DE2642856A1 - N-aryl-n-(4-piperidinyl)-arylacetamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Description

" N-Aryl-N-(4-piperidinyl)-arylacetamide , Verfahren zu ihrer

Herstellung und Arzneimittel "

Priorität; 23- 9. 1975, V.St Α., Nr. 615'131 12. 8. 1976, Y.St.Α., Nr. 713 756

Die Erfindung betrifft N-Äryl-N-(4-piperidinyl)-arylacetamide dor allgemeinen Formel I

L-Ä

O C

(D

Ar

in der L ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 Ms 10 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-, Cycloalkyl-nieder-alkyl- oder niederen Alkenylrest, Ar eine gegebenenfalls durch Ms zu zwei. Halogenatorne oder niedere Alkylreste substituierte Phenylgruppe, eine Pyridinyl- oder 2-Fyrimidinylgruppe, Ar eine gegebenenfalls durch bis zu zwei Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Hydroxylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe und X. ein Wasserstoffatom. eine niedere Alkoxycarbonyl- oder Alkoxyinethylgruppe darstellt) und ihre Salze mit Säuren.

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Die Alkylreste L können unverzweigte oder verzweigte Rest mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen sein. Spezielle Beispiele für diese Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, 1-Methyläthyl-, Propyl-, 1-Methylpr.opyl-, Butyl-, 2-Methylbutyl-, 1,1-Dimethyläthyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Decylgruppe. Der Ausdruck "niederer Alkyl- oder Alkoxyrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für diese Reste sind die Methyl-, Äthyl-, 2-Methyläthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexy!gruppe und die entsprechenden Alkoxyreste. Der niedere Alkenylrest kann 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Spezielle Beispiele für diesen Rest sind die 2-Propenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl- und 2-Pentenylgruppe. Vorzugsweise steht die Doppelbindung in der β-Steilung. Besonders bevorzugt ist die 2-Propeny!gruppe, d.h. die Allylgruppe. Der Cycloalkylrest kann 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Spezielle Beispiele sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexy!gruppe. Die Cyclopentylgruppe ist bevorzugt. Spezielle Beispiele für den Cycloalkyl-nieder-alkylrest sind die Cyclopropy!methyl-, Cyclopenty!methyl- und Cyclohexylmethylgruppe. Die Cyclopropylmethylgruppe ist bevorzugt. Spezielle Beispiele für die niedere Alkoxycarbonyl- und Alkoxymethylgruppe sind die Methoxy- und Äthoxyverbindungen. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Bevorzugt ist das Fluor-, Chlor- oder Bromatom, insbesondere das Chloratom.

Spezielle Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind N-(4-Chlorphenyl)-N-/T-(i-methyläthyl)-4-piperidinyl/-phenylacetamid, N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-phenylacetamid und N-Phenyl-N-(1-cyclohexyl-4-piperidinyl)-3-chlorphenylacetamia und deren Salze mit Säuren.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ar, Ar und X die vorstehende Bedeutung haben und L ein Wasserstoffatom darstellt, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel I-a, können aus Piperidinderivaten der allgemeinen Formel II, in der Ar und X die vorstehende Bedeutung haben und P eine Schutzgruppe darstellt, beispielsweise eine Phenylmethyl-, niedere

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Alkyloxycarbonyl- oder Phenylmethoxycarbonylgruppe, durch Acylierung mit einem Arylacetylhalogenid der allgemeinen Formel III, vorzugsweise dem Chlorid, und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe P aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IV hergestellt werden. Dieses Verfahren verläuft nach folgendem ReaktionsSchemas

/λ ^x

P-N Ύ + halogen-C-CH^-Ar¹ Acylierung

\ Λνη *

Ar (III)

(π)

/\ _n . Abspaltung der _/ —. χ

P-N Y If , Schutzgruppe _χ HN Y fi

^V₂-Ar¹ = » \_/Vc-CH -Ar¹

I \ Ar

/—\ X _n -N Y If

(IV)

Die Acylierung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart einer Base unter Rückflußkochen und Rühren. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform. Beispiele für verwendbare Basen sind Alkalimetallcarbonate und -bicarbonate, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, und tertiäre organische Basen, wie Pyridin und Triäthylamin.

Die Abspaltung der Schutzgruppe P erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise. Die Phenylmethyl- oder Phenylmethoxycarbonylgruppe läßt sich durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, abspalten. Die Abspaltung einer niederen Alkyloxycarbonylgruppe erfolgt durch Hydrolyse mit einer Säure oder einer Base. Als Säuren können starke Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und als Basen Lösungen von Alkali-

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Λ.

hydroxiden in einem Alkohol, wie eine Lösung von Kaliumhydroxid in Isopropanol, verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ar, Ar und X die vorstehende Bedeutung haben und L die vorstehende Bedeutung hat, jedoch kein Wasser stoff atom darstellt., wobei L durch L wiedergegeben wird und die Verbindungen die allgemeine Formel I-b haben, können nach üblichen N-Alkylierungsverfahren aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I-a hergestellt werden.

Vorzugsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Forsiel V

L¹-Y (V)

umgesetzt,

in der L die vorstehende Bedeutung hat und T den Rest eines reaktionsfähigen Esters darstellt_s beispielsweise ein Halogenatom oder eine SuIfonylgruppe, wie die Methansulfonyl- oder p-Toluolsulfonylgruppe, darstellt. Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, beispielsweise durch Rückflußkochen und Rühren der Reaktionsteilnehmer in einem inerten organischen Lösungsmittel. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffes wie Benzol, Toluol und Xylol, Ketone, wie 4-Methyl-2-pentanon, Äther, wie Dioxan, Glykole, wie Äthylenglykol, Dimethylformamid und Nitrobenzol. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Säureacceptors, beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbpnat, oder einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, durchgeführt werden. Zur Beschleunigung der Umsetzung, insbesondere bei Verwendung von Chloriden oder Bromiden als reaktionsfähige Ester, wird eine geringe Menge eines Alkalimetalliodide, wie Kaliumiodid, zugesetzt.

Wenn der Rest L in den Verbindungen der allgemeinen Formel I-b einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-nieder-alkylrest darstellt und das am Piperidin-Stickstoffatom gebundene Kohlen-

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stoffatom mindestens ein Yfesserstoffatom trägt, kann die Einführung des Restes L auch durch katalytische Hydrierung eines Gemisches eines Aldehyds oder Ketons entsprechend dem Alkohol der allgemeinen Formel L -OH und einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladiumauf Kohlenstoff, durchgeführt werden. Zur Verbesserung der Selektivität der Hydrierung kann dem Reaktionsgemisch eine geringe Menge eines Katalysatorgifts, wie Thiophen, zugesetzt v/erden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Um-

setzung einer Verbindung der allgemeinen Formel L -Y mit einem Benzylpiperidin der allgemeinen Formel II-1 unter Bildung des quartären Piperidiniumsalzes der allgemeinen Formel VI und anschließende reduktive Abspaltung der Benzylgruppe hergestellt werden. Die Quaternisierungsreaktion kann beispielsweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, durchgeführt werden. Die Abspaltung der Benzylgruppe kann durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator durchgeführt werden. Diese Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

I.¹-Y

(ν)

Acetonitril

(Π-1)

CH,

^ΧΟ

N-C-CH₀-Ar¹ I ² Ar

(i-b)

Pd-auf-C

(VI)

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- is

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I-b besteht in der Acylierung von N-Aryl-1-L -4-aminopiperidinen der allgemeinen Formel VII mit einem Arylacetylhalogenid der allgemeinen Formel III nach dem vorstehend beschriebenen N-Äcylierungsverfahren:

.+ (III) NH .

Ar
(VII) *

Wenn der Rest Ar in den Verbindungen der allgemeinen Formel I-b eine durch eine oder zwei Hydroxylgruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet, werden die Hydroxylgruppen in den Verbindungen der allgemeinen Formel III vorzugsweise durch eine Schutzgruppe, wie eine niedere Alkyloxycarbonylgruppe, geschützt. Es v/erden die entsprechenden Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I-b erhalten, aus denen die Schutzgruppe durch alkalische Hydrolyse, beispielsweise mit verdünnter wäßriger Alkalihydroxidlösung, wieder abgespalten wird.

Spezielle Beispiele für die zur Herstellung der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendeten Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure,, α-Hydroxyphenylessigsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure und 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure. Aus den Salzen können die freien Basen der Verbindungen der allgemeinen Formel I wieder in Freiheit gesetzt werden.

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Die Zvrischenprodukte, von denen eine Anzahl bekannt sind, können folgendermaßen hergestellt werden: Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, in der X ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel II-a, werden vorzugsweise folgendermaßen hergestellt. Ein 4-Piperidon der allgemeinen Formel VIII, das in der 1-Stellung eine Schutzgruppe P trägt, wird mit einem Arylamin der allgemeinen Formel IX kondensiert. Die Umsetzung erfolgt unter Rückflußkochen und Abtrennung des Reaktionswassers als azeotrop siedendes Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure oder Salzsäure. Die erhaltene Schiffbase der allgemeinen Formel X, die auch als Anil bezeichnet wird, \tfird mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid reduziert oder durch katalytische Hydrierung, beispielsweise in Gegenwart von Platinoxid, hydriert. Es werden die entsprechenden N-Aryl-4-aininopiperidine der allgemeinen Formel II-a erhalten. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema;

y ⁺ H₂N-Ar _> P-N W-Ar

(IX) _(X)

^NaBH4 °dej (n-a)

H₂/Kat.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII, in der X "ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel VII-a, werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II-a hergestellt. Zunächst wird in an sich bekannter

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Weise die Schutzgruppe P abgespalten. Es werden die N-Aryl-4-aminopiperidine der allgemeinen Formel XI erhalten. Sodann wird der L -Substituent auf die vorstehend beschriebene Weise

eingeführt. Wenn der Rest L in den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel Vll-a eine Methylgruppe darstellt, dann können diese Verbindungen der allgemeinen Formel VII-a-1 unmittelbar durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II-a, in der P einen niederen Alkoxycarbonylrest bedeutet (lI-a-2), mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

O^H 1

. Einführung - L -NY

NH von L-L ' ^ \__/ NH

I 1

Ar · Ar

(XI) (VII-a)

ti ,,, TJ

(nieder-alkyl)-O-C-N Y LiAlH₄

- WSjIH ^ ³ \_

Ar Ar

(lI-a-2) (VII-a-1)

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, in der X einen niederen Alkoxycarbonylrest darstellt, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel II-b, können folgendermaßen hergestellt werden;

1-Benzyl-4-piperidon der Formel XII wird mit einem Arylamin der allgemeinen Formel IX und einem Alkalimetallcyanid, beispielsweise Kaliumcyanid, in einer wäßrigen Lösung einer Car-' bonsäure, wie Essigsäure, oder in einer wäßrigen Lösung eines niederen aliphatischen Alkohols und in Gegenwart eines Äquivalents einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, umgesetzt. Auf

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- r-

diese Weise wird eine Nitrilgruppe und eine Aminogruppe in die Α-Stellung des Piperidinrings eingeführt. Es wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIII erhalten. Das Nitril der allgemeinen Formel XIII wird sodann durch Behandlung mit einer Säure zum Amid der allgemeinen Formel XIV hydrolysiert. Vorzugsweise wird hierfür eine konzentrierte wäßrige Mineralsäure, wie Salzsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, verwendet. Das Amid der allgemeinen Formel XIV wird sodann in an sich "bekannter Weise zur entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel XV hydrolysiert. Dies kann entweder mit einer verdünnten Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder mit einer Base, wie Natronlauge oder Kalilauge, erfolgen. Die erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel XV wird sodann durch Umsetzung mit einer basischen Alkalimetallverbindung, wie Natriumhydroxid, in das Metallsalz, vorzugsweise das Natriumsalz der allgemeinen Formel XVI_; überführt. Es ist nicht erforderlich, die Carbonsäure der allgemeinen Formel XV zu isolieren oder zu reinigen. Das Alkalimetallsalz fällt unmittelbar an, wenn die Hydrolyse des Carbonsäureamids der allgemeinen Formel XIV mit einem Alkalimetallhydroxid durchgeführt wird.

Das Salz der allgemeinen Formel XVI wird hierauf durch Umsetzung mit einem niederen Halogenalkan der allgemeinen Formel XVII in einem Lösungsmittel, wie Hexametliylpho sphcrsäur etriamid, in das entsprechende Benzylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel II-b-1 überführt.

Die Ester der allgemeinen Formel II-b-1 können auch durch Überführung der Carbonsäure der allgemeinen Formel XV in das Säurehalogenid der allgemeinen Formel XVIII, beispielsweise durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, und anschließende Umsetzung des Säurehalogenids mit einem niederen aliphatischen Alkohol oder durch Umsetzung der Carbonsäure mit dem Alkohol in Gegenwart einer Säure hergestellt werden. Die vorstehend beschriebenen Verfahren werden durch folgendes Reaktionsschema erläutertι

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-N V=O

(XII)

+ (IX) + KCN

CH₃COOH

CN

NH I Ar

(XIII)

-NH.

NH Ar

(XIV)

(XVI)

niederes_Halogen- \

alkan \ (XVII) ^j

niederer // v\ äliphät. ^{( λ}> Alkohol

-H SOCl,

I! C-Cl

NH Ar

(XVIII)

niederer aliphat. Alkohol

C-O-(hieder-alkyl)

-b-1)

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- vr -

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Il-b, in der P einen niederen Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel II-b-2, werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II-b-1 hergestellt. Zunächst wird, die Benzylgruppe abgespalten und in die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XIX in an sich bekannter Weise ein niederer Alkoxy carbonyl- oder

Benzyloxycarbonylrest eingeführt, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäurealkylester oder Halogenameisensäurebenzylester, oder unmittelbar durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II-b-1 mit einem niederen Halogenameisensäurealkylester oder Halogenameisensäurebenzylester. Hierbei wird die Benzylgruppe aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II-b-1 durch die entsprechende niedere Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe ersetzt. Dieses Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

O C-O-(n1

(II-b-1)

(nieder-alkyl)

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII, in der X einen niederen Alkoxycarbonylrest darstellt, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel VII-b, werden vorzugsweise durch Einführung der Gruppe L in ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIX auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und VII, in der X einen niederen Alkoxymethylrest darstellt, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel II-c und VII-c, können folgendermaßen hergestellt werden:

Ein niederer Alkylester der allgemeinen Formel II-b wird mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (Red-Al) in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, oder mit Lithiumborhydrid, zum 4-Piperidinmethanol der allgemeinen Formel XX reduziert. Diese Verbindung wird sodann mit einem Alkylierungsmittel, wie einem niederen Halogenalkan oder niederen Dialkylsulfat, in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes, wie Triäthylbenzylammoniumchlorid, durchgeführt. Es wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II-c erhalten. Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII-c können durch Abspaltung der Schutzgruppe aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II-c und

anschließende Einführung des Restes L in die Verbindung der allgemeinen Formel XXI auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII-c können auch durch Reduktion des Alkylesters der allgemeinen Formel VII-b zum entsprechenden 4-Piperidinmethanol der allgemeinen Formel XXII und anschließende Verätherung auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden. Diese Verfahren werden durch folgende Reaktionsschemata erläutert:

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C-O-(nieder-alkyl) .. ,—ν CH OH

Ked-Ai _s P-N Y ^ζ

Ar . Ar .

(Il-b) (XX)

0-Alkylierung /—\ CH_?-O--.(nieder-alkyl) — > P

ir (n-c)

₍n-c)

N I

Ar

(XXI)

. /—\ CH O(nieder-alkyl) L-N %

NH

Ar

; VII-c)

^Ar Ar.

(VII-b) (XXII)

O-Alkyli erung (VII-c)

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe, die zur Pharmakotherapie von Herzarrhythmien verwendet werden können. Diese Wirkung wurde durch Versuche an Hunden festgestellt. Der Versuch wird unter Neuroleptanalgesie (1 ml/10 kg Körpergewicht Fentanyl (0,4 mg/ml) und Droperidol (20 mg/ml)) durchgeführt. Etwa 16 Stunden nach der Ligatur des hinteren absteigenden Astes der linken Herzkranzarterie zeigen die Hunde eine multifokale Ventrikelarrhythmie. Die zu untersuchenden Verbindungen werden intravenös nach einer Kontrollzeit von 30 Minuten gegeben. Die Auswertung erfolgte nach folgenden Kriterien;

0 : Keine Wirkung

+ s Abnahme der Zahl der vorzeitigen Herzschläge und Zunahme der Zahl der normalen Herzschläge um mindestens 30 % im Vergleich zum Kontrollwert.

++ ·, Abnahme der Zahl der vorzeitigen Herzschläge und Zunahme der Zahl der normalen Herzschläge um mindestens 50 % im Vergleich zum Kontrollwert.

-{-++ : Normalisierung des. Herzrhythmus oder Abnahme der Zahl der vorzeitigen Herzschläge und Zunahme der Zahl der normalen Herzschläge um mindestens 75 % im Vergleich zum Kontrollwert.

Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I zusammengefaßt.

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Φ
H
H
Φ

Φ ¹Cf O 3

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I

I

1

ι

I

ι

1

I

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	Tabell..e_.I. - Fortsetzung	4-Cl-C.H. 6 4	4-F-C.H. 6 4	HCl ·	++	++
-JC3H7	4~C1-C,H„ 6 4	2-C1-C.H. 6 4	Base	+	+++
-XC3H7	4-Cl-C6H	3-Cl-C^H. 6 4	Base	,++ ■	++Γ
-1C3H7 '	4-Cl-C,H„ 6 4	4-Cl-C6H4 ■	Base	+ ■	++
-XC3H7 .	4-Cl-C,H. 6 4	3,4-(Cl)2-C6H3	• Base		+++ ,
-iC3H7	4-Cl-C6H4	4-Br-C,H, 6 4	Base ·		++
-iC3H7	4-Cl-C6H4 '	3-CH3-C6H4 '	HCl	+
-XC3H7	4-Cl-C1H. 6 4 ·	.'4-CH3-C6H4 '	HCl	++	4"f·
-XC3H7	4-Cl-C,H. 6 4'	3-OCH3-C6H4	, Base	++	++■ί: ,
-IC3H7	2,6-(Cl)2-C6H3	4-Cl-C^H, 6 4	Base	•Η"	f-
-XC3H7 .	• 3", 4-(Cl)2-C6H3"	C6H5	. HCl		+-H
-XC3H7 ·	3,4-(Cl)2-C6H3	4-Cl-C6H4	HCl	, +
-XC3H7	4-Br-C6H4	C6H5	Base	■ ++	++
-XC3H7	2.MCH3)^C6H3	C6H5	HCl		■++"
-XC3H7	2-Cl, 6-CH3-C6H3	. C6H5	HCl.
-XC3H7	2,6-(CH3)2-C6H3	4-Cl-C6H4	HCl .	++	+++
-IC3H7	4-Cl-C6H4 ■	4-F-C6H4 ■	•dBase

	•	* *	Tabelle	C6H5 ■	χ - Fortsetzung	Base	+	++
T	■Q		C6H5		Bass .	+
VJ	"0E11S	4-Cl-C6H4		2-Cl-C,H, 6 4	HCl
	-C2H5	4-Cl-C^H, 6 4	C6H5 '	3-CH3-C6H4	Base		-
	-C2H5	.4-Cl-C6H4	6 · 5	4-CH3-C6H4	Base ' ■	+	++■{-
-C2H5	4-Cl-C,H, 6 4	3-OCH0-C^H. 3 6 4	Base		+++
-CEH5 '	4-Cl-C6H4	4-F-C,H. 6 4	Base	+	++
~nC„H_	4-Cl-C,H. 6 4 .	3-CH,-CdH. 3 6 4	Base	+
	4-Cl-C,H. 6 4	'4-CH3-C6H4 ·	Base
■a	4-C1-C.H. 6 4	• 3-OCH3-C6H4-	(COOH)2
	3 2 ο 3	C6H5 .	. HCl	+++	-
-Q	^ 2 ο 3	C6H5	Base		f-f+
	3-CH3-C6H4	Base
C6H5	Base
3-Cl-C11H. 6 4	HCl
4-C1-C.H. 6 4
3-Cl-C6H4

-P-NJ OO cn

Tabelle I - Fortsetzung

-C2H5 '.	4-Cl-C6H4	• η	HCl	0	++
-nC3H7	4-Cl-C6H4	• JTS	HCl	' +	++
-CH2-CH=CH2	4-Cl-C6H4	-Π	HCl	0.
-nC-H—	O /L \ ^"*T1T ι ^* TT		(COOH)2	++
-IC3H7	C6H5 ·		(COOH)2	+ . .	+++ .
•α'	C6K5	-6	Base .	+++ ■	-
-XC3H7	4-Cl-C6H4	C6H5	HCl	++	+++
-XC3H7	2,6-(CH3)z-C6H3	3-Cl-C,H. 6 4	HCl	++	*+
-IC3H7		Λ ^*1 ^** ττ Τ»"™ \_/ a""* Vm' f XjI *	'Base	++
-XC3H7		3-CH3-C6H4	Base		-
—ΐΟ,,Η»,		C6H5	Base		+++
-IC3H7		4-Cl-C6H4	.(COOH)2	+ ·	■ ++
		3-CH3-C6H4	Base	+	++
■α		Base· <		+++
<3 ..		Base		• ++

Tabelle I - Fortsetzung

-α
ο
co

:· I«	Ar	Ar1	Base oder	Antiarrhythmlsche, Wirkung bei Hunden	5 mg/kg
-iC3H7		C<SH5	Salzforra	2.5 mg/kg	++
-IC3H7		""64 4-Cl-CrH. 6 4	Base "	++	++
-IC3H7	ο* ·	3-CH3-C6H4	Base Base	++	++
■α		3-Cl-C6H4	. Base	+
■α		• 4-Cl-C6H4	2HCl. 1/2H2O
Ό	9	3-CH3-C6H4	, Base		• +++
H	4-Cl-C6H4	C6H5 -	HOOCCh=CHCOOH	++'	++
H	2-Cl-C,H. 6 4	C6H5	HCl		++
H	4—Gl-C/ H 6 4	4-F-C.H, ' 0 4	,BasV	+	++
H H	4-C1-C\h, 6 4. ' 4-Cl-C6H4	3-(OCHj)-C6H4 2-Ci-C,H,	Base	+
Base Base	+

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709812/1.101

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Teile beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

Ein Geraisch von 19 Teilen i-Benzyl-4-pip^eridon, 11,8 Teilen 3-Aminopyridin, 120 Teilen Toluol und eine katalytisch^ Menge p-Toluolsulfonsäure wird 5 Stund.en unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Gleichzeitig wird das entstehende Reaktionswasser durch azeotrope Destillation abgetrennt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand in 800 Teilen Diisopropyläther gelöst und erneut eingedampft. Es hinterbleiben 27 Teile Ν-/Ϊ-(Benzyl)-4-piperidinyliden/-3-aminopyridin-Schiffbase als gelbbraunes Öl.

Eine Lösung von 27 Teilen der Schiffbase in 40 Teilen Äthanol wird anteilsweise und unter Rühren mit 3,8 Teilen Natriumborhydrid versetzt und auf 50⁰C erwärmt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der ölige Rückstand in 150 Teilen 1 η Salzsäure gelöst und filtriert. Das FiItrat wird mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemächt und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird über Magnesiumsulfat-getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Ruckstand wird mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 14 Teile N-/T-(Benzyl)-4-piperidinyl7-3-aminopyridin vom P. 131 bis 133⁰C als gelbbraunes amorphes Pulver.

Ein Gemisch von 20 Teilen des 3-Aminopyridins, 160 Teilen Methanol, 30 Teilen ¥asser und 12 Teilen konzentrierter Salzsäure wird bei Normaldruck und bei 22 bis 39⁰C in Gegenwart von 7 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht, mit festem Kaliumcarbonat gesättigt

709812/1 101

und sodann mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von 40 Teilen Benzol und 32 Teilen -Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 3 Teile N-(4-Piperidinyl)-3-aminopyridin vom F. 127 bis 129⁰C.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 171,2 Teilen 4-0xo-1-piperidincarbonsäureäthylester, 159,5 Teilen p-Chloranilin, 1520 Teilen wasserfreiem Toluol und einigen Kristallen p-Toluolsulfonsäure wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Gleichzeitig wird das entstehende Reaktionswasser als azeotrop siedendes Gemisch mit Toluol abdestilliert. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der ölige Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 192 Teile 4-/(4-ChIorphenyl)■ imino/-1-piperidincarbonsäureäthylester vom Kp. 171 bis 176⁰C/ 0,4 Torr.

Beispiel 3

Beispiel 2 wird mit einer äquivalenten Menge des entsprechenden aromatischen Amins anstelle von p-Chloranilin wiederholt. Es werden folgende Schiffbasen erhalten*

7098 12/1101

CEL-CHL-O-C-N V=N-Ar

^{3 z} /

Ar	Kp., °C/Torr	0;5-0;6 -—
2-Cl-C6H4	160-1656C /	0.01
2.6-(CH3J2-C6H3	142-145CC /	0.2
2-Cl1O-CH^-CxH,	195-2000C /	01. ■-..
4-F-C6H4	145-147°.C-/0,	02-0f03 . ; -
3,4-(Cl)2-C6H3	*190-200°C /0;	01-O7 02 ; '.- .
3-Cl-C6H4	165-17O0C /O7	1 - . .
"4-Br-C6H4	180-1830C /0
2,5-(Cl)2-C6H3
2-pyridinyl

Beispiel 4

Ein Gemisch von 171 Teilen 4-0xo-1-piperidincarbonsäureäthylester, 162 Teilen 2,6-Dichloranllin, 800 Teilen Xylol und 1 Teil p-Toluolsulfonsäure wird unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Gleichzeitig wird das entstehende Reaktionswasser abgetrennt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Es hinterbleiben 250 Teile 4-/(2,6-Dichlorphenyl)-imino7-1-piperidincarbonsäureäthylester.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 34 Teilen 4-Oxo-i-piperidincarbonsäureäthylester, 20 Teilen 2-Aminopyrimidin, 8 Tropfen Essigsäure und 90 Teilen Toluol wird 28 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Gleichzeitig wird das entstehende Reaktionswasser abgetrennt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch

709812/1101

eingedampft. Es hinterbleiben 50 Teile 4-(2-Pyrimidinyliraino)-1-piperidincarbonsäureäthylester.

Beispiel 6

Eine wärme Lösung von 192 Teilen 4-/(4-Chlorphenyl)-imino7~ 1-piperidincarbonsäureäthylester in 560 Teilen Methanol wird anteilsweise innerhalb 1 Stunde bei 50⁰C mit 23,5 Teilen Natriuinborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit 600 Teilen Wasser erhitzt und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand verfestigt sich beim digerieren mit Diisopropyläther. Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 122 Teile 4-/(4-Chlorphenyl)-aminq7-1 -piperidincarbonsäureäthylester vom F. 115 bis 118⁰C.

Beispiel 7

Gemäß Beispiel 6, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden 4-Arylimino-i-piperidincarbonsäureäthylesters, werden folgende Verbindungen hergestellt:

CH₃-CH₂-O-C-N

.-o-ü.

NH ι

Ar

Ar	F. oder Kp.,	89-93*	0C	>c
2-CI-Cr H. 6 4	F..	>c
2-ei; 6-CH3-C6H3	F.	9?;5°C	'C
4-F-C6H4		140~142°C/0,0] .Torr
3,4-(Cl)2-C6H3	F.	113,5'
3-Cl-C6H4	F.	720C
4-Br-CxH. · 6 4	. 1F.	116,5?
ζ, 5..(Ci)2-C6H3	F-.	107,2.
2 -pyrimidinyl		-

709812/1101

Beispiel 8

Ein Gemisch von 250 Teilen 4-/I2,6-Dichlorphenyl)-imino/-1-piperidincarbonsäureäthylester in 160 Teilen Methanol und 160 Teilen Isopropanol wird unter Rückfluß erhitzt und gerührt und anteilsweise mit 30 Teilen Natriumborhydrid versetzt. Danach wird das Gemisch noch eine v/eitere Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Hierauf wird das v/arme Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das Produkt mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 160 Teilen Diisopropyläther und 160 Teilen Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 96 Teile h-/X2s 6-Dichlorphenyl)-aming/-1-piperidincarbonsäureäthylester vom F. 107,2 bis 116₅6°C,

Beispiel 9

Ein Gemisch von 45 Teilen 4-/][2_r6-Dimethylphenyl)-iniino/-1-piperidincarbonsäureäthylester und 0,3 Teilen Platindioxid in 160 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und bei 24 bis 35⁰G hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert. Ausbeute 30 Teile 4--/(2,6-Dimethylphenyl)~amino7-1-piperidincarbonsäureäthylester vom Kp. 148 bis 153°C/O,O1 Torr. Aus der freien Base v/ird durch Umsetzung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther das Hydrochlorid hergestellt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 28,5 Teile vom F. 195,5°C.

Ein Gemisch von 10 Teilen 4-/(2,6-Dimethylphenyl)-ainino_/~1~ piperidincarbonsäureäthylester und 135 Teilen ^s8proζentiger Bromwasserstoffsäure wird auf 80 bis 110⁰C erhitzt und gerührt, bis die Kohlendioxidentwicklung abgeklungen ist. Dies erfordert etwa 1 Stunde. Danach wird das rot gefärbte R.eaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand v/ird in 56 Teilen Toluol gelöst und nochmals eingedampft. Hierauf wird der Rückstand in einem Gemisch von 24 Teilen Aceton und

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40 Teilen Toluol gelöst und erneut eingedampft. Der erhaltene halbfeste Rückstand wird in 80 Teilen heißem Aceton digeriert. Beim Abkühlen scheiden sich. Kristalle ab, die abfiltriert und nacheinander mit wenig wasserfreiem Äthanol und Aceton gewaschen und getrocknet werden. Ausbeute 13 Teile N-(2,6-Dimethylphenyl)~4-aminopiperidin»dihydrobrOmid vom F. ^300⁰C.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 165 Teilen 4-(2-Pyridinylimino)-1-piperidincarbonsäureäthylester und 736 Teilen Methanol wird in einem Eisbad abgekühlt und unter Rühren anteilsweise mit 29,5 Teilen Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in 460 Teilen Wasser suspendiert und die Suspension mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Sodann wird die saure Lösung mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und das Produkt mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Bernsteinsäure in einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther in das Salz überführt. Das Salz wird abfiltriert, mit Diisopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 38 Teile 4-(2-Pyridinylamino)-1-piperidincarbonsäureäthylestersuccinat.

Ein Gemisch von 90 Teilen 4-(2-Pyridinylamino)-1~piperidincarbonsäureäthylester, 90 Teilen Kaliumhydroxid und 720 Teilen Isopropanol wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit 1000 Teilen Wasser versetzt und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Diisopropyläther. Ausbeute 13 Teile N-(4-Piperidinyl)-2-aminopyridin.

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Beispiel 11

Ein Gemisch von 7 Teilen 4-(2-Fyrimidinylamino)-1-piperidincarbonsäureäthylester und 120 Teilen 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Natronlauge unter Kühlung in einem Eisbad alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Methylenchlorid, extrahiert, der Methylenchloridextrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird in Diisopropyläther digeriert. Das Produkt wird abfiltriert und durch Umsetzung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2 Teile N-(4-Piperidinyl)-2-aminopyrimidin-dihydrochlorid-hemihydrat vom P. 268,5⁰C.

Beispiel 12

Ein Gemisch von 32,5 Teilen 4-(Phenylamino)-I-(benzyl)~4-piperidincarbonsäuremethylester und 200 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 5 Teilen eines 1Oprozentigen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Digerieren in Diisopropyläther. Das Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 20 Teile (83 % ά. Th.) 4-(Phenylaraino)-4-pip eri dincarbonsäuremethyles ter vom F e F. 139,1⁰C.

Beispiel 13

Eine Lösung von 58 Teilen 4-/l4-Chlorphenyl)-amino7~1-piperidincarbonsäureäthylester in 240 Teilen Benzol wird unter Rühren bei einer Temperatur von 40 bis 70⁰C tropfenweise "mit einer Lösung von 46,2 Teilen Phenylacetylchlorid in 80 Teilen Benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch v/eitere 6 1/4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, da-

709812/1 101

nach abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit Wasser, wäßriger NatriumbicarbonatlÖsung und Wasser gewasbhen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 47 Teile 4-/N-(4~Chlorphenyl)-N-(phenylacetyl)-amino/-1-piperidincarbonsäure.äthylester vorn F. IQS⁰C.

B e i s ρ i e 1 14

Gemäß Beispiel. -13> Jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen _:- des entsprechenden 4-Arylaraino-1-piperidincar'faonsäureäthyl~ esters und des ArylacetylchloridSj werden folgende Verbindungen hergestellt: _: ;

7098 1 27 110 1

CH₃-CH₂-O-C-

30 - SZ

Ar.

Ar	Ar1	xz 64.	F. _..
2,6-(CH3J2-C6H3 ■	2-thienyl	2-C1-C.H. 6 4	94.5°C
6 4	2-thienyl	3»C1-C,H. 6 4	98,50C
4-Cl-CH,, 6 4	4-Cl-CHx 6 4	4-Cl-CH. 6 .4	127;5°C
4-Cl-C6H4	4-CH3-C6H4		112?5°C
2-C1-CH. 6 4	C6H5	4-C1-C.H. 6 4	123;0°C
2-Cl, 6-CH3-C6H3	C6H5	4-Cl-CH. 6 4	11475°C
4-F-C6H4		4-Cl-C,H. 6- 4	82;0°C
3, 4-(Cl)2-C6H3	C6H5 . ■'	115;0°C
3-Cl-CH. 6 4	C6H5	92/O0C
4-Cl-CH. 6 4	4-F-CH, 6 4	■ 109f O0C
4-C1-CH. 6 4	•3 fxy f TU 3 6 4	121^B0C
4-Br-C6H4	- C6H5	114;5°C
4-Cl-CH. 6 4	121;2°C
4-Cl-C6H4	139; 3°C
4-Cl-C6H4	14277°C
2-Cl, 6-CH3-C6H3	95,60C
4-Cl-CH1 6 4	120;4°C
3,4-(Cl)2-C6H3	136?9°C
2,5-(Cl)2-C6H3	107^ 00C
2,6-(Cl)2-C6H3	140f0°C

Beispiel^

Eine Lös\mg von 8 Teilen 4-/(2,6-Diinethy!phenyl)-amino/-1-piperidincarbonsäureäthylester in 4 Teilen Pyridin und 80 Teilen Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 7/7 Teilen Phenylacetylchlorid in 40 Teilen Benzol versetzt und nach be-

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■ ■ - Jö -■ ■ ■

endeter Zugabe wird das Gemisch noch 3 3/4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Die Benzollösung wird mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Digerieren in Diäthyläther. Ausbeute 5 Teile 4-/N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(phenylacetyl)-amino_7-1 -piperidincarbonsäureäthylester vom F. 106⁰C. ·

Beispiel 16

Eine Lösung von 15 Teilen 4-/l[4-Chlorphenyl)-amino/-1-piperidin-carbonsäureäthylesterj 5,4 Teilen Triäthylamin und 160 Teilen Benzol wird unter Rühren bei einer Temperatur von 32 bis 40⁰C tropfenweise mit 11,07 Teilen 4-Methoxyphenylacetylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, danach abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbona.tlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 56 Teilen Diäthyläther und 40 Teilen Hexan umkristallisiert. Das erhaltene kristalline Rohprodukt wird abfiltriert und nochmals aus einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 3 Teile 4- i^rN-(4-Chlorphenyl)-N-Z(4-methoxyphenyl)-acetyl7-aminoj--1-piperidincarbonsäureäthylester vom P. 137 C.

Beispiel 17

Ein Gemisch von 20 Teilen 4-/N-(2-Chlorphenyl)-N-(phenylacetyl )-amino/-1-piperidincarbonsäureäthylester und 300 Teilen 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 70 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird die Bromwasserstoffsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zunächst mit Wasser und sodann mit Natronlauge versetzt. Die entstandene freie Base wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft und der feste Rückstand/mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 10,6 Teile N-(2-Chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)-

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phenylacetamid vom F. 135,5⁰C.

Beispiel 18

Gemäß Beispiel 17, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden 4-/N-Aryl-N-(arylacetyl) -amino/-1-piperidincarbonsäureäthylesters, werden folgende Verbindungen hergestellt:

4Y«

N-C-CH^-Ar

J ²

Xr

Ar	Ar1	F--
2-Cl, 6-CH3-C6H3	C6H5	1570C
4-F-CH. 6 4	C6H5	96.5°C
	C6H5 .	8I0C
3-C1-CH.- 6 4	C6H5	110.50C
4-Cl-C,H„ 6 4	4-F-C6H4	1090C
4-Cl-CH, 6 4	- - 3-CH3-C6H4	104.50C
4-Br-C, H, 6 4	C6H5	121.50C
4-Cl-C,H. 0 4	2-C1-CH. 6 4	72.90C
4-Cl-CH. 6 4	3-Cl-CIi1 6 4	640C
2-Cl1 6-CH3-C6H3	4-Cl-C6H4	120.70C
4-C1-CH. 6 4	2.6-(CH3J2-C6H3	147. 3°C
3,4-(Cl)2-C6H3	4-Cl-CH, 6 4	98.70C
2,5-(Cl)2-C6H3	4-C1-CH, 6 4	125.6°C
2, 6-(Cl)2-C6H3	4-Cl-C^H. · 6 4	126.30C

B e i s ρ ie I 19

Ein Gemisch von 5 Teilen 4-/N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(phenylacetyl)-amino_7-1-piperidincarbonsäureäthylester in 60 Teilen 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird erwärmt, bis die Kohlendioxidentwicklung abgeklungen ist. Danach wird das Re-

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aktionsgemisChnoch15Minuten auf 80 bis 120°C erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der feste Rückstand nacheinander mit Toluol und Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 4,1 Teile N-(2,6-Dimethyli5henyl)-N-(4-piperidinyl)-phenylacetamid-hydrobromid vom F. 25"1,5⁰C.

_: / .., ■ B e I s ρ i e 1 20

Ein Gemischvon 10 Teilen 4-/N-(4-Chlorphenyl)-N-(phenylacetyl)-amino7-1-piperidincarbonsäureäthylester und 125 Teilen Eisessig wird zunächst mit Bromwasserstoffgas gesättigt und sodann unter Rühren 9 3/4 Stunden auf-- 62⁰C erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird in 150 Teilen Wasser aufgenommen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformext rakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 56 Teilen Diäthylather /digeriert. Die entstandene feste freie Base wird abfiltriert und in an sich bekannter Weise mit einer Lösung von Chlorv/asserstoff in Diäthylather und Aceton in das Hydrochlorid über-",führt. Ausbeute 4 Teile N-(4-Chlorphenyl)-N-(4~piperidinyl)~ phenylacetämid-hydrochlorid vom F. 206,5⁰C

.'-.."^: ; , B ei s ρ ie I 21

Gemäß Beispiel 20, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden 4-,/N-Aryl-N- (arylacetyl) -amino/-i~ piperidincarbonsäureäthylesters, werden folgende Verbindungen hergestellt; ."■-■"; . .."...-.■ -

N- (2,6-r Dirne thylphenyl) -N- (4-pip eri dinyl) -2- thiophenacetami d, F. 12S⁰Cj : : - - . ' :

N-(4-Chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)-2-thiophenacetamid-hydrochlcrid, F^. 201j5°C;: } ; _;

N-(4-Ghlorphenyl.)-N-(4r-piperidinyl)-4-chlorphenylacetamid- ; ' hydrochlorid, F. 222⁰C; ■

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N-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-N-(4-piperidinyl)-phenylacetamid,

F. 121°C.

Beispiel 22

Ein Gemisch von 48 Teilen 1-(1-Methyläthyl)-4-piperidon, 1 Teil p-Toluolsulfonsäure und 540 Teile Toluol werden unter Rückfluß und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 30 Teilen Anilin in 90 Teilen Toluol versetzt. Nach "beendeter Zugabe wird das Geraisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das entstehende Reaktionswasser wird abgetrennt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Es hinterbleiben 72 Teile N-/T-(1-Methyläthyl)-4-piperidinyliden7-aiiil (Schiffbase mit Anilin).

Eine auf 30 bis 40⁰C erwärmte Lösung von 72 Teilen des Anils in 480 Teilen Methanol wird unter Rühren anteilsweise mit 20 Teilen Natriumborhydrid versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit 4~Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die wäßrig-saure Phase wird mit verdünnter Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und das Produkt mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Das Produkt siedet bei 135 bis 140°C/ 0,2 Torr. Das Destillat wird aus Petroläther zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 21 Teile 1-(1-Methyläthyl)-N-phenyl-4-aminopiperidin vom F. 69,3⁰C.

Beispiel 23

Eine 40⁰C warme Lösung von 12 Teilen Kaliumhydroxid in 240-"Teilen Isopropanol wird ,rasch mit 21 Teilen 4-fN-(4-Chlorphenyl)-N-Z£ 4-methoxyphenyl)~acetyl7-amino j-1-piperidincarbonsäureäthyiester versetzt und das Gemisch wird 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch ab-

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gekühlt, filtriert und das FiItrat eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die wäßrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die salzsaure Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen* mit Natronlauge alkalisch gemacht und die freie Base mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 1.0 Teile N-(4-Chiorphenyl)-4-methoxy-N-(4-piperidinyl)-phenylacetamid vom F. 129,5⁰C.

B e i s ρ i e 1 24

Eine 40⁰C warme Lösung von 12 Teilen Kaliumhydroxid in 200 Teilen Isopropanol v/ird rasch mit 21 Teilen 4-{N-(4-Chlorphenyl)-N-/X3-methoxyphenyl)-acetyl/~araino}-1-piperidincarbonsäureäthylester versetzt und 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgeraisch abgekühlt, filtriert- und eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit Diäthyläther gewaschen und die wäßrig saure Phase mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die freie Base wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 7,8 Teile N-(4-Chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)-3-niethoxyphenylacetamid vom F. 85,7⁰C.

Beispiel 25

Ein Gemisch von 52 Teilen Isopropylbromid, 19 Teilen N-(4-Piperidinyl)-3-aminopyridin, 33>3 Teilen Natriumcarbonat, 3 Teilen Kaliumiodid und 720 Teilen 4-Methyl~2-pentanon wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Methanol a^Ls Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen, und das Eluat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,5 Teile N-^I-(1-Methyläthyl)-4-piperidinyl7-3-aminopyridin

vom F.100,7° C

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Beispiel 26

Gemäß Beispiel 25, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden Bromids und 4-(Arylamino)-4-X-piperidins, werden folgende Verbindungen als freie Base oder nach Behandlung mit Salzsäure als Hydrochloride erhalten:

709812/1 101

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Beispiel 27

Ein Gemisch von 15 Teilen N-(4-Chlorphenyl)-4-aininopiperidin und 12 Teilen Triäthylamin in 130 Teilen Benzol wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 10,3 Teilen Allylt>romid in 70 Teilen Benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zunächst 20 1/2 Stunden bei Raumtemperatur und v/eitere 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und das FiI-trat eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Danach wird die Aktivkohle abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute 2,9 Teile N-(4-Chlorphenyl)-1-(2-propenyl)-4~aminopiperidin vom F. 9O⁰C.

Beispiel 28

Ein etwa 40⁰C warmes Gemisch von 5 Teilen N-(2,6-Dimethyl» phenyl)-4-aminopiperidin, 5 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumiodid in 120 Teilen Benzol wird, tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 5?1 Teilen n-Fropyljoclid. in 80 Teilen Benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, danach abgekühlt und mit 50 Teilen Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und" unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert. Ausbeute 10,2 Teile- N-(2.6-Dimethy!phenyl)-1-propyl-4-aminopiperidin vom Kp. 135°C/O,2 Torr.

Beispiel 29

0,5 Teile einer Lösung von 2 Teilen Thiophen in 40 Teilen Äthanol werden mit 2 Teilen Cyclopentanon, 5,5 Teilen N-(4-Pi~ peridinyl)-2-aminopyrimidin und 120 Teilen Methanol versetzt. Das Gemisch wird bei Normaldruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 2 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Kohlen_r stoff-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten ' Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 4-Methyl~2-penta~ non und einer geringen Menge Chloroform gelöst. Die Lösung

709812/1101

wird zweimal mit verdünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2,3 Teile N-(1-Cyclopentyl~4-piperidinyl)-2-aminopyrimidin vom F. 118⁰C.

Beispiel 30

0,5 Teile einer Lösung von 2 Teilen Thiophen in 40 Teilen Äthanol werden mit 4 Teilen Aceton, 4,5 Teilen N-(4-Piperidinyl)-2-aminopyrimidin und 120 Teilen Methanol versetzt. Das Gemisch wird bei Normaldruck imd Raumtempera'tür in Gegenwart von 2 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators hydriert* Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung nacheinander mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute 3 Teile N-/T-(1-Methyläthyl)-4-piperidinyl/-2-aminopyrimidin.

B e i s ρ IeI 31

Eine Lösung von 2 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 120 Teilen Diäthyläther wird unter Rückflußkochen und Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 13 Teilen 4-/N-(2,6-Dimethylphenyl)--amino7-1-piperidincarbonsäureäthylester in 40 Teilen Diäthyläther versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 5°C abgekühlt und mit 7 Teilen Wasser versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, der Filterrückstand mit Diäthyläther gewaschen und das Filtrat und die Waschlösung eingedampft. Der ölige Rückstand wird destil-Iiert. Ausbeute 5,8 Teile N-(2,6~Dimethylphenyl)-1-methyl-4-aminöpiperidin vom Kp. 90 bis 93°C/0,003 Torr. Das Destillat verfestigt sich beim Stehen. Das Produkt schmilzt bei 45⁰C. .

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Beispiel 32

Eine Suspension von 5 Teilen N-(4-Chlorphenyl)-N~(4-piperidinyl)-phenylacetamid, 5 Teilen Natriumcarbonat "und einigen Kristallen Kaliumiodid in 200 Teilen Butanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit 4 Teilen Isopropylbromid versetzt. Wach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann werden nochmals 4 Teile Isopropylbromid zugegeben, und das Gemisch wird weitere 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Aus der öligen freien Base wird durch Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther und Aceton das Hydrochlorid hergestellt. Das auskristallisierte Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 2 Teile N- (4- Chlorphenyl) -N-/T- (1 -methyläthyl) -4-piperi dinyl/-phenylacetamid-hydrochlorid vom F. 263°C.

Beispiel 33

Gemäß Beispiel 32, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden Bromids und des entsprechenden N~Aryl-N-(4-piperidinyl)-arylacetamids, werden folgende Verbindungen als Hydrochloride hergestellt:

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Beispiel 34

Ein 40°C warmes Gemisch von 5 Teilen N-(4-Chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)-phenylacetamid, 5 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumiodid und 200 Teilen n-Butanol wird unter Rühren mit 3>75 Teilen Cyclopentylbromid versetzt und 21 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden weitere 5 Teile Cyclopropylbromid zugegeben, und das Gemisch wird nochmals 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Digerieren in Diäthyläther. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,1 Teile N~(4-Chlorphenyl)-N-(1-cyclopentyl-4-piperidinyl)-phenylacetamid vom F. 139,5°C. ·

Beispiel 35

Gemäß Beispiel 34, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden Bromids und des entsprechenden N-Aryl-N-(4~ piperidinyl)-arylacetamids, werden folgende Verbindungen erhalten.

709812/1101

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(CH3J2-CH-	4-F-C/H. 6 4	C6H5	4-Cl-C,H. 6 4	103f 5°C
(CH3J2-CH-	4-C1-C.H. 6 4	4-Cl-C,H. 6 4	2-C1-C.H. 6 4	10^5°C
(CH J -CH-	4-Br-C,H. 6 4	C6H5	3-OCH_-C>HA	970C
(CH3J2-CH-	4-Cl-C,H. 6 4	2-Cl-C6H4	3-CH3-C6H4.	143;2°C
(CH3J2-CH-	4-Cl-CxH. 6 4	. 3~ 6 4	4-F-C6H4"	96.40C
(CH3J2-CH-	- 4-Cl-C,H. 6 4	3-Cl-C,Hx 6 4	6176«C
- (CH3J2-CH-	2-Cl, 6-CH_-C,H„ J Oo	4-C1-C.H. 6 4	94. 2°C
(CH3J2-CH-	4-Cl-CAH. 6 4	Z, 6-(CH3J2-C6H3	126;6°C
(CH3J2-CH-"	2,5-(Cl)2-C6H3	6 4	102 5°C
(CH3J2-CH-	"2, 6-(Cl)2-C6H3	6 .4.	129.1*C
(CH3J2-CH-	2-Cl-C6H4	87.5°C
D	4-Cl-C,H. 6 4	133?1°C
D-	4- Cl- Cf H. ο 4	128r6-C
• D	4-Cl-C,H. 6 4	157f5°C
D	4~C1-C,H. 6 4	155eC
O	4-Cl-C,H. 6 4	143j5°C

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Beispiel 36 Ein Gemisch von 5 Teilen N-(4-Chlorphenyl)~N-(4-piperidinyl)-

phenylacetamid, 5 Teilen Natriumbicarbonat und 200 Teilen Benzol wird unter Rückflußkochen und Rühren anteilsweise mit 6,7 Teilen Cyclopropylmethyrbromid versetzt und 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das FiItrat v/ird eingedampft und der halbfeste Rückstand in einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther gelöst. Die ausgefällten Verunreinigungen werden abfiltriert, und das FiItrat v/ird eingedampft. Aus der öligen freien Base wird das Hydrochlorid hergestellt und aus einem Gemisch von Chloroform und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,5 Teile N-(4-Chlorphenyl)-M-/T-(c3'-clopropylmethyl)-4-piperi" dinyl7~phenylacetamid-hydrochlorid vom F. 224°C.

Beispiel 37

Eine Lösung von 5 Teilen N-(4-Chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)-phenylacetamid und 3>8 Teilen Triäthylamin in 200 Teilen Benzol wird unter Rühren anteilsweise mit 5 Teilen Allylbroraid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 21 Stunden auf 50 bis 60⁰C erhitzt. Danach v/ird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das FiItrat v/ird nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand v/ird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther und Aceton in das Hydrochlorid überführt. Ausbeute 4 Teile N- (4-Chlorphenyl) -Ν-/Ϊ- (2-propenyl) -4-piperidinyl7-phenylacetamid-hydrochlorid vom F. 225,5⁰C.

Beispiel .38

Gemäß Beispiel 37, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden N-Aryl-N-(4-piperidinyl)-arylacetamids, werden folgende Verbindungen hergestellt:

N-(2,6~Dimethylphenyl)-Ν-/ϊ-(2-propenyl)~4-piperidinyl7-2-thiophenacetamid-hydrochlorid, F. 203,5⁰C;

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N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-/T- (2-propenyl)-4-piperidinyl7-phenylacetamid-hydrochlorid, F. 214°C.

Beispiel 39 aj

Eine Suspension von 5 Teilen N-(4-Chlorphenyl)-N-()piperidinyl)-phenylacetaraid, 5 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumiodid in 200 Teilen n-Butanol wird bei 30 bis 40⁰C mit 4 Teilen tert.-Butylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 14O Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Während dieser Zeit werden weitere 35 Teile tert.-Butylchlorid zugegeben, und zwar nach 15 Stunden 4 Teile, nach 8 Stunden 10 Teile, nach 16 Stunden 11 Teile und schließlich nach 47 Stunden 10 Teile. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird in einem Gemisch von Toluol, Dimethoxy-

wird/

äthan und Diäthyläther gelöst. Die Lösung/von einigen Verunreinigungen abfiltriert und das Filtrat erneut eingedampft. Aus dem öligen Rückstand wird durch Behandlung mit einer Lösimg von Chlorwasserstoff in Diäthyläther das Hydrochlorid hergestellt. Das rohe Hydrochlorid wird aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 0,9 Teile N-(4-Chlorphenyl)~II-/i-(1,1-dirao» thyläthyl)-4-piperidinylT-phenylacetaiiiid-hydrochlorid vom F. 221⁰C.

Beispiel 40

Ein Gemisch von 4 Teilen Äthyljodid, 5 Teilen N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(4-piperidinyl)-phenylacetamid, 5 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumiodid in 200 Teilen Benzol wird 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch noch heiß filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 2 Teile N-(4-Chlorphenyl)-N- (1-äthyl-4-piperidinyl)-phenylacetamid vom F. 86,5⁰C.

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Beispiel 41

Gemäß Beispiel 40, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des'entsprechenden N-Aryl-N-(4-piperidinyl)-arylacetaraids, werden folgende Verbindungen hergestellt:

N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-2-phenylacetamidhydrochlorid, F. 234,6°C;

N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-3-methylphenylacetamid, F. 78,5⁰C;

N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-4-methylphenylacetamid, F. 50⁰C;

N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-4-fluorphenylacetamid, F. 62,3°C.

Beispiel 42

Ein Gemisch von 5 Teilen N-(4-Chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)-4-chlorphenylacetamid₉ 5 Teilen Natriumcarbonat, 0,4 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen Butanol wird unter Rückflußkochen und Rühren mit 4,7 Teilen n-Eropyljodid versetzt und 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden weitere 4,5 Teile n-Propyljodid zugegeben, und das Gemisch wird weitere 27 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird in Toluol gelöst. Die Toluollösung wird von einigen Verunreinigungen abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther bei -10⁰C zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 0,9 Teile N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-propyl-4-piperidinyl)-4-chlorphenylacetamid vom F. 118,6⁰C.

Beispiel 43'

Eine Lösung von 4 Teilen N-(4-Chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)~ phenylacetamid und 3 Teilen Triäthylamin in 200 Teilen Benzol wird unter Rühren anteilsweise mit 4 Teilen n-Propyljodid versetzt und 47 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. So-

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dann werden weitere 4 Teile n-Propyljodid zugegeben, und das Gemisch wird weitere 20 Stunden und 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das FiItrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Aus der öligen freien Base wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther das Hydrochlorid hergestellt. Das Salz wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,5 Teile N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-propyl-4-piperidinyl)-phenylacetamid-hydrochlorid vom F." 233,5⁰C.

Beispiel 44

Gemäß Beispiel 43, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden Jodalkans und des entsprechenden N-Aryl-N-(4-piperidinyl)-arylacetamids, werden folgende Verbindungen hergestellt:

N- (2,6-Dimethy!phenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-2-thiophenacetamid-hydrochlorid, F. 258⁰C; ■

N- (4-Chlorphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-2-thiophenacetamidhydrochlorid, F. 220,5⁰C;

N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-phenylacetamidhydrochlorid, F. 215⁰C;

N- (4-Chlorphenyl)-N- (1-äthyl-4-piperidinyl)-4-chlorphenylacetamid-hydrochlorid, F. 224°C;

N- (4-Chlorphenyl)-N-(1-propyl-4-piperidinyl)-2-thiophenacetamid, F. 241⁰C.

Beispiel 45

Ein Gemisch von 4,5 Teilen N-(1-Cyclopentyl-4-piperidinyl)T2-aminopyrimidin, 3,4 Teilen 3-Methylphenylacetylchlorid und 2 Teilen Natriumcarbonat in 180 Teilen Xylol wird 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann werden weitere 9 Teile 3-Methylphenylacetylchlorid eingetropft. Danach wird

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das Gemisch weitere 67 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt und die organische Phase mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit Benzol gewaschen und mit verdünnter Natronlauge unter Kühlung in einem Eisbad alkalisch gemacht. Das Produkt wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Bernsteinsäure in Isopropanol in das Succinat überführt. Das Salz wird abfiltriert und zunächst aus Äthanol und sodann aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1 Teil N-(1-Cyclopentyl-4-piperidinyl)-N-(2-pyrimidinyl)-3-methylphenylacetamidsuccinat vom F. 204,1⁰C.

Beispiel 46

Gemäß Beispiel 45_} jedoch unter Vervrendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden N-Aryl-4-aminopiperidins und des entsprechenden Arylacetylchlorids, werden folgende Verbindungen in Form der freien Base oder nach Umsetzung mit der entsprechenden Säure als Salz erhalten.

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	j	>	Ar	Ar	Base oder Salzform	F.
		>	3-pyridinyl	Ar1	Fumarat ;	219f6°C
L		>	3-pyridinyl	C6H5	Fumarat	250;3°C
	>	2-pyridinyl	3-CH3-C6H4	(COOHJ2	205;9°C
	O	2-pyridinyl	3-Cl-C6H4	Base ":	10778°C
	O	2-pyridinyl	3-CH3-C6H4	Base,	119,2°C
	>	2-pyridinyl	4-C1-C.H. ο 4	Base	j. 129;4°C
	ο	2-pyridinyl	2-thieriyl	Base	108;8°C
(CH3J2-CH-	2 - py r imidiixyl	C6H5	(COOH)2	223;5°C
(CH3J2-CH-	3-pyridinyl	C6H5	,Base;	129;4°C
(CH3J2-CH-	3-pyridinyl	C6H5-	Ba-se-	117;7°C
(CH3J2-CH-	3-pyridinyl	3-Cl-C,H. 6 4	3ase	146;6°C
(CH3J2-CH-	3-pyridinyl	4-Cl-C,H. 6 4.	Base	126;7°C
(CH3J2-CH-	3-pyridinyl	2-thienyl	Base-	iocrc
(CH3J2-CH-	2-pyridinyl	3-CH3-C6H4	Base	102?6°C
(CH3J2-CH-	2-pyridinyl	3-Cl-C6H4	Base.	72^10C
(CH3J2-CH-	2-pyridinyl	C6H5	Base	83;3°C'
(CH3J2-CH-	2-pyridinyl	4-Cl-C6H4	(COOHJ2	190^O0C
(CH3-J2-CH-	2-pyridinyl	3-CH,-C,H. 3 ο 4	(COOHJ2	196?1°C
	2 - pyr i midinyl	2-tliienyl	(COOHJ2 , ^	195;7eC
4-Cl-CAH. 6 4

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Beispiel 47

Ein Geraisch von 5 Teilen 1-(1-Methyläthyl)-4-(phenylamino)-4-piperidin'carbonsäuremethylester, 24 Teilen 4-Chlorphenylacetylchlorid und 4 Teilen Natriumcarbonat in 180 Teilen Xylol wird 32 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit verdünnter Natronlauge gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Es werden drei Schichten erhalten. Das Öl und die wäßrige Phase werden vereinigt und mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Bernsteinsäure in Isopropanol in das Succinat überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 5 Teile (48 % d. Th.) 4-/N-(4-Chlorphenyl)-acetyl-N~phenylamino7»1 - (1 -methyläthyl )-4-piperidincarbonsäuremethylester-succinat vom F. 154,2⁰C.

Beispiel 48

Gemäß Beispiel 47, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden 4-Arylamino-4-piperidincarbonsäureesters und des entsprechenden Arylacetylchlorids,-werden folgende Verbindungen in Form der freien Base oder nach Umsetzung mit einer Säure in Form eines Salzes erhalten?

7 0 9 812/1101

Sf

- 91 -

C-CH.-Ar

Β ²

L	Ar1	R	Base oder	F.
			Saizform
(CH3J2-CH- .	3-CH3-C6H4	C2H5	(COOH)2	198-4°C 7 ;
(CH3J2-CH-	. C6H5	d2H5	t Fumarat	168;5°C
(CH3J2-CH-	2-thienyl	C2H5	(COOH)2	156;8°C
(CH3J2-CH-	4-Cl-C6H4	C2H5	HCl	191;5°C
(CH3J2-CH-	3-CH3-C6H4	CH3	(COOH)2	170°C
(CH3J2-CH-	3-Cl-C6H5	CH3	(COOH)2	15272*C
(CH3J2-CH-	C6H5	CH3	(COOH)2	165,5-C
(CH3J2-CH-	2-thienyl	CH3	(COOH)2	173, 6 0C
D	4-Cl-C6H4	C2HS	Fumarat	195,6-C
D -	C6H5	C2H5	11 - .	203.30C
D-	3-Cl-C,H. 6 4	C2H5	Il	207;8°C
I I τ*	3-CH3-C6H4	C2H5	Il	1887leC
1 O	C6H5 '	CH3	(COOH)2	197;2°C
• r-\ f I* "r [ L/	2-thienyl	CH3	(COOH)2	I66/4°C
	3-Cl-C6K4	j CH, I -	Base	94° C
D-	3-CH3-C6H4	CH3	(COOH)2	189r5°C

709812/1101

Beispiel 49

Ein Gemisch von 4 Teilen 1-(1-Methyläthyl)-N-phenyl-4-aminopiperidin, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 180 Teilen Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 5 Teilen Phenylacetylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diisopropyläther und Isopropanol in das Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 2,5 Teile N-/T-(1-Methyläthyl)-4»piperidinyl7-N-phenyl-phenylacetamid-hydrochlorid vom F. 184,4⁰C.

Beispiel 50

Gemäß Beispiel 49, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden M-Aryl-4-aminopiperidins und des entsprechenden Arylacetylchlorids, werden folgende Verbindungen in Form der freien Base oder nach Umsetzung mit einer Säure in Form eines Salzes erhalten.

70981 2/1101

L-

-C-CH₂-Ar'

	Ar	C6H5	Ar1	- Base oder _	T F
		C6H5		Salzforn?	JL ·
(CH3J2-CH-	C6H5	C6H5	3-CH3-C6H4	HCl	173,6°C
(CH3J2-CH-	C6H5	C6H5	6 4	HCl	204,80C
(CH3J2-CH-	C6H5	C6H5	2-thienyl	Fumarat	168,10C
CH3	2,6-(CH3J2-C6H3	3-pyridinyl	C6H5	"Base	95,50C;
CH3	4-Cl-^H. 6 4	3-pyridinyl	C6H5	Bas,e	115 0C:
C2H5	4-Cl-C,H. 6 4	3-pyridinyl	3-OCH3-C6H4	Base	90,7°C,
nC3H7	2,^(CH3)J-C6H3	C6H5	2-thienyl	(COOH)?	153 0C
HC3H7	.2,6-(CH3J2-C6H3	C6H5	C6H5	(COOH)2	161 0C
CH2=CH-CH2 4-Cl-C6H4	2-thienyl	HCl	227,50C
D-	4-Ci-C6H4	Base.	125,10C
0	3-CH3-C6H4	pTairiarat	161,3°C
0	2-thienyl	Base	119 0C
0	3-Cl-C6H4	Base	121,80C
	C6H5	Base	139 j80C
	4-Cl-C6H4	Base	149,9°C
	3-Cl-C6H4	2HCl. 1/2HO	236,60C
	2-thienyl	Base	159,80C
D	4-Cl-C6H4	HCl	265,80C
D-	3-Cl-C,H. 6 4	HCl	255,4°C
D-
O
/sy
/sy

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Beispiel 51

Eine Suspension von 1,25 Teilen Natriumamid in 56 Teilen Benzol wird unter Stickstoff als Schutzgas aiAf 40⁰C erwärmt und gerührt. Sodann wird eine Lösung von 6 Teilen N-(4-Chlorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-4-aminopiperidin in 56 Teilen Benzol eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch . 16 3/4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 25⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 7,8 Teilen 3,4-DichlorphenylacetylChlorid in 88 Teilen Benzol versetzt. Hierauf wird das Gemisch weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, sodann abgekühlt und mit 80 Teilen Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, die wäßrig-saure Phase abgetrennt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und die freie Base mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 80 Teilen Diäthyläther und 120 Teilen Hexan gelöst. Die Lösung wird 15 Stunden bei -10⁰C stehengelassen, von einigen Verunreinigungen abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 120 Teilen Diäthyläther gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird bei -10⁰C aus Hexan zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 2,2 Teile N-(4-Chlorphenyl)~N-/T-(1-methyläthyl )-4-piperidinyl7-3,4-dichlorphenylacetamid vom F. 101,7⁰C.

Beispiel 52

Gemäß Beispiel 51> jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden N-Aryl-4-aminopiperidins und des'entsprechenden Arylacetylchlorids, werden folgende Verbindungen in Form der freien Base oder nach Umsetzung mit einer Säure in Form eines Salzes erhalten:

N-(4-Chlorphenyl)-N-/i-(1-methyläthyl)-4-piperidinyl/-4-bromphenylacetamid, F. 118,1⁰C;

N- (2, 6-Dimethylphenyl)-Ν-/Ϊ- (1 -methyläthyl) -4-piperidinyl7-4~ chlorphenylacetamid-hydrochlorid, F. 268,2⁰C;

709812/1101

N_ (4-Chlorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-Ν-/Ϊ-(1-methyläthyl)-4-piperidinyl/-phenylacetamid, F. 104,9⁰C.

Beispiel 53

5 Teile N-(4-Chlorphenyl)-N-/1-(1-methyläthyl)-4-piperidinyl/-4-chlorphenylacetamid v/erden in einem Gemisch von 60 Teilen Diäthyläther und 16 Teilen Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Iso~ propanol angesäuert. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 7,5 Teile N-(4-Chlorphenyl)-Ν-/Ϊ-(1 -methyläthyl) ^-piperidinyl/^-chlorphenylacetamidhydrochlorid vom F. 266,6°C.

Beispiel 54

Aus 6 Teilen N-/i-(1-Methyläthyl)-4-piperidinyl/-N-phenyl-2-thiophenacetamid-maleat wird mit verdünnter Natronlauge die Base in Freiheit gesetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Bernsteinsäure in Isopropanol in das Succinat überführt. Das Salz wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,2. Teile vom F. 167,4°C.

Beispiel 55

Aus einer wäßrigen Lösung von 2,8 Teilen N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(1-propyl-4-pip9ridinyl)-2-thiophenacetainid-dihydrochlorid wird mit Natriumbicarbonat die Base in Freiheit gesetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 56 Teilen Hexan gelöst und bei -10⁰C zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle v/erden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 1,6 Teile N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(1-propyl-4-piperidinyl)-2-thiophenacetamid vom F. 62,5°C.

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Beispiel 56

Aus 3,9 Teilen N-(1-Cyclopentyl-A—piperidinyl)-3-methyl-N-(3-pyridinyl)-phenylacetainid-maleat wird mit verdünnter Natronlauge die Base in Freiheit gesetzt und mit Diisopropyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Bernsteinsäure in Äthanol in das Succinat überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 3 Teile Succinat vom F. 192,6⁰C.

Beispiel 57

Ein Gemisch von 50 Teilen 4-(Phenylamino)-1~(benzyl)-4-piperidincarboxamid und 600 Teilen konzentrierter Salzsäure wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf 400 Teile eingedampft. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 43 Teile 4-(Phenylamino)-1-(benzyl)-4-piperidincarbonsäure-dihydrochlorid vom F. 261 bis 263⁰C (Zers.).

Ein Geraisch von 19 Teilen der erhaltenen Verbindung, 14,4 Teilen Schwefelsäure und 64 Teilen Äthanol v/ird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach v/ird das Lösungsmittel dekantiert. Der Rückstand v/ird in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit.wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit einem Gemisch von Toluol und Diisopropyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand v/ird in 200 Teilen Diisopropyläther gelöst,und in die Lösung v/ird Chlorwasserstoff gas eingeleitet. Das ausgefällte HydroChlorid wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 11,5 Teile 4-(Phenylamino)-1-(benzyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester-dihydrochlorid vom F. 212 bis 214,4⁰C.

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Eine Lösung von 101,4 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(benzyl)-4-piperidincarbonsäureäthylester in 640 Teilen wasserfreiem Benzol wird unter Rückflußkochen und Rühren tropfenweise mit 172 Teilen einer 70prozentigen Lösung von Natrium-bis(2-metlioxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol in 160 Teilen wasserfreiem Benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 2 1/2 Stunden bei 80°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in Eiswasser gegossen, mit Natronlauge alkalisch gemacht und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol und Diäthyläther in das Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert, in Isopropanol aufgekocht und nach dem Abkühlen abfiltriert. Das Salz wird nochmals in Acetonitril aufgekocht und nach dem Abkühlen erneut abfiltriert. Die Base wird in üblicher Tfeise in Freiheit gesetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 56,6 Teile 4-(Phenylamino)-1-(benzyl)-4-piperidinmethanol al« Öl.

Eine Lösung von 32 Teilen des Öls in 90 Teilen Benzol wird, mit 0,2 Teilen Triäthylbenzylammoniumchlorid und 150 Teilen 60prozentige Natronlauge versetzt. Nach kräftigem Rühren werden 10,9 Teile Dimethylsulfat bei einer Temperatur unterhalb 30⁰C eingetropft. Danach wird das Gemisch zunächst 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur und nach Zusatz einer weiteren Menge von 2,6 Teilen Dimethylsulfat 11/2 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser abgekühlt und mit 200 Teilen Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Benzol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem an Ammoniak gesättigten Gemisch von Chloroform und 3 % Methanol als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Ausbeute 24,8 Teile 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-1-(benzyl)-4-aminopiperidin.

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Ein Gemisch von 10 Teilen der erhaltenen Verbindung und 200 Teilen Essigsäure wird bei Normaldruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 2 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst, abgekühlt und mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit einem mit Ammoniak gesättigten Gemisch von Chloroform und Methanol (90 ; 10) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Ausbeute 4,5 Teile 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-4-aminopiperidin als Öl.

Ein Gemisch von 10 Teilen Isopropylbromid, 9 Teilen 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-4-aminopiperidin, 4,9 Teilen Triethylamin und 72 Teilen Dimethylacetamid wird 10 1/4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das entstandene Triäthylamin-hydrobromid äbfiltriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert, der Toluolextrakt gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (90 : 10) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Ausbeute 4,7 Teile (42,6% d. Th.) 4-(Methoxymethyl)-1-(1-methyläthyl)-N-phenyl-4-aminopiperidin als Öl.

Ein Gemisch von 5»5 Teilen der erhaltenen Verbindung in 56 Teilen Benzol wird bei 26 bis 32⁰C tropfenweise mit einer Lösung von 13,8 Teilen Phenylacetylchlorid in 45 Teilen Benzol versetzt. Danach wird das Gemisch zunächst 1 Stunde bei 26 bis 32⁰C und weitere 3 Stunden und 35 Minuten bei 38 bis 55°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefällte Produkt abfiltriert und in einem Gemisch von Isopropanol und Aceton (5:1)

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in das Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert und in wasserfreiem Äthanol gelöst. Nach 72stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das auskristallisierte Produkt abfiltriert, mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,05 Teile N-^5- (Methoxymethyl) -1 - (1 -methyläthyl) ^-piperidinylT-N-phenylphenylacetamid-hydrochlorid vom F. 249,1⁰C.

Beispiel 58

Die Stufen 1 bis 4 von Beispiel 57 werden wiederholt. In Stufe 5 wird die äquivalente Menge des entsprechenden Dialkylsulfats eingesetzt. Es werden folgende Zwischenprodukte erhalten:

4-(Methoxymethyl)-N-(3-methylphenyl)-1-(phenylmethyl)-4-aminopiperidin;

4-(Methoxymethyl)-N-(4-methylphenyl)-1-(phenylmethyl)-4-aminopiperidin;

4- (Methoxymethyl) -N- (2-inethylphenyl) -1 - (phenylmethyl) -4-aminopiperidin;

N- (4-Fluorphenyl) -4- (methoxymethyl) -1 - (phenylmethyl) -4-aminopiperidin;

4-(Äthoxymethyl)~N-phenyl-1-(phenylmethyl)-4-aminopiperidin;

4-(Äthoxymethyl)-N-(4-fluorphenyl)-1-(phenylmethyl)-4-aminopiperidin.

Beispiel 59

Gemäß Stufe 7 von Beispiel 57 und unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden N-Aryl-4-(nieder-alkoxymethyl)-1-(benzyl)-4-aminopiperidin und des entsprechenden Arylacetylchlorids, werden folgende Zwischenprodukte hergestellt:

N-/4- (Methoxytnethyl) -1 - (phenylmethyl) ^-piperidinylZ-N-phenylphenylacetamid;

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N-/4- (Methoxymethyl)-1- (phenylmethyl )-4-piperidinyl7-N- (3-methylphenyl)-phenylacetaraid;

N-/4- (Methoxymethyl)-I - (phenylmethyl )-4-piperidinyl7-N- (4-methylphenyl) -phenyla c e tamid;

N-/4- (Methoxymethyl )-1- (phenylmethyl )-4-piperidinyl/-N- (2-methylphenyl)-phenylacetamid;

N- .(4-Fluorphenyl) -N-/4- (methoxymethyl) -1 - (phenylmethyl) -4-pi;peridinyl7~phenylacetamid;

N-/4- (Äthoxyinethyl )-1 - (phenylmethyl)-4-piperidinyl7-N-phenylphenylacetamid;

N-/4- (itthoxymethyl) -1 - (phenylmethyl) -4-piperidinyl/-N~ (4-f luorphenyl)-phenylacetamid;

N-/4- (Methoxymethyl) -1 - (phenylmethyl) -4-piperidiiiyl7_N-phenyl~ 4-methylphenylac etami d;

N-/4"- (Methoxymethyl)-1 - (phenylmethyl)-4-piperidinyl7-N-phenyl-4 methoxyphenylacetamid; -· -

(Methoxymethyl )-1 -.(phenylmethyl )-4-pip eridinyl7~N-phenyl-2-thiophenacetamid;

Beispiel 60

Gemäß Stufe 5 von Beispiel 57 werden aus den entsprechenden Benzylverbindungen folgende Verbindungen hergestellt:

N-/4- (Methoxymethyl) -4-pip er idinyl/-N-phenyl-phenylace tamid;

N-/4- (Methoxymethyl) ^-piperidinylZ-N- (3-methylphenyl) -phenylacetamid;

N-/4- (Methoxymethyl) -4-pip eridinyl7~ N- (4-methylphenyl·)-phenylacetamid;

■ (Methoxymethyl) -4-piperidinyl7-N- (2-methylphenyl) -phenylacetamid;

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N-(4-Fluorphenyl)-N-/4-(methoxyphenyl)^-piperidinylT-phenylacetamid;

-ZÄ" (Äthoxymethyl) -4-piperidinyl7-N-plienyl-phen.ylacetamid;

N-/4- (Äthoxymethyl) -4-PiPePIdIiIyIy-N- (4-fluorphenyl)-phenylacetamid;

N-/4- (Methoxymethyl) ^-piperidiny^-N-phenyl^-methylphenylacetamid;

N-/4-(Methoxymethyl)^-piperidinyl^-N-phenyl^-methoxyphenylacetamid;

N-/4- (Methoxymethyl )-4-piperidiny ^-N-phenyl-2-thiophenacetainid.

Beispiel 61

Ein Gemisch von 7,5 Teilen N-(4-Chlorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-4-aminopiperidin und 80 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Rühren tropfenweise mit 9 Teilen /4-(2-Chlor-2-oxoäthyl)-phenyl7-äthylcarbonat versetzt. Nach beendeter Zu^be wird das (Gemisch unter Rückfluß erhitzt und eine v/eitere Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen wird das .ausgefällte Produkt abfiltriert und 30 Hinuten in einem Gemisch von verdünnter Natronlauge und Chloroform gerührt. Die Schichten werden getrennt. Der Chloroformextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (90 : 10) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Ausbeute 5,5 Teile f4-/2-{(4-Chlorphenyl)-/i-(1-methyläthyl) ^-piperidinylZ-amino^-oxoathylZ-phenylj -äthylcarbonat als Öl.

Ein Gemisch von 5,5 Teilen der erhaltenen Verbindung und 50 Teilen lOprozentiger Natronlauge wird 90 Minuten bei 45°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5»5 bis 6

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angesäuert. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (80 : 20) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 4-Methyl-2-pentanon in das Hydrochlorid überführt, das Salz wird abfiltriert und unter vermindertem Druck 12 Stunden bei 6O⁰C getrocknet. Ausbeute 1,9 Teile N-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-N-Zi"-(1-methyläthyl)-^-piperidinylT-phenylacetamid-hydrochlorid vom F. 242,9°C.

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Claims (7)

Patentansprüche

1. N-Aryl-N-(4-piperidinyl)-ary!acetamide der allgemeinen Formel I

/ \,^X O

L-N Y Π

Ar ·

in der L ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder niederen Alkenylrest, Ar eine gegebenenfalls durch bis zu zwei Halogenatome oder niedere Alkylreste substituierte Phenylgruppe, eine Pyridinyl- oder 2-Pyrimidinylgruppe, Ar eine gegebenenfalls durch bis zu zwei Halogenatorue, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Hydroxylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe und X ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxycarbonyl- oder Alkoxymethylgruppe darstellt und ihre Salze mit Säuren.

2. N-(4-Chlorphenyl)-N- /T- (1-methyläthyl)-4-piperidinyl7~ phenylacetamid und seine Salze mit Säuren.

3. N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-phenylacetamid und seine Salze mit Säuren.

4. N-Phenyl-N-(1-cyclohexyl-4-piperidinyl)-3-chlorphenylacetamid und seine Salze mit Säuren.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

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(a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-a

V i

in an sich bekannter Weise aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

Ar

die Schutzgruppe P abspaltet oder
(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

I^

Ar

1 '

in der L die gleiche Bedeutung wie L hat, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt, in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel L -Y, in der Y einen reaktionsfähigen Esterrest darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart einer Base N-alkyliert oder

(c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

1
I-b, in der L einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylnieder-alkylrest darstellt und das Kohlenstoffatom am Piperidin-Stickstoffatom mindestens ein ¥asserstoffatom trägt, ein Gemisch aus einem Aldehyd oder Keton entsprechend dem Alkohol L -OH und einer Verbindung der allgemeirnen Formel I-a in Gegenwart eines Katalysators katalytisch hydriert oder

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(d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-b aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

Ar

(VI)

die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung abspaltet oder
(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VII)

NH

mit dem entsprechenden Arylacetylhalogenid der allgemeinen Formel III

0. .

ti -ι

halogen-C-CI^-Ar

(in)

in einem inerten organischen Lösungsmittel und vorzugsv/eise

in Gegenwart einer Base acyliert und, sofern Ar im Endprodukt der allgemeinen Formel I-b eine Mono- oder Dihydroxyphenylgruppe darstellt, die Hydroxylgruppe oder Hydroxylgruppen mit einer Schutzgruppe blockiert und nach Herstellung des Endprodukts die Schutzgruppen durch alkalische Hydrolyse abspaltet und gegebenenfalls die gemäß (a) bis (e) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

6. Arzneimittel mit antiarrhythmischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach"Anspruch 1 bis 4.

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