringt die Mischung nach Abtrennung des
ersten Lösungsmittels 10 bis 24 Stunden auf Rückflußbedingungen. Die Lösung wird dann abgekühlt und der gebildete
Komplex mit einer wässrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Die erhaltene Verbindung der
Formel (6), bei der Z1 = Z ist, wird durch übliche Mittel
wie Extraktion und nachfolgende Destillation isoliert.
c) Die Hydrierung der Produkte der Formeln (6) oder (7) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators auf
Palladiumbasis erfolgt vorzugsweise durch Suspendieren dieser Produkte in absolutem Äthanol und anschließendes
Rühren bzw. Bewegen dieser Suspension in einer Wasser-
209849/1218
atoffatmosphäre in Gegenwart von auf Kohle abgeschiedenem
Palladium (Palladiumgehalt zwischen 1 i» und 10 ^).
Dabei wird vorzugaweise mit einem Waaaeratoffdruck zwiachen
Atmoaphärendruck und 10 kg/cm und bei einer Temperatur
zwiachen 30 und 70 G gearbeitet. Nach Absorption der theoretischen lienge Wasserstoff wird der Katalyaator
von der organischen Phaae durch Filtrieren abgetrennt
und die Verbindung der Formel (3) aua dieaer organischen Phase durch übliGhe Mittel isoliert. Dazu kann man beispielsweise
den Äthanol abtrennen bzw. vertreiben und den Rückstand rektifizieren.
d) Die Umsetzung der Verbindung der Formel (6) mit dem Säurechlorid Cl-COR.. kann vorzugaweiae wie folgt durchgeführt werdeni
Die Verbindung der Formel (6) und Triethylamin werden
in Benzol gelöst und tropfenweise mit dem.Säurechlorid Cl-COR1 versetzt, wobei das Reaktionsgefäß in einem
Eisfrad gehalten wird. Die Lösung wird dann 24 bis 48
Stunden lang bei Zimmertemperatur belassen und der gebildete Niederachlag anschließend durch Absaugen bzw.
Abschleudern abgetrennt. Das erhaltene benzolische FiI-trat
wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlöaung und dann mit Wasser gewaschen. Man dampft schließlich
die benzoliache Lösung ein und destilliert den Rückstand. Die so erhaltene Verbindung der Formel (7) wird aus dem
Destillat isoliert.
Die für die Durchführung des erfindungagemäßen Verfahrens
notwendigen Verbindungen der Formel (4) können, soweit sie nicht bekannt sind, durch Umsetzung eines Diola der allgemeinen
Formel 9:
209849/1218
HO - GH
^2n (9)
HO - GH
in der R und η die bereits angegebene Bedeutung haben, mit
1~Benzylpiperidon-(4) in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure
nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Wie weiter oben bereits angegeben wurde, sind die neuen Piperidinoalkylphenthiazine der Formel 1 sowie ihre mit pharmazeutisch
akzeptablen organischen und Hineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze in der Humantherapie nützlich. Sie können
bei der Behandlung von Störungen des neuro-vegetativen
Gleichgewichts, Charakterstörungen, Verhaltensstörungen, diversen allergischen Manifestationen, Algien und krampfartigen
Beschwerden des Verdauungstraktes angewandt werden.
Die je nach angewandter Verbindung, behandelter Person und zu behandelnden Leiden veränderliche übliche Dosis kann
bei oraler Verabreichung beim Llenschen beispielsweise 10 mg
bis 1 g pro Tag betragen.
Gegenstand der Erfindung sind schließlich pharmazeutische
Mittel mit einem Gehalt an Piperidinoalkylphenthiazinen der Formel 1 und/oder ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen
als Wirkstoff.
Diese pharmazeutischen Mittel können fest oder flüssig sein und in den üblicherweise in der Humanmedizin angewandten
pharmazeutischen Formen vorliegen wie beispielsweise als ein-
209849/1216
- 11 -
fache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granalien, Suppositorien,
injizierbare Präparate, Pomaden, Cremes oder Gele, und sie können nach herkömmlichen Verfahren zubereitet werden.
So können der oder die Wirkstoff(e) mit üblicherweise
in solchen pharmazeutischen Mitteln angewandten Exzipienten gemischt werden wie mit Talkum, Gummiarabikum, Lactose, Stärke,
Magnesiümstearat, Kakaobutter, wässrigen oder nicht-wässrigen
Trägern, Fetten tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, paraffinischen
Derivaten, Grlykolen, diversen Netzmitteln, Dispergierungsmitteln oder Emulgatoren und Konservierungsmitteln.
Von den Verbindungen, die den Wirkstoff solcher pharmazeutischen Mitteln gemäß der Erfindung bilden können, ist insbesondere
das 10-f3-[4-(2-Hydroxyäthoxy)-piperidino]-propylj phenthiazin-hydrochlorid
zu nennen, das sich insbesondere als mit einer bemerkenswerten Antihistaminwirkung ausgestattet
erwiesen hat, da es beispielsweise die Wirkung von Histamin auf den isolierten Meerschweinchendarm (Heus) bei einer Dosis
von 5 x 10" g/l (bestimmt nach der Magnus-Technik) antagonisiert.
Ebenso ist das 2-Trifluormethyl-10-|>f4-(2-hydroxyäthoxy)
-4-methyl-piperidinoJ-propyil -phenthiazin-hydrochlorid zu
nennen, das eich inbesondere als mit bemerkenswerten neuroleptischen
Eigenschaften ausgestattet erwiesen hat, da beispielsweise beim Traktions-Test eine 50 fo wirksame Dosis
(DE^qJ i.e. Dosis, die bei 50 i» der Tieren verhindert, daß
sie in weniger als 5 Sekunden in Kormallage zurückkehren) von 0,85 mg/kg (intraperitoneal verabreicht) gefunden wird.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung,
ohne sie jedoch irgendwie einzuschränken.
209849/1218
Beispiel 1: Herstellung von 2-(Piperidyl-4~oxy)-äthanol
a) 2-(1~Benzyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol
In einen 2 1 Dreihalskolben werden 106,8 g (0,8 Mol) Aluminiumchlorid gebracht und dann unter energischem Kühlen
800 ml wasserfreier Äther hinzugegeben. Nach 30 Minuten langem
Ruhren wird eine Suspension von 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid
in 200 ml wasserfreiem Äther hinzugefügt.
Nach 30 Minuten langem Rühren gibt man tropfenweise
eine Lösung vcn 93,2 g (0,4 Mol) 8-Benzyl-1,4-dioxa-8-aza-
-spiro- fa^-decan in 400 ml wasserfreiem Äther hinzu. Nach
Beendigung der Zugabe wird noch 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur weitergerührt. Dann wird energisch gekühlt und
aehr vorsichtig 1 1 Wasser hinzugegeben. Die Mischung wird mit 90 g Natriumhydroxidplätzchen alkalisch gemacht.
Man dekantiert den Äther ab und extrahiert die wässrige Phase erneut mit Äther. Die vereinigten ätherischen Phasen
werden getrocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält so 63 g (67 /0 2-(1-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol
in Form eines klaren Öls.
Kp0f1 = 1400C; n2° = 1,633
Summenformell C1^H21NO2
N berechnet (#) t 6,0
gefunden (#) : 5,9
209849/1218
222193t
b) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthanol
48 g (0,204 Hol) 2-(1-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol
werden in 500 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird bei 500G in Gegenwart von 5 g Palladium auf Kohle (5 $ig)
mit Wasserstoff behandelt, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird dann abfiltriert,
der Äthanol abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält so 22 g (74 #) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthanol in" Form
eines farblosen Öls, das bei Kühlung kristallisiert.
| Kp0 | ,01 - 110 G | umkristallisiert. | 9 | H | 4 | N | ,7 |
| Das | Produkt wird aus Gyclohexan | 5 | 10, | VJl | 9 | ,8 | |
| 1P(K) - 72 G | 10, | 9 | |||||
| Summenformelι G ^H1cNO 2 | c" | ||||||
| 57, | |||||||
| berechnet {$>) t | 57, | ||||||
| gefunden ($) : | |||||||
c) Das 8-Benzyl-1 ^-dioxa-e-aza-spiro-^^i-decan
kann wie folgt erhalten werden»
In einem 2 1 Dreihalskolben mit einem Gaseinlaß und einem Separator vom Dean A Stark-Typ werden 68,3 g (1,1 Mol) Äthylenglykol
und 1 1 wasserfreies Benzol gemischt.
Die Mischung wird zur Abtrennung von ggf. anwesendem Wasser zum Sieden erhitzt und dann mit 189 g (1 Mol) 1-Bensylpiperidon-(4)
versetzt. Die Mischung wird dann weiter zum Sieden erhitzt, wobei in die Lösung ein Strom trockenen gasförmigen
Chlorwasserstoffs eingeleitet wird, bis 18 ml (1 Mol) Wasser aufgesammelt sind (was etwa 6 Stunden lang dauert).
209849/1218
-H-
Nach dem Abkühlen wird der erhaltene Niederschlag abgesaugt bzw. abgeschleudert und mit Benzol gewaschen und dann
aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 213 g (79 i>) 8-Benzyl-1 ^-dioxa-e-aza-apiro-^iS^-decan-hydrochlorid
in Form von weißen Kristallen. Fp (K) = 262°C.
Das vorstehende Produkt wird in 1 1 wasserfreiem Äther suspendiert, durch den 4 Stunden lang ein Ammoniakstrom geleitet
wird. Der zurückbleibende Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt und der Äther abgedampft. Man erhält 178 g
(76 i»t bezogen auf das 1-Benzylpiperidon-(4) ) 8-Benzyl-1,4-dioxa-8-aza-spiro-j"4,5j
-decan in Form eines hell-bernateinfarbenen
Öls, das im Kühlschrank kristallisiert ( Fp<5O°G).
Summenformeli G ...H -jqNOp
berechnet {cß>) : 6,0
gefunden (#) : 6,0
Beispiel 2j Herstellung von 3-(Piperidyl-4-oxy)-propanol
a) 3-(1-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-propanol
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 (a), aber unter Verwendung von 98,8 g (0,4 Mol) 9-Benzyl-1,5-dioxa-9-aza-spiro-H?
,5]-undecan erhält man 48 g (48 #) 3-(i-Benzyl-
-piperidyl-4-oxy)-propanol in Form eines hellen Öls.
KpOj1 = 1600C, n£° = 1,531
Summenformeli G15Hp,NOp
berechnet ($) s 5,6
gefunden (#) ι 5,7
209349/1218
b) g-(Piperidyl-4-oxy)-propanol
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 (b), aber
unter Verwendung von 47,5 g (0»19 Mol) 3-(1-Benzyi-pip®rldyl-4-oxy)-propanol
erhält man 22,2 g (73 #)' 3-(Piperidyl-4-oxy)-propanol
in Form eines farblosen öla.
| KpOfO1 = 1120G | „20 1 , nD = 1 |
1°) t | ,488 | C | 3 | H | ,8 | N | ,8 |
| Summenf oriael ι | C8H17NO2 | $>) t | 60, | 4 | 10 | ,7 | 8 | ,0 | |
| • | 60, | 10 | 9 | ||||||
| berechnet ( | |||||||||
| gefunden ( | |||||||||
c) Das 9-Benzyl-1,5-dioxa-9-aza-spiro-[5,5]-undecan kann
in gleicher Weise wie In Beispiel 1 (c) erhalten werden, aber unter Verwendung von 8316 g (1,1 Mol) Propandiol-(1,3)t Man
erhält 180 g (73 $, bezogen auf das 1-Benzylpiperidon-(4) )
9-Benzyl-1,5-dioxa-9-aza-spiro-[5,5]-und8can in Porm einea
hell-bernsteinfarbenen Öls, das im Kühlschrank kristallisiert (Pp<:500C).
Summenformel» C15^21Ii02
berechnet (£) : 5,7 gefunden (#) t 5,6
Beispiel 3t Herstellung von 2-(Piperidyl-4-oxy)-1,2-dimethyl·
-äthanol
a) 2-(N-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-1,2-dimethyl-äthanol·
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 (a), aber unter Verwendung von 130,6 g (0,5 Mol) 2,3-3)imethyl-8-benzyl-
209849/1218
-1 , 4-dioxa-8-aza-spiro-[4,5j -decan erhält man 83,3 g (63 56)
2-(N-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-1,2-dimethyl-äthanol in Form
einea hellen bzw. klaren Öls.
| KPo,οι = 150° | - | C | 155 | 25Nl | n£u = 1,521 |
| Summenformel: | 16H | ||||
| N | |||||
| berechnet | (*) | i | 5,3 | ||
| gefunden | 2-(Piperidyl-4-oxy) | t | 2-d | 5,5 | |
| — 1 ι | imethyl-äthanol | ||||
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 (b), aber unter Verwendung von 83,3 g (0,315 Mol) 2-(N-Benzylrpiperi
dyl-4-oxy)-1,2-dimethyl-äthanol erhält man nach Umkristallisieren
aus Cyclohexan 37,5 g (75 $) 2-(Piperidyl-4-oxy)-
-1,2-dimethyl-äthanol in Form von weißen Kristallen.
| Fp (K) = 880C | C9H19NO2 | G | 4 | H | 1 | N | 1 |
| Summenf orciel: | 62, | 2 | 11, | 9 | 8, | 0 | |
| tf) : | 62, | 10, | 8, | ||||
| berechnet- ( | i>) ι | ||||||
| gefunden ( | |||||||
c) Das 2,3-Dimethyl-8-benzyl-1,4-dioxa-8-aza-spiro-[4,5J-
-decan kann in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (c) erhalten werden, eber unter Verwendung von 99,1 g (1,1 Mol) Butylenglykol:
Man erhält 200 g (77 $, bezogen auf das 1~Benzylpiperidon-(4))
2,3-Dimethyl-8-benzyl-1^-dioxa-B-aza-apiro-[4,5l-decan
in Form eines hell-bernsteinfarbenen Öls.
Summenformel: Gi6H232
N -
berechnet ($) : 5,4
gefunden (5Ä) i 5,6
209849/1218
Beispiel 4« Herstellung von 4-(Piperidyl-4-oxy)-butanol
a) 4-(N-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-butanol
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 (a), aber unter Verwendung von 11Og (0,421 Mol) 10-Benzyl-1,6-dloxa-
-10-aza-spiro-[5,6]-dodecan erhält man 71,5 g (65 $>) 4-(N-
-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-butanol in Form eines klaren Öls. _
Kp0 05 = 165°C
Summenformel ί 0..,-HpC-NOp
Summenformel ί 0..,-HpC-NOp
berechnet (fo) ; 5,3
gefunden (>) j 5,6
b) 4-(Piperidyl-4-oxy)-butanol
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 (b), aber unter Verwendung von 82,9 g (0,314 Mol) 4-(N-Benzyl-piperidyl·
-4-oxy)-butanol erhält man 34,Ί g (61 cß>) 4-(Piperidyl-4-oxy)-
-butanol in Form eines farblosen Öls.
| KpOfO5 = 120 | O | G, | C | nD = 1 | ,486 | C | 4 | 1 | H | 1 | N | 1 |
| Summenformel | t | 9H19NO2. | 62, | 9 | 1 | 1, | 2 | 8. | 0 | |||
| (*) | 61, | 1, | 8, | |||||||||
| berechnet | (*) | : | ||||||||||
| gefunden | - . | |||||||||||
c) Das 10-Benzyl-1 , 6-dioxa-10-aza-apiro-jj!J ,6]-dodecan
kann in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (c) erhalten werden, aber unter Verwendung von 57,6 g (0,64 Mol) Butandiol-(1,4)t
Man erhält 139,6 g (92 $, bezogen auf das 1-Benzylpiperidon-
209849/1218
2222331
-(4)) 10-Benzyl~1,6-dioxa-IO-aza-spiro-[5,6j-dodecan in
Form eines klaren, bernsteinfarbenen öle, das im Kühlschrank
kristallisiert. Momentanschmelzpunkt» 520C.
Summenformel t C16^23^2
berechnet (?6) ι 5,4
gefunden (?6) » 5,2
Beispiel 5: Herstellung von 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthylacetat
a) 2-(N-Benzyl°piperidyl-4-oxy)-äth.Ylacetat
Zu einer Lösung von 47 g (0,2 Mol) des gemäß Beispiel 1 (a) hergestellten 2-(1-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-äthanols und 20,2 g
(0,2 Liol) Triäthylamin in 300 ml Benzol gibt man tropfenweise
unter Kühlung (mit einem äußeren Sisbad) auf 200G 15,6 g
(0,2 McI) Acetylchlorid. Man läSt die Seaktionsmischung 48
Stunden lang bei Zimmertemperatur ruhen und saugt bzw. schleudert dann den gebildeten Niederschlag ab. Das benzolische FiI-trat
wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der
benzolischen Lösung wird der Rückstand destilliert und man erhält 36,5 (66 y>) 2-(N-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-äthylacetat
in Form eines klaren Öls.
| Kp0 ., « 160° | - 1700G; | r,20 nD |
= 1, | 512 | H | ,4 | N | 1 |
| Summenformell | G16H23I | 8 | ,4 | VJl | 9 | |||
| C | 8 | 4, | ||||||
| berechnet | (*) * | 69 | ,3 | |||||
| gefunden | (*) : | 68 | ,7 | |||||
209849/1216
b) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthylaeetat
56,4 g (0,131 Mol) 2-(N-Benzyl-piperidyl-4-oxy)-äthylacetat
werden in 200 ml absolutem Äthanol gelöst. Man läßt dann Wasserstoff bei 500G in Gegenwart von 3,5 g Palladium
auf Kohle (5 #ig) einwirken, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist.
Der Katalysator wird dann abfiltriert, der Äthanol abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält so 18,2 g
(74 c/°) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthylacetat in Form eines klaren
Öls.
| Kp0fl - 1020G | ί | G | nD = | 1,4665 | G | ,7 | H | 2 | N | 5 |
| Sumiiienformeli | 57 | ,5 | 9, | 2 | 7, | 5 | ||||
|
! tff ι
V jO I |
57 | 9, | 7, | |||||||
| berechnet | (*) | : | ||||||||
| gefunden | . | |||||||||
Beispiel 6: Herstellung von 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthyloctanoat
Zu einer Lösung von 47 g (0,2 Mol) des nach Beispiel 1 (a) hergestellten 2-(1-Benzyl-piperidyl-4-cxy)-äthanols und 20,2 g
(0,2 Mol) Triethylamin in 300 ml Benzol gibt man tropfenweise unter Kühlen (mit einem äußeren Eisbad) auf 200G 32,4 g (0,2,
KoI) Octanoylchlorid. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden
lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und der gebildete Miederschlag dann abgesaugt bzw. abgeschleudert. Das gesammelte
benzoliache Piltrat wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen der benzolischen Lösung wird der erhaltene
Rückstand in 300 ml absolutem Äthanol gelöst. Man läßt darauf
2098A9/1218
Wasserstoff bei 5O0G in Gegenwart von 4,5 g Palladium auf
Kohle (5 ?Sig) einwirken, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird dann abfiltriert,
der Äthanol abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 35,5 g (64 >) 2-(Piperidyi-4-oxy)-äthyloctanoat in
Form eines klaren Öls.
Kp0 1 = 150° - 1560Gi n£° = 1,464
Summenformel: C^cH2qN0,
GHN
berechnet (#) : 66,4 10,8 5,2
gefunden (#) : 66,0 10,7 5,3
Beispiel 7s Herstellung von 2-(4-Methylpiperidyl-4-oxy)-äthanol
a) 2-(N-Benzyl-4-methyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol
In einen Kolben gibt man 150 ml Äther, der auf etwa
-10 G abgekühlt und mit 40 g Methylbromid versetzt und gemischt wird .
In einen anderen Kolben gibt man 9,6g Magnesiumspäne,
50 ml Äther und einen Jodkristall. Man gibt dann zu dieser Lösung tropfenweise die vorstehende Liethylbromidlösung.
muty
Nach Beendigung dieser Zugabe versetzt/die erhaltene Mischung mit einer Lösung von 46,6 g 8-Benzyl-1,4-dioxa-S-aza-spirp-[4,53-decan
in 1 1 wasserfreiem Benzol.
Der Äther wird abgedampft und die Mischung dann 16 Stunden
lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlö-
209849/ 1218
sung hydrolysiert. Das Benzol wird dekantiert und die wässrige Phase mit Äther extrahiert. Man trocknet die organische Phaae
über Natriumsulfat, verdampft die Lösungsmittel im Vakuum und
rektifiziert den Rückstand unter vermindertem Druck. Man erhält so 42,8 g 2-(N-Benzyl-4-methyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol
in Porm eines farblosen Öls.
| Kp0>1 = 136 - | - HO0C; nf | = 1,527 | H | ,30 | UT | ,62 |
| Summenformel: | : G15H23N02 | = 249,3 | 9 | ,2 | 5 | ,9 |
| G | 9 | 5 | ||||
| berechnet | (*) : | 72,25 | ||||
| gefunden | Cf") j | 72,4 | ||||
| 2-(4-Methylpiperidyl-4-oxy)-äthanol | ||||||
51,5 g des nach vorstehend unter a) beschriebenem Verfahren erhaltenen 2-(N-Benzyl-4-niethyl-piperidyl-4-oxy)-äthanoli
werden in 500 ml absolutem Äthanol gelöst.
Auf diese Lösung läßt man Y/asserstoff bei 5O0G in Gegenwart
von 5 g Palladium auf Kohle (5 $ig) einwirken, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Diese Reaktion
erfordert etwa 3,5 Stunden. Der Katalysator wird dann abfiltriert, der Äthanol abgedampft und der Rückstand unter vermindertem
Druck rektifiziert. Man erhält so 24 g 2-(4-Methylpiperidyl-4-oxy)-äthanol
in Porm eines farblosen Öls.
| Kp0>01 = 80 - | 860G ; | nD = | 1,481 | 2 | G | ,34 | H | 76 |
| Summenformell | C8H17NO | 2» M = | 159, | 60 | ,6 | 10, | 5 | |
| 59 | 10, | |||||||
| berechnet I | lfi) » | |||||||
| gefunden ι | ||||||||
209849/1218
Beispiel 8ί Herstellung von 2-(4-Äthylpiperidyl-4-oxy)~äthanol
a) 2-(N-Benzyl-4~äthyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol
In einen Kolben gibt man 19,2 g Magnesium, 100 ml Äther
und dann tropfenweise 87,5 g Äthylbrοmid in 100 ml Äther.
Die Zugabe erfolgt über etwa 30 Minuten hinweg unter Aufrechterhaltung
von Rückflußbedingungen.
Nach Abkühlen 'werden 46,6 g 8-Benzyl-1,4-dioxa-ö-aaa-
-spiro-[4,5]-decan in 250 ml Benzol hinzugegeben. Man verdampft
den Äther, gibt 250 ml Benzol hinzu und hält die Mischung 20 Stunden lang unter Rückfluß am Sieden. Die Reaktionsmischung
wird abgekühlt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Man dekantiert die benzoliache
Pnasej extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid,
wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser bia zur Neutralität, trocknet über Natriumsulfat, verdampft
die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und rektifiziert den Rückstand, Man erhält so 37,6 g 2-(N-Benzyl-4-äthyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol
in Form eines farblosen Öls. Kp0>5 = 152 - 1560G.
Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Stufe verwendet.
b) 2-(4-Äthylpiperidyl-4-oxy)-äthanol
In 300 ml absolutem Äthanol werden 37 g 2-(N-Benzyl-
-4-äthyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol gelöst. Man läßt auf die Lösung Wasserstoff bei 5O0G in Gegenwart von 4 g Palladium
auf Kohle (10 #ig) einwirken, bis die theoretische Menge
Wasserstoff absorbiert ist. Diese Reaktion erfordert etwa 3 Stunden.
209849/1218
Man trennt dann den Katalysator durch Filtrieren ab, verdampft den Äthanol und rektifiziert den Rückstand. Man
erhält ao 19,2 g 2-(4-Äthylpiperidyl-4-oxy)-athanol in Porm
eines farblosen Öls.
| Kp0>5 = 102 - | 1060G | } M = | 173 | ,26 | H | ,05 | N | ,08 |
| aummenformel: | CgH19NO2 | G | 11 | ,8 | β | ,0 | ||
| 62, | 39 | 10 | 8 | |||||
| berechnet I | [io) i | 62, | 4 | |||||
| gefunden ι | ||||||||
Beispiel 9: Herstellung von 2-(4-Propylpiperidyl-4-oxy)-
-äthanol
a) 2-(N-Benzyl-4-prQpyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol und dessen
Hydro c hl ο rid i __
In einen Kolben gibt man 19,2 g Magnesium, 100 ml Äther und dann tropfenweise 10b g Propylbromid in 250 ml Äther unter
Aufrechterhaltung von Rückflußbedingungen.
Man gibt dann fortlaufend 46,6 g 8-Benzyl-1,4-dioxa-
-ö-aza-spiro-[4,5^-decan in 500 ml Benzol hinzu. Der Äther
wird abgedampft und die Reaktionsmischung 24 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden gebracht.
Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Man dekantiert
die benzoli'sche Phase und extrahiert die wässrige Phase mit
Äther. Die organische Phase wird bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen
der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der Rück-
209849/1219
stand rektifiziert (Kp0 1 = 1290C). Man erhält so 28 g
2-(N-Benzyl-4-propyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol in Form eines
gelblichen Öls, das in 250 ml Äther gelöst wird. Zu der Lösung werden 13 ml einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffgas
(5 N) hinzugegeben und das erhaltene Hydrochlorid abgesaugt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird.
Nach Trocknen im Vakuum werden 12,9 g 2-(N-Benzyl-4-propyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol-hydrochlorid
in Form von farblosen Kristallen gewonnen, die bei 1960G schmelzen.
Summenformel: C17H28Cl NO2; M = 313,87
C H N Cl
berechnet ($) t 65,06 8,99 4,46 11,30
gefunden (#) * 65,1 8,9 4,1 11,6
b) 2-(4-Propylpiperidyl-4-oxy)-äthanol
In 200 ml absolutem Äthanol werden 10,7 g 2-(N-Benzyl-4-propyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol
gelöst (das ausgehend von dem vorstehend unter a) beschriebenen Hydrochlorid durch Einleiten
eines Ammoniakstroms in eine Suspension desselben in wasserfreiem Äther erhalten wurde). Auf diese Lösung läßt man
Wasserstoff bei 500C in Gegenwart 1 g Palladium auf Kohle
(10 $ig) einwirken, bis die theoretische Menge Wasserstoff
absorbiert ist.
Der Katalysator wird dann abfiltriert, der Äthanol abgedampft und man erhält 6,1 g 2-(4-Propylpiperidyl-4-oxy)
-äthanol in Form von gelblichen Kristallen, die bei 720C schmelzen.
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Pur die Analyse wird das Produkt aus Cyclohexan umkristallisiert.
Das 30 erhaltene Produkt liegt in Form von weisaen
Kristallen vor, die in Chloroform löslich sind und bei 760G schmelzen.
Summenformel: G10H21NO2J M = 187,28
C- HN
berechnet (#) ι 64,13 11,30 7,48
gefunden (#) t 63,8 11,6 7,3
Beispiel 1Oi Herstellung von 2-(4-Heptylpiperidyl-4-oxy)
-äthanol
a) 2-(N-Benzyl-4-heptyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol
In einen Kolben werden 9,6 g Magnesiumspäne, 50 ml
Äther, ein Jodkristall und 3 Tropfen Äthyljodid gegeben.
Man gibt dann innerhalb einer Stunde unter Stickstoff eine Lösung yon 101,5 g n-Heptylbromid in 300 ml Äther hinzu und
rührt dann 1 Stunde weiter.
Zu der erhaltenen Lösung werden 46,6 g 8-Benzyl-1,4-dioxa-8-aza-spiro-[4,5]
-decan in 1 1 wasserfreiem Benzol hinzugegeben. Der Äther wird vertrieben und die Mischung
16 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Nach Abkühlen
der Lösung werden unter Rühren 20 ml Wasser hinzugegeben und dann 400 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung.
Die organische Phase wird dekantiert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand rekti-
209849/1218
fiziert. Man erhält so 40 g 2-(N-Benzyl-4-heptyl-piperidyl
4-oxy)-äthanol in Form eines zwischen 150 und 2000G destil
lierenden Öls. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Stufe verwendet.
b) . 2-(4-Heptylpiperidyl-4-oxy)-äthanol
In 300 ml absolutem Äthanol werden 40 g 2-(N-Benzyl-4-heptyl-piperidyl-4-oxy)-äthanöl
gelöst.
Man läßt auf die Lösung Wasserstoff bei 500G in Gegen
wart von 0,4 g Palladium auf Kohle (5 #ig) einwirken, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Diese
Reaktion erfordert etwa 5 Stunden. Der Katalysator wird dann abfiltriert, der Äthanol abgedampft und der Rückstand
rektifiziert. Man erhält so 10,6 g 2-(4-Heptylpiperidyl-4-oxy)-äthanol in Form eines farblosen Öls.
Kp0 1 = 110 - 1300G
| Summenformel: | (50 | ,H2qN0 | 2; M | = 243, | 4 |
| N | |||||
| berechnet | J | 5,53 | |||
| gefunden | t | 5,8 | |||
Beispiel 11 χ Herstellung von 10-(3- [4-(2-Hydroxyätnoxy)-piperidinoj
-propyl) -phenthiazin-hydrochlorid
13,75 g (0,05 Mol) 10-(3-Chlorpropyl)-phenthiazin werden in 200 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Zu dieser Lösung werden
5g (0,05 Mol) Triäthylamin und dann 7,25 g (0,05 Mol) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthanol hinzugegeben. Die Mischung wird
72 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem
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Abkühlen wird der gebildete Triäthylaminhydrochlorid-Niederschlag abgesaugt bzw. abgeschleudert und das gesammelte
toluolhaltige Filtrat mit Wasser gewaschen und dann mit einer wässrigen Salzsäurelösung extrahiert. Die saure Lösung wird
alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Nach mehrfachem Waschen mit Wasser, Trocknen und Einengen der benzolischen
Lösung erhält man 8,4- g eines Öls, das in Äther aufgelöst und mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure
behandelt wird. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und aus einer Mischung von Äthanol (etwa 95 $ig) und Äther
umkristallisiert. Man erhält 7,4 g (35 #) 10-{3- [4-(2-Hydroxyäthoxy)-piperidino]
-propyl} -phenthiazin-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 183 C
(Heiztischmikroskopbepbachtung).
| Summenformell | G | 22H | 29C1N2O | 3S | H | 9 | N | 7 | Cl | 3 |
| G | 6, | 9 | 6, | 5 | 8, | 3 | ||||
| berechnet | (tf) | j | 62 | ,0 | 6, | 6, | β, | |||
| gefunden | (*) | t | 62 | ,7 | ||||||
Beispiel 12s Herstellung von 10-{3- [4-(2-Hydroxyäthoxy)-piperidino]-propyl}
-phenthiazin-hydrochlorid
41,5 g (0,15 Mol) 10-(3-Chlorpropyl)-phenthiazin werden
in 400 ml Methyläthylketon gelöst..Zu dieser Lösung werden
22,5 g (0,15 Mol) Natriumiodid, 15,2 g (0,15 Mol) Triäthylamin und dann 21,7 g (0,15 Mol) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthanol
hinzugegeben. Die Mischung wird 20 Stunden lang unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht. Nach dem Abkühlen wird
der gebildete Niederschlag abgesaugt und das gesammelte PiI-trat zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Öl wird mit
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einer wässrigen Salzsäurelösung extrahiert. Die saure Lösung wird mit Äther gewaschen, alkalisch gemacht und dann
mit Benzol extrahiert. Hach mehrfachem Waschen mit Wasser, Trocknen und Einengen der benzolischen Lösung erhält man 40 g
eines Öls, das in Äther gelöst und mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt wird. Der gebildete
niederschlag wird abgesaugt bzw. abgeschleudert und aus einer Mischung von Äthanol (etwa 95 $ig) und Äther umkristallisiert.
Ivlan erhält so 35 g (55 #) 10~£3-[4-(2-Hydroxyäthoxy)-
-pipenäinol-propylj-phenthiazin-hydrochlorid in Form von
weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 1830C (Heiztischmikroskopbeobachtung).
Dieses Produkt ist mit dem in Beispiel 11 beschriebenen identisch.
Beispiel 13: Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-^3-[4-(2-hydroxyäthoxy
)-piperidino"j -propylj· -phenthiazin-hydrochlorid
40 g (0,117 Mol) 2-Trifluormethyl-10-(3-chlorpropyl)- -phenthiazin werden in 350 ml Methylethylketon gelöst. Zu
dieser Lösung werden 17,6 g (0,117 Mol) Natriumiodid, 11,8 g (0,117 Mol) Triethylamin und dann 17 g (0,117 Mol) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthanol
hinzugegeben. Die Mischung wird 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete
Niederschlag abgesaugt und das gesammelte Filtrat zur Trockne eingedampft. Das erhaltene öl wird mit einer Mischung
von Äther und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gerührt.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol (etwa 95 %ig; 95°) umkristallisiert. Man erhält so 40,5 g
(71 #) 2~Tr.ifluormethyl-10-{3-[4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidinoj-propylj-phenthiazin-hydrochlorid
in Form von weißen
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Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 218 - 219°C (Heiztischmikroskopbeobachtung).
| Summenformel: | G25H28GlF5N | 2°2S | H | ,7 | N | 7 | S | ,6 |
| G | VJl | ,9 | 5, | .7 | 6 | ,5 | ||
| berechnet ($) | : 56 | ,5 | 5 | 5, | 6 | |||
| gefunden ($) | j 56 | ,5 | ||||||
Beispiel Hi Herstellung von saurem 2-Trifluormethyl-10-{3-
[4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidino] -propyl} -phenthiazin-succinat
20 g 2-Trifluormethyl-10-{3-[4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidinoj-propyl}
-phenthiazin-hydrochlorid (hergestellt nach Beispiel 13) werden in 200 ml wasserfreiem Äther suspendiert.
In diese Suspension wird ein rascher Ammoniakstrom 1 Stunde lang eingeleitet. Der anwesende Feststoff wird dann abgesaugt
bzw. abgeschleudert und der Äther zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wird in absolutem Äthanol gelöst und es werden
dazu 5 g Bernsteinsäure gegeben. Nach 48 Stunden wird der gebildete Niederschlag abgesaugt bzw. abgeschleudert und aus
einer Mischung von absolutem Äthanol und Äther umkristalliaiert. Man erhält so 12 g (52 76) saures 2-Trifluormethyl-10-p-[4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidino]
-propyll -phenthiazineuccinat in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt
von 1120G (Heiztischmikroskopbeobachtung).
. Summenformelt C2^H55F5N2O0S
berechnet (#) »
gefunden (56) t
| C | ,8 | H | 8 | N | 9 | S | ,6 |
| 56 | ,9 | 5, | 7 | 4, | 8 | 5 | ,7 |
| 56 | 5, | 4, | VJl | ||||
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Beispiel 15» Herstellung von 2-Chlor-_10-{3-[4-( 2-hydroxyäthoxy)
-piperidino] -propyl} -phenthiazin-hydrochlorid
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 12, aber unter Verwendung von 36,3 g (0,117 Mol) 2-Chlor-10-(3-chlorpropyl)-
-phenthiazin erhält man nach Umkristallisieren aus einer Mischung von absolutem Äthanol und Äther 30 g (55 1°) 2-Chlor-10-(3-[4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidinoj
-propylv-phenthiazin-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt
von 200 bis 2020G (Heiztischmikroskopbeobachtung).
Summenformel: G22H28Cl2N2OpS
berechnet (#) gefunden
| C | ,0 | H | 2 | N | ,2 | S | ,0 | 1 | Gl | 6 |
| 58 | ,0 | 6, | 3 | 6 | ,0 | 7 | ,1 | 1 | VJl | 4 |
| 58 | 6, | 6 | 7 | VJl | ||||||
Beispiel.16» Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-{3-[4-(1,2-
-dimethyl-2-hydroxy-äthoxy)-piperidino] -propylj -phenthiazin
51,5 g (0,15 Mol) 2-Iri£luormethyl-10-(3-chlorpropyl)-
-phenthiazin werden in 4-00 ml Methyläthylketon gelöst. Zu dieser Lösung werden 22,5 g (0,15 Mol) Natriumiodid, 15,2 g
(0,15 Mol) Triäthylamin und dann 26 g (0,15 Mol) 1 ,2-Dimethyl-
-2-(piperidyl-4-oxy)-äthanol gegeben. Die Mischung wird unter Rühren 20 Stunden lang auf Rückflußbedingungen aufgeheizt.
Nach Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und das gesammelte Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält
so ein Öl, das an 1 kg neutralem Aluminiumoxid chromatographiert wird. Durch Elution mit Äthylacetat erhält man 34,5 g
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(48 <fo) 2-Tr-ifluormethyl-10-{3-[4-(1,2-dimethyl-2-hydroxy-
-äthoxy)-piperidino]-propylj-phenthiazin in Form einea hell- -bernsteingelben Öls.
| Summenformelt | °/o) i | P3N2O | 2S | H | Ul | N | »8 | S | ,7 |
| /f) V | G | 6, | 6 | Ul | ,8 | 6 | ,7 | ||
| berechnet ( | 62 | 6, | Ul | 6 | |||||
| gefunden ( | 62 | ,7 | |||||||
Beispiel 17s Herstellung von 2-Methoxy-10-{3- [4-(2~hydroxy-
-phenthiazin-hydrochlorid
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 12, aber unter
Verwendung von 36,5 g (0,12 Mol) 2-Methoxy-10-( 3-chlorpropyl)-
-phenthiazin erhält man nach Umkristallisieren aus einer Mischung von absolutem Äthanol und Äther 34 g (63 °/<>) 2-ldethoxy-
-10-{3- [4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidino] -propylj-phenthiazin-
-hydrochlorid-in Porm von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunlt
von 1550G (Heiztischmikroskopbeobachtung).
| Summenfο rmelt | C25H51 | ClN2O | 3S | H | 9 | N | 2 | S | 1 | Gl | 9 |
| G | 6, | 2 | 6, | 2 | 7, | 1 | 7, | 8 | |||
| berechnet | 61 | ,2 | 7, | 6, | 7, | 7, | |||||
| gefunden | (Ji) » | 61 | ,3 | ||||||||
209849/1218
Beispiel 18: Herstellung von sauren» 2-Trifluormethyl-10-[3-
- [4- (3-hydroxypropoxy) -piperidino] -propyll- -phenthiazin-oxalat
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 12, aber unter Verwendung von 24,8 g (0,072 Hol) 2-Trifluormethyl-10-(3-chlorpropyl)-phenthiazin
und 11,5 g (0,072 Mol) 3-(Piperidyl-4-oxy)- -propanol erhält man 30 g 2-Trif luormethyl-IO-p- [4-(3-hydro xypropoxy)-piperidinoj-propylj-phenthiazin
in Form eines Öls, das in absolutem Äthanol gelöst und mit 8 g Oxalsäure behandelt
wird. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt bzw. abgeschleudert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so
18 g (60 ia) saures 2-Trifluormethyl-10-J3-[4-( 3-hydroxypropoxy)
-piperidinoj-propylf-phenthiazin-oxalat in Form von weißen
Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 124 - 1260O (Heiztischmikroskopbeobachtung).
| Sumiaenformel: | C | (5ί) | >6H31} | ?3Ν2 6 | S | H | 6 | N | ,0 | S | ,8 |
| (*) | G | 5, | VJl | VJl | ,0 | 5 | ,8 | ||||
| berechnet | • • |
56, | 1 | VJl | VJl | 5 | |||||
| gefunden | ι | 56, | 2 | ||||||||
Beispiel 19« Herstellung von 10-{2-l£ethyl-3- [4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidino]
-propylV-phenthiazin-hydrochlorid
3ei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 12, aber unter Verwendung von 19,5 g (0,0675 i.iol) 10-(2-kethyl-3-chlor-propyl)·
-phenthiasin erhält can nach Umkristallisieren aus Aceton 9»5 g (32 i») 10-{2-Methyl-3-[4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidino] -propyl^V-
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-phenthiazin-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen mit
einem Schmelzpunkt von 105 - 1080C (Heiztischmikroskopbeobachtung).
| Summenformel: | C | 23H3 | 1 | 01 | N2O | 2S | H | 2 | 6 | ,4 | S | 4 | Cl | 2 |
| C | 7, | 4 | 6 | ,2 | 7, | 3' | 8, | ro | ||||||
| berechnet | (#) | j | 63 | ,3 | 7, | 7, | 8, | |||||||
| gefunden | (*) | * | 62 | ,9 | ||||||||||
Beispiel 20: Herstellung von 2-Chlor-10-{2-methyl-3-[4-(2-
-hydroxyäthoxy)-piperidino]-propylV-phenthiazin-
-hydrocülorid
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 12, aber unter Verwendung von 30 g (0,0925 Mol) 2-Chlor-10-(2-methyl-3-chlor-
-propyl)-phenthiazin erhält man nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol 12,2 g (28 °/o) 2-Chlor-10-{2-methyl-3-[4-(2-
-hydroxyäthoxy)-piperidino]-propylj-phenthiazin-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 2120G
(Heiztischmikroskopbeobachtung).
| Summenformel: | G | 23H30Cl2N2 | o2s | H | 4 | N | ,0 | S | ,8 | 1 | Cl | 1 |
| C | 6, | 7 | 6 | ,6 | 6 | ,8 | 1 | 5, | 9 | |||
| berechnet | » . 58 | ,8 | 6, | VJl | 6 | 4, | ||||||
| gefunden | : 58 | ,9 | ||||||||||
209849/1218
Beispiel 21 j Herstellung von 10-J2-[4-(2-Hydroxyäthoxy)-piperi·
dino]-propyl~(1)j-phenthiazin-hydrochlorid
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 11, aber unter Verwendung von 4,7 g (0,0147 Mol) 10-[2-Brompropyl-(1)] -phenthiazin
erhält man nach Umkristallisieren aus Acetonitril 3,6 g (58 56) iO-{2-[4-(2-Hydroxyäthoxy)-piperidino]-propyl-(i)J
-phenthiazin-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 204 - 209°G (Heiztischmikroskopbeobachtung).
| Summenformel: | G H | GlN2O | 2S | H | ,9 | N | 7 | S | ό | Gl | 4 |
| G | 6 | ,1 | 6, | 8 | 7, | 5 | 8, | 6 | |||
| berechnet | (*) ί | 62 | ,8 | 7 | 6, | 7, | 8, | ||||
| gefunden | H) i | 62 | ,3 | ||||||||
Beispiel 22s Herstellung von 10-^2- [4-(2-Hydroxyäthoxy)-piperidino]-äthyl}-phenthiazin-hydrochlorid
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 12, aber unter Verwendung von 22,4 g (0,0855 Mol) 10-(2-Chloräthyl)-phenthiazin
erhält man nach Umkristallisieren aus Acetonitril 10,6 g (30 j6) IO-/2- [4-(2-Hydroxyäthoxy)-piperidino]-äthyl]·-
-phenthiazin-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 175 - 1780G (Heiztischmikroskopbeobachtung).
| Summenformelι | G | 21H27C1N2O | 2S | H | ,7 | N | ,9 | S | 9 | Gl | 7 |
| C | 6 | ,7 | 6 | ,8 | 7, | O | 8, | 3 | |||
| berechnet | : 62 | ,0 | 6 | 6 | 8, | 8, | |||||
| gefunden | (*) | : 62 | ,2 | ||||||||
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Beispiel 23* Herstellung von 2-Methylmercapto-10-J3-J4-(2-
-phenthiazin- -hydrochlorid
-phenthiazin- -hydrochlorid
a) 2-MethylInercapto-10-'ι5- [4-( 2-hydroxyätho3ey)-piperidinoj -propylV-phenthiazin-hydrochlorid
15,1 g (0,0469 Mol) 2-Methylmercapto-10-(3-chlorpropyl)-
-phenthiazin werden in 250 ml Methyläthylketon gelöstl Zu
dieser Lösung werden 7 g (0,0469 Mol) iiatriumjodid, 4,74 g
(0,0469 Mol) Triäthylamin und dann 6,8 g (0,0469 Mol) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthanol hinzugegeben. Die Mischung wird unter Rühren 20 Stunden lang unter Bückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abgetrennt und das gesammelte Filtrat zur Trockne eingedampft. Pas erhaltene Öl
wird in Methylenchlorid gelöst. Diese organische Lösung wird
mit einer wässrigen Uatriumbicarbonatlösung und dann mit Y/asser gewaschen, getrocknet und eingeengt unter Erzielung eines öla, das in Äthanol gelöst wird. Die so erhaltene Lösung wird mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und zweimal
aus einer Mischung von absolutem Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhält so 9 g (41 fi) 2-IvIethylmercapto-10-{3-[4-
-(2-hydroxyäthoxy)-piperidino] -propylj-phenthiazin-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 158 1600O (Heiztischmikroskopbeobachtung).
dieser Lösung werden 7 g (0,0469 Mol) iiatriumjodid, 4,74 g
(0,0469 Mol) Triäthylamin und dann 6,8 g (0,0469 Mol) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthanol hinzugegeben. Die Mischung wird unter Rühren 20 Stunden lang unter Bückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abgetrennt und das gesammelte Filtrat zur Trockne eingedampft. Pas erhaltene Öl
wird in Methylenchlorid gelöst. Diese organische Lösung wird
mit einer wässrigen Uatriumbicarbonatlösung und dann mit Y/asser gewaschen, getrocknet und eingeengt unter Erzielung eines öla, das in Äthanol gelöst wird. Die so erhaltene Lösung wird mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und zweimal
aus einer Mischung von absolutem Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhält so 9 g (41 fi) 2-IvIethylmercapto-10-{3-[4-
-(2-hydroxyäthoxy)-piperidino] -propylj-phenthiazin-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 158 1600O (Heiztischmikroskopbeobachtung).
| Summenfοrmelj | C | 23H31° | ICT | 2° | 2S2 | H | 7 | N | 0 | 1 | S | ,7 | Gl | 6 |
| C | 6, | 8 | 6, | 0 | 1 | 3 | ,7 | 7, | 3 | |||||
| berechnet | (tf) | : | 59 | ,1 | 6, | 6, | 3 | 7, | ||||||
| gefunden | (*) | .1 | 58 | ,8 | ||||||||||
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| σ | ,7 | H | O | Cl | ,0 |
| 59 | ,8 | 5, | 9 | 11 | ,0 |
| 59 | 4, | 11 | |||
b) Das 2-Methylmeroapto-10-(3-chlorpropyl)-phenthiazin
wurde durch Umsetzung von 1-Brom-3-6hlor-|iropan mit
2-Methylmercaptophenthiazin in Gegenwart von Natriumamid in Heptan und nachfolgender Reinigung durch Chromatographie
erhalten. Der Momentanschmelzpunkt lag bei 580C.
Summenformel: ^1 ^H1
berechnet (#) ι
gefunden ($) t
Beispiel 241 Herstellung von 2-Methoxy-10-j2-methyl-3-[4-
-(2-hydroxyäthoxy)-piperidino]-propyIy-phenthiazin-hydrochlorid
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 11, aber unter Verwendung von 9,5 g (0,0297 Mol) 2-Methoxy-10-(2-methyl-3-
-chlor-propyl)-phenthiazin erhält man 2-Methoxy-10-^2-methyl-
-3-[4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidinoJ-propylJ-phenthiazin in
Form eines Öls, das in Äther gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure
behandelt, der gebildete Niederschlag abgesaugt und aus einer Mischung von absolutem Äthanol und Äther umkristallisiert.
Man erhält so 4,8 g (35 #) 2-Methoxy-10-^2-methyl-3-
- [4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidinoJ-propylV-phenthiazin-hydrochlorid
in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 2070C (Heiztischmikroskopbeobachtung).
| Summenformel: | C24H33C | 3S | H | 2 | N | 0 | S | ,9 | Gl | 6 |
| 7, | 3 | 6, | 0 | 6 | ,0 | 7, | 4 | |||
| berechnet ( | ,0 | 7, | 6, | 7 | 7, | |||||
| gefunden ( | ,0 | |||||||||
| JlN2O | ||||||||||
| C | ||||||||||
| 62 | ||||||||||
| 62 |
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Beispiel 25« Herstellung von 2-Trifluormethyl-1O-/5-[4-(4-
-hydroxybutoxy) -piperidino] -propylj-phenthiazin- -hydrochlorid
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 11, aber unter
Verwendung von 49,7 g (0,145 Mol) 2-Trifluormethyl-10-(3-chlorpropyl)-phenthiazin
und 25,5 g (0,145 Mol) 4-(Piperidyl-4-oxy)· -butanol erhält man 29 g (39 i>) 2-Trifluormethyl-10-/3-[4-(4-
-hydroxybutoxy)-piperidino]-propy IJ -phenthiazin-hydrocnlorid
in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 670G
(Heiztischmikroskopbeobachtung).
| Summenformelt | G | d\> yd | JlP3Ii | 2° 2S | H | 2 | N | 4 | S | 2 | σι | 9 |
| C | 6, | 4 | 5, | 5 | 6, | 3 | 6, | 7 | ||||
| berechnet | (*) | ι | 58 | ,1 | 6, | 5, | 6, | 6, | ||||
| gefunden | (*) | Φ | 58 | ,0 | ||||||||
Beispiel 26» 2-Trifluormethyl-10-{3-[4-(2-hexanoyloxy-
-äthoxy)-piperidino]-propylV-phenthiazin
18,1 g (0,04 KoI) des wie in Beispiel 13 angegeben hergestellten 2-Trifluormethyl-10-|3- [4-(2-hydroxyäthoxy)~
-piperidino]-propylV-phenthiazin werden in 150 ml wasserfreiem Benzol mit 4,04 g (0,04 Mol) Triäthylamin gelöst. "
Zu dieser Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 5,36 g (0,04 Mol) Hexanoylchlorid in 50 ml wasserfreiem Benzol
hinzugegeben. Die Mischung wird 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird dann
abgetrennt und das gesammelte benzolische Piltrat mit einer
normalen wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann
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mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Einengen der benzolischen Lösung wird das erhaltene Öl in Äther gelöst und mit
einer Lösung von chlorwasserstoffsaurem Äther versetzt, wodurch das nicht umgesetzte 2-Trifluormethyl-10-f3-[4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidino]-propylj-phenthiazin
als Hydrochlorid ausgefällt wird. Dieser Niederschlag wird abgesaugt und in das ätherische Piltrat ein Ammoniakstrom eingeleitet. Nach
Abfiltrieren des gebildeten Ammoniumchlorids und Abdampfen von Äther erhält man 15 g (68 c/o) 2-Trifluormethyl-IO-fj-[4-
-(2-hexanoyloxy-äthoxy)-piperidino]-propylj-phenthiazin in
Form eines klaren bernsteingelben Öls.
| Summenformel: | G29H37I | P3N2O | 33 | H | 8 | N | 1 | S | ,β |
| G | 6, | O | 5, | 9 | VJl | ,8 | |||
| berechnet | (50 ι | 63 | ,2 | 7, | 4, | 5 | |||
| gefunden | 63 | ,3 | |||||||
Beispiel-27ί Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-p-[4-(2-
-heptanoyloxy-äthoxy)-piperidino]-propyl\-phenthiazin
und dessen saurem Oxalat
a) Herstellung der Base
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 26, aber unter Verwendung von 5,26 g (0,0353 KoI) Heptanoylchlorid erhält
man 8,2 g (41 &) 2-Trifluormethyl-10-^3- [4-(2-heptanoyloxy-
-äthoxy)-piperidino] -propylj -phenthiazin in Form eines klaren bernsteinfarbenen Öls.
| Summenformel: | G30H39] | P3N2O | 3S | H | O | N | O | S | ,7 |
| G | 7, | 2 | 5, | 9 | VJl | ,8 | |||
| berechnet | OO * | 63 | ,8 | 7, | 4, | VJI | |||
| gefunden | (56) , | 63 | ,8 | ||||||
209849/1218
b) Herstellung des sauren Oxalatet
Das wie vorstehend erhaltene 2-Trifluormethyl-10-^3- [4-
-(2-heptanoyloxy-äthoxy)-piperidino]-propylj-phenthiazin wird
in absolutem Äthanol gelöst, unjzu der so gebildeten Lösung
wird die stöchiometrische Menge Oxalsäure zugegeben. Das saure 2-Trifluormethyl-1Q-(3*-£4-( 2-heptanoyloxy-äthoxy)-piperidino]
-propylj-phenthiazin-oxalat wird isoliert und aus etwa 95 tigern Äthanol uinkristallisiert. Schmelzpunkt: 1500C (Heiztischmikroslcopbeobachtung).
| Summenformel» | C32H41I<3N2 | 7S · | 7 | H | ,3 | Ή | 3 | S | ,9 |
| C | 8 | 6 | ,4 | 4, | 3 | 4 | ,9 | ||
| berechnet ( | $) t | . 58, | 6 | 4, | ■ 4 | ||||
| gefunden ( | $>) * | 58, | |||||||
Beispiel 28i Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-{3- [4-(2-
-oc tanoyloxy-äthoxy)-piperidino")-propylj·-phenthiazin
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 26, aber unter Verwendung von 6,48 g (0,04 Mol) Octanoylchlorid erhält man
10,2 g (44 $) 2-Trifluormethyl-10-{3-[4-(2-octanoyloxy-äthoxy)
-piperidinoj—propylj-phenthiazin in Form eines klaren bernsteinfarbenen
Öls,
| Summenformelt | Π XI I? W G31H41F3N2 |
O5S | C | 3 | H | 1 | K | ,8 | S | ,5 |
| 64, | VJl | 7, | 4 | 4 | ,8 | VJl | ,4 | |||
| berechnet ( | 64, | 7, | 4 | VJl | ||||||
| gefunden ( | #) * | |||||||||
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Beispiel 29« Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-[3-[4-(2-
-nonanoyloxy-äthoxy)-piperidino}-propylj -phenthiazin
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 26, aber unter Verwendung von 7,05g(ü,04 Mol) Nonanoylchlorid erhält
man 12 g (50 #) 2-Trifluormethyl-10-£3-[4-(2-nonanoyloxy-
-äthoxy)-piperidino3~propylj-phenthiazin in Form eines klaren
bernsteinfarbenen Öls.
| Summenformell | C | 32H43F3N2O3S | C | ,8 | H | ,3 | N | 7 | S | 4 |
| 64 | ,8 | 7 | ,4 | 4, | 7 | 5, | VJl | |||
| berechnet ( | : | 64 | 7 | 4, | 5, | |||||
| gefunden ( | 1 | |||||||||
Beispiel 30: Herstellung von 2-Trifluormethyl-iO-[3-(4-(2-
-decanoyloxy-äthoxy)-piperidinoj-propyl}-phenthiazin
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 26, aber unter Verwendung von 3,45 g (0,0182 Mol) Decanoylchlorid erhält
man 7,8 g (70 c/o) 2-Trifluormethyl-10-^3- [4-(2-decanoyloxy-
-äthoxy)-piperidino^-propylj-phenthiazin in Form eines klaren
bernsteinfarbenen Öls.
| Summenformell | C | 33H45F3N2O | 3S | C | VjJ | H | 5 | N | ,6 | S | 3 |
| 65 | ,5 | 7, | VJl | 4 | ,6 | VJ) | 3 | ||||
| berechnet ( | *) | # | 65 | 7, | 4 | 5, | |||||
| gefunden ( | Ji) | 1 | |||||||||
209849/1218
Beispiel 31: Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-[3-{4- [2-(3-
-heptyloxy-propionyloxy)-äthoxy]-piperidino}·- -propyll-phenthiazin
a) 2-Trifluormethyl-10-[3-^4- [2-(3-heptyloxy-propionyloxy)-
-äthoxy]-piperidino^-propyll -phenthiazin
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 26, aber unter Verwendung von 8,26 g (0,04 Mol,) 3-Heptyloxypropionylchlorid
erhält man 14,9 g (60 <$>) 2-Trifluormethyl-10-["3-£4-[2-
-( 3-heptyloxy-propionyloxy)-äthoxy~|-piperidinol-propyl] -phenthiazin
in Form eines klaren bernsteinfarbenen Öls.
Summenformel: C^H^cF^NoOiS
berechnet (y°) :
gefunden (c/o) :
b) Herstellung von 3-Heptyloxy-propionsäures
25,3,g (1,1 Mol) Natrium werden in 464,8 g (4 Hol) auf
15O0C erhitztem Heptylalkohol gelöst. Man gibt dann tropfenweise
unter Rühren 54 g (0,49 Mol) 3-Chlorpropionsäure hinzu und heizt dann weiter 2 Stunden auf diese Temperatur auf,
wobei ein Niederschlag auftritt. Nach dem Abkühlen werden 1,5 1 Wasser hinzugegeben und mit Äther extrahiert. Die wässrige
Phase wird mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert und man erhält so 49 g (52 $) 3-Heptyloxypropiönsäure
in Form eines farblosen öls.
| C | 6 | H | 3 | N | 5 | S | 2 |
| 63, | 7 | 7, | 5 | 4, | 4 | 5, | 1 |
| 63, | .7, | 4, | 5, | ||||
209849/1218
15 = 1650Cj /η/ψ = 1,436
Summenformell GioH2O°3
G H
berechnet (#) : 63,8 10,7
gefunden (?ä) : 64,2 10,9
c) Herstellung von 3-H
49 g der vorstehenden Säure werden in 75 ml Thionylchlorid gelöst und die Lischung 3 Stunden lang unter 'Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird dann abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält
so 40,5 g (76 ?ό) 3-Heptyloxypropionylchlorid in Form
einer klaren gelben Flüssigkeit.
K?o,oi = 76°Ü5 Avl2 = 1'457
Summenforinelt G1QH1QGlOp
Gl
berechnet (#) : 17,2
gefunden (56) j 17,6
Beispiel 32t Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-[3-/4-[2-
-(undecylenoyl-(9)-oxy)-äthoxyl -piperidine^-propylj-phenthiazin
und dessen saurem Oxalat
a) Herstellung der Baset
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 26, aber unter Verwendung von 8,08 g (0,04 Mol) Undecylen-(9)-oylchlorid
erhält man 7,3 g (30 #) 2-Trif luormethyl-1O-[3-{4- [2-
-(undecylenoyl-(9)-oxy)-äthoxy]-piperidinoj-propylj-phenthiazin
in Form eines klaren bernsteinfarbenen öl3.
209849/1218
Summenformel: C, -H. j-P-aNpO^S
GHNS
berechnet (#) : 66,0 7,3 4,5 5,2
gefunden (#) : 66,2 7,4 4,5 5,2
b) Herstellung des sauren Oxalate:
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Abschnitt (b) von Beispiel 27, aber unter Verwendung der wie vorstehend hergestellten
Baae erhält man das saure Oxalat von 2-Trifluormethyl-10-
- [3-{4- [2-"(undecylenoyl-(9)-oxy)-äthoxy] -piperidino}-propyIJ-
-phenthiazin, das aus einer Aceton-Äther-Mischung umkriatalliaiert
wird. Schmelzpunkt: 1220C (Heiztischmikroakopbeobachtung).
| Summenformels | G | 36H47F3H2° | 7s | 6 | G | ,0 | H | 7 | Ii | 0 | 4 | S | VJl |
| 6 | 1 | ,1 | 6, | 9 | 4, | 9 | 4 | ,6 | |||||
| berechnet | 1 | 6, | 3, | ||||||||||
| gefunden | (#) |
*
0 |
|||||||||||
Beispiel 33: Herstellung von 2-Trifluormethyl-IO-p-J4-(4-decahoyloxy-butoxy)-piperidino]-propy
Ij-phenthiazin und dessen saurem Oxalat
a) Herstellung der Base*
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 26, aber unter Verwendung von 12,9 g (0,0269 KoI) 2-Trifluorinethyl-IO-
-■Γ3- j4-(4-hydroxy-butoxy) -piperidino] -propylj-phenthiazin, das,
wie in Beispiel 15 angegeben, hergestellt wurde und 5»65 g (0,0298 Mol) Decanoylchlorid erhält man 8 g. (47 fi) 2-Trifluor-IE
et hy 1-10-43- [4-(4-decanoyloxy-but oxy)-piperidino"] -propylj—
2098A9/1218
-phenthiazin in Form eines klaren bernsteinfarbenen Öls.
| Summenformel | * G35H49F3N2O3S | G | 2 | H | 8 | N | ,4 | S |
| 66, | 1 | 7, | 9 | 4 | ,4 | 5,1 | ||
| berechnet | W) ι | 66, | 7, | 4 | 5,1 | |||
| gefunden | W) : | |||||||
| Herstellung des | sauren Oxalate* | |||||||
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Abschnitt (b) von Beispiel 27, aber unter Verwendung der wie vorstehend hergestellten
Base erhält man das 3aure Oxalat von 2-Trifluormethyl-1O-^3-[4-(4-decanoyloxy~butoxy)-piperidino]-propylr-
-phenthiazin, das aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert wird. Schmelzpunkt» 1200G (Heiztischmikroakopbeobachtung).
| Suminenformel: | C | 37H5 | 1 | F3N2O | 7S | 6 | G | ,3 | H | 1 | N | 9 |
| 6 | 1 | ,4 | 7, | 0 | 3, | 0 | ||||||
| berechnet | W) | 1 | 7, | 4, | ||||||||
| gefunden | W) | t | ||||||||||
Beispiel 34i Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-{3- [4-(2-
-hexadecanoyloxy-äthoxy)-piperidino]-propylj -phenthiazin und dessen saurem Oxalat
a) Herstellung der Base
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 26, aber unter Verwendung von 15,2 g (0,0553 Mol) Hexadecanoylchlorid erhält
man 11,5 g.(30 °ß>) 2-Trifluormethyl-10-"{3-£4-(2-hexadecanoyloxy-
-äthoxy)-piperidino]-propylj-phenthiazin in Form eines klaren
bernsteinfarbenen Öls.
209849/1218
| G | ,8 | H | 3 | N | ,1 | S | 6 |
| 67 | ,7 | 8, | 5 | 4 | ,9 | 4, | 5 |
| 67 | ö, | 3 | 4, | ||||
- 45 -
Summenformel ι CzgHcyi13N2 0^
berechnet (°/>) :
gefunden (96) t
gefunden (96) t
b) Herstellung des sauren Oxalatsi
Bei gleicher Arbeitsweise wie im Abschnitt (b) von Beispiel
27, aber unter Verwendung der wie vorstehend hergestellten Base erhält man das saure Oxalat von 2-Trifluormethyl-10-^3-
£4.- (2-hexadecanoyloxy-äthoxy) -piperidino] -pro py Ij-
-phenthiazin, das aus etwa 95 >igem Äthanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt j 13O0G (Heiztischmikroskopbeobachtung).
Summenformel: Q .^E^n^-^2 0Is
0 H NS.
berechnet (#) 1 63,1 7,6 3,6 4,1
gefunden (#) » 63,0 7,8 3,5 4,2
Beispiel 35» Herstellung von 10-|3- [4-(2-Decanoyloxy-äthoxy)-
-piperidimfJ-propylV-phenthiazin und dessen Hydrochlorid
a) Herstellung der Base»
31 g (0,081 Mol) 10-{3-[4-(2-Hydroxy-äthoxy)-piperidino]-
-propyll-phenthiazin (hergestellt wie in Beispiel 11 oder
Beispiel 12) werden in 200 ml wasserfreiem Benzol mit 8,2 g
(0,081 Mol) Triäthylamin gelöst. Zu dieser Lösung wird tropfenweise
eine Lösung von 15,4 g (0,081 Mol) JDecanoylchlorid in
100 ml wasserfreiem Benzol hinzugegeben. Diese Mischung wird 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Man saugt dann
den gebildeten Kiederschlag ab und wäscht das gesammelte ben-
2 0 9 B '♦;") / I"· I 9
zolische Filtrat mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlöaung
und dann mit V/asser.
Das nach Trocknen und Einengen der benzolischen Lösung erhaltene öl wird in Äther gelöst und mit einer Lösung von
chlorwasserstoffsaurein Äther versetzt. Der gebildete Niederschlag
wird abgesaugt und zweimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wodurch das Hydrochlorid von 10-/3-£4-(2-Decanoyloxy-äthoxy)-piperidino]
-propylj-phenthiazin in Form von weißen hygroskopischen Kristallen erhalten wird.
Iwan suspendiert diesen niederschlag in wasserfreiem Äther und leitet einen Ammoniakstrom ein. Nach Abtrennung
des gebildeten Ammoniumchlorids durch Filtrieren und Abdampfen
des Äthers erhält man 20 g (46 $i) 10-|3- [4-( 2-Decanoyloxy -äthoxy)-piperidino]-propylj-phenthiazin
in Form eines klaren bernsteinfarbenen Öls.
Summenformell G-Z0Hi^N0OvS
| (*) » | G | ,3 | H | 6 | N | 2 | S | 0 | |
| berechnet | (*) l | 71 | ,5 | 8, | 8 | 5, | 2 | 6, | θ |
| gefunden | Hydrochloride: | 71 | Ö, | 5, | 5, | ||||
| Herstellung des | |||||||||
Das wie vorstehend hergestellte Hydrochlorid von 10-£3
-(]4-(2-Decanoyloxy-äthoxy)-piperidino3-propylj-phenthiazin
wird isoliert und au3 absolutem Äthanol umkristallisiert.
Momentanschmelzpunkt: 5O0G (hygroskopisch).
| Summenforniel: | ( | 32H47 | ClIi2O5 | S | H | 2 | Ii | ,9 | S | 6 | Cl | 2 |
| ( | 8, | 4 | ,8 | 5, | 7 | 6, | 3 | |||||
| berechnet | >) ι | 66, | 8 | b, | ^ | ;J» | 6, | |||||
| gefunden | /0 : | 66, | 9 | |||||||||
Beispiel 36t Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-[3-{4-[2-.
-C3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-äthoxyl-piperidino^-propyl]-phenthiazin
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 35, aber unter
Verwendung von 18,7 g (0,04- Mol) 2-Trifluormethyl-10-|3-[4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidino]-propylj-phenthiazin
das., wie in Beispiel 13 angegeben, hergestellt wurde, und 9,2 (0,04 Mol)
3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid erhält man 8,5 g (33 #) 2-Trifluormethyl-10-
£3-{4- [2-( 3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-äthoxyj-
-piperidinoh-propylj-phenthiazin in Form eines klaren bernsteinfarbenen
Öls.
| Suinmenf orjnel j | G | 33H37P3N2 | O6S | G | 3 | H | ,8 | N | 3 | S | 0 |
| 61, | 5 | 5 | ,9 | 4, | 2 | 5, | 0 | ||||
| berechnet | (*) | ι | 61, | 5 | 4, | 5, | |||||
| gefunden | (*) | ι | |||||||||
Beispiel 37» Herstellung von 2-Irifluormethyl-10-{3-[4-(3-
-acetoxy-propoxy)-piperidino]-pro pylj·-phenthiazin
In gleicher Weise wie in Beispiel 35, aber unter Verwendung von 18,7 g (0,04 Mol) 2-Trifluormethyl-10-^3-[4- (3-
-hydroxy-propoxy)-piperidino]-propyIj-phenthiazin (das, wie
in Beispiel 18 angegeben, hergestellt wurde) und 3,14 g (0,04 Mol) Acetylchlorid erhält man 10 g (49 ti) 2-Trifluormethyl-"10~£3-[4-(3-acetoxy-propoxy)-piperidino]
-propyly-phenthiazin in Porm eines klaren bernsteinfarbenen Öls.
Summenformeli G95H511',N2O^S
| (55) f | G | ,4 | H | 1 | N | ,5 | a | ,3 | |
| borochnet | (Ji) ι | 61 | ,3 | 6, | VJl | ,6 | 6 | ,4 | |
| gefunden | 61 | 6, | Ul | 6 | |||||
Beispiel 38* Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-£5- [4-(4-
' -acetoxy-butoxy) -piperidino} -propy Ij -phenthiazin
In gleicher Weise wie in Beispiel 35, aber unter Verwendung von 14,8 g (0,0308 Mol) 2-Trif luorrnethyl-10-{3-[4-(4-
-hydroxy-butoxy)-piperidino]-propylj-phenthiazin (das,wie in
Beispiel 25 angegeben, hergestellt wurde) und 2,65 g (0,0338 Mol) Acetylchlorid erhält man 10,6 g (66 >) 2-Trifluormethyl·
_10-^3-[4-(4-acetoxy~butoxy)-piperidino] -propylj-phenthiazin
in Form eines klaren bernsteinfarbenen Öls.
| menformel: | (* | ^27^33^3^2^3^ | C | ,0 | H | ,4 | N | 4 | S |
| (* | 62 | ,0 | 6 | ,5 | 5, | 2 | 6,1 | ||
| berechnet | ■) 5 | 62 | 6 | 5, | 6,1 | ||||
| gefunden | ,) . | ||||||||
Beispiel 39« Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-£3-[4-(2-
-octanoyloxy-äthoxy)-piperidino]- propylj-phenthiazin
Nacheinander werd'en in 250 ml Methyläthylketon 6,16 g
(0,0412 Mol) Natriumiodid, 14,1 g (0,0412 Mol) 2-Trifluormethyl-10-(3-chlorpropyl)-phenthiazin,
11,2 g (0,0412 Mol) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthyloctanoat und 4,16 g (0,0412 Mol)
Triethylamin gelöst. Die Mischung wird 20 Stunden lang unter Rühren auf RUckflußbedingungen gebracht. Nach dem Abkühlen,
wird der gebildete Niederschlag abgetrennt und das gesammelte Piltrat zur Trockne eingedampft. Man erhält so ein öl, das
in Methylenchlorid gelöst wird. Diese organische Lösung wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch ein öl er-
209849/1211
halten wird, das in A'ther aufgelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff
säure behandelt, wodurch das nicht umgesetzte 2-(Pip@ridyl-4-oxy)-äthyloctanoat
als Hydrochlorid ausgefällt wird. Dieser Niederschlag wird abgesaugt und in das ätherische
Piltrat Ammoniak eingeleitet. Das gebildete Ammoniumchlorid
wird abgesaugt, der Äther verdampft und man erhält so 17,8 g (75 $>) 2~Trifluormethyl-10-/3-f4-( 2-octanoyloxy-äthoxy)-piperidinoj-propyiy-phenthiazin
in 3?orm eines klaren bernsteinfarbenen Öls.
IR-Spektrum und Dünnschicht-Chromatographie zeigen, daß
dieses Produkt mit dem gemäß Beispiel 2% erhaltenen identisch
ist.
Beispiel 40: Herstellung von 2-Trifluoriaethyl-10-{3- [4-(2-
-acetoxy-äthoxy)-piperidino]-propy Ij-phenthißzin
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 395 aber unter
Verwendung von 17,5 g (0,093 Mol) 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthylacetat
erhält man 9,7 g (21 fi) 2-Trifluo-rmethyl-10-/*3.-[4-(2-
-acetoxy-äthoxy)-piperidinoj -propylj-phenthiazin in Form
eines klaren bernsteinfarbenen Öls.
Summenformelx C2CH2QP5N2O5S
| W « | C | 7 | H | ,9 | N | 7 | S | 5 | |
| berechnet | (Jt) ι | 60, | 9 | 5 | ,0 | 5, | 6 | 6, | 5 |
| gefunden | 60, | 6 | 5, | 6, | |||||
209849/1210
Beispiel 411 Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-|3-[4-(2-
-heptyloxycarbonyloxy-äthoxy)-piperidin^ -propylj-phenthiazin
und dessen saurem Oxälat
a) Herstellung der Base;
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 26, aber unter Verwendung von 7,27 g (0,0407 Mol) Heptylchlorformiat·anstelle
von 5,36 g Hexanoylchlorid erhält man 8,9 g (37 &) 2-Trifluormethyl-10-43-[4-(2-heptyloxycarbonyloxy-äthoxy)-piperidino]-
-propylr-phenthlazin in Form eines klaren bernsteinfarbenen Öls.
Summenformel j C-,., H „-,F-TN0O4S
| (¥>) $ | Oxalatai | G | ,6 | H | ,0 | N | 7 | S | ,4 | |
| berechnet | 62 | ,8 | 7 | ,1 | 4, | 7 | 3 | ,4 | ||
| gefunden | sauren | 62 | 7 | 4, | 5 | |||||
| Herstellung dos | ||||||||||
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Abschnitt (b) von Beispiel
27 aber unter Verwendung der vorstehend hergestellten Base erhält man das saure Oxalat von 2-Trifluonaethyl-10-43-
- [^-^-heptyloxycarbonyloxy-äthoxy)-piperidino}-propylj-phenthiazin,
das aus einer Aeeton-Äther-kischung umkristallisiert
wird. Schmelzpunkt« 114°G (Heizt ischmiicrosko pbeobachtung).
| Summenformelt | G | 33H | 43P3N2° | 8S | C | ,8 | H | 3 | N | ,1 | S | 7 |
| 57 | ?0 | 6, | 3 | 4 | ,1 | 4, | 7 | |||||
| berechnet ( | >) | I | 58 | 6, | 4 | 4, | ||||||
| gefunden ( | °/o) | |||||||||||
20984S/121I
Beispiel 42» Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-{3-[4-(2-
-und ecyloxycarbonyloxy-äthoxy) -piperidino] -.propyl
-phenthiazin und dessen saurem Oxalat
a) Herstellung der Base
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 26, aber unter Verwendung von 9,6 g (0,0407 Mol) Undecylchlorformiat anstelle
von 5,36 g Hexanoylchlorid erhält man 8 g (30 j4) 2-Trifluormethyl-10—f3-[4-(2-unäecyloxycarbonyloxy-äthoxy)-piperidinojJ-
-propylV-phenthiazin in Form eines klaren bernsteinfarbenen Öle.
Summenformel: C21-H „ nF-zNOO,, S
| C | 6 | H | »6 | N | 3 | S | 9 |
| 64, | 3 | 7 | ,6 | 4, | 4 | 4, | 9 |
| 64, | 7 | 4, | 4, | ||||
berechnet
gefunden (^) j
gefunden (^) j
b) Herstellung des sauren Oxalat3ι
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Abschnitt (b) von Beispiel
27, aber unter Verwendung der wie vorstehend hergestellten Base erhält man das saure Oxalat von 2-Trifluormethyl-10-
-v5- [4-(2-undecyloxycarbonyloxy-äthoxy) -piperidino] -propylj -phenthiazin,
das aus etwa 95 tigern Äthanol umkristallisiert
wird. Schmelzpunkt« 1150C (Keiztischmikroskopbeobachtung).
Summenformel* 0,.,Hc- „ F,No0oS
| (*) | I | C | ,0 | H | 9 | N | 8 | S | 3 | |
| berechnet | (9t) | I | 60 | ,3 | 6, | 9 | 3, | 8 | 4, | 4 |
| gefunden | 59 | 6, | 3, | 4, | ||||||
c) Das Undecylchlorformiat wurde nach dem von H. NAJER,
209843/121®
P. CHABRIEH und R. GIUDICELLI in Bull. Soc. Chim., 1955,
S. 1189 beschriebenen Verfahren durch Einwirkung einer Phosgenlösung
in Toluol auf Undecylalkohol hergestellt.
KP0f05 = 95° - 100°G5 /VJP - 1'457
Summenformelt Gi2^23G^°2
Gl
berechnet (#) j 15,1
gefunden (j6) t 15,5
Beispiel 43i Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-^3-[4-(2-propionyloxy-äthoxy)-piperidino][-propyl
-phenthiazin
Stufe A ι 2-Trifluormethyl-10-/3-r4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidino] -propylj-phenthiazin
4Ό g 2-Trifluormethyl-10-(3-chlorpropyl)-phenthiazin werden
in 350 ml Methyläthylketon gelöst. Zu dieser Lösung werden
17,6 g Natriumiodid, 11,8gTriäthylamin und dann 17 g 2-(Piperidyl-4-oxy)-äthanol
hinzugegeben. Die Mischung wird 20 Stunden lang auf Rückflußbedirigungen erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
der gebildete Niederschlag abgesaugt und das gesammelte FiI-trat
zur Trockne eingedampft. Man erhält so 2-Trifluormethyl-
-10—(3-f4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidinol-propylj-phenthiazin
in Form eines Öls, das ,in Form des Hydrochloride gereinigt
wird.
Zu dem erhaltenen öligen Produkt wird eine Mischung von Äther und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Der
gebildete Niederschlag wird abgesaugt und aus etwa 95 #igem
Äthanol umkristallisiert. Lan erhält so 40,5 g 2-Trifluor-
209849/1218
methyl-10-{3-[4-(2-hydroxyäthoxy) -piperidino} -propylj-phenthiazin-hydrochlorid
in Form von weißen Kristallen. Man schickt dann einen Ammoniakstrom durch eine ätherische Suspension
dieses Produktes, entfernt den gebildeten Niederschlag und dampft zur Trockne ein. Man erhält so 2-Trifluormethyl-10—^3-[4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidino]-propylj>-phenthiazin
in Form eines Öls.
Stufe B : 2-Trifluormethyl-10-/3-[4-(2-propionyloxy-äthoxy)-
-piperidino] -propyij-phenthiazin
22,6 g 2-Trifluormethyl-10-£3-[4-(2-hydroxyäthoxy)-pipθΓi·
dino~|-propylJ-phenthiazin werden in einer aus 185 ml wasserfreiem
Benzol und 7 ml Triethylamin gebildeten Mischung gelöst.
Diese Lösung wird mit einer Lösung von 4,62 g Propionylchlorid in 60 ml wasserfreiem Benzol versetzt, 48 Stunden
lang bei Zimmertemperatur gerührt, der gebildete Niederschlag dann entfernt und das gewonnene benzolische Filtrat mit einer
wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Einengen der benzolischen Lösung wird
das erhaltene öl (25,3 g) in Äther gelöst und mit einer Lösung
von chlorwasserstoffsaurem Äther versetzt: Dabei wird das
nicht umgesetzte 2-Trifluormethyl-10-^3-[4-(2-hydroxyäthoxy)-
-piperidino]-propyIj-phenthiazin in Form des Hydrochloride
ausgefällt. Dieser Niederschlag wird abgesaugt bzw. abgeschleudert und in das ätherische Filtrat ein Ammoniakstrom
eingeleitet. Nach Entfernung des gebildeten Ammoniumchlorids durch Filtrieren und Abdampfen des Äthers erhält man 18 g
2-Trifluormethyl-10-^3-[4-(2-propionyloxy-äthoxy)-piperidino]-
-propylj-phenthiazin in Porm eines klaren bernsteinfarbenen
öle, das in Äther und Äthanol löslich ist.
209849/1218
Summenformel ι C26
berechnet (#) j gefunden (#) :
| M | = | 508, | 6 | N | 51 | S | 30 |
| G | H | 5, | 60 | 6, | 30 | ||
| 61 | ,39 | 6, | 14 | 5, | 6, | ||
| 61 | ,36 | 6, | 30 | ||||
Anwesenheit von G=O (Bater) bei 1735 cm"1, von C=O bei 1250
bis 1080 cm"1 und von -CF, bei 1330, 1168 und 1120 cm"1.
Beispiel 44» Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-^3-[4-(2-butyryloxy-äthoxy)-piperidino]
-propylV-phenthiazin
22,6 g 2-Trifluormethyl-10-p-[4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidino]-propylj-phenthiazin
(das nach dem in Beispiel 43 A angegebenen Verfahren hergestellt wurde) werden in einer Mischung
von 185 ml wasserfreiem Benzol und 7 ml Triäthylamin gelöst.
Diese Lösung wird mit einer Lösung von 5,32 g Butyrylchlorid in 60 ml wasserfreiem Benzol versetzt und 48 Stunden
lang bei Zimmertemperatur gerührt.
Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt und das benzoliache
Filtrat mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen.
Nach Trocknen und Einengen der benzolischen Lösung erhält man ein öl, das in Äther gelöst und mit einer Lösung von
chlorwasserstoffsaurem Äther versetzt wird. Dadurch wird das
nicht umgesetzte 2-Trifluormethyl-10-(3-[4-(2-hydroxyäthoxy)- -piperidino]-propylj--phenthiazin in Form des Hydrochloride
209849/1218
ausgefällt. Dieser Niederschlag wird abgesaugt und das gewünschte Produkt durch Zugabe von chlorwasserstoffsaurem
Äther in Form des Hydrochloride gefällt.
Das erhaltene Produkt wird in Äther suspendiert und in die Suspension ein Ammoniakstrom eingeleitet. Nach Abfiltrieren
des gebildeten Ammoniumchlorids und Abdampfen des Äthers erhält man 5,7 g 2-Trifluormethyl-10-{3- [4-(2-butyryloxy-äthoxy)-
-piperidinol -propylj-phenthiazin in Form eines klaren bernsteinfarbenen
Öls, das in Äther und Äthanol löslich ist.
Summenformelj C27H55F5N2O5S; M = 522,6
GHNS
berechnet (^) 1 62,05 6,3.6 5,36 6,13
gefunden (56) 1 62,1 6,4 5,26 6,1
Anwesenheit von G=O (Ester) bei 1733 cm""1 und von -CF5 bei
1330, 1167 und 1120 cm"1.
Beispiel 45ί Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-/3-[4-(2-
-valeryloxy-äthoxy)-pi perid inoj -pro pylj-phenthiazin
22,6 g 2-Trifluormethyl-10-f3-[4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidinoj-propylj-phenthiazin
(das nach dem in Beispiel 43 A angegebenen Verfahren hergestellt wurde) werden in einer Mischung
von 180 ml wasserfreiem Benzol und 7 ml Triethylamin gelöst.
Diese Lösung wird mit einer Lösung von 6,02 g Valeryl-
209849/1218
Chlorid in 60 ml wasserfreiem Benzol versetzt und 48 Stunden
lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird der gebildete Niederschlag abgetrennt und das gewonnene benzolische Filtrat
mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen und Einengen der benzolischen Lösung erhält man ein
Öl, das in Äther gelöst und mit einer Lösung von chlorwasserstoff saurem Äther versetzt wird, wodurch das nicht umgesetzte
2-Trifluormethyl-10-|3-[4-(2-hydroxyäthoxy) -piperidine] -propylj-phenthiazin
in Form des Hydrochloride ausgefällt wird. Dieser Niederschlag wird abgesaugt und das gewünschte Produkt
aus dem Filtrat durch Zugabe von chlorwasserstoffsaurem Äther
in Form des Hydrochloride ausgefällt. Das erhaltene Produkt wird in Äther suspendiert und in die Suspension ein Ammoniakstrom
eingeleitet.
Nach Abfiltrieren des gebildeten Ammoniumchlorids und
Abdampfen des Äthers erhält man das 2-Trifluormethyl-10-f 3-[jl·-
-(2-valeryloxy-äthoxy)-piperidino]-propyl|-phenthiazin, das
in Form des Oxalats durch Zugabe von Oxalsäure zu einer alkoholischen Lösung der Base gereinigt wird. Das erhaltene Oxalat
wird aus etwa 95 tigern Äthanol umkristallisiert. Es wird dann in Äther suspendiert und in die Suspension Ammoniak eingeleitet.
Nach Filtrieren und Eindampfen des Filtrats erhält man 8,9 g 2-Trifluormethyl-10-^3-[4-(2-valeryloxy-äthoxy)-piperi- '
dino]-propyll-phenthiazin in Form eines klaren bernsteinfarbenen
Öls, das in Äther und Äthanol löslich ist.
Summenformel t G 28H35P3N2iiS5 M = 556'6
OHNS
berechnet (#) ι 62,67 6,58 5,22 5,97
■gefunden (#) t 62,8 6,7 5,2 5,8
Anwesenheit von G=O (Ester) bei 1735 cm"1 und von -CF, bei
1330, 1167 und 1121 cm"1.
209849/1218
Beispiel 46: Herstellung von 2-Trifluormethyl-10~[3-|4-[2-(2-
-methyl-heptanoyloxyj-äthoxyj-piperidinol-pro-
-phenthiazin
In einen Kolben werden 13,55 g 2-Trifluormethyl-10-/3-[4-
-(2-hydroxyäthoxy)-piperidino]-propylj-phenthiazin (das nach dem im Beispiel 43 A angegebenen Verfahren hergestellt wurde),
5,4 ml Triäthylamin und 100 ml wasserfreies Benzol gegeben.
Diese Lösung wurde mit einer Lösung von 5,7 g 2-Methylheptansäurechlorid
in 50 ml wasserfreiem Benzol versetzt und 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird
der gebildete Niederschlag abgetrennt und das benzolische FiI-trat
mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen.
Nach Trocknen und Einengen der benzolischen Lösung erhält man ein Öl, das durch Chromatographie an Kieselsäuregel
gereinigt wird. Nach Blution mit Äthanol und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 5,2 g 2-Trifluormethyl-10-[3-{4-[2-
-(2-methyl-heptanoyloxy)-äthoxy]-piperidino}-propylJ-phenthiazin
in Form eines durchsichtigen Öls.
| Summenformell | '(*) | 51H41 | F5N2O5 | S} | M | ,1 | 578, | 73 | F | 85 | S | ,54 |
| (#) | G | H | ,1 | N | 9, | 6 | 5 | ,5 | ||||
| berechnet | » | 64, | 33 | 7 | 4 4, | 84 | 9, | 5 | ||||
| gefunden | t | 64, | O | 7 | 4, | 7 | ||||||
Anwesenheit von C=O (Ester) bei 1733 cm
209849/1218
Beispiel 47s Herstellung von 2~Triflviormethyl-10-/3-[4-(2-
-hyd roxyäthoxy)-4-metiiyl·-piperidino]-pro pyl\-
-phenthiazin-hydrochlorid
18,7 g 2=»Trifluormetbyl-10-(3-Ghlorpropyl)-phenthiazin
werden in 50 ml Methyläthylketon gelöst. Zu dieser Lösungwerden 8,12 g Natriumiodid, 5,5 g Triethylamin und dann 8,7 g
2-(4-Kethyl~piperidyl-4-oxy)-äthanol in 50 ml Methylethylketon
gelöst hinzugegeben.
Die Hischung wird 20 Stunden lang auf Rückflußbedingungen
erhitzt. Nach dsm Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abgeaaugt und das gewonnene Piltrat unter vermindertem Druck
eingedampft» Der Rückstand wird mit üethylenchlorid aufgenommen,
die erhaltene organische Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlöaung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet
und zur Trockne eingesagt«
Das 2-Trifluormethyl-10-^5-[4-(2-hydroxyäthoxy)-4-methyl-
-piperidinoj-propylj-phenthiazin wird in Aceton mit einer
ätherischen Lösung von GhIorwaaserstoffsäure behandelt, der
gebildete Niederschlag abgesaugt und aus einer Mischung von Aceton und Äthanol (10 ι 1) umkristallisiert. LIan erhält so
9,1 g 2-Trifluormethyl-10—T5-f4-(2-hydroxyäthoxy)-4-methyl-
-piperidino]-propy Ij-phenthiazin-hydrochlorid in Form von
weißen Kristallen, die in Äthanol löslich, in Aceton wenig löslich und in Äther und V/asser unlöslich sind und bei 2180C
schmelzen.
| Summenformeli | i | C | ) | >4H30 | GlF5N2 | o2s | i | H | M = | 503, | 02 | S | ,37 | Cl | 05 |
| ) | C | 6 | N | b | ,4 | 7, | 8 | ||||||||
| berechnet | ι | 57, | 30 | 6 | ,01 | 5,57 | 6 | 6r | |||||||
| gefunden | j | 57, | 3 | ,2 | S,4 | ||||||||||
209849/1218
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von NH bei 2550 cm" , von OH bei 3350 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 30] n £ = 3520
Llax. bei 257,5 nm € = 32750
Llax. bei 257,5 nm € = 32750
Beispiel 48: Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-£3-[4-(2-
-heptanoyloxy-äthoxy)-4-methyl-piperidino^-propyl>-phenthiazin
10,8 g 2-Trifluormethyl-10-/3-J4-(2-hydroxyäthoxy)-4-methyl-
-piperidinoj-propyl^-phenthiazin (hergestellt, wie in Beispiel
47 angegeben ist) werden in 100 ml wasserfreiem Benzol mit 4,2 ml Triäthylamin gelöst.
Die erhaltene lösung wird auf +5 C abgekühlt und tropfenweise
innerhalb von etwa 30 Minuten mit 'einer Lösung von 4,45 g Heptansäurechlorid in 50 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Die
erhaltene Mischung wird 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur
gerührt. Der gebildete Niederschlag wird dann abgetrennt und das benzolische Filtrat mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung
(5 #ig) und dann mit Wasser gewaschen.
Nach Trocknen und Einengen der benzolischen Lösung zur Trockne erhält man 12,5 g eines öligen Rohproduktes, das durch
Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt wird. Durch EIution
mit Äthanol werden 10 g Produkt gewonnen, das mit Aktivkohle behandelt wird. ·
Nach Filtrieren und Abtrennen des Lösungsmittels erhält
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man 6,5 g 2-Trifluormethyl-10-£3-[4-(2-heptanoyloxy-äthoxy)-
-4-methyl-piperidino] -propylv— phenthiazin in Form einea gelben
Öls, da's in Äther und Äthanol löslich und in Wasser wenig löslich ist.
| Summenformel | (> | C31H41 | G | S; | H | = | 578 | ,73 | N | 84 | S | ,54 |
| W | 64, | H | P | 4, | VJl | 5 | ,3 | |||||
| berechnet | ) s | 64, | 33 | 7 | ,1 | 4 9 | ,85 | 4, | 5 | |||
| gefunden | • • |
3 | 7 | ,2 | 9 | ,9 | ||||||
Beispiel 49: Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-{3-[4-(2-
-hydroxyäthoxy)-4-äthyl-piperidino]-propyll- -phenthiazin-hydrochlorid
37,7 g 2-Trifluormethyl-10-(3~chlorpropyl)-phenthiazin
werden in 100 ml Methyläthylketon gelöst. Zu dieser Lösung
werden 16,5 g Natriumiodid, 11,1 g Triäthylamin und dann 19 g
2-(4-Äthyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol als Lösung in 100 ml Methyläthylketon hinzugegeben. Die Mischung wird 20 Stunden
lang auf RückfIu^bedingungen erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und das gesammelte Filtrat xur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit Methylenchlorid aufgenommen, die erhaltene organische Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung
und dann mit V/asser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Ruckstand wird in einer Äthanol-Äther-Mischung
gelöst und mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der erhaltene Niederschlag
wird abgesaugt und aus Isopropanol und dann aus Acetonitril
umkristallisiert. Man erhält so 27 g 2-Trifluormethyl-10-£ü-
209849/1218
-J4-(2-hydroxyäthoxy)-4-äthyl-piperidino]-propyli-phenthiazin-
-hydrochlorid in Form von weißen Kristallen, die in Chloroform,
Wasser, mit Salzsäure versetztem Wasser und Methylen-Chlorid löslich sind und bei 204 0 schmelzen.
| Summenformel: C, i |
P5H52C | IP. | 5N2° | 23} | T. hi |
= | 517 | ,07 | Cl | 87 | S | ,21 |
| C | H | N | P | 6., | 1 | 6 | ,4 | |||||
| berechnet (</<>): | 58, | O | 6, | 20 | 5, | 42 | 11, | 04 | 7, | 6 | ||
| gefunden {$>) t | 57, | 9 | 6, | 4 | 5, | 5 | 11, | 1 | ||||
IR-S pe kt rum (Chloroform)
Anwesenheit von OH bei 3610 cm" und von
UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 259 am g = 32.200
Max. bei 306 nm £= 7.500
Beispiel 5Oi Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-£3-[4-(2-
-hydroxyäthoxy)-4-propyl-piperidino] -propyliphenthiazin-hydrochlorid
10 g 2-Trifluormethyl-10-(3-chlorpropyl)-phenthiazin
werden in 50 ml Methyläthylketon gelöst. Zu dieser Lösung werden 4,36 g Natriumjodid, 2,9 g Triäthylamin und dann
tropfenweise 5,4 g 2-(4-Propyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol als Lösung in 50 ml Methyläthylketon hinzugegeben. Die Mischung
wird 24 Stunden lang auf Rlickflußbedingungen erhitzt,
Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abgesaugt
und das gewonnene Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid aufgenommen und die erhal
tene organische Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonat
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lösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird dann
getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält so 14,2 g 2-Trifluormethyl-10-^3- [4-(2-hydroxyäthoxy)-4-propyl-piperidino]
-propylj-phenthiaain in Form ««««J
beigefarbenen Produktes, das in 50 ml Äthanol aufgelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit einer ätherischen Lösung von
Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das Hydrochlorid wird durch
Zugabe von Äther ausgefällt und der erhaltene Niederschlag abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert,
kan erhält so 7 g 2-Trifluornethyl-10--[2-[4-(2-hydroxyäthoxy)-4-propyl-piperidino]-propylT-phenthiazin-hydrochlorid
in Form von weißen Kristallen die bei 1920C schmelzen.
Summenformels C26H54F5ClN2O2S? I1 = 531,08
OH F Cl N S
berechnet (#): 58,80 6,45 10,75 6,68 5,27 6,04
gefunden (56)1 58,9 6,4 11,1 6,9 5,0 6,0
IR-SpeKtrum (Chloroform)
Anwesenheit von NH^ und von OH (frei und assoziiert)
UV-Spektruiu (Äthanol)
Max. bei 259 nm £ = 33.200
Llax. bei 309 nm ε = 3.560
Beispiel 51t Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-{5- [4-(2-
-hydroxyäthoxy)-4-heptyl-piperidino]-propyl\- -phenthiazin-hydrochlorid
14,1 g 2-Trifluormethyl-10-(3-chlorpropyl)-phenthiazin
werden in 50 ml Methyläthylketon gelöst. Zu dieser Lösung
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werden 6,14 g Natriumiodid, 4,15 g Triethylamin und dann
10 g 2-(4-Heptyl-piperidyl-4-oxy)-äthanol als Lösung in . 50 ml Methyläthyliceton hinzugegeben. Die Mischung wird 40
Stunden lang unter Rühren auf Rückflußbedingungen erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und das gewonnene Piltrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird mit Liethylenchlorid aufgenommen und die erhaltene
organische Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird dann getrocknet
und eingeengt.
Das erhaltene 2-Trifluormethyl-10-/3-[4-(2-hydroxyäthoxy)-4-heptyl-piperidino]-propyl]-phenthiazin
wird mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt.
Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und aus einer Äthanol-Äther-Mischung umkristallisiert. Man erhält so 7,8 g
2-Irifluormethyl-10-£3-[4-(2-hydroxyäthoxy)-4-heptyl-piperidinol-propylj-phenthiazin-hydrochlorid
in Form von weißen Kristallen, die in Äthanol löslich und in Wasser und Äther unlöslich sind und bei 1800G schmelzen.
Summenformel: C50H42ClP5N2SO2J M = 587,1.7
G H Cl N F
berechnet (#)» 61,36 7,21 6,04 4,77 9,71
gefunden (ji): 61,1 7,0 6,2 4,5 9,7
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von NEr bei 2600 cm"1, von OH bei 3310 cm"1 und
von -CP5 bei 1320 bis 1340 cm"1 und 1118 bis 1165 cm"1.
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Beispiel 52i Herstellung von 2-Irifluormethyl-10-^3- [4-(2-propionyloxy-äthoxy)-4-heptyl-piperidino]-propyl)·-
-phenthiazin
5,5 g 2-Trifluormethyl-1O-/3- [4-(2-hydroxyäthoxy)-4-heptyl-piperidino]-propylV-phenthiazin,
das, wie in Beispiel 51 angegeben, hergestellt wurde, werden in 30 ml wasserfreiem
Benzol mit 1,17 g Triäthylamin gelöst. Zu dieser Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 1,21 g Propionylchlorid in 20 ml
wasserfreiem benzol hinzugegeben. Diese LIisehung wird 50 Stunden
lang bei Zimmertemperatur gerührt.
Der gebildete Niederschlag wird dann abgetrennt und dae
gewonnene benzolische Filtrat mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit V/asser gewaschen. Nach Trocknen
und Einengen der benzolischen Lösung erhält man 5,1 g eines öligen Rohproduktes, das durch Ausfällen in Form des sauren
O.xalats durch Zugabe von Oxalsäure (zu einer entsprechenden äthanolischen Lösung) gereinigt wird. Der gebildete Niederschlag
wird abgesaugt und aus einer Xthanol-Äther-kischung umkriatallisiert. Llan erhält so 3,15 g saures 2-Trifluormethyl-
-10-{3- [4-( 2-propionyloxy-äthoxy)-4-heptyl-piperidino]-propyl}·-
-pnenthiazin-oxalat.
Dieser Niederschlag wird in wasserfreiem Äther suspendiert und in die Suspension ein AiamoniaKstroiu eingeleitet.
Nach Abtrennung des gebildeten Ammoniumoxalats durch Filtrieren und Abdampfen des Äthers erhält man 2,4 g 2-Trifluormetnyl-10-^3-[4-(2-propionyloxy-äthoxy)-4-heptyl-piperidinoj-propylV-
-phenthiazin in Form eines farblosen Öls.
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Summenformel j G55H45F5N2O5Sj If = 606,77
CH P N S
berechnet ·(#) : 65,30 7,48 9,4 4,62 5,3
gefunden (76) : 65,0 7,4 9,7 4,8 5,3
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C=O (ülater) bei 1734 cm, der für Phenthiazine
charakteristischen C=C-Absorptionen bei 1568 und 1600 cm
und von -CP, bei 1322 bis 1355 cm"1 und 1122 bis 1165 cm"1.
Beispiele für die Herstellung pharmazeutischer Mitteil
1) Es werden Tabletten folgender Rezeptur hergestellt;
- Saures 2-Trifluormethyl-10-{;5- [4-(2-
-hydroxyäthoxy)-piperidino] -propyl]·-
-phenthiazin-succinat 25 mg
- Bxzipient q.s.p. 1 Tablette (üxzipient im einzelnen: Lactose, dtärke,
Talkum, Jiagnesiumstearat).
2) Es werden Tabletten folgender Rezeptur hergestellt»
- 10-/3- [4-(2-Hydroxyäthoxy) -piperidino] -propyl}-phenthiazin-hydrochlorid
25 mg
- Exzipient q.s.p. 1 Tablette (Exzipient im einzelnen: Lactose, Stärke,
Talkum, ilagnesiitmstearat).
3) Bs werden Tabletten folgender Rezeptur hergestellt:
- 2-TrifluormethyL-1Ü-{3-[4-(4-acetoxy-butoxy)-
-piperLd ino] -propyl|-phenthLa2in 25 mg
Π 9 B-Vi)/ 1 2 1 Ö
- Exzipient q.s.p. 1 Tablette (Exzipient im einzelnen! Lactose, Stärke,
Talkum, Hagnesiumstearat).
4) Es werden Tabletten folgender Rezeptur hergestellt:
- saures 2-Trifluortüethyl-iü-p- [4-( 2-
-heptyloxycarbonyloxy-ätnoy.y) -piperi-
-dinoj-propyll-phenthiazin-oxalat 25 mg
- Exzipient q.s.p. 1 Tablette (Exzipient im einzelnen« Lactose, Stärke,
Talkum, iiagnesiumstearat).
5) Es wird eine Pomade folgender Rezeptur hergestellt:
- saures 2-Trifluormethyl-10-|^-[4-(^-hydroxy
äth oxy) -piperidinol -propyll-yhenthiazin-succinat
2 g
- Exzipient q.s.p. 100 g
6) Ea werden Tabletten folgender Rezeptur hergestellt:
- 2-Trifluormethyl-IO-p- [4-( 2-hydroxyäthoxy
)-4-inethyl-piperidinol -propylj -phenthiazin-uydroehlorid
20 ng
- Exzipient q.s.p. 1 Tablette zu 200 rag (Exzipient im einzelnen: Lactone, Stärke,
Talkum, iiagnesiumstearat) .
2 0 f) ΙΙ/,Ί/ΓΠ«
Claims (24)
- PatentansprüchePiperidinoalkylphenthiazine der allgemeinen Formel 1i X^-CH2-CH-C CH2 )p-tf V" O)B \ ' ^O-CH-(GH0)„-CH-O-Aι ά η ι R Rin der X ein Wasserstoff- oder Chloratoin oder ein Trifluormethyl-, Liethoxy- oder iiethylrnercaptcrest ist; B und R, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen stehen;Z1 ein Wasserstoffatoin oder Z bedeutet, wobei Z ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen ist;ρ gleich 0 oder 1 sein kann; η die Werte 0, 1 oder 2 annehmen kann und A ein Wasserstoffatom oder ein R1CO-ReSt ist, bei dem R1 ein Polymethoxyphenylrest oder e_in Alkylrest mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen ist, der eine Doppelbindung oder eine Sauerstoffbrücke (-G-) enthalten kann, oder A ein R2OOC-Rest ist, bei dem R2 ein linearer Alkylreat mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatcmen ist und deren mit organischen oder Mineralsäuren gebildete Anlagerungssalze.209849/1218
- 2. 10-O- [4-(2-Hydroxyäthoxy) -piperidino] -propylj-phenthiazin und aeine mit organischen oder i.Iineralsäuren gebildeten Anlagerung asal ze.
- 3. 2-GhIOr-IO-O- [4-(2-hydroxyäthoxy)-piperidino] -propylj- -phenthiazin und seine mit organiscnen oder Mineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze.
- 4. 2-Trif luormethyl-iO-A-[4-(2-hydroxyüthoxy)-piperidino]- -propylj-phenthiazin und seine mit organischen oder Mineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze.
- 5 . 2-Trifluormethyl-1C-[j5-{4- [2-(undecylen-(9) -oyloxy)-äthoxy]- -piperidino}-propyl]-phenthiazin und seine mit organischen oder !,lineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze.
- 6. 2-Trifluormethyl-10—{3-[4-(2-heptyloxycarbonyloxy-äthoxy) -piperidiro]-propylV-phenthiazin und seine mit organischen oder llineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze.
- 7. 2-Methoxy-10—Γ3- [4-^-hydroxyäthoxy) -piperidino]-propylV -phenthiazin und seine· mit organischen oder kineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze.
- 8. 2-Tri£luormethyl-10-O- {A-(3-hydroxypropoxy)-piperidino]- -propylj-phenthiazin und seine mit organischen oder Mineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze.
- 9. 2-Trifluormethyl-10-{3- [4-(3-acetoxy-propoxy)-piperidino] -propylj-phenthiazin und seine mit organischen oder Liineraleäuren gebildeten Anlagerungssalze.209849/1218
- 10. 2-Trifluormethyl-10~p- [4-(2-propionyloxy-äthoxy)-piperi dino] -propylj-phenthiazin und seine mit organischen oder Mine ral3äureri gebildeten Anlagerungasalze.
- 11. 2-i'rifluormethyl-1ü-[j5- |4-(2-butyryloxy-Uthoxy)-piperidino]-propyl]-phenthiazin und seine mit organischen oder Mtne ralsäurengebildeten Anlagerungssalze.
- 12. 2-Trif luormethyl-10-/3-[4-(-2-valeryloxy-äthoxy)-piperidinoj-propyl}-phenthiazin und 3eine mit organischen oder Mine ralaäuren gebildeten Anlagerungssalze.
- 13. 2--Trifluormethyl-10- [3-[4- [2-(2-niethyl-heptanoyloxy)- -äthoxyl-piperidinoj-propylj-phenthiazin und seine mit organischen oder Mineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze.
- 14." 2-Trif luornethyl-10-p- [4-( 2-hydroxyäthoxy)-4-methyl-piperidino]-pro pylj-phenthiazin und seine mit organischen oder llineralsäuren gebildeten Anlagerunssalze.
- 15. 2-Trifluormethyl-10-f3- [4-(2-heptanoyloxy-äthoxy)-4-methyl- -piperidino]-propyIj-phenthiazin und seine mit organischen oder Mineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze.
- 16. 2-Trifluormethyl-10-£3-[4-(2-hydroxyäthoxy)-4-äthyl- -piperidino]-propyl^ -phenthiazin und seine mit organischen oder Mineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze.
- 17. 2-Trifluormethyl-10-^3-[4-(2-hydroxyäthoxy)-4-propyl- -piperidino]-propyIj-phenthiazin und seine mit organischen oder Mineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze.BAQ OfOOIdAl. 209849/1218- 7ü -
- 18. 2-Trli'luoruethyL-1ü-f3-[4-(2-hydroxyiithoxy)-4-heptyl- -piperidino]-propylj-phenthiazin und seine mit organischen oder Mineral saure α gebildeten
- iy , 2--TrifiO®rf;ie fchyl-10-/3-[4-( 2-propionyloxy-b.tr.oxy )-4~ -tieptyl-piperiiino] -~ropylj -phenthiazin und seine mit organischen oder I.iineralsiiuren gebildeten Anlagerunf_:ssal~e.
- 20. Verfahren zur Herstellung der Piperidinoalkylphentnia zine unu ihrer r.iLL organischen und Mineralsäure^ ^ebil Anlagerungssalze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 10-(to -halogenalkyl)-phenthiaain der allgemeinen Formel 21N-CHo-CH-(OHo)n-Y (2)in der X, 3 und ρ die bereits angegebene Bedeutung haben und Y ein Chlor- oder Bromatom ist, mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel 3:H-N0-CH-(CHo)n-CH-O-A (5)E Rin dor A, Z1, H und η die bereits angegebene Bedeutung haben,SAD ORIGINAL209849/121üumsetzt und daß man entwedera) das erhaltene Produkt der Formel (1) isoliert und ggf. mit einer organischen oder Mineralsäure zum Salz umsetzt oder^n im Falle, daß ein Produkt der Formel 1 hergestellt worden ist, bei dem A ein Wasserstoffatom 13t, dieses Produkt entweder- mit einem Säurechlorid der Formel Cl-CO-IL umsetzt, in der R. die bereits angegebene Bedeutung hat und das erhaltene Produkt der Formel (1),bei dem A ein R1CO-ReSt ist, isoliert und ggf. mit einer organischen oder Mineralsäure zur Bildung des Salzes.umsetzt; odermit einem Alkylchlorformiat der Formel Cl-COORo umsetzt, in der R.? die bereits angegebene Bedeutung hat und dann das so erhaltene Produkt der Formel (1), bei dem A ein RpüOC-Iiest ist, isoliert und ggf. mit einer organischen oder liineralsäure zur Bildung des Salzes umsetzt.
- 21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Piperidinderivate der Formel 3 dadurch erhalten worden sind, daß man ein cyclisches Acetal des Benzylpiperidons der allgemeinen Formel 4i-Rj . 0— CHC6H5-OH2-H Y )(CH2)n (4)N f xo CHin der E und η die bereits angegebene Bedeutung haben, in wasserfreiem Milieu mit einem Anionen liefernden Reagenz209849/12Ϊ8umsetzt, das durch Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid oder durch ein Alkylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel 5»Z-IIg- Kai (5)in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom iat und Z die bereits angegebene Bedeutung hat, gebildet werden kann und auf das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel 6:G6H5-CH2-N X.R R (6)*■ / \ r\ Πχτ / ΠΤΤ ^ T^TJ ΓΜ-fin der R, Z1 und η die bereits angegebene Bedeutung haben, entwedera) Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis einwirken läßt zur Erzielung eines Produktes der Formel (3), bei dem A ein Waaserstoffatcin istj oderb) ein Säurechlorid-der Formel Cl-CO-R., , in der R1 die bereits angegebene Bedeutung hat, zur Erzielung eines Produktes der allgemeinen Formel 7:in der R, R1, Z' und η die bereits angegebene Bedeutung209849/1218M22931haben und dieses Produkt der Formel (7) in Gegenwart ■ eines Katalysators auf Palladiumbasis mit Wasserstoff behandelt zur Erzielung eines Produktes der Formel (3), bei dem A ein R^-CO-ßest ist; oderc) ein Ghlorformiat der Formel GlGOOR2, in der R2 die bereits angegebene Bedeutung hat und das resultierende Produkt in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis mit Wasserstoff behandelt zur Erzielung eines Produktes der Formel (3)» bei den A ein RgOOG-Rest iat.
- 22. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem der Piperidinoalkylphenthiazine und -salze nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
- 23. Piperidinderivate der allgemeinen Formel 3»TV\—/\)-CIl·-(CHg)n-GH-O-A . (3) R Rin der A, Z1, R und η die bereits angegebene Bedeutung haben.
- 24. N-Benzyl-piperidyl-4-oxy-alkanole der allgemeinen Formel 8:R R 0-CH-(CHp)n-GH-O-Ain der R, η, Z' und A die bereits angegebene Bedeutuing haben.209849/1211
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