DE2429373A1

DE2429373A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen

Info

Publication number: DE2429373A1
Application number: DE2429373A
Authority: DE
Inventors: Anton Ebnoether; Erwin Rissi
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1973-06-22
Filing date: 1974-06-19
Publication date: 1975-01-16
Also published as: FR2241313B1; CH586199A5; ATA509774A; CH587822A5; CA1027119A; CH586198A5; BE816724A; AT351535B; JPS5036471A; NL7408120A; SE396382B; SE7407914L; GB1475151A; FR2241313A1; CH587812A5; CH587823A5; AU7030774A

Description

Ü*p!.-ir,q. P. WirtK

Dr. V. Srnrfiiec-i'owflrzik

■Dipl.-lag. G. Dcinnenbsrg

\ Dr. P. \7'ci:;hcl:!, Dr: D. G::ds5

8 rrcriiih!fl;.M:,'Gr.Eschenheimer Str.39

SANDOZ AG -

BJiSEL/Schweiz Case 100-4023

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen

Verbindungen der Formel I, worin

R₁ die Phenäthy!gruppe, eine durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, monosubstituierte Phen— äthylgruppe, die Butyrophenongruppe oder eine durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, monosubstituierte Butyrophenongruppe bedeutet,

R₀ für eine CR-.-Gruppe steht, worin

R^ niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl

oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes

Alkoxy ifiOncsubstituiertes Phenyl bedeutet, oder

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^R6
für eine N - Gruppe steht, worin 2429373

R₆ und R~ je Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy . monosubstituiertes Phenyl, niederes Phenylalkyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes niederes Phenylalkyl bedeuten, oder

R_f und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom,an welches sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus mit 5-6 Ringgliedern bilden, v/elcher gegebenenfalls als zweites Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder durch niederes Alkyl substituierten Stickstoff enthalten kann, R-, für niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl, ^ Cycloalkyl, Phenyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder· niederes Alkcxy raonosubstituiertes Fhenyl steht--.— ·* oder, falls FLj Phenäthyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenäthyl bedeutet, auch für niederes Alkenyl steht,

und
R. /Wascerstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder

Ro und R₄ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie .gebunden sind, einen Cycloalkylring mit 4-6 Kohlenstoffatomen bilden, ' · _

und ihren Säureadditionssalzen und umfasst auch die Verbindungen

der Formel I und ihre Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel If, worin R-j, R2 und R. obige Bedeutung besitzen und Ri für niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl steht oder zusammen mit R. und dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cycloalkylring mit 4-6 Kohlenstoffatomen bildet,

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Verbindungen der Formel II, worin R₂, Rz und R^ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R,. obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt oder

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b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I a, worin

R₃ und R₄ obige Bedeutung besitzen, R₃ für eine OR₅-Gruppe steht, worin R₅ obige Bedeutung besitzt, oder für eine

V ■' ■'

N - Gruppe steht, worin R_g niederes Alkyl oder R₇ ·

Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, durch Fluor, chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl, niederes Phenylalkyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes niederes Phenylalkyl bedeutet.

I τ
R₇ ', falls R₆ und/oder &₃ für gegebenenfalls substituiertes

Phenyl stehen, Wasserstoff bedeutet oder R ^x niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl,

Phenyl, durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl, niederes Phenylalkyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes niederes Phenylalkyl bedeutet, falls Rg für niederes Alkyl,Cycloalkylalkyl oder Cycloalkyl steht oder R. für Wasserstoff und R_g für Phenyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl stehend oder R, und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom,an welches sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus mit 5-6 Ringgliedern bilden, welcher gegebenenfalls als zweites -Heteroatom Sauerstoff, Schwefel, oder durch niederes Alkyl substituierten Stickstoff enthalten kann, und R₈ Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,

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Verbindungen der Formel IV, worin R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel V, worin R_, R. und R "

ο 4 2 obige Bedeutung besitzen umsetzt, oder

c) zu-r- Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin

^R2* ^R3* ^R4 ^mx^^L ^P"8 ^ob-9^e Bedeutung besitzen, aus Verbindungen der Formel VI, worin R„, R^, R₄ und R_Q obige Bedeutung besitzen und Ä für eine durch Ketalbildung geschützte Carbonylgruppe steht, die Schutzgruppe abspaltet oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ie, worin

E₁, R₃ und E₄ obige Bedeutung besitzen, _in verbindungen der Formel VII, worin RZ, R^ und R* obige Bedeutung besitzen,

die CH-Gruppe zur Ufi^CO-Gruppe hydrolysiert oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id/ worin

R,, R₃, R^, Rg und R₇- obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel I e, worin R₁, R-> und R- obige Bedeutung besitzen und R₅ für Phenyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl, oder niederes Alkoxy monosubtituiertes Phenyl steht/ mit Verbindungen der Formel VIII, worin R,- und R₇ obige Bedeutung besitzen_; umsetzt,

und die erhaltenen^Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

In den Verbindungen der Formel I steht R₂ vorzugsweise für eine η""*⁶' - Gruppe. Die Substituenten R_ß und R₇ stehen vorzugsweise für niedere Alkylgruppen oder für Cycloalkylgruppen

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Falls Rg und R η niedere Alkylgruppen bedeuten/ so enthalten diese vorzugsweise 1-4, insbesondere 1-2 Kohlenstoffatome. Palls R₆ oder R- Cycloalkylgruppen enthalten,so besitzen diese Gruppen vorzugsweise 4-6 Kohlenstoffatome. Vorzugsweise stehen R₆ für niederes Alkyl, insbesondere Methyl, und R_ für Cycloalkyl insbesondere Cyclohexyl. Falls R₆ für Wasserstoff steht, bedeutet R_ vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe. Falls Rg oder R₇ durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierte Pheny!gruppen enthalten, so enthalten diese niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere Methyl oder Methoxy. Falls R_r und R-zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, so kann dieser vorzugsweise den Morphoiin— oder N-MethyI-piperazin- oder Piperidinring darstellen.

Falls R₂ in den Verbindungen der Formel I für eine OR₅-Gruppe steht, so bedeutet R₅ vorzugsweise niederes Alkyl oder Alkenyl. Falls R₅ niederes Alkyl bedeutet, so enthält diesesvorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere Methyl oder Aethyl dar. Falls R₁. niederes Alkenyl bedeutet so enthält dieses vorzugsweise 3-5 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere die Allylgruppe dar. Falls R5 durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiertes Phenyl bedeutet,so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar.

Falls R₂ in den.Verbindungen der Formel I eine N

Gruppe bedeutet^ steht R, vorzugsweise für eine gegebenen-

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falls substituierte Butyrophenongruppe; Falls R„ eine OR₅-Gruppe bedeutet/ steht R, vorzugsweise für eine gegebenenfalls substituierte Phenäthylgruppe. Falls R, für eine Butyrophenöngruppe steht₍so ist diese vorzugsweise durch Fluor, welches bevorzugt in p-Stellung angeordnet ist, substituiert oder unsubstituiert. Falls die Butyrophenongruppe durch niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substitituiert ist, so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Methyl- oder Methoxygruppe.

Falls R, für eine Phenäthylgruppe steht, so ist diese vorzugsweise durch Chlor, welches bevorztigt in o-Stellung an- ' geordnet ist·, substituiert oder unsubstituiert. Falls die Phenäthylgruppe durch niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert ist, so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere die Methvl- oder Methoxygruppe.

Vorzugsweise stehen der Substituent R₃ für niederes Alkyl oder , falls R^ eine gegebenenfalls substituierte Phenäthylgruppe bedeutet, auch für Alkenyl und der Substituent R. für Wasserstoff.

Falls R₃ niederes Alkyl bedeutet, so.enthält dieses vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere Methyl oder Aethyl. Falls R₃ niederes Alkenyl bedeutet, so enthält dieses vorzugsweise 2—4 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere Vinyl dar. Falls R₃ eine Cycloalky!gruppe enthält, so besitzt diese vorzugsweise 4-6 Kohlenstoffatome. Falls .R₃ durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiertes Phenyl bedeutet', so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy

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dar. Pails R₄ niederes Alkyl bedeutet, so enthält dieses vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere Methyl.

Bevorzugt sind beispielsweise Verbindungen, in welchen R- . eine gegebenenfalls durch Fluor vorzugsweise in p-Stellung substituierte Butyrophenongruppe darstellt, R₂ eine

- Gruppe bedeutet, worin R, niederes Alkyl oder Cyclo-

alkyl und R₇ niederes Alkyl bedeuten oder R_ß für Wasserstoff und R₇ für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe stehen, oder R-, für eine ö-nieder-Alkyl- oder eine ö-nieder-Alkenylgruppe steht und R_ niederes Alkyl aüeffijaSxbissGsxix und R, Wasser«toff oder niederes Alkyl bedeuten, unter diesen eine Butyrophenongruppe enthaltenden Verbindungen sind solche besonders geeignet, in welchen Ic, einen vorzugsweise disubtituierten Aminrest, insbesondere den Dimethylarain-- oder den N-Cyclohexyl-N-methylaminrest, darstellt.

Als günstig erweisen sich auch die Verbindungen, in welchen R, für eine gegebenenfalls durch Chlor vorzugsweise in o-Stellung substituierte Phenäthylgruppe steht, R₃ für eine OR₅-GrUpPe/ worin R₅ niederes Alkyl, vorzugsweise Metnyl oder AethyI, oder niederes Alkenyl bedeutet, steht oder R₂ für eine

- Gruppe steht, worin R niederes Alkyl oder Cyclo-

alkyl und R₇ niederes Alkyl bedeuten oder R_fi gegebenenfalls substituiertes Phenyl und R_ Wasserstoff bedeuten, und R niederes Alkyl oder Alkenyl und R₄ niederes Alkyl oder Wasserstoff bedeuten. Unter diesen eine Phenäthylgruppe enthaltenden Verbindungen, sind solche besonders geeignet, in welchen R^ für eine O-Alkyl- oder O-Alkeiiyl- insbesondere die Methoxy-, Aethoxy- oder All yloxygruppe steht.

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Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III gemäss Verfahren a) wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, gewünschtenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels oder in Gegenwart eines Ueberschusses ■■—

der eingesetzten Verbindung der Formel II durchgeführt. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel können z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol/ chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder ein niederer Alkohol wie Aethanol oder auch Dimethylformamid verwendet werden. Als säurebindende Mittel können z.E. Alkalimetallcarbcnate wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, oder tertiäre /-imine wie Tx'iäthylamin oder Pyridin eingesetzt werden. Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel III verwendet, in welchen X Chlor,. Brom, Jod oder den Rest einer organischen Sulfonsäure wie z.B. einen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest darstellt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zv/isehen Raumtemperatur und ca. 100° durchgeführt.

Die Anlagerung"von Estern oder Amiden der Formel V an 4-Piperidon-derivate der Formel IV gemäss Verfahrensvariante b) kann beispielsweise in Gegenwart eines starken basischen Kondensationsmittels in einem unter den Reaktionsbedinungen inerten wasserfreien Lösungsmittel erfolgen. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel können beispielsweise gesättigte Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Aether wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol verwendet werden. Als besonders geeignet erweist sich z.B. eine Mischung aus

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Hexan/Tetrahydrofuran. Falls die CO-R₂^Gruppe in den Verbindungen der Formel V für eine Estergruppe oder eine tertiäre Amidgruppe steht, eignen sich als basische Konden-

satiqnsmittel Alkalimetallamide wie Lithium- oder Natriumamide, wobei .vorzugsweise organische Lithiumamide wie insbesondere Diisopropyllithiumamid, Cyclohexylmethyllithiumamid oder Cyclohexylisopropyllithiumamid verwendet werden können und die Reaktion bei niederen Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen - 75 und - 20° durchgeführt werden kann. Gegebenenfalls kann ein Zusatz katalytischer Mengen von organischen Peroxiden oder von Dimethylsulfoxid zur Beschleunigung der Reaktion bei Verwendung von Lithium- oder Natriumamid beitragen. Falls die CO-R₂ -Gruppe für eine gegebenenfalls substituierte sekundäre Phenylamidgruppe steht; kann die Anlagerung in Gegenwart eines sehr starken basischen Kondensationsmittels, welches zur Bildung eines Dianions der Formel Va, worin R_, R. und R« obige Bedeutung besitzen, aus den Amiden der Formel Vb, worin R₃, R. und Rq obige Bedeutung besitzen, befähigt ist, durchgeführt werden. Beispielsweise eignen sich iiieder-Alkyl-Alkalinetall-Verbindungen, vorzugsweise nieder-Alkyl-Lithiura-Verb indungen wie insbesondere n-Butyllithium oder Methyllithium, oder auch Phenyllithium oder organische Grignardverbindungen wie beispielsweise Alky!magnesiumhalogenide. Die Reaktionstemperatur kann zwischen ca. 0 und 50° liegen.

Die Abspaltung der Schutzgruppen aus Ketalen der Formel VI gemäss VerfahrensVariante c) kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Als Schutzgruppen der Carbonylfunktion eignen sich z.B. gegebenenfalls gemischte Ketale von niederen 1-2-wertigen Alkoholen. Vorzugsweise sind cyclische Ketale mit 5-6 Ringgliedern, insbesondere das Dioxolan geeignet. Die

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Ketalspaltung kann, an rohen Ketalen der Formel VI vorgenommen werden,beispielsweise durch Hydrolyse in saurem Medium, z.B. mit verdünnten Mineralsäuren, wie z.B. mit ca. 2N Salzsäure,

vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 0 und 25°. Falls die CO-R« - Gruppe in den Verbindungen der Formel VI eine Estergruppe darstellt, müssen die Reaktionsbedingungen für die Ketalspaltung derart milde gewählt v/erden, dass eine gleichzeitige Esterspaltung vermieden wird.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel I c gemäss der VerfahrensVariante c) kann nach an sich zur Hydrolyse von Cyaniden üblichen Methoden durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel VII können beispielsweise mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines weiteren unter den Reaktionsbedingüngen inerten vorzugsweise mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkohols, Aceton oder Dioxan,vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt werden. Vorzugsweise wird die Hydrolyse in alkalischem Medium, z.B. in Gegenwart von verdünnten Älkalimetallhyroxidlösungen wie beispielsweise verdünnter Natronlauge durchgeführt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden die Verbindungen der Formel VII in Gegenwart eines niederen Alkohols und einer verdünnten, beispielsweise eine 1N-5N Natronlauge^, mittels Wasserstoffperoxidlösung bei leicht erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 50° in die Amide der Formel T c überführt. Hierbei eventuell als Nebenprodukte entstandene N-Oxyde körinen durch anschliessende Behandlung des rohen Reaktionsproduktes mit Natriumdisulfitlösung in wässerigem Medium bei niederen Temperaturen vorzugsweise Temperaturen zwischen ca. 0 und 20° zu den Verbindungen der Formel I c reduziert werden.

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ZJL

Die Bildung der Amide der Formel Id aus den Phenylestern der Formel Ie kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, indem man die Ester der Formel" Ie mit vorzugsweise einem Ueberschuss eines Amines der Formel VIII bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca." 50° und 150°, umsetzt. Bei Verwendung von niedrig siedenden Aminen kann die Reaktion vorteilhafterweise im Autoklaven unter Druck durchgeführt werden. Gegebenenfalls können der Reaktionsrnischung unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel zugesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Xylol, cyclische Aether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylacetaraid.

Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.

Die Ausgangsverbindungen können wie folgt erhalten werden:

a ¹J Verbindungen der Formel II können beispielsweise er-.halten werden, indem man Verbindungen der Formel IX, worin R_, R-. und R₄ obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise debenzyliert. Die Abspaltung der Benzylgruppe kann z.B. durch katalytisch« Hydrierung erfolgen. Hierbei werden allfällige Doppelbindungen in den Resten R₃ oder R„ ebenfalls hydriert.

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b¹) Verbindungen der Formel II, worin R_? für eine 0-AlV.enylgruppe steht, können vorzugsweise durch Umesterung- entsprechender Alky!ester (R_ = eine O-Alkylgruppe) mit einem Alkenol auf an sich bekannte.. Weise erhalten v/erden.

X.

c¹) Amide der Formel Ha, v;orin R-, R., R^. und R„

6 4 D /

" obige Bedeutung besitzen, können beispielsv/eise auch erhalten werden, indem man entsprechende Phesiy!ester der Formel II (R₂ = O-Phenyl) mit Verbindungen der Formel VIII umsetzt, beispielsweisebei den unter Verfahren e) beschriebenen Reäktionsbedingungen.

d¹) Verbindungen der Formel VI können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il mit Verbindungen der Formel X, worin R_g/ ^A .X obige Bedeutung besitzen, umsetzt. Die Umsetzung

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kann beispielsweise bei den unter Verfahren a) beschriebenen Reaktionsbedingungen erfolgen. worin R^, R?" und R, obige Bed'eutung besitzen/

e¹) Verbindungen der Formel VIId können beispielsweise erhalten v/erden, indem man Verbindungen der Formel XI ,«worin R_ und R. obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III oder Verbindungen der Formel X umsetzt, beispielsweise bei den unter Verfahren a) beschriebenen Reaktionsbedingungen und allfällige Kefcalschutzgruppen wieder abspaltet.

£') Verbindungen der Formel VIIa, worin R-/ R₇, und R₀

j 4 ο

obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten v/erden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel XII, worin R₃ und R₄ obige Bedeutung besitzen, umsetzt, beispielsweise bei den unter Verfahren b) beschriebenen Reaktionsbedingungen.

. gt Werbindungen der Formel IXa, worin. R", R-. und R₄ obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indexa man N-Benzylpiperidon' mit Verbindungen der Formel V umsetzt, beispielsweise bei den unter Verfahren b) beschriebenen Reaktionsbedingungen.

•h.¹) Verbindungen der Formel IXb, worin R-,, R-, R^. und R.

J 4 O /

obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise auch erhalten werden, indem man entsprechende Phenylester der Formel IXa (R- = O-Phenyl) mit Verbindungen der Formel VIII umsetzt, beispielsweise bei den unter Verfeihren e) beschriebenen Reaktionsbedingungen.

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') Verbindungen der Formel IXb, worin R- und R_ Wasserstoff bedeuten, können beispielsweise auch durch Hydrolyse von Nitrilen der Formel XIII, worin R_ und R₄ obige Bedeutung besitzen, erhalten werden, beispielsweise bei den unter Verfahren d) beschriebenen Reaktionsbedingungen.

A ^f) Verbindungen der Formel XI können beispielsweise

erhalten werden, indem man K~Benzyl-4-Piperiaon mit Verbindungen der Formel XII umsetzt, beispielsweise bei den unter Verfahren b) beschriebenen Reaktionsbedingungen \md die erhaltenen Verbindungen der Formel XIII anschliessend" debenzyliertf beispielsweise durch katalytische Hydrierung wie unter Verfahren a^l) beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säuresdditionssalze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie .analgetische Eigenschaften. Diese zeigen sich beispielsweise im Tail-Flick-Test an der Maus mit Dosen von ca. 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht s,c., sowie durch Hemmung des Phenylbenzochinon-SynöroKS an der Maus mit Dosen von ca. 1,5 bis 30 mg/kg p.o..

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Ak

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Aufgrund ihrer analgetisehen Wirksamkeit können die Substanzen zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese verwendet werden. Die zu verv.'endenden Dosen variieren naturgeraäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht

werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 500 mg. So enthalten z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 12 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureaäditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

Beispielsweise können pharmazeutische Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen und Elixieren für orale Verabreichung, Suppositorien für rectale Verabreichung, sowie in Form von Lösungen, Suspensionen, Dispersionen und Emulsionen für parenterale Verabreichung verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können die obgenannten Wirkstoffe allein oder in Kombination mit den üblichen HiIfs- und Trägerstoffen wie beispielsweise Lösungsmitteln wie Aethanol, Glyzerin, Wasser, festen Trager-

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A*

stoffen wie Talk,Laktose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiums-earat, natürliche oder gehärtete OeIe, Wachse usw. enthalten. Zudem können die Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, LösungsVermittler, Geschraackskorrigentien, Farbstoffe, Aromatien, Gleitmittel usw. enthalten.

Die Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, welche Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze enthalten. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden in eine für therapeutische Zwecke geeignete Dosierungsform brxngt. Ferner betrifft die Erfindung die-Anwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze als Heilmittel, insbesondere als Analgetica.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. ."-".- - - "

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgräden.

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Beispiel 1;

Die Lösung von 18,9 g rohem 2-(4~Kydroxy~4-piperidyl) propionsäureäthy!ester in 250 ml N,N-DimethyIforraaraid wird bei 60 ° unter Rühren tropfenweise mit der Lösung von 8,6 g 4-Chlorbutyrophenon in 30 ml Ν,Ν-Dimethylforraaiaid versetzt. Man lässt bei 60 ° während 7,5 Std. weiterreagieren, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und nimrnt den verbleibenden Rückstand in Chloroform auf. Man extrahiert die Chloroformlösung wiederholt mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein, Der erhaltene Rückstand wird in Aethanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure und darauf mit Aether bis zur Trübung versetzt und das anfallende Rohkristallisat durch wiederholte Kristallisation aus Aethanol/Aether gerainigt. Man erhält das Hydrochlorid der Titelsubstanz vom Smp. 130 - 132 °. ' '

Der als Aucgangsnaterial verwendete 2- (4-Hydro:<y-4-piparidyi) propionsäureäthy !ester wird f olgenderruassen hergestellt:

a) Die Lösung von Ν,Ν-DiisopropyllifchiuiKarrad (hergestellt aus 56,7 ml N,N~Diisopropylaixln in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 160 ml 20 %-iger n-Bufcyllithiumlösung in Eaxan bei einer Temperatur von - 75 °) wird tropfenweise mit der Lösung von 23 ml Propionsäureäthylester in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei - 75 ° versetzt. Man lasst während einer Std» bei derselben Temperatur rühren und tropft darauf die Lösung von. 37,8 g l-3onzyl-4-piperidon in 100 ml wasserfreien Tetrahydrofuran eben 409883/1353

Αϊ

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falls bei - 75 ° zu. Nach einstündiger Reaktion bei derselben Temperatur lässt man das Reaktionsgemisch sich auf ca. - 10 ° erviärmen und zersetzt mit 200 ml einer 20 %-igen Kaliumkarbonatlösung. Man extrahiert ■wiederholt mit Aether, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft z.ur Trockne ein, Der erhaltene 2- (!--Benzyl-<i-hydroxy-4-piperidyl)propionsäureäthy!ester v;ird als Rohprodukt v.-eiterverarbeitet.

b) Die Lösung von 57,1 g 2-(l~Benzyl~4~hydroxy-4-piperiäyl)propionsäureäthylester in 580 ml Eisessig wird in Gegenwart von 5,7 g Palladiumkatalysator {10 % auf Kohle) bei einer Temperatur von 70 ° und einem Druck-von 20 atü im 1 Itr. Autoklaven hydriert. Mach i\ufnahme der berechneten Mengs Wasserstoff wird diis Reaktionsgeraisch filtriert und zur Trockne eingedampft. Man löst den Rückstand in 600 ml Chloroform und versetzt diese Lösung unter Eiskühlung und Rühren mit einer Paste von 2IS g Kaliumkarbonat und 100 ml Wasser. Man dekantiert die Chloroforiulösung ab,:wäscht den im Reaktionsgefäss verbleibenden Brei iait Chloroform nach und.dampft die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroforrnphasen ein. Der erhaltene 2- (4--Hydroxy-4-piperidyl)propionsäureäthyl~ ester wird als Rohprodukt vzeiterverarbeitet.

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Beispiel 2:

20,5 g rohes 2-Cl-[4-(2,2-Aethylendioxy)-4-(p-fluorphenyl) butyl] ~4-hydroxy-4-piperidyl}propionsäureäthy!ester v/erden in 750 ml Chloroform aufgenommen, die Lösung mit 300 ml 2N Salzsäure versetzt und während 11 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Chloroformphase wird abgetrennt über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, Die freie Base wird aus Aethanol unter Zugabe von Aether umkristallisiert und in ihr Hydrochlorid überführt. Dieses weist einen
Schmelzpunkt von 183-185° auf.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten v/erden:

a) Eine Lösung von 9,7 g rohem 2~(4~Hydroxy-4~piperidyl)propionsäureäthylester in 100 ml Dimethylformamid wird mit 10,2 g Natriumcarbonat versetzt und auf 10Q° erhitzt. 13_r0 g des 2- (3-Chlorpropyl) -2- (g-f luorphenyl') -1,3-dioxolan in 25 ml Dimethylformamid wird darauf während 15 Min. zugetropft und anschliessend 5 Stunden bei 100° gerührt. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abgedampf t_; die zurückbleibende Verbindung ohne Reinigung zur VJeiterverarbeitung eingesetzt.

Analog Beispiel 1 oder 2 können auch die folgenden Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden analog Beispiel la und b hergestellten (4-Hydroxy-4-piperidyl)carbonsäureester mit entsprechenden 4-Chlorbutyrophenonderivaten oder durch Spaltung der entsprechenden analog Beispiel 2a hergestellten 2-Phenyl" 2-[3-(4-hydroxypiperidyl)propyl]-1,3-dioxolan-derivate erhalten werden:

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' . Substanz	Bemerkungen, physikal. Konstanten	des HydrocnIorids: 152-154°	Aethanol oder Methanol)
2- [4-Hydroxy-l- C4-oxo-4~pheny!butyl) -4-piperidyl]-	Snip.	Aethanol)	des Hydrochloride: 154-156°
bvittersä urea thy !ester *	(aus	des Kydrobromids: 142-144°	Aceton)
2-[4-Hydroxy-l-(4-pxo-4-pheny!butyl)-4-piperidyl]-2-	Smp.	Aethanol/Aether)	des Hydrochlorids: 179-181°
cyclohexylessigsäureäthylester	(aus	des" Hydrochloride: 183-185° .	Aethanol/Aceton)
2-ti-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-	Smp.	Aceton)	des Hydrobroraids: 136,5-138°
piperidyl]propionsäureäthy!ester	(aus	des neutralen Naphtalin-1,5-	Aethanol/Aether)
2-[4-Hydroxy-l-(4-oxo-4-phenylbutyl)-4-piperidyl]-	Smp.	disulfonats: 238-239,5°	des Hydrogenfumarats: 134-136^c
isobuttersäureäthy!ester	(aus	Aceton)
	Smp.	des Hydrobromids: 150-151,5°
1-[4-Hydroxy-l-(4-oxo-4-phenylbutyl)-4-piperidyl]-	(aus	Aethanol/Aether)
l-cyclopentancarbonsäureäthylester	Smp.
1-[4-Hydroxy-l-(4-oxo-4-phenylbutyl)-4-piperidyl]-	(aus
l-cyclöhexancarbonsäureäthylester	Smp.
2-Cyclopentyl-2-[4-hydroxy-l-(4-oxo-4-pheny!butyl)-	(aus
4-piperidylj essigsäureäthy!ester	Smp.
2-[4--Hydroxy~l- (4-oxo-4-phenylbutyl) -4-piperidyl] -	(aus
3-cyclopentylpropionsäureäthy!ester	Smp.
2- [4-iJydroxy-l- (4-oxo-4-pheny!butyl) -4-piperidyl] τ ·	(aus
J S-cvclohexylpropionsäureäthy!ester

Substanz

2-14-Hydroxy-l-(4-oxo-4~phenylbutyl)~4-piperidylJ propionsäure-tert.butylester

2-[1-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pi~ peridylj isobuttersäureäthylester

2- [1- (4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-piperidylj isobuttersäuremethy!ester

Bemerkungen, physikal. Konstanten

2-[4-Hydroxy-l~(4-oxo-4-pheny!butyl)-4-piperidyl]-propionsäure-o-tolylester

2-[4-Hydroxy-1-(4-oxo-4-m-toly!butyl)-4-piperidyl] ■ isobuttersäureäthylester

2~[4-Kydroxy-l-(4~p~methoxy-phenyl-4-oxobutyl)~4-piperidyl]propionsäureäthylester

2~[1-(4-p-Chlorphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pi~ peridyl]-2~phenylessigsäureäthylester

2-[1-(4-p-Fluprphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy~4-pi~ peridyl]isobuttersäureallylestar

Smp. des Hydrogenmaleinats:135-136

Srnp. d.es Maleinats 99-100°
(aus Aceton/Aether)

3mp. des Maleinats

80-82° (aus Aceton/Aether)

Substanz

α cc

CTI

2- [4-Hydroxy-l- (4-oxo-4-pheny!butyl) -4-piperidyI]-pro'pionsäurephenylester . ■

2- [1- (4-ρ-Pluprphenyl-4-ox9buty].) -4-hydroxy-4~piperidyl]propionsäure-m-inethoxypheny !ester

2- [1-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4~pi~ peridyljbuttersäure-p-chlorphenylester

2-[4-Hydroxy-l-(4-oxo-4-phenylbutyl)-4-p±peridyl]-2-p-chlorphenylessigsäureäthylester

2-[4-Hydroxy-l-(4-oxo-4-phenylbütyl)-4-piperidyl]-2-phenylessigsäureäthylester

2-[1-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-piperidyl]-2-m-tolylessigsäureäthylester 2-[l-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pί-peridyl]-2-p-methoxyphenylessigsäureäthy!ester

Bemerkungen, physikal. Konstanten

TM

2-(4-Hydroxy-4--piperidyl-i-Beispiel 3: _ ;;_-.__χ~_"' ,

100-4023

Eine Suspension 18,9 g rohem 2~(4-Hydroxy-4-piperidyl)pro pionsäureäthylester und 11,5 g Kaliumcarbonat in 150 nil Dimethylformamid wird bei einer Temperatur von 60° unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 12,0 g Phenäthyibroraid in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Man rührt noch während 1 1/2 Stunden bei 60°, giesst das Reaktionsgeirdsch in eishaltige 10%ige Kaliumcarbonatlösung und extrahiert mit Aether. Die nach Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten Aethersxtrakte erhaltene Titelverbindung wird in Aceton gelöst, mit der berechneten Menge Maleinsäure versetzt, und das ausfallende rohe Hydrcgenmaleinat noch mehrmals aus Aceton uiakristallisiert. Schmelzpunkt des Hydrogenmaleinats der Tite!verbindung 138-139°. · ■

Analog Beispiel 3 können auch die folgenden Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden analog Beispiel la und b. hergestellten (4-Hydroxy-4-piperidyl)carbonsäureester mit entsprechenden ß-Halogenphenäthylderivaten erhalten werden:

409883/1353

	Substanz·' : ■ ■■ ·. ' . ' ■ . ■■ . . ,'',;'',	Bemerkungen, Physikal. Konstanten
	2^ (l-o-Chlorphenäthyl^-hydroxy^-piperidyl) propionsäu-	Smp. des Hydrogenfumarats 132-134° (aus
	reäthylester . , . , , , .	Aethanol), ■ , ',
	2- (4-Hydroxy-l-phenäthyl-4-plperidyl)-2-cyclohexyl-	Smp. des neutralen Fumarate¹ 161-163° :
	essigsäüfeäthylester '; ' . , ' ■'; ■ '" ■ ■' ",:. , .	(aus Aethanol/Aether)
5	2-(l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-2-cyclo-	Smp. des Kydrogenfumarats 172/5-174° ■
	hexylessigsäureäthylester	(aus Aethanol) ■ .
	2-(l~o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4~piperldyl)propion	Smp. des Kydrogenfumarats 138-139°
	säure isopropylester	(aus Aceton)
	2- (l-o-Chlorphenäthylⁱ-4-hydroxy-4-piperidyi)propion-	Smp. des Hydrogenfumarats 151-152°
20 j	säure-tert.butylester	(aus Aethanol/Aether)
	2-(l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)~2-^:phenyl-	Smp. (aus Aether/Petroläther) 93-96°
ι	essigsäureäthylester
i 15 ι	2-(l-o-Chlorphenäthyl-4~hydroxy-4-piperidyl)propion- säurephenylester	Smp. des Hydrochloride 177 - 178 ° (aus Aceton)
I i j i	2-(l-o-Chlorphenäthyl-4-hydrcxy-4-piperidyl)propion-· s äurer.e thy lester	Smp. des Hydrogenmaleinats 122-123 ° (aus Aceton/Xtiaer)

ε 5ε L/88860»

Substanz ,· i	Bemerkungen, Physikal. Konstanten	•
2-(l-o-Chlorphenäthyl^-hydroxy^-piperidyl)isobutter- säureäthy!ester	Smp. des Hydrogenmaleinats 147-148° ■„ (aus Aceton/Aether)
2(l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-pipcridyl)propion- ■ säureaiIy!ester	Smp, des Hydrogenmaleinats 96-99° (aus Aceton)
i ■ 2- T4-Kydroxy-l-o-methoxyphenäthyi-4--piperi- dyl)propionsäureäthy!ester
2-(4-Hydroxy-l-m-methylphenäthyl-4-piperidyl)propion säure αthyloster
2-(l-p-Pluorphenäthyl-4-hydroxy-4-piparidyl)propion- säureathylester	•
2-(l-o-ChlorphGnäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-2-p-fluor- phenylesslgsäureäthylester
2- (l-o-Chlorphenäthyl~4~hydroxy-4-piperidyl) -2-ni-methoxy- phenylessigsaureäthylester

ese ι/εδ860>	Substanz	Bemerkungen, Physikal.Konstanten
2-Cl-o-Chlorphen.Äthyl-4-hyäroxy^4^piperiäy3L)- 2-p-toiylessigsäureäthylester 2- (l-o-Chlorphen· äthyl.-4-hydroxy-4-piperidyl) r propionsäure-p-chlbrpheny!ester ■2-* (I-o-Chlorphen äthy 1.-4-hydroxy-4-piperidyl)- propionsäure-o-tölylester '■ 2-(l-o-Chlorphen.äthyl-4~hydroxy-4-piperidyl)- propionsäure-p- flisorphenylester i- (3."C-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperiαyl) -1- cyclohexattcarbonsäureäthylester 2-(1-o-Chlorphenä-fcliyl-4-hydroxy-4-piperidy1)isotutt er- säureaie:ylester	t Smp. des Hydrogenmaleinats 100 - 102 ° (aus Aceton)'

- VT - 100-4023

Beispiel 4:

Die Lösung von 39,6 g 2-(4~Hydroxy-4-piperidyl)propionsäure-N,N~dimethylamid in 150 ml N,N-Dimethylformamid wird bei 60 ° unter Rühren tropfenweise mit der Lösung von 18,1 g 4-Chlorbutyrophenon in 30 ml N₇N-Dimethy!formamid versetzt. Man lässt während 6 Std. bei 60 ° reagj.eren, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und nimmt den verbleibenden Rückstand in Chloroform auf. Man extrahiert die Chloroformlösung wiederholt mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand v/ird in Aethanol gelöst, die Lösung mit der berechneten Menge Fumarsäure und darauf mit Aether bis zur Trübung versetzt. Zur Reinigung kristallisiert man das Rohhydrogenf uraar at wiederholt aus Aethanol/Aether um. Man erhält £_as livdroaenfumarat der Titelsubstanz vom Smp. 155-157°.

Das Ausgangsprodukt wird 'wie folgt erhalten:

a) Eine Lösung von Ν,Ν-Diisopropyllithiumamid (hergestellt aus 35 g Diisopropylamin in 200 ml v/asserfreiem Tetrahydrofuran und 100 ml 20 %-iger n-Butyllithiumlösung iir Hexan bei einer Temperatur von - 75 °) v/ird tropfenweise'mit der Lösung von 20,2 g Propionsäure-N,N~dimethylamid in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei - 75 ° C versetzt. Nach 1 Std. Rühren bei derselben Temperatur ver-* setzt man innerhalb von 20 Minuten mit der Lösung von 37,8 g l-Benzyl-4-piperidon in 150 ml Tetrahydrofuran und lässt noch während 2 Std. bei ca. - 70 ° reagieren. Man lässt nun die Reaktionstem-

409883/1353

100-4023

peratur auf ca. - 10 ° steigen und zersetzt das Reaktionsgemisch mit 300 ml 20 %-iger Kaliumkarbonatlösung« Nach wiederholter Extraktion mit 7\ether isoliert man das Rohprodukt durch Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten Extrakte. Das anfallende rohe 2-(l-Benzyl-'l-hydroxy-^i-piperidyi) pröpionsäure-N,N-dimethylamid wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

b) 57/7 g 2-(l-Benzyl-4-hydroxy-4-piperidyl)propionsäure-N/K-dimethylamid in 1000 ml Eisessig v/erden in Gegenwart von 5,8 g Palladiumkatalysator (10 % auf Kohle) bei 70 ° und 20 atü hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird das
Reaktionsgemisch filtriert und zur Trockne eingedampft. Man löst den Rückstand in·600 ml Chloroform und versetzt diese Lösung unter Eiskühlung und
Rühren mit einer Paste von 216 g Kaliurakarbonat und 100 ml Wasser. Man dekantiert die'Chloroformlösung ab, wäscht den im Reaktionsgefäss verbleibenden
Brei mit Chloroform nach und dampft die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformphasen ein.
Das erhaltene ■ 2- (4-Hydroxy-4-piperidy 1) propionsliure-Ν,Ν-dimethylamid wird als Rohprodukt weiterverarbeitet.

409883/1353

100-4023

Beispiel 5 :

21,5g rohes 2r\i- [4- (-2,2-Aethylendioxy) -4-p-f luorphenylbutyl]-4-hydroxy-4-piperidyl}-N-phenylpropionamid werden, ^_n 750rü/ch'3oroform aufgenommen und unter Zugabe von 400 ral 2N Salzsäure bei 25° während 10 Stunden gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 2N Salzsäure aufgenommen. Die saure wässerige Lösung wird zweimal mit Aether extrahiert, unter Eiskühlung mit 2N Natronlauge basisch gestellt und die ausgefallene 'Titelsubstanz mit Aether extrahiert. Das erhaltene rohe Produkt, wird in Aceton gelöst mit der äquivalenten Menge Maleinsäure versetzt und unter Zugabe von Aether als Maleinat kristallisiert. Smp. des Maleinats der Titelverbindung 111-113°.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: -

a) Zu einer Lösung von 9 g N-Phenylpropionamid in 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Rühren und Stickstoffatmosphäre tropfenweise bei 0° 48 ml n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Man' lässt 2 1/2 Stunden bei 45-48° nachrühren und gibt während 50 Minuten tropfen-•weise eine Lösung von 7,9 g N-Benzyl-4-piperidon in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Die Heizung (Oelbad) wird entfernt und das Reaktionsgemisch unter langsamer Abkühlung 1 Stunde nachgerührt. Die Reaktionslösung wird darauf unter Rühren und Eiskühlung mit 10 ml 20%-iger Kaiiumcarbonatlösung zersetzt, mit Aether verdünnt und die organische Phase abdecantiert, über Magnesiumsulfat ge~

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■ ■ 100-4023

trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene rohe 2-(l-Benzyl-4~hydroxy-4-piperidyl)-N-phenylpropionamid wird über Kieselgel (Elutionsmittel Chloroform, 3% Methanol enthaltend) gereinigt und nach Einengen der Lösung in Aethanol mit einer äquivalenten Menge Fumarsäure versetzt und als Fumarat kristallisiert, Smp. 228-239°.

b) Eine Lösung von 16,0 g 2-(l-Berizyl-4-hydroxy-4~piperidyl) ~ N-phenylpropionamid in 160 ml Eisessig wird in Gegenwart von 1,6 g Palladiumkatalysator (10% auf Kohle) bei einer Temperatur von 50° und einem Druck von 30 atü während

„15 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird analog

Beispiel 4b aufgearbeitet und das erhaltene 2-(4-Kydroxy-4-piperididyl)N-phenylpropionamid wird aIs"Rohprodukt V7eiter verarbeitet. '

c) Ein Lösung von 11,0 g rohem 2-(4-Hydroxy-4-piperidyl)N-phenylpropionamid in 150 ml Dime thy !acetamid wird mit 11,0 g Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren auf 100° erhitzt, Unter kräftigem Rühren wird darauf eine Lösung von 13,1 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-fluorphenyl)-l,3-dioxolan in 20 ml Dimethylacetamid zugetropft und die Temperatur während 4 Stunden bei 100° gehalten. Die Lösung wird darauf abgekühlt das Kaliumcarbonat abfiltriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft.' Die zurückbleibende Verbindung wird ohne Reinigung zur Weiterverarbeitung eingesetzt. . ·

Analog Beispiel 4 oder 5 können auch die folgenden Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden analog" Beispiel 4a und b hergestellten (4~Hydroxy-4--piperidyl) carbonsäureamide mit entsprechenden 4-Chlorbutyrophenonderivaten oder durch Spaltung der entsprechenden analog Beispiel 5a bis c hergestellten 2~Phenyl-2-[3-(4-hydroxypiperidyljpropyl]-l,3-di~

oxolan-derlvate erhalten werden:

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Substanz

2-[4-Kydroxy-l-(4-oxo-4-phenylbutyl)-4-piperidyl]-N-cyclohexyl-N-methyl propionamid

2-[1-(4-FluorphGnyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-piperidyi]-Ν,Ν-dimethyl propionamid

2" ['4-Hydroxy-l- (4-oxo-4-phenylbutyl) -4-piperidyl] N-methyl-N-pher.yl propior.amid Bemerkungen _r physikal. Konstanten

2-[1-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-piperidyiJ-N-rnethyl-N-phenyl propionamid

2-[1-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-piper^dylJ-N,N-diraethylisobuttersäureamid

1— C 2- [4-PIydroxy-l- (4-oxo-4-phenylbutyl) -4-Oiperidyl] 2-methyIpropionyl}pyrrolidin

2- [4-Hydroxy-l- (4-oxo-4-phenylbutyl)-4-piperidyl7-]J-methyl isobuttersäureamid

N-Cyclohexyl-2- [4-Hydroxy-l- (4-oxo-4-phenylbutyl)-4~pi^>eridy 1/-N-isopropyl propionamid

Smp. des Hydrobromids: 190-191,5° (aus Isopropanol)

Smp. des Hydrochloridn; 2ÜO-2O2⁰ (aus Aethanol/Aether)

Smp. des Kydrogenfumarats:203-204° (aus Aethanol)

Smp. des Hydrogeninaleinats : 146-14 8°

Smp. des Kydrochlorids: 215-216' (aus Aethanol)

Smp. des Hydrochlorids 192-194° (aus Aceton)

co 00 00 CO

co cn co

Substanz ·

Bemerkungen, physikal. Konstanten

2-[4-Hydroxy-l-(4-oxo-4-o-toly!butyl)-4-piperidyl]N-
p-chlorphenyl-N-methylpropicnamid \
2-[4-Hydroxy-l-(4-oxo-4-pheny!butyl)-4-piperidyl]
N-c'yc lon exyl-N-me thy 1-2-pheny !acetamid
2-Z" 1-(4-p-Pluor /
- ,■■' ■ . /rphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-piperidyl]-
N-p-fluorphenyl-N-methylprDpionamid
2-2"1-(4-P-FlUOr/
·- /*phenyl-4-oxobutyl)'-4-hydroxy-4-piperidyl] -
p~m-methoxyphenylpropionamid
!2-/"1-(4-P-J¹IUOr/
/phGnyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4~piperidyl]-
2-p-chlorphenyl-N-o-toIy!acetamid
2-[1-(4-p-Fluorphenyl-4~oxobutyl)-4-hydroxy-4-pi-
peridyl]propion_amid
2-[4-Hydroxy-l-(4-oxo-4-phenylbutyl)-4-piperidyl]
propionarnid
2-[4-Hydroxy-l-(4-oxo-4-pheny!butyl)-4-piperidyl]- Z-
pheny!acetamid
2-Cy.clohexyl-2- [1- (4-p-f luorphenyl-4-oxobutyl) -4-
hydroxy-4-piperidyl]acetamid

CD CO

	Substanz	Bemerkungen, physikal. Konstanten	■	I
	N-Cyclohexyl-2- [4-Hydroxy-l- (4-oxo--4-phenylbutya-4— _o±- peridyl]-K-isopropyl isobuttersäureamid			1 J
Ab	N-Cyclohexyl-2-[4-hydroxy-l-(4-p-Chlorphenyl-4-oxo- butyl) -4-piperidyl] -N-^nethylpropionaiaid	■
»0988	1-12-[4-Hydroxy-l-(4-oxo-4-phenylbutyl)-4~piperidyl]- 2-methylpropionyl)-4-methylpiperazin
3/1353	L-{2-[4-Hydroxy-l-(4-oxo-4-pheny!butyl)-4-piperidyl]- 2-methylpropionylZimorpholin L-{2-[4-Hydroxy-l-(4-oxo-4-phenylbutyl)-4-piperidyl]- 2-ir.ethylpropionyl3 thiomorpholin
	I-[4-Hydroxy-l-(4-oxo-4-pheny!butyl)-4-piperidyl]-2- ^vclohexyl-N,N-dimethylacetamid
	2-[1-(4-p-roethox^>henyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4- piperidylJ-N-benzyl-N-methylpropionamid

H o O I

co OO 00 co

co cn co

Substanz ·

Bemerkungen, physikai. Konstanten
■ ' ■■■■■■■

1- [4-Hydroxy-i- (4-oxo-4-pheny!butyl) -4-piperidyl] -1-
Gyclohexancarbonsäure-N/N-dimethylamid
2- [1-(4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pi-
' peridyl]-N-isopropyl-N-methyl·^2-p-InethGxyphenyl-
acetamid ;
2- [1- (4-p-Fluorphenyl^-4-oxobutyl) -4-hydroxy-4-pi~
peridyl]-2-p-fluorphenyl~N,N-dimethylaGetamid
2-[1-(4~p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-pi~
peridyI]~N^ii-diinethyl-2-m-tolylacetamid

. . '■■ ' ■. ' ' ■ ■'■'■(
' " ; ■ ' ' ,■■,■', ' ,
¹

to K) CD CO

CO

' 100-4023

Beispiel 6:

Analog Beispiel 3 werden 2- (4-PIydroxy-4-piperidyl)propionsäure-N^N-Dirnethylamid und Phenäthylbromid umgesetzt. Die erhaltene rohe Titelverbindung wird in Aethanol gelöst/ mit der berechneten Menge Fumarsäure und darauf reit Aether bis zur Trübung versetzt. Das erhaltene Hydrogenfumarat der Titelverbindung schmilzt nach Umkristal!isation aus Aethanol/Aether bei 188-189°.

Analog 3eis£;>iel 6 können auch die folgenden Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden analog Beispiel 4a und b hergestellten (4~Hydroxy-4-piperidyl)carbonsäureamide mit entsprechenden ß-Halogenphenäthylderivciten erhalten werden:

409883/1353

OD 00

co co

15

Substanz ■'■''.. ^; ' ' , ■ ■,":.■

Bemerkungen, physikai. Konstanten

2- (l-p-ChlQrpheriSthyl-4-hydroxy-4-piperldy.l)H^i;!ⁱbutyl^·¹
propiohamid . .'·■·■ ■" *■. ·"- ' ; ^: .- '
2- (l-o-Chlorph₁ep,äthyl-4-hydroxy-4-pipsridyl)-N-m- , , .....
toiyl-N-methylpropionamid V; ,
2-(l-m-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperiäyl)-N-cyclo-
hexy].-N-isopropylpropioh_amid . ' , -
1-[2*~ (i-o-ChIorphenäthyl-4-hydroxy-4~piperidyl)pro-
pi onyl] thioir.orpholin
2-(l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N _rN-
dibutyl-2-cyclohexylacetamid '
2-(l-o-Chlprphenäthyl-4-hydroxy-4-piperiäyi)-N,N-
'dibutylpropionamid
2-(l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-
cyclohexyl-N-methylpropionsäureäinid
2-(I-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4~piperidyl)-Ν,Κ-
dimethylpropionainid
ι
2-(4-Hydroxy-l-phenäthyl-4-piperidyl)-Ν,Ν-
c.iniethyl -2-cyclohexy!acetamid

Snip, des Hydrogenkaleinats 132 ~
133 ° (aus Aceton/lther)
Sinp. des Hydrogenfumarats:
(aus Aethanoi) 159,5-160,5°
Srap. des Hydrogenmaleinats:
(aus Aceton/Aether) 140-141,5·°-
Smp. des Hydrogenmaleinats:121-123°
(aus Aceton)
Snip, des Kydrogenfumarats: 156-158°
'(aus Aethanol/Aether)
Smp. des Hydrobromids: 218-219°
_t (aus Aethanol/Aether)

do

O O

ro U)

Substanz

Bemerkungen, physikal. Konstanten

2- (l-o-Chlorphenüthyl^-hydroxy^-piperidyl) -N,N~
diT.ethyl-a-cyclohexvlacetamid
2-(I-o-Chlorphenathyl-4-hydroxy-4~piperidyl)-N-
methyl-N-phenylpropionamid
2-(l-o-Fluorphenäthyl~4-hydro:<y-4-piperidyl)-N-
cyclohexyl~N-methylpropionamid ■
1- L2- (l-o-Chlorphcnäthyl^-hydroxy^-piperidyl) -
prcpionyi] -4-methylpiperazin
2- (l-o-Chlorphel■)äthyl-4-hydroxy-4~lίpi·pβri■dyJ.)-iso-
bottersäure-N,N-dimethylamid
I- [2- (I-o-Chlorphcnäthyl^-hydroxy^-piperidyl) -
2-ir.etIiy.lpropionyl] piperidin
1- [2- (l-c-Chlorphenäthyl^-hydroxy^-piperidyl) -
propionyl]morpholin
2-(I~c-C2ilorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-
me thy I-N-phenyl~2-m-toly !acetamid
2-(l-o~ChlorphGnäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-
p-fluorphenyl-N~methylpropionamid
M-Benzyl-2-(l-o-chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-
piperidyl)~3-cyclohexy.l-N-methylpropionamid

Smp. des Hydrobromids: 203,5-205°
(aus Aethanol)
Smp. des Hydrogenmaleinats:
(aus Aethanol) 170,5-171,5°
Smp. des Dihydrochlorids 283-284°
(aus Aethanol)
Smp. des Hydrogenfumara-ts 196 - 197°
Smp. 132-133° (aus Aceton)
Smp. des Naphthalindisulfonats
282-283 (aus Äthanol) ' .
Smp. des Hydrogenfumarats:
182-184° (aus Aceton/Äther)

CD Ca)

O' (O CO 09 Oi

Ca) cn CC

¹
Substanz '
■ ■'. ■ , ■ . ■ ■ . . . ■

Bemerkungen, physikäl. Konstanten
■ ■

2- (i-o^ehlorphenäthyI-4-hydroxy^4-pipe!riöyl) -2-p-
chIorphenyl-N,N-dimethylacetamid r
1- (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydrc:Ky-4-piperidy 1) -N-
cyclohexyl-N-methyl-T-l-cyclohexancarbonsäureamid
2- (l-Q-Chlorphenäthyl^-hydrqxy-^-piperidyl) -N-
cyclohexyl^ta2-p-methoxyphenyl-N-methy!acetamid
2-(l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy~4-piperidyl)-N-
cyclohcxyl-N-methylisobuttersäureamid
2-(l~o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy~4-piperidyl)-N-
cyclohGxyl-N-isopropylpropionamid
2- (l-o-Chiorphariäthyl^-hydröxy^-piperidyl) -N-
isopropyl-N-mcthylpropionaraid
2·^· (l-o-Chlorphonäthyl^-hydroxy^-piperidyl) -N-
cyclohsxyl-2-p-^: fluorphenyl-N-me thy lace tamid
N-Cyclohexy 1-2- (l-m-rinethylphcnäthyl-4-hydroxy-
4-piperidyl)-N-methylpropionamid
2-(l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-
cyciohcxyl-2-phenyl-N-methylacetamid
2- {4~Hydroxy-i-o-ir.ethoxyphonäthyl-4-piperidyl) -N-
cycloh.exyl-N-methylpropionaraid

Smp. des.Hydrobromids· 244-245°
(Aceton/Äthanol) ·
Smp. des Hydrogenmaleinats 197-198°
(aus Aceton/Äther)
Smp. des Hydrochloride 238-239°
(aus A'thanol/lther) -
■

ro to CD CO >J CO

2- (l-o-Chlorphenäthyl^-hydraxy^-piperidyl) -N-phenylisobuttcrsäureamid

2- (1-o-Chlorphenäthylt ~4-hydroxy-4-piperidyl) -N-p.-Chlorphenylpropionamid

2- (i__o-.chlorphenäthyl-4-hyd.roxy-4-piperidyl) -N-p-tolylpropionaraid

■ 2-(l~o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-m-methoxyphehylpropionamid
2-(I-0"-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-phGnyl-

j D.ropionamid

2-fl-o-chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)p'ropibnair.id

Snp. des Hydrogenfumarats 159-161° (aus Aethanol)

Smp. des Hydrogenmaleinats 219-221 (aus Aceton)

ι:; j 2-Cyclchexyl-2-{4-.hydroxy-l-ri-jr.ethylphenäthyl-4"piperidyi)-N-p-fluorphenylacetamid

2-p-Chlorphenyl~2-(4-hydroxy-l-o-Iπethoxyphenäthyl-4-pij psridyl)-N-phenylacetamid

2-(4-Kydroxy-l-phenäthyl-4-piperidyl)-N-phenylpropion- ! amid

j _2-(J~&-0hlorphenäthyl~4»hydroxy~4-piperidyl)-3-ff, iST-dTmethylpropionamid

Smp. des Hydrogenfumarata 134-136° { Auö Iiübt) —

100-4023

Beispiel 7: 2-(^-K

gionsäureäthvlester

Eine Lösung von Ν,Ν-Diisopropyllithiumamid (hergestellt aus 8,3 ml Diisopropylamin in 60 ml w.asserfreiem Tetrahydrofuran- und 25 ml 20 %--iger n-Butyllithiumlöcung in Hexan bei einer Temperatur von - 75 °) wird tropfenweise "mit-der Lösung von 6,4g Pjropionsäureäthy!ester in 25 :nl wasserfreiem Tetrahydrofuran bei ~ 75 ° G versetzt. Nach 1 Std. r.ühren bei derselben Tejr-peratur versetzt man innerhalb von 20 Minuten mit der Lösung von 12,5 g l-Phenäthyl-^-piperidon in 50 ml Tetrahydrofuran und lässt noch während 2 Std. bei ca. - 70 ° reagieren. Man lässt nun die ReakticnsteiT.pera*-- tür auf ca. ■- 10 °- steigen und zersetzt das Reaktion«- gemsch mit 100 ml Kasser. Nach ^wiederholter Extraktion mit Aether isoliert man das Rohprodukt durch Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten.Extrakte. Das anfallende rotgefärbte OeI -wird in Aceton gelöst, mit der berechneten Menge Maleinsäure versetzt und das ausfallende Rohkristallisat wiederholt aus Aceton urnkristalli-· siert. Man erhält das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung vom Snip. 138 - 139 °.

Analog Beispiel 7 können auch ;

durch Umsetzung der entsprechenden l-Phenäthyl-4-piperidonderivate mit entsprechenden Carhcnsäureestern/die unter Beispiel 3 (Seite 23-26) beschriebenen Verbindungen erhalten werden. *) der 2~(1^o-Chlorphenätiiyl-4-hydroxy-4-piperidyl)~3-.-butensäureäthylester (Snip, des Hydrogenfümarats 181-183" (aus Athanol/Äther), der 2-(1~o~Chlorphenäthyl-4- · hydroxy-4-piperidyl)-4-methyl~3-pentensäureäthylester sowie

409883/1353

100-4023

Beispiel 8: 2-j[4-HydroxY-l-gheriäthvl^4-Di£eridY;l)_-

Die Lösung von Ν,Ν-Diiscpropyllithiumamid (hergestellt aus 8,9 ral Diisoprcpylamin in 75 ral wasserfreiem Tetrahydrofuran und 25 ml 20 %-iger n-Butyllithiumlösung in Hexan bei einer Temperatur von - 75 °) wird unter Rühren tropfenweise mit der Lösung von 5,05 g N, N-Dirne thy !propionsäure amid, in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Man lässt während einer Std. bei - 75 ° rühren und tropft darauf bei derselben Temperatur die Lösung yen 10,2 g 1-Pheriäthyi~4~pipe~ ridon in 30 ral wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Nach einstündiger Reaktionszeit bei -' 75 ° lässt man die Temperatur auf ca. - 10 ° steigen und zersetzt dann das Reaktionsgemisch mit 50 ml einer 2.0- %-igen Kaliumkarbonatlösung» Man extrahiert wiederholt mit Aether, dampft die getrockneten Extrakte ein und .löst die halbkristalline Rohbase in Aothancl. Nach Zugabe der äquivalenten Menge Fumarsäure, versetzt man ir.it Aether bis zur Trübung und reinigt das erhaltene Rohkristallisat durch nochmalige ürokristall!sation aus Aethanol. Man erhält das Hydrogenfumarat der Titelverbindung vom Smp. 1S3 - 189 °.

Analog Beispiel 8 können auch die folgenden Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden l-Phenäthyl-4-piperidonderivate mit entsprechenden Carbonsäureamiden erhalten werden:

409883/1353

Substanz Bemerkungen, physikal. Konstanten

2- (l-o-Chlorphenäthy_il~4-hydrpxy-4-piperiäyl)..-'N-pchlorphenyl-N^raethylbutensäureamid

2-(l-o-Chlorphenäthyl~4-hydroxy-4-piperidyl)r-N~mtolyl-N-methylpropionamid ■

2- (l-m-Chlorphenäthyl-^-hydroxy^-piperidyl) -N-cyclohexyl-N-isopropylpropionamid

1-[2-(l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)propionyl]thiomorpholin - ■

2-(l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N.N-d·; but.yl _2-cyclohe'xylacetaTnid

2-(l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N,N-' dibutylpropionamid

2-(l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-cyclohexyl-N-methylpropionsäureamid

2- (l-o-Chlorphenäthyl^-hydroxy-^-piperidyl) -N/N- · dimethylpropionamid

2- Hz-Hydroxy-l-phenäthyl-^-piperidyl) -N,N-dimethyl_2-cyclohexylanp-f-.?imjr! Srap. des Hydrogenfumarats:

(aus Aethanol) 159,5-160,5° Smp. des flydrogenmaleinats:

(aus Aceton/Aether) 140-141,5°

Smp. des Kydrogenmaleinats:121-123° (aus Aceton)

Smp. des Kydrogenfumarats:156-158° (aus Aethanol/Aether)

Smp. des Hydrobromids: 218-219° _t (aus Aethanol/Aether)

if*

σ ι

tb. ο to to

Substanz

Bemerkungen, physikal. Konstanten

2-(l~o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)~N,N dimethyl-2-cyclohexylacetainid

2- (l-o-Chlorphenäthyl^-hydroxyM-piperidyl)-N-methyi-N-phenylpropionamid.

2-(l-o-Fluorphenä"thyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-cyclohexyi-N-methylpropionamid · 1-[2- (l-o~Chiorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-propionyl]-4-msthylpiperazin

2-(l-o-Chiorphenathyl-4-hydroxy~4-piperidyl)- iso buttcrsäure-M,N-dimethylsmid

1-[2-(l-o-Chlorphenäthyl~4-hydroxy-4-piperidyl)-2-nothylpropionyij piperidin

1-L2-(i~o-Chiorphenäthyl-4-hydroxy-4-pip3ridyl)-propionyl]raorpholin

2- (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl) -N-raethyl-N-phenyl-2-m-toIyI acetamid 2- (I~o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyI)-N-p-fluorphenyl-N-methylpropionami'd N-Benzyl-2- (l-o-chlorphenäthyl-^J-hydroxy^- piperidyl)-S-cyclohexyl-N-methylpropionamid Smp. des Hydrobromids: 203,5-205° (aus Aethanol)

Smp. des Hydrogenmaleinats:

(aus Aethanol) 170,5-171,5°

Smp. des Dihydrochlorids 283-284° (aus Aethanol)

Smp. des Hydrogenfumarats I96 - 197°

Smp. 132-133° (aus Aceton)

Smp. des Naphthalindisulfonats 282-283° (aus Äthanol)

Smp. des Hydrogenfumarats 182-184° (aus Aceton/Äther)

¹ ■ ■ ■ ■ ■■ '.'■■.
Substanz ',·.'.; ; ; " . ■ ' .■

Bemerkungen, physikal. Konstanten

2- (i-o-Chlorphenäthyl--4-hYdroxy-4~pip,eridyl) -2-p-
chlorphenyl-N.N-diraethylacetcmid
1- (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-;4~p.iperidyl)-N-:
¹ ■
cyclohexyl-N~rnethyl_₁„_dyolrt_hp_Xa^_ORrboris^_u'rea3T..id
2-(l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-
cyclohexyl- 2~p-mathoxyphenyl-N-methy!acetamid
2-(l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy~4-pip3ridyl)-N-
cyclohexyl-N-methylisobuttersäureamid
2- (l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-N-
cyclohexyl-N-isopropylpropionamid
2~.(l-o-Ch.lp.rphenäthy 1-4-hydroxy-4-piperidyl) -N-
isopropyl-N-raethylpropionaiuid
2-(l-c-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl}-N-
cyclohexyl-2-p-fluorphenyl-N-methylacetarnid
N-Cyclohexy1-2-{1-m-methylphenäthy1-4-hydroxy-
4-piperidy1}-N-methylpropionamid
2-(l-o-ChlorphGnäthyl-4-hydroxy-4-piperidyi)-N-
cy clohexy 1-2-phenyl-N-me thy lace taniid
2- (4-Hydroxy-l~o-iiiethoxyphcnäthyl-4-piperidyl) -N-
cy clohexy l-N-raethy lpropionamid
2-( 1-o-Chlorpiienäthyl^-iiydroxy-A-piperidylJ-^-cyclo
hexyl-N,N-dimethylpropionamid

Smp. des Hydrobromids 244-245°
(Aceton/Äthanol)
Smp. des Hydrogenmaleinats 197-198°
(aus Aceton/Äther) ·
Smp. des Hydrochloride 238-239°
(aus Äthanol/Äther)
- Smp. des Hydrogenfumarats 134-136°
(aus Aceton)

O N) CJ

Bemerkungen, physikal. Konstanten

Smp. des Hydrogenmalelnats 132 -133 (aus Aceton/lther)

Substanz

2-(1-o-0hlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)· N-butylpropionamid

Γ 100-4023

Beispiel 9;

Zu einer Lösung von 9 g N-Phenylpz-opionamid in 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran v/erden unter Rühren und Stickstoffatmosphäre tropfenweise bei 0° 48 ml n~Butyllithiura in Kexan zugegeben. Man lässt 2 1/2 Stunden bei 45 - 48° .nachrühren und gibt während 50 Minuten tropfenweise eine Lösung von 10,5 g N-o-Chlorphenäthyl-4~piperidon in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Die Heizung (Oelbad) wird entfernt und das Reaktionsgemisch unter langsamer Abkühlung 1 Stunde nachgerührt. Die Reaktionslösung v.^Tird darauf unter Rühren und Eiskühlung mit 10 ml 20%-iger Kaliumcarbönatlösung Versetzt^mit Aether verdünnt und die organische Phase abdecantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene rohe Verbindung wird über Kieselgel (Elutionsmittel Chloroform,'3% Methanol enthaltend) filtriert und die resultierende Titelverbindung in Aethanol mit einer äquivalenten Menge Fumarsäure versetzt und als Hydrogenfurnarat kristallisiert. Das Hydrogenf'umarat der Titelsubstanz weist einen Schmelzpunkt von 159 - 161° auf.

Analog Beispiel 9 können auch die folgenden Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden l-Phenäthyl-4-piperidonderivate mit entsprechenden N-Pheny!carbonsäureamiden erhalten v/erden.

409883/1353

Substanz

2-(l-o-Chlorphenäthyl^-hydroxy-^-piperidyl)-N-phenylisobuttersäureamid

2- (1-o-Chlorphenäthyi > -4-hydroxy-4-piperidyl) -N-p.-Chlorphenylpropionamid

2- (l-o-Chlorphenäthyl^-hydroxy-^-piperidyl) -N-p-tolylpropionamid

2- (l-o-Chlorphenäthyl^-hydroxy-^-piperidyl) -N-m-methoxyphenylpropionamid 2-(l-o-Fluorphenäthyl-4-hydroxy~4-piperidyl)-2-phenyl-N-phenylacetamid

2-Cyclohexyl-2-(4-hydroxy-l-m-methylphenäthyl~4-piperidyl)-N-p-fluorphenylacetamid

2-p-Chiorphenyl-2-(4-hydroxy~l-o-Tnethoxyphenäthyl-4~piperidyl)-N-phenylacetamid

2- (4-Hy'droxy- 1-phenäthy 1-4-piperidy 1)-N~phenylpropionamid Bemerkungen, Physikal. Konstanten

2A29373

- rf - 100-4023

Beispiel ΙΟ": 2-"(l-o-Chlorphenäthyl-4-hydroxy-4-piperidyl)_propion; amid

Zu einer Lösung von 17,5 g 2-(l~o~Chlorphenäthyl-4-hydroxy~4~ piperidyDpropionitril in 100 ml 95% Aethanol und 20 mi 3M Watronlauge werden unter Rühren und Eiskühlung während 15 Minuten 20 ml 40%-ige V7asserstof fperoxyd-Lösung zugetropft. Das Gemisch wird darauf 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend das Aethanol unter vermindertem Druck eingedampft. Unter Rühren-und starker Eiskühlung wird die wässerige Phase langsam mit 100 ml 4,4 N Natriurabisulfitlösung versetzt, das Reaktionsgeraisch 20 Stunden bei 20° stehen gelassen und mit einem Ueberschuss von 5N Natronlauge alkalisch gemacht. Es wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit .Wasser gewaschen,über Magnesiumsulfat getrocknet und unten: vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene rohe Titclsubstanz kristallisiert aus Aceton mit einem Srap. von 141 - 142°. Das

entsprechende Hydrcgenmaleinat der Titelverbindung v/eist einen ■Srap. von 219 - 221° auf.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Lösung von 17 ml Diisopropylamin in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Rühren und Stickstoffatmosphäre tropfenweise bei 0° 48 ml n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Man lasst 15 Hin. bei 0° nachrühren, kühlt auf - 70° ab und· gibt unter Rühren tropfenweise 4,2 ml Propionitril in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsger-iisch wird eine Stunde bei - 70° gerührt und anschliessend mit einer Lösung von 14,2 g o~Chlor~ phsnäthylpiperidin-4-on in. 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt und darauf eine Stunde bei - 70° n?chgerührt.

409883/1353 ORIGINAL

SO

100-4023

Die Temperatur wird auf 0° erhöht das Reaktionsgemische mit 5 ml 20%-iger KaliiKicarbonatlösung versetzt und die organische Phase abdecantiert. Der·Rückstand wird zweimal mit Aether nachgewaschen _t die vereinigten Lösungsmittelphasen über Magnesiumsulfat ge™· trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene 2-Cl~o-Chlorphenäthyl~4~hydroxy-4"piperidyl)propionitril wird in Aceton mit Fumarsäure versetzt und unter Zugabe von Aether das Furaarat kristallisiert. Das Fumarat weist ei_nen Schmelzpunkt von 137-189° auf.

Analog Beispiel10 können' auch die folgenden (4-Hydrcxy-4-piperiäyl) carbonsäureamidderivate durch Hydrolyse der entsprechenden analog Beispiel 10 a hergestellten Nitrile erhalten v/erden:

2~H-Hydroxy-l-ph^näthyl-4-piperidyl) isobuttersäureamid 2- (l-o-Chlorphenilthyl~4~hydroxy-4-piperidyl) butensäureamid

2- [1- (4~p--Fluorphenyl-4--oxobutyl) ~4-hydroxy-4-piperiäyl] propionsäureamid

2- [4-Hydroxy-l- (4-oxo-4-phenylbutyl) -4-piperidyl] propionsäurearaid 2[4-Hydroxy-1-(4-oxo-4-pheriylbutyl)-4-piperidyl]-2-phenylacetamid

2-Cyclohexyi-2-[1-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-piperidyl] acetamid ' .

409883/1353

5«

100-4023

Beispiel 11: 2-_(ll2~

but^lgropionamid

Eine Lösung VQn 5 g 2- (l~o-Chlorphenäthyl~4-hydroxy-4'-piperidyl)propionsäurepheny!ester und 50 ml n~Butylamin v;ird unter Stickstoff atmosphere 18" Stunden unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige n—Butylamih wird darauf unter vermindertem Druck abgedampft der Rückstand in Chloroform aufgenommen und die organische Phase. 2 χ mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Methanol mit. äquivalenten Mengen Maleinsäure versetzt und aus Aceton/lther umkristallisiert. Smp· des Hydrogenmaleinats der TitelverMndung 132 - 133°·.

409883/1353

100-4023

SX

Analog Beispiel 11 können auch die unter den Beispielen 4-7 (Seiten 27-40) beschriebenen Araid-Verbindungen durch Umsetzung von entsprechenden (4~Bydroxy-4~piperidyl)carbonsäurephenylesterderivaten mit entsprechenden Aminen erhalten werden.

409883/1353

-SX-

100-4023

Beispiel l2 ,·

Galenische Zubreitungen

a) Kapseln

. Zusammensetzung:

2- [4-Hydroxy-l- (4~oxo~4-phenylbutyl)~4-piperidyl] propionsaureathylester~Hyd.ro-

chlorid

Mannitol "

Mikrokristalline Zellulose Talk '■-■■".'.

20 mg mg

75 mg

15 mg

ergibt 1 Kapsel zu

ing

b) Tabletten

Zusammensetzung:

2- [4-Hydroj:y-l- (4-cxo-4~phenylbutyl) -4-piperidyl] propionsäüreäthy les te'r-Hydro--

chlorid Lactose Maisstärke Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 30) Magnesiumstearat

10 rng/Dosis rag/Dosis

33 mg/Dosis

20 rag/Dos i a

2 mg/Dosis

Der Wirkstoff wird mit der Lactose und der Maisstärke gemischt und mit den v/eiteren Bestandteilen nach bekannten Tablettierungstechiiken zu Tabletten von 320 mg verarbeitet.

409883/1353

100-4023

SH

R, R, X/4

C-CO-R₂

^Rl

HO

Ro R. ³\ / ⁴ C-CO-R,

Ib

R,

HO C-COHH

KO C-COORr

^R3_W ^R4 /^R6

HO v^ / C-CO-N

Ic

Id

N
ι

R,

HO C-COR,

HO

II

C-CO-N

Ha

I H

III

IV

⁽f2>2 H-C-CO-R

2 V

—[—Rc

409883/1353

formel If:

^Λ1

409883/1353

100-4023

C - CO - N

/4 /~~V^R8

HC - CO - NH-/ ^S

V-/ ^Vh

HO C-CO-R,

HO

- A — <

/4 C-CN

(CH₂ )₂

R.

HO C-CN

Y-

VI

VII

H'

Ro R„ --COR.

KN VIII

Vila

^R3 /^R4 ν / τ

HO C-COR,

HO

4 / 6

CH

IXa

IXb

409883/1353

ST

Formel VIIt)

409883/135

100-4023

X - (CH₂)

HO

\ / ^Ri

C-CN

XI

R₀ R.

H-C- CN

XII HO v. ^C-CN

XIII

409883/1353

Claims

Patentansprüche

R₁ die Phenätbylcjruppa, eine durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, monosubstituierte Phenäthylgr-appa, die Butyrophenongruppe oder eine durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy.- monosubstituierte Butyrophenongruppe bedeutet,

R₉ für eine OR₁.-Gruppe steht, v/orin R_c niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl

oder durch Fluor, Chlor, Brora, niederes Alkyl oder niederes-

Alkoxy monosubstitüiertes Phenyl bedeutet, oder

für, eine K ~ Gruppe steht, worin

R₆ und R₇ 3e Wasserstoff, niederes Alkyl ode? Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, monosubstituiertes Fhenyl, niederes Phenylalkyl oder durch Fluor, Chlor, Brom.,

409883/1353

ßAD ORIGINAL

to

100-4023

niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes niederes Phenylalkyl bedeuten, oder

R_fi und R„ zusammen mit dem Stickstoffatom^an welches sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus mit 5-6 Ringgliedern bilden, welcher gegebenenfalls.- als zweites Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder durch niederes Alkyl substituierten Stickstoff enthalten kann, H_n, für niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl,

Cycloalkyl, Phenyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl.oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl steht oder, falls R^ Phenäthyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenäthyl bedeutet:, auch für niederes Alkenyl steht, und Ti_A ftssserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder ■ R-j und R^₁ zusammen rait dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind,, einen Cycioalkyiring rait 4-6 Kohlenstoffatomen bilden,

und ihren säureadditionssalzen , dadurch gekennzeichnet, dass mar, a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel If, worin R₁, R₂ und R^ obige Bedeutung besitzen und rJ für niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl steht oder zusammen mit R- und dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cycloalkylring mit 4-6 Kohlenstoffatomen bildet,

409883/1353

BAD ORIGINAL

Verbindungen der Fennel II,

C-COPx,

Ij.

ν,'-ο.χin R-., R.j" \iiid Κ_ά obige Be- ".

äautunq: besitzen, mi t. Verbindungen der For:r.el III,

X-R

409883/1353

100-4023

V7orin

R.. obige Bedeutung besitzt und X für den Käureirest eines reaktionsfähigen Esters steht/ umsetzt oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia

R-R. " '

Ia

wor m

R₃ und R₄ obige Bedeutung besitzen, P ~ für eine ORg-Gruppe steht, viorin R_r obige Bedeutung besitzt, oder für eine

- Gruppe steht, worin R_g niederes Alkyl oäer

Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, durch Fluor, Chlor, Brom,

niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monasubstifcuiextes Phenyl, niederes Phenylalkyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes niederes Phenylalkyl bedeutet^

R₇ ¹, foils Rg¹ und/cder K₃ für gegebenenfalls substituiertes

409883/1353

100-4023

Phenyl stehen, Wasserstoff bedeutet oder

R₇ niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, durch fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monos\ibstituiertes Phenyl, niederes Phenylalkyl oder durch Fluor, Chlor, Brom,niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes niederes Phenylalkyl bedeutet, falls R₆ für niederes AJJ-cylfCycloalkylalkyl oder Cycloalkyl steht oder R. für Wasserstoff und R_ß für Phenyl oder durch Fluor, Chlor,. Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy mono-

I I substituiertes Phenyl stehen, oder IL und R~ zusammen mit dem Stickstof fatoiTt, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus mit 5-6 Ringgliedern bilden, v/elcher gegebenenfalls als-zweites Heteroatom Sauerstoff, Schwefel,, oder durch niederes Alkyl-substituierten Stickstoff enthalten kann, und R₈ Fluor, Chlor, Brom niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeute·.t,

Verbindungen der Formel IV,

IV

worin R₈ obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formal V,

409883/1353

100-4023

H-C-CO-

worin R.,, R. und R₃ ob?.ge Bedeutung besitzen umsetzt, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I b,

C-CO-R,

R₂, R-, R₄ und R₈ obige Bedeutung besitzen, lbindungen der Formel VI,

C-CO-R,

aus Ver~

(CH₂) .₄ - A _/

VI

worin R₃, RJ, R₄ und R₃ obige

409883/1353

100-4023

Bedeutung besitzen und A für eine durch Ketalbildung ge-

schützte Carbonylgruppe steht, d:,e Schutzgruppe abspaltet

zur Herstellung von Verbindungen der Formel I e,

R~ R. 3 /4

HO ^ C-CONH₉

Ic

v.'orin

R₁, R₃ und
Formel VTI,

obige Bedentune besit.en, _{ln VeÄlnduncBn der}

VII

V7orin R^, R₃ und ¹R₄ obige Bedeutung besitzen, die CN-Gruppe .zur "NI-I₂-CO-Gruppe hydrolysiert oder

zur Herstellurig- von Verbindungen der Formal I d/

409883/1353

100-4023

EO

R-, R/

C-CO-N

^E7

Id

der Formel I

und R₇- obige Bedeutung besitzen, Verbinöungen

R.

/ ⁴ C~COOR_C

Ie

v;orin R^ , R₃ und R₄ obige Bedeutung besitzen und R₅ für Phenyl oder durch Fluor, Chlor/ Brom, niederes Alkyl, oder niederes Alkoxy monosubtituiertes Phenyl steht, mit Verbindungen der Formel VIII,

HN

VIII

worin R_r und R„ obige Bedeutung besitzen, umsetzt,

D /

und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

3700/üS/JZ

409883/1353

— & -- 100-4023

Deutschiand-West

Verbindungen der Formel I

C-CO-R₂

worin'

R die Phenäthylgrupps, eine durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, monosubstituierte }?henäthylgruppe, die Butyrophenongruppe oder eine durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, iuonosubstituierte Butyrophenongruppe bedeutet,

IL. für eine 0R_c-Gruppe steht, worin

R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Phenyl

oder durch Fluor, Chlor, Bron, niederes Alkyl oder niederes

Alkoxy monosubstituiertes Phenyl bedeutet, oder

Gruppe steht, v;orin

eine N y ^R6 für \ R₇

R₆ und R₇ je V7asserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl, niederes Phenylalkyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy reonosubstituiertes niederes Phenyla.lkyl bedeuten, oder

409883/1353

BAD ORIGINAL

100-4023

Deutschland

Rg υηα R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom,an welches sie
gebunden sind, einen gesättigten Ksterocyclus mit 5-6 Ringgliedern }.->ilden, v/elcher gegebenenfalls als zweites Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder durch niederes Alkyl substituierten Stickstoff enthalten kann,
r für niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl,
° Cycloalkyl, Phenyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes Phenyl steht oder, falls R^ Phenäthyl oder durch Fluor, Chlor, Brom,
niederes Alkyl oder niederes Alkoxy monosubstituiertes
Phenäthyl bedeutet, auch für niederes Alkenyl steht, und

R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet oder ' 4

R₃ und R₄ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Cycloalkylring mit 4-6 Kohlenstoffatomen

bilden/

und ihre' Säurcüäditionssaize.

3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel 1 oder deren Säureadditionssalze enthalten.

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