DK150478B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-aryl-n-(4-piperidyl)-arylacetamidderivater - Google Patents

Description

i 150478

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af N-aryl-N-(4-piperidyl)-arylacetamidderivater med den i indledningen til krav 1 angivne almene formel (I), eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. De omhandlede forbindelser er nyttige som antiarrhytmiske midler.

Der kendes i forvejen nogle N-aryl-N-(4-piperidyl)amidderivater, som har analgetisk aktivitet. Et antal sådanne forbindelser kan findes i de følgende referencer: USA patentskrift nr. 3.164.600 og C.A., 77, 34349a (1972).

Blandt andet afviger de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede antiarrhytmiske forbindelser fra sådanne kendte forbindelser med hensyn til naturen af arylacetamid-gruppen, som er bundet til 4-stillingen i piperidinkernen.

Det er endvidere kendt fra USA patentskrift nr. 3.869.436, at visse N-phenyl- og N-alkanoylpiperidylderivater, der yderligere er substitueret med en amidgruppe på piperidinringen, besidder én eller flere af de følgende egenskaber: antioxotremovin aktivitet, hypotensiv aktivitet, antiinflamatorisk aktivitet eller CNS-akti-vitet. Det er ikke omtalt, at sådanne forbindelser skulle besidde antiarrhytmisk aktivitet, og det er specielt blevet påvist, at en foretrukken forbindelse ifølge nævnte patentskrift nemlig N-(l-[2-(3-indolyl)ethyl]-4-piperidyl)propionanilid er uden antiarrhytmisk aktivitet.

De hidtil ukendte N-aryl-N-(4-piperidyl)arylacetamidderivater, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, betegnes ved den følgende almene formel: sy·, , \_/ XN-C-CH2-Ar

Ar og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori: L betegner hydrogen, C-^-C^alkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-C6-cycloalkyl-C^-Cgalkyl eller C3-C6alkenyl,

Ar betegner phenyl, mono- eller di-substitueret phenyl, py-ridyl eller 2-pyrimidyl, hvori enhver af substituenterne i den mono- eller di-substituerede phenyl uafhængigt af hinanden er halogen eller C-^-^galkyl, 2 150478

Ar1 betegner phenyl, mono- eller di-substitueret phenyl eller 2-thienyl, hvori enhver af substituenterne i den monoeller di-substituerede phenyl uafhængigt af hinanden er halogen, C^-C^alkyl, hydroxy eller C^-Cgalkyloxy, og X betegner hydrogen eller C-^-Cgalkyloxymethyl, og under den forudsætning, at L er forskellig fra Cg-Cgcycloalkyl, når Ar og Ar1 begge er phenyl eller substitueret phenyl, og X er hydrogen.

Når L betegner alkyl kan den være ligekædet eller forgrenet med fra 1 til 10 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, 1-methyl-ethyl, propyl, 1-methylpropyl, butyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethyle-thyl, pentyl, hexyl, heptyl eller decyl. Det i de foregående og i de efterfølgende definitioner anvendte udtryk "C-^-Cgalkyl" betyder ligekædede eller forgrenede alkylgrupper, som f.eks. methyl, ethyl, 2- methylethyl, propyl, butyl, pentyl eller hexyl. Udtrykket "C^-Cg-alkenyl" betyder alkenylgrupper som f.eks. 2-propenyl, 2-butenyl, 3- butenyl eller 2-pentenyl. Udtrykket "Cg-Cgcycloalkyl" betyder cycliske carbonhydridgrupper med fra 3 til 6 carbonatomer, som f.eks. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl eller cyclohexyl. Udtrykket "halogen" er fælles for halogener med atomvægt mindre end 127, d.v.s. fluor, chlor, brom og iod.

De omhandlede forbindelser med formlen (I), hvori Ar, Ar1 og X har den tidligere anførte betydning, og L er hydrogen, formel (I-a), fremstilles ud fra et piperidinderivat, som har den almene formel (IV), hvori Ar, Ar' og X har den tidligere anførte betydning, og Z betegner C^-Cgalkyloxycarbonyl, ved hydrolyse i surt eller basisk vandigt medium. Udgangsforbindelserne (IV) fås ved, at man acylerer forbindelserne med formlen (II) med et arylacetylhalogenid, som har den almene formel (III), fortrinsvis chloridet.

x o Ζ-ΓΛ/ + halogen-C-CHj-Ar1 acylering

'-' 'HH

Ar (II) (III) oc ί i hydr°iyse

Vc-CH.-Ar ^ L 2 (IV) JT\ ° \-' TJ-C-CH.-Ar1 (I-a) I 2

Ar 3 150478

Acyleringen af (II) med (III) kan udføres efter velkendte N-acy-leringsfremgangsmåder, f.eks. under omrøring og opvarmning under tilbagesvaling af reaktanterne sammen i et velegnet reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af en passende base. Velegnede opløsningsmidler, som kan anvendes, omfatter f.eks. aromatiske carbonhydrider, som f.eks. benzen, methylbenzen eller dimethylbenzen, eller halogenerede carbonhydrider, såsom trichlorme-than. Passende baser omfatter f.eks. alkalimetalcarbonater eller -hydrogencarbonater, alkalimetalamider, såsom natriumamid, eller organiske baser, som f.eks. pyridin eller N,N-diethylethanamin.

Hydrolysen af forbindelse (IV) kan udføres surt under anvendelse af en stærk mineralsyre, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre eller svovlsyre, og alkalisk under anvendelse af alkoholisk base, f.eks. kaliumhydroxid i 2-propanol.

Forbindelserne med formlen (I), hvori Ar, Ar^ og X har den tidligere anførte betydning, og L har den tidligere anførte betydning, men er forskellig fra hydrogen, og hvor L her betegnes ved L1,formel (I-b), kan fremstilles ved, at man indfører I^-substitu-enten i forbindelsen (I-a) ved N-alkylering.

Denne N-alkylering udføres ved, at man omsætter (I-a) med en forbindelse med formlen L1-Y, (V), hvori L·1 har den ovenfor anførte betydning, og Y er en reaktionsdygtig gruppe, fortrinsvis et halogenatom, eller en sulfonylgruppe, såsom methansulfonyl eller 4-me-thylbenzensulfonyl. Denne omsætning kan udføres på sædvanlig måde, f.eks. under omrøring og opvarmning under tilbagesvaling af reaktanterne sammen i et passende reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, som f.eks. en lavere alkanol, f.eks. methanol, ethanol, propanol og butanol, et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methylbenzen eller dimethylbenzen, en keton, f.eks. 4-methyl-2-pentanon, en ether, f.eks. 1,4-dioxan eller 1,1'-oxybisethan, Ν,Ν-dimethylformamid eller nitrobenzen. Til binding af syren, som frigøres i løbet af omsætningen, kan der tilsættes en passende base, som f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat eller -hydrogencarbonat, eller en organisk base, som f.eks. Ν,Ν-diethylethanamin. En lille mængde af et alkalimetal-iodid, f.eks. kaliumiodid, kan tilsættes til forøgelse af omsætningshastigheden, især når den reaktive ester (V) er et chlorid eller bromid.

Når L i forbindelserne (I) (herefter kaldet L ) betyder C1_1Qal-kyl, C3_6cycloalkyl eller C3_6cycloalkyl-C1_6alkyl, og når der til 4 150478 det til piperidin-nitrogenet forbundne carbonatom er bundet mindst 2 1 hydrogenatom, kan indføringen af L -gruppen lige så godt udføres ved katalytisk hydrogenering af en blanding af et til alkoholen L -OH svarende aldehyd eller keton, og en forbindelse med formlen (I-a) i nærværelse af en passende katalysator, som f.eks. palladium-på-trækul. Til forbedring af hydrogeneringens selektivitet kan der til blandingen sættes en lille mængde af en passende katalysatorgift, som f.eks. thiophen.

Endnu en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel (I-b) består i, at man N-acylerer en N-aryl-l-L^-4-piperidina-min, som har den almene formel (VII), med et arylacetylhalogenid, som har formlen (III), som ovenfor beskrevet for fremstillingen af (IV) ud fra (II) og (III).

ιΛ-Ν V + (III) _(I-b)

Y_/fH

Ar (VII) Når Ar1 i forbindelserne (I-b) betyder en substitueret phe-nylgruppe med 1 eller 2 hydroxylgrupper som substituenter alene eller sammen med andre substituenter, er det velegnet at beskytte disse hydroxylgrupper i. de tilsvarende udgangsmaterialer (III) med en passende beskyttende gruppe, såsom lavere alkyloxycarbonyl, hvorved et tilsvarende derivat af (I-b) opnås, hvorfra den beskyttende gruppe let fjernes ved alkalisk hydrolyse under anvendelse af f.eks. fortyndet vandig base.

De omhandlede forbindelser kan omdannes til den farmaceutisk acceptable syreadditionssaltform ved behandling med en passende syre, som f.eks. en uorganisk syre, såsom hydrogenhalogenidsyre, f.eks. saltsyre eller hydrogenbromidsyre, eller svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre, eller en organisk syre, som f.eks. eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, mælkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-methylbenzensulfonsyre, cyclohexansulfaminsyre, salicylsyre eller 4-amino-2-hydroxybenzoesyre. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.

5 150478

De som udgangsmaterialer i de foregående fremgangsmåder anvendte mellemprodukter, hvoraf et antal er velkendte forbindelser, kan fremstilles som følger:

Mellemprodukterne med den almene formel (II), hvori X betyder hydrogen, (Il-a), opnås bekvemt som følger. En 4-piperidinon, som har formlen (VIII), hvori der i 1-stillingen sidder den beskyttende alkyloxycarbonylgruppe Z, underkastes en kondensationsomsætning med en arylamin (IX), f.eks. under omrøring og opvarmning under tilbagesvaling af reaktanterne under azeotropisk vandfjernelse i et passende organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen, methylbenzen eller dimethylbenzen, i nærværelse af en passende syre, som f.eks. 4-methylbenzensulfonsyre, eddikesyre, saltsyre eller lignende. Den resulterende Schiff-base (X) reduceres derpå med et passende reduktionsmiddel, som f.eks. natriumborhydrid, eller ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af f.eks. platinoxidkatalysator til opnåelse af den tilsvarende N-aryl-4-piperidinamin (Il-a).

De ovenstående omsætninger belyses tydeligere i den følgende skematiske opstilling: O + H2H-Ar _Z —N ^=M-Ar (VIII) (IX) (X)

NaBH.

-i--Ϊ (Il-a)

Mellemprodukter med den almene formel (VII),.hvori X er hydrogen, (Vll-a), fremstilles bekvemt ud fra (Il-a), idet X er hydrogen, ved for det første hydrolyse af Z til opnåelse af en N-aryl-4-piperidinamin, med formlen (XI), og.derefter indføring af I^-substi-tuenten som tidligere beskrevet for fremstillingen af (I-b) ud fra (I-a).

Når L1 i mellemprodukterne (VII-a) betyder en methylgruppe, (VII-a-1), kan de direkte opnås ved reduktion af et mellemprodukt (Il-a), hvori X er hydrogen, med et passende reduktionsmiddel, som f.eks. lithiumaluminiumhydrid. Disse omsætninger belyses i den følgende skematiske opstilling: 6 150478 _ Η Η

(II-a) hydrolyse χ ΗΜ V indfrtring ν l1-^ V

- V-Am ~Tf~Li * \-AH

Ir I

A Ar (XI) (Vll-a) ‘Ci-e^i’-o-'-OL CH3-Q^

Ir Ir (Il-a) (VII-a-1)

Mellemprodukterne med de almene formler (II) og (VII), hvori X betyder C^-Cgalkoxymethyl, henholdsvis (II-c) og (VII-c), kan fremstilles, som følger: l-phenylmethyl-4-piperidinon omsættes med en passende aryl-amin og et alkalimetalcyanid, f.eks. kaliumcyanid, i et vandigt organisk carboxylsyresystem, såsom eddikesyre, eller i en vandig lavalkanol i nærværelse af en ækvivalent mængde af en uorganisk syre, såsom saltsyre, hvorved indføring af nitrilfunktionen og af aminfunktionen finder sted i 4-stillingen i piperidinkernen.

Nitrilen omdannes til det tilsvarende amid ved sur hydrolyse.

Med fordel kan man anvende en koncentreret stærk vandig uorganisk syre til dette formål, såsom saltsyre, phosphorsyre eller fortrinsvis svovlsyre. Amidet hydrolyseres yderligere til opnåelse af den tilsvarende carboxylsyre ved anvendelse af velkendte amid-til-syre-hy-drolysefremgangsmåder, f.eks. ved behandling med en fortyndet stærk syre, f.eks. saltsyre eller svovlsyre, eller ved alkalisk hydrolyse linder anvendelse af en passende base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid. Den således opnåede carboxylsyre omdannes atter til et metalsalt deraf, fortrinsvis natriumsaltet, ved omsætning med base, f.eks. med natriumhydroxid. Carboxylsyren behøver ikke nødvendigvis at blive isoleret eller renset, men kan anvendes som en rå blanding til fremstillingen af saltet, eller saltet kan opnås direkte ved alkalisk hydrolyse.

Saltet omdannes derpå til den ønskede ester ved omsætning med en passende halogen-lavalkan i et passende opløsningsmiddel, som f.eks. hexamethylphosphortriamid.

7 150478

Alternativt kan estrene fremstilles ved omdannelse af syren til et acylhalogenid på sædvanlig måde ved behandling med et passende halogeneringsmiddel, f.eks. med sulfinylchlorid, og omsætning af dette acylhalogenid med en passende lavalkanol eller simpelthen ved omsætning af syren med en passende alkohol i nærværelse af en syre.

Esteren reduceres herefter med et passende reduktionsmiddel, som f.eks. natrium-dihydro-bi s-(2-methoxyethoxy)aluminat (Red-Al) i et passende organisk opløsningsmiddel, som f.eks. benzen, eller med lithiumborhydrid til opnåelse af en 4-piperidinmethanol. Denne underkastes derpå en O-alkyleringsomsætning med et passende alkyle-ringsmiddel. O-alkyleringstrinet kan udføres ved omsætning af pipe-ridinmethanolen med en passende halogen-lavalkan eller et passende dilavalkyl-sulfat i et passende organisk opløsningsmiddel, som f.eks. benzen, methylbenzen, dimethylbenzen eller tetrahydrofuran i nærværelse af et passende kvartært ammoniumsalt, såsom Ν,Ν,Ν-triethyl-benzenmethanaminiumchlorid til dannelse af den tilsvarende 4-pipe-ridinalkyloxymethylforbindelse. Eliminering af den beskyttende 1-phenylmethylgruppe heri giver en 4-(C1-C6alkyloxymethyl)-N-aryl-4-piperidinamin. Mellemprodukterne (II) og (VII) kan fremstilles ved indføring af (C1-Cg))alkyloxycarbonylgruppen henholdsvis L1-sub-stituenten i den således opnåede forbindelse efter de heri tidligere beskrevne fremgangsmåder.

Forbindelserne med den almene formel (I) og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte udviser udmærkede antiarrhytmiske egenskaber og er således velegnede i normaliseringen af uregelmæssige cardiale rytmer.

Den antiarrhytmiske virkning af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fremgår klart af det følgende eksperiment med hunde.

Testforsøget udføres under neuroleptanalgesia (1 ml pr. 10 kg legemsvægt af fentanyl (N-phenyl-N-[l-(2-phenyl-ethyl)-4-piperidyl]-propanamid (0,4 mg(ml) og droperidol (20 mg/ml) (l-[l-[4-(4-fluor-phenyl)-4-oxobutyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl]-1,3-dihydro~2H-benzimidazol-2-on)).

Omkring 16 timer efter underbindingen af den foranliggende nedadvendende gren af den venstre koronære arterie udviser hunde en multifokal ventrikulær arrhytmi.

150478 δ

Testforbindelserne indgaves intravenøst efter en kontrolperiode på 30 minutter, og de følgende kriterier anvendtes: 0 : ingen virkning.

+ : formindskelse i antallet af for tidlige slag og forøgelse i antallet af normale slag med mindst 30% sammenlignet med kontrolværdien.

++ : formindskelse i antallet af for tidlige slag og forøgelse i antallet af normale slag med mindst 50% sammenlignet med kontrolværdien.

+++ : normalisering af cardial rytme eller formind skelse i antallet af for tidlige slag og forøgelse i antallet af normale slag med mindst 75% sammenlignet med kontrolværdien.

De i dette forsøg opnåede resultater er anført i de følgende ta-beller, som tjener til eksemplificering af de nyttige antiarrhyt-miske egenskaber af alle forbindelserne inden for rammerne af formel (I).

9 150478 ------[ bo i

φ < + + + + + I

vObO, + + + + + + + + 1 + I

mC C + + + + + + + + +i s ,5 « g Λ ^___ i :5 ή <

e ω I

Λ <? < J

Μ ·Η W> -f- + I + + o o + + + + J

π)β£++ ++ + +

-ri V ^ I

η M ' in S

5 -π - I

<, > ro I

........................1 n ! <D « H ! H S ® ^^—(r-l—lr-lr-l ΜΚΓί ί ·-* |lHnJ ουυυουο tdnj^i a ω-μ,οκκκκκκκ * * % i m h

» id id J

& « M ___J

ο !

I I

0=0 «

I Μ I

tC + -4 · >< ffiffiææ-Kiijææ æ κ κ [ j < ϋ6 ϋ° ϋ° ϋ° ο° ϋ° ϋ° ο" ϋ° ϋ° ϋ° ; J) !

,Μ""" ...... ....... ' ' I

i K W W B ffi ffi K w X Xn K. ! vOvOvOvDvOvDvDO O O 1 u O O O O O O O O n° ϋ ϋ .; < ,Ι,ΗΗΗΗΗΗΗ

UOOOOOOO hOO

I I I I I I I I 1 1 1 I

+ ni to j --- ; K ; O i > CO V7 i H _ n- t- o + . r" v i- r- r- - J m JS + !E ^ K , iCiSiSi g « æ « Kco + is'* co μ n ! PQ ^^000++0+ UOU1 <; O O c c 0-0 d O ·η ·η --i j

£h i i i I i i i i_i 1 1 I

ίο 150478

--1........- 1 ----- "" —-—— . I

bD ! Φ Γ j. j. j. ++ +i ^c?+ + i + + + + + + , + + + + i+ 1 fflnS+ + + + + + + + + + + + + + i

•Η +! I

g in i

+ -H--—----- I

>1 bO ' 1 Μ -H bO 1 “ S + + } + + + + + ί + + + } J ί ί ! B-rf m. ! <0 > Μ !

---—--— ~ ' I

M ! s ! <-i g <u <u <d a tt)r-<r-(U ω ΓίΓίω ΓίΓΐΓ! ! (UMQiftinwinwuUSiSOUiOyU * Q) + }

to Η I

(0 id J

λ ω ; 1 —— — ........——i «ο ! w j* !

vO + ++ I

•Φ + + i « 53 53 . >° + ·+ ^ ! J* 53 a 53 Vj 53 Ό J° U 53 53 53 !

~U Ο υ υ υ ϋ °t «ο «η 53 ϋ ϋ υ I

5 ι ' ' Λ "Τ u 53 53 Ο Λ Jp ^ «η »° -i ! < h υ υ υ * η ο υ ο υ 53° υ 53^ 53^ 53^ υ .

'fNtOiftO'frtlfM'fUlfUUUlt1 j

_ I

Λ m m 53° k" !

CO CO CO + vO .Λ I

'53 53 53 nO O U J

sD O O U--1->J I

+ + + + + + + + + V V ^ . -3^ ! 53 53 53 53 53 53 53 53 53λ n to υ « |

- nOvOvOvOvOvOvO nO O ^ ^ ·** X j Κ I

£ UOOUU-UUUUuooVUvoO I

^ I I I I I I I I I v_-- --- *-*'*_- ^ ι

__r >—I ·—i -—I ·—« —· ·—* ·—· <—· 111 _Γ7 I ·—t I I

nUOOUUUUUsD'+^CQ'OOO ι t ι ι ι ι * ι ι ι * ~ * i r ι a 53 53 53 53 53 53 53 53 53 53 53 53 53 53 53 5: · tofococoto cocncocomrorocomrofo ! υυυυυυυυυυυυυυυυ ;

•r4 .«-( ·ιΗ -r-f ·Μ *r4 «Μ »*·« ·*-» ·Η ·Η ·τ4 ·Μ *Η tr? I

ι ι ι ι ι ι ι I ι I I ι 1 ; 11 150478 u j? ^ to + + + + £ + + + + + + ! 5 ^ + + + + + + H®« gt--

>t§ J*P

ÆJX3-C

U hS 4.

Ιβ'Η ε . + + + + •h D m + + + + + + + + fi ~ C-H CO (C C)

U

H ^

Hg

Hi G w w m w w £: r ·.

O rtidrtrtrtOU

|IH ,Q .O ,0 .Ο ,Ο O *5

Q) + - U

tn h s-* <0 (0 Λ tn ·+ + + K K ..Ό w rf vB O U v£> - w u u > υ

h νθ i i jJ0 I

<* Π to co + CO

I K ffi u >n m K

h υ υ ο E κ υ

I I I I vO VO I

+ co + co O U co to co

w K

sO vO

υ υ

I I

r}t + + -Φ CO CO

K μΠ il] iC CO CO

vO vO vO sO + iE

* υ ο υ υ υ υ % i I I I v>· «w-* Ifj ·"-< r-1 F-t rH I I Hh ο υ υ υ vo so I II I « * >°

+ + CO c0 U

t" c- in m tn in m + i-η

KffiKWfficown i N N co co nJ n fs u ο ο υ υ c h; i i i i i i i 12 150478

.......... 1 .....——— ..... 1 I

J

b0 J

rS ++ ++1

M £ 25 + + + + + + + + + + + + + I

•HÆ & j

___ J

ί

W .η + + J

ο + ο + + ί + ΐ + ί ·ΐ + + ίί +1 >. m ,

βτί ·» J

’ td > CO I

-1______________________________——— —----- ------- --------- ' ' — — --i

CO ^_C0 ^_C0 I

M nf)UOOwt)U<nmtnOto ww 1 (D njnjdXrtrtrt i rH ffiKWOOj3»WÆrQjQOx,^j3 i η ε υ u υ i

0) U w w w I

O I

I MH I

<D + I

tn h i Λ (0 · Λ m ' _ i —-- . — .......... " — ' -.....i ^ } "< Q» Ey Q QQ QQQ „ f f l· -, f l· ! u υ υ W η u ·

vO ‘ I ' -£> · I I

U co + co U + co i _____ ____- ---------------- ------- ---1

"" I

CO CO I

te w j υ υ !

rjl + + C0 ^_C0 I

i< K S S «0 ® Hr_. g—v 2;-=. £·=\ \ <, vOvOvOiC Offi^;=\2i=\ p^\ p \j \j \ <, .) υ υ υ ο ο \j/\y j «-Η rH rH | H | · υ υ υ no ® ® υ %o ι

I ' I « , 1 * I

rJiTji'+COUU'^PO I

" 1 ------- --------- -- 1 I

CO I

W ! Ό & ! c-UtN-j^. i— f— e— r— r— r— ι a +1° ® Vo ^ k w κ ffi w a k ! 1 «Π 3 ΐ a a s s ?W j 13 150478

bO

<D X — <θ\ + + ^ g ω + + + — ' cog2 + + + + + + + + + + + + + -HÆi + + + + + + + + + + + + + S in -μ-Η >i__,___ Λ O to H-fi? μ·Η<

(0 C tsO

•h a; c + + + + μμκ+ + + + + + + + I+ + + + C'HiT) 10 >fsT _ o — N n-»

O

^ O

. _- O ju a) o; m iu U v υ <!> v O riaimtom ® w · w « « .2ϋ 9 ynJnJriri ^ _ nj rt rt rt · «J V U S j o o o Q) U ΰ æ

p ffi O

i) S ** Ό

ta h O

nj (d O

Λ ta β +^ x ^ tf ·ψ W tf tf Λ ffi Λ 'ί· x a jo a a j° to s o ®, O O o O ' u ^ m J, J, ffi J, Λ K aT ^ Em r' ?f ri S Κυυυυυυ U HvO vO1? ^ ^ , (Ό I I I I I I i [i°li°Ji O ' O to 'i1 co co 'tf* co ro u u tf v_* n ro •tf "tf "Φ -tf

jj X X EG DS X

™ _ 2 i; 2 /- 2 Ά—J vO vO sO >D vO

/=* Λζ\ Γ*\Γ~ \f vT λ/λ / έ υ o o‘o o \\ VJ ^ J, J, J, J, 00000 1 i i i i tf Γ0 tf 'J' tf r— r- r— t— A f a" f f φΡψ ψ * a 1 *,= 14 150478 GO + ω t $ B + M3 “1 •Η X! e--

-P -H

Se tt> M -H <.

(0 C Μ •Η Λ! £ , -P M C + CJ H ^ +

<a > “V

(M

u .

(U 1-1 Η ϋ η ε k

<D M

o

U I M-I

< tu -P

I CD i—I

Γ0 (0 (0 a λ » υ °=4/=\ b - , X υ Ε υ ο tt '** £ υ Η Η f-

X

Ρ1 , ΓΟ S ^ υ m ^ c ΕΗ 15 150478

Fremstilling af meliemprodukter

Eksempel 1

En blanding af 171,2 dele ethyl-4-oxQ-l-piperidincarboxylat, 159,5 dele 4-chlorbenzenamin, 1520 dele vandfri methylbenzen og nogle få krystaller 4-methylbenzensulfonsyre omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer. (Reaktionsbeholderen er forsynet med en tilbagesvalingskondensator og vandudlader). Methylbenzenen fordampes, og den olieagtige remanens destilleres i vakuum til dannelse af 192 dele olieagtig ethyl-4-[ (4-chlorphenyl )imino] -1-piperidincarboxylat, kogepunkt 171 - 176 °C ved 0,4 mm tryk.

Eksempel 2.

Onder gentagelse af fremgangsmåden i Eksempel 1 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af en passende arylamin i stedet for den deri anvendte 4-chlorbenzenamin opnås de følgende forbindelser: 0 1 /"V» .

CH3-CH2-0-C-N V=N-Ar

Ar kogepunkt ved anført tryk 2-Cl-C-H 160-165 °C / 0,5-0,6 rom 64 2,6-(CH3)2-CgH3 142-145 °C / 0,01 mm 2-Cl,6-CH3-C6H3 195-200 °C / 0,2 mm 16 150478

Ar kogepunkt ved anført tryk 4-F-C„H. 145-147 °C / 0,01 mm 6 4 3.4- (01)--0^- 190-200 °C / 0,02-0,03 mm

L· O O

3- C1-C-H. 165-170 °C / 0,01-0,02 mm O 4 4- Br-C-H, 180-183 °C / 0,1 mm 6 4 2.5- (Cl)2-C6H3 2-pyridinyl

Eksempel 3.

En blanding af 171 dele ethyl-4-oxo-l-piperidincarboxylat, 162 dele 2,6-dichlorbenzenamin, 800 dele dimethylbenzen og 1 del 4-methylbenzensulfonsyre omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling med vandudladning. Reaktionsblandingen inddampes til dannelse af 250 dele ethyl-4-[(2,6-dichlorphenyl)imino]-l-piperidincarboxylat som remanens.

Eksempel 4-

En blanding af 34 dele ethyl-4-oxo-l-piperidincarboxylat, 20 dele 2-pyrimidinamin, 8 dråber eddikesyre og 90 dele methyl-benzen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 28 timer med vandudladning. Reaktionsblandingen inddampes til dannelse af 50 dele ethyl-4-(2-pyrimidinylimino)-l-piperidincarboxylat som remanens.

Eksempel s.

Til en varm opløsning af 192 dele ethyl-4-[(4-chlorphenyl)-imino]-1-piperidincarboxylat i 560 dele methanol sættes portionsvis 23,5 dele natriumborhydrid ved 50 °C og i løbet af en periode på 1 time. Efter fuldstændig tilsætning omrøres blandingen ved den samme temperatur i 2 timer. Methanolen afdampes. Den faste 17 150478 remanens opvarmes med 600 dele vand, og produktet ekstraheres med benzen. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og inddampes.

Den olieagtige remanens størkner ved behandling med 2,2'-oxybis-propan. Faststoffet frafiltreres og tørres til dannelse af 122 dele ethyl-4-[(4-chlorphenyl)amino]-1-piperidincarboxylat, smeltepunkt 115 - 118 °C.

Eksempel 6.

Efter fremgangsmåden i Eksempel 5 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af et passende ethyl-4-arylimino-l-piperidin-carboxylat fremstilles de følgende forbindelser:

O

II r~\/H

CH3-CH2-0-C-W Y

Ar

Ar smeltepunkt / kogepunkt

2-Cl-CgH4 smp. 89-93 °C

2- Cl,6-CH3-CgH3 smp. 99,5 °C

4-F-CgH4 kp. 140-142 °C /0,01 mm

3.4- (Cl)2-CgH3 smp. 113,5 °C

3- Cl-CgH4 smp. 72 °C

4- Br-CgH4 smp. 116,5 °C

2.5- (Cl)2-CgH3 smp. 107,2-110,3 °C

2-pyrimidinyl Eksempel 7.

Til en omrørt og under tilbagesvaling opvarmet blanding af 18 150478 250 dele ethyl-4-[(2,6-dichlorphenyl)imino]-1-piperidin-carboxylat i 160 dele methanol og 160 dele 2-propanol sættes portionsvis 30 dele natriumborhydrid. Efter fuldførelse heraf fortsættes omrøring ved tilbagesvalingstemperatur i 1 time.

Den varme reaktionsblanding hældes i vand, og produktet ekstra-heres med methylbenzen. Ekstrakten tørres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af 160 dele 2,2'-oxy-bispropan og 160 dele petroleumsether til dannelse af 96 dele ethyl-4-[(276-dichlorphenyl)amino]-1-piperidincarboxylat, smeltepunkt 107,2 - 116,6 °C.

Eksempel 8.

En blanding af 45 dele ethyl-4-[(2,6-dimethylphenyl)imino]-l-piperidincarboxylat, 0,3 dele platindioxid i 160 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved en temperatur mellem 24 °C og 35 °C. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen standses hydrogenering. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens destilleres til dannelse af 30 dele af den olieagtige frie base af ethyl-4-[(2,6-dimethyl-phenyl)amino]-1-piperidincarboxylat, kogepunkt 148 - 153 °C ved 0,01 mm tryk. Fra dette destillat fremstilles hydrochlorid-saltet på sædvanlig måde i 1,1'-oxybisethan. Det udfældede faste salt frafiltreres og tørres til dannelse af 28,5 dele ethyl-4-[(2,6-dimethylphenyl)amino]-l-piperidincarboxylat,hydrochlorid, smeltepunkt 195,5 °C.

En blanding af 10 dele ethyl-4-[(2,6-dimethylphenyl)amino]-1-piperidincarboxylat og 135 dele hydrogenbromidsyreopløsning 48% omrøres ved en temperatur mellem 80 og 110 °C, indtil udviklingen af gasformig carbondioxid ophører (omkring 1 time).

Den rødfarvede reaktionsblanding inddampes i vakuum. Remanensen optages i 56 dele methylbenzen, og methylbenzenen afdampes igen. Derpå gentages afdampning i en blanding af 24 dele 2-propanon og 40 dele methylbenzen. Den resulterende halvfaste remanens tritureres i 80 dele varm 2-propanon og ved afkøling udfældes det faste produkt. Dette frafiltreres, vaskes med små mængder 19 150478 absolut ethanol og 2-propanon efter hinanden og tørres til opnåelse af 13 dele N- (2,6-dimethylphenyl)-4-piperidinamin,dihydro-bromid, smeltepunkt 300 °C.

Eksempel 9.

Til en omrørt og afkølet (isbad) blanding af 165 dele ethyl-4-(2-pyridinylimino)-l-piperidincarboxylat og 736 dele methanol sættes portionsvis 29,5 dele natriumborhydrid (exotermisk omsætning) . Efter fuldførelse heraf fortsættes omrøring i 1 time og 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen opslæmmes i 460 dele vand, og opslæmningen gøres sur med en koncentreret saltsyreopløsning. Det hele gøres alkalisk med ammoniumhydroxid, og produktet ekstraheres med methylbenzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til oxalatsaltet i 2-propanol og 2,2'-oxybispropan. Saltet frafiltre-res, udvaskes med 2,2'-oxybispropan og tørres i vakuum til dannelse af 38 dele ethyl-4-(2-pyridinylamino)-1-piperidincarboxylat, oxalat.

En blanding af 90 dele ethyl-4-(2-pyridinylamino)-1-piperidincarboxylat, 90 dele kaliumhydroxid og 720 dele 2-propanol omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 2 dage. Reaktionsblandingen inddampes. 1000 dele vand sættes til remanensen, og produktet ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra 2,2'-oxybispropan til dannelse af 13 dele N-(4-piperidinyl)-2-pyridinamin.

Eksempel 10.

En blanding af 7 dele ethyl-4-(2-pyrimidinylamino)-1-piperidincarboxylat og 120 dele hydrogenbromidsyreopløsning 48% omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen optages i vand. Det hele gøres alkalisk med en fortyndet natriumhydroxidopløsning under afkøling i et isbad. Produktet ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Den faste 20 150478 remanens omrøres i 2,2’-oxybispropan. Produktet frafiltreres og omdannes til hydrochloridsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og udkrystalliseres fra ethanol til opnåelse af 2 dele N-(4-piperidinyl)-2-pyrimidinamin,dihydrochlorid/hemihydrat, smeltepunkt 268,5 °C.

Eksempel 11.

Til en omrørt opløsning af 58 dele ethy1-4-[(4-chlorphenyl)-amino]-1-piperidincarboxylat i 240 dele benzen sættes dråbevis en opløsning af 46,2 dele benzenacetylchlorid i 80 dele benzen ved en temperatur mellem 40 og 70 °C. Efter fuldførelse heraf omrøres det hele og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer og 15 minutter. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres. Filtratet udvaskes med vand, natriumhydrogencarbonatopløsning og vand efter hinanden, tørres derefter og inddampes i vakuum. Remanensen udkrystalliseres fra 1,1'-oxybisethan til dannelse af 47 dele ethy1-4-[N-(4-chlorphenyl)-N-(phenylacetyl)amino]-1-piperidincarboxylat, smeltepunkt 108 °C.

Eksempel 12.

Efter fremgangsmåden i Eksempel 11 og under anvendelse af ækvivalente mængder af henholdsvis et passende ethyl-4-aryl-amino-l-piperidincarboxylat og et passende arylacetylchlorid i stedet for det deri anvendte ethyl-4-[(4-chlorphenyl)amino]-1-piperidincarboxylat og benzenacetylchlorid fremstilles de følgende forbindelser: i ^~VHo CH--CH--0-C-N X || n \_/ XN-C-CH_-Ar I 2

Ar 21 150478

Ar Ar1 smeltepunkt

2,6-(CH_)2-thienyl 94,5 °C

3 Z b 3

4-Cl-C6H4 2-thienyl 98,5 C

4-Cl-C^.H. 4-C1-C-.H. 127,5 °C

6 4 6 4

4-Cl-CcH. 4-CH--C^H. 112,5 C

6 4 3 6 4

2-C1-C.H. CcHc 123,0 C

6 4 6 5 λ

2- Cl,6-CH0-CtH_ C-H- 114,5 C

3 6 3 6 5 0

4-F-CcIi. CcHc 82,0 C

6 4 6 5

3.4- (Cl)2“CgH3 CgH5 115,0 C

3- Cl-CgH4 CgHg 92,0 °C

4- Cl-C^-H. 4-F-CcH. 109,0 °C

6 4 6 4 ·

4-Cl-CcH. 3-CH--CJH. 121,5 C

6 4 3 6 4

4-Br-C,H. C-H- 114,5 C

6 4 6 5

4-C1-C.H. 3-0CHo-C_H. 121,2 C

6 4 3 6 4

4-Cl-CcH. 2-C1-CJH. 139,3 C

6 4 6 4

4-Cl-C,H. 3-Cl-CcH. 142,7 C

6 4 6 4 '

2-Cl,6-CH3-CgH3 4-Cl-CgH4 95,6 C

4-Cl-CgH4 2,6-(CH3)2-CgH3 120,4 °C

3.4- (Cl)4-Cl-CcH. 136,9 °C

2 6 3 6 4

2.5- (Cl)2-CgH3 4-Cl-CgH4 107,0 C

2.6- (Cl)2-CgH3 4-Cl-CgH4 140,0 °C

Eksempel 13.

Til en omrørt opløsning af 8 dele ethyl-4-[(2,6-dimethyl-phenyl)amino]-1-piperidincarboxylat i 4 dele pyridin og 80 dele benzen sættes dråbevis 7,7 dele benzenacetylchlorid i 40 dele benzen. Efter fuldstændig tilsætning heraf opvarmes det hele til tilbagesvaling og omrøres ved tilbagesvalingstemperaturen i 3 timer og 45 minutter. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres. Benzenfasen udvaskes med vand og derpå med natriumhydro-gencarbonatopløsning og med vand. Efter inddampning opnås en olieagtig remanens, som størkner ved triturering i 1,1'-oxy-bisethan til dannelse af 5 dele ethyl-4-[N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(phenylacetyl)amino]-1-piperidincarboxylat, smeltepunkt 106 °C.

22 150478

Eksempel 14;

Til en omrørt opløsning af 15 dele ethyl-4-[(4-chlorphenyl)-amino]-1-piperidincarboxylat, 5,4 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 160 dele benzen sættes dråbevis 11,07 dele 4-methoxy-benzenacetyl-chlorid ved en temperatur mellem 32 og 40 °C. Efter fuldstændig tilsætning heraf omrøres det hele og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres. Filtratet udvaskes med vand, natriumhydrogencarbonatopløsning og vand efter hinanden, tørres, filtreres og inddampes i vakuum.

Den olieagtige remanens udkrystalliseres fra en blanding af 56 dele l,l'-oxybisethan og 40 dele hexan. Det rå faste produkt frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding af benzen og l,l'-oxybisethan til dannelse af 3 dele ethyl-4- £N-(4-chlorphenyl) -N-[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino | -1-piperidincarboxylat, smeltepunkt 137 °C.

Eksempel 15

Til en omrørt og under opvarmning tilbagesvalet blanding af 48 dele 1-(1-methylethyl)-4-piperidinon, 1 del 4-methylbenzen-sulfonsyre og 540 dele methylbenzen sættes dråbevis en opløsning af 30 dele benzenamin i 90 dele methylbenzen. Efter fuldførelse heraf omrøres det hele og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer med vandudladning. Reaktionsblandingen inddampes til dannelse af 72 dele N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyliden]-benzenamin som en remanens.

Til en omrørt og opvarmet (30-40 °C) opløsning af 72 dele N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyliden]benzenamin i 480 dele methanol sættes portionsvis 20 dele natriumborhydrid. Efter fuldførelse heraf fortsættes omrøring natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen opløses i vand. Opløsningen ekstraheres med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten udvaskes med vand og gøres sur med en fortyndet saltsyreopløsning. Den vandige syrefase gøres alkalisk med en fortyndet natriumhydroxidopløsning indtil pH-værdi = 9, og produktet ekstraheres med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres, 23 150478 filtreres og inddampes. Remanensen destilleres (kogepunkt 135-140 °C ved 0,2 mm tryk), og destillatet udkrystalliseres fra petroleumsether til dannelse af 21 dele 1-(1-methylethyl)-N-phenyl-4-piperidinamin, smeltepunkt 69,3 °C.

Eksempel 16.

En blanding af 19 dele 1-(phenylmethyl)-4-piperidinon, 11,8 dele 3-pyridinamin, 120 dele methylbenzen og et lille volumen 4-methylbenzensulfonsyre omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. (Reaktionsbeholderen er forsynet med tilbagesvalingskondensator og vandudlader). Efter udskillelse af den beregnede mængde vand inddampes opløsningsmidlet. Den olieagtige remanens opløses i 800 dele 2,2'-oxybispropan og inddampes igen til dannelse af 27 dele N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyliden]-3-pyridinamin som en gulbrun olie.

Til en omrørt opløsning af 27 dele N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyliden]-3-pyridinamin i 40 dele ethanol sættes portionsvis 3,8 dele natriumborhydrid. Efter fuldført tilsætning opvarmes det hele til 50 °C. Opløsningsmidlet inddampes. Den olieagtige remanens opløses i 150 dele saltsyre IN og filtreres. Filtratet gøres alkalisk med ammoniumhydroxid og ekstraheres med methylbenzen. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Den faste remanens udvaskes med 2,2'-oxybispropan og tørres til dannelse af 14 dele N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-3-pyridinamin, smeltepunkt 131 - 133 °C, beige, amorft pulver.

En blanding af 20 dele N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-3-pyridinamin, 160 dele methanol, 30 dele vand og 12 dele af en koncentreret saltsyreopløsning hydrogeneres ved normalt tryk og ved en temperatur mellem 22 og 39 °C i nærværelse af 7 dele palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen standses hydrogeneringen. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens opløses i vand. Opløsningen gøres alkalisk med ammoniumhydroxid, mættes med fast kaliumcarbonat og ekstraheres derpå med methylbenzen. Ekstrakten tørres over kaliumcarbonat og inddampes. Den 24 150478 faste remanens omkrystalliseres fra en blanding af 40 dele benzen og 32 dele l,lr-oxybisethan til dannelse af 3 dele N-(4-piperidinyl)-3-pyridinamin, smeltepunkt 127 - 129 °C.

En blanding af 52 dele 2-brompropan , 19 dele N-(4- piperidinyl)-3-pyridinamin, 33,3 dele natriumcarbonat, 3 dele kaliumiodid og 720 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres. Filtratet inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner samles, og eluerings-midlet afdampes. Remanensen udkrystalliseres fra 2,2'-oxybis-propan til dannelse af 1,5 dele N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]-3-pyridinamin, smeltepunkt 100,7 °C.

Eksempel 17.

Efter fremgangsmåden i ekssnpel 16 (sidste afsnit; og under anvendelse af ækvivalente mængder af henholdsvis et passende bromid og en passende 4-(arylamino)-4-X-piperidin som udgangsmaterialer og under udførelse af omsætningen i det anførte opløsningsmiddel opnås de følgende forbindelser i fri baseform eller efter behandling med saltsyre i hydrochloridsaltform: 150478 25 ^ o o o •ri a s c! 6. « M * J3 $ J2 S S § g .2 5 .2 5 6 _ja__- ϋ υ η °

O O \J O

& O r- in o co R o *»··»©·» ω rj< to co m σ> co O' v tn -C ri v co "ΤΓ

M

O

U

rH

flj

W

d O 4) 0 4)

Qj tn in to tn ’d td ni <- id ni r-i y ·“ ^ g “ “ g ® n m (0 & x k a s k w a w n X S- <J--- lf) v°

j -S .S .S

h ^ Γ?

<*< »r4 «Η (J

SL L tn * Ύ »o λ α ft ό ·** ιι 'η ι , ό

to co U co cm U

όόοΙΙό

-, co CO

* £ £ υ υ w *>w* 26 150478

Eksempel 18

Til en omrørt blanding af 15 dele N- (4-chlorphenyl)-4-piperidinamin, 12 dele N,N-diethylethanamin i 130 dele benzen sættes dråbevis en opløsning af 10,3 dele 3-brom-l-propen i 70 dele benzen. Efter endt tilsætning omrøres det hele først i 20 timer og 30 minutter ved stuetemperatur og yderligere i 40 minutter ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen optages i 1,1'-oxybisethan og behandles med aktiveret trækul. Dette frafiltreres, og l,l'-oxybisethanen afdampes igen til dannelse af 2,9 dele N-(4-chlorphenyl)-1-(2-propenyl)-4-piperidinamin, smeltepunkt 90 °C.

Eksempel 19

Til en varm (omkring 40 °C) og omrørt blanding af 5 dele N-(2,6-dimethylphenyl)-4-piperidinamin, 5 dele natriumcarbonat, nogle få krystaller kaliumiodid i 120 dele benzen sættes dråbevis en opløsning af 5,1 dele 1-iodpropan i 80 dele benzen. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 40 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøles, og 50 dele vand tilsættes. Det organiske lag fraskilles og inddampes i vakuum. Den olieagtige remanens destilleres til dannelse af 10,2 dele N-(2,6-dimethylphenyl)-l-propyl-4-piperidinamin, kogepunkt 135 °C ved 0,2 mm tryk.

Eksempel 20

Til 0,5 dele af en opløsning af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol sættes 2 dele cydopentanon, 5,5 dele N-(4-piperidinyl)-2-pyrimidinamin og 120 dele methanol. Det hele hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på-trækul 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen optages i 4-methyl-2-pentanon og en lille smule trichlormethan.

Det hele udvaskes to gange med fortyndet natriumhydroxidopløs-ning, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres 27 150478 fra 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres til dannelse af 2,3 dele N-(l-cyclopentyl-4-piperidinyl)-2-pyrimidin-amin, smeltepunkt 118 °C.

Eksempel 21 -

Til 0,5 dele af en opløsning af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol sættes 4 dele 2-propanon, 4,5 dele N-(4-piperidinyl)-2-pyrimidinamin og 120 dele methanol. Det hele hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen opløses i trichlormethan. Opløsningen udvaskes med en fortyndet natriumhydroxidopløsning og vand efter hinanden, tørres, filtreres og inddampes til dannelse af 3 dele N-[1—(1-methylethyl)-4-piperidinyl]-2-pyrimidinamin som remanens.

Eksempel 22

Til en omrørt og under opvarmning tilbagesvalet opslæmning af 2 dele lithiumaluminiumhydrid i 120 dele 1,1'-oxybisethan sættes dråbevis en opløsning af 13 dele ethyl-4-[N-(2,6-dimethyl-phenyl)amino]-1-piperidincarboxylat i 40 dele 1,11-oxybisethan. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring og opvarmning under tilbagesvaling i 20 timer. Reaktionsblandingen afkøles til 5 °C, og 7 dele vand tilsættes. Det dannede bundfald frafiltreres, udvaskes på filteret med 1,1'-oxybisethan, og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens destilleres til dannelse af 5,8 dele N-(2,6-dimethylphenyl)-l-methyl-4-piperidinamin, kogepunkt 90 -93 °c ved 0,003 mm tryk. Ved henstand størkner destillatet til dannelse af fast N-(2,6-dimethylphenyl)-l-methyl-4-piperidinamin med et smeltepunkt på 45 °C.

Eksempel 23

En blanding af 50 dele 4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxamid og 600 dele koncentreret saltsyreopløsning holdes opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Efter afkøling koncentreres reaktionsblandingen under formindsket tryk til et 150478 28 volumen på 400 dele, hvorefter et bundfald dannes. Dette frafiltreres, udvaskes med vand og 2-propanon og tørres til dannelse af 43 dele 4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylsyre,dihydro-chlorid, smeltepunkt 261 - 263 °C (dek.).

En blanding af 19 dele 4-(phenylamino)-l-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylsyre,dihydrochlorid, 14,4 dele svovlsyre og 64 dele ethanol omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Opløsningsmidlet fradekanteres. Remanensen opløses i vand. Den vandige opløsning gøres alkalisk med ammoniumhydroxid og ekstraheres med en blanding af methylbenzen og 2,2'-oxybispropan. De forenede organiske lag tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens opløses i 200 dele 2,2'-oxybispropan, og gasformig hydrogenchlorid indføres i opløsningen. Det udfældede hydrochlorid frafiltreres, udvaskes med 2-propanol, frafiltreres igen og tørres til dannelse af 11,5 dele ethyl-4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat, dihydrochlorid, smeltepunkt 212 - 214,4 °C.

Til en omrørt og under opvarmning tilbagesvalet opløsning af 101,4 delé ethyl-4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidincarboxylat i 640 dele tør benzen sættes dråbevis en opløsning af 172 dele natrium-dihydro-bis(2-methoxyethoxy)aluminat, 70% i benzen, i 160 dele tør benzen. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 2 timer og 30 minutter ved 80 °C. Reaktionsblandingen afkøles, hældes i isvand, gøres alkalisk med natriumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheres med benzen. Ekstrakten udvaskes 2 gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2-propanol og 1,1'-oxy-bisethan. Saltet frafiltreres, koges i 2-propanol, og efter afkøling frafiltreres produktet. Det koges endnu engang i aceto-nitril, og saltet frafiltreres igen efter afkøling. Den frie base frigøres på konventionel måde. Efter ekstraktion med 1,1'-oxy-bisethan udvaskes basen med vand, tørres og inddampes til dannelse af 56,6 dele 4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-methanol som olieagtig remanens.

Til en opløsning af 32 dele 4-(phenylamino)-1-(phenylmethyl) -4-piperidinmethanol i 90 dele benzen sættes 0,2 dele Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanaminiumchlorid og 150 dele natriumhydroxidopløsning 60%. Efter kraftig omrøring tilsættes dråbevis 10,9 dele dimethylsulfat ved en temperatur under 30 °C.

29 150478

Efter endt tilsætning fortsættes omrøring ved stuetemperatur, først i 2 timer og 30 minutter og efter tilsætning af en anden portion af 2,6 dele dimethylsulfat i yderligere 1 time og 30 minutter. Reaktionsblandingen afkøles i isvand, og 200 dele vand tilsættes. Den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med benzen. De forenede organiske faser udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-chromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 3% methanol, som er mættet med ammoniak, som elueringsmiddel. De rene fraktioner samles, og elueringsmidlet afdampes til dannelse af 24,8 dele 4-(methoxymethyl)-N-phenyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin som remanens.

En blanding af 10 dele 4-(methoxymethyl)-N-pheny1-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin og 200 dele eddikesyre hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes.

Den olieagtige remanens opløses i vand, afkøles og gøres alkalisk med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes.

Den olieagtige remanens renses ved søjle-chromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen), mættet med gasformig ammoniak, som elueringsmiddel. De rene fraktioner samles, og elueringsmidlet afdampes til dannelse af 4,5 dele 4-(methoxymethyl)-N-pheny1-4-piperidinamin som en olieagtig remanens.

En blanding af 10 dele 2-brompropan, 9 dele 4-(methoxymethyl) -N-phenyl-4-piperidinamin, 4,9 dele N,N-diethylethan-amin og 72 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 10 timer og 25 minutter. Efter afkøling frafiltreres det dannede N,N-diethylethanamin,hydrobromid, og filtratet fortyndes med vand. Produktet ekstraheres med methyl-benzen. Ekstrakten udvaskes grundigt med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-chromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10) som elueringsmiddel. De rene fraktioner samles, og elueringsmidlet afdampes til dannelse af 5,7 dele (42,6%) 4-(methoxymethyl)-1-(1-methylethyl)-N-phenyl-4-piperidinamin som olieagtig remanens.

30 150478

Fremstilling af slutprodukter.

Eksempel 2 4

En blanding af 20 dele ethyl-4-[N-(2-chlorphenyl)-N-(phenylacetyl)amino]-l-piperidincarboxylat og 300 dele hydrogen-bromidsyreopløsning 48% omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og 10 minutter. Hydrogenbromidsyreopløsningen 48% fjernes i vakuum, og til remanensen sættes vand og natrium-hydroxidopløsning efter hinanden. Den frie base ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres og inddampes. Den faste remanens udvaskes med l,l'-oxybisethan og tørres, til dannelse af 10,6 dele N-(2-chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid, smeltepunkt 135,5 °C.

Eksempel 25

Efter fremgangsmåden i Eksempel 24 og under anvendelse af - en ækvivalent mængde af et passende ethyl-4-[N-aryl-N-(arylacetyl)-amino]-l-piperidincarboxylat i stedet for det deri anvendte ethyl-4-[N-(2-chlorphenyl)-N-(phenylacetyl)amino]-l-piperidincarboxylat opnås de følgende forbindelser: Ο'ϊ , '- N-C-CH^-Ar I 2

Ar 31 150478

Ar Ar"*- smeltepunkt

2- Cl,6-CH3-C6H3 CgH5 157 °C

4“F-C6H4 C6H5 96,5 °C

3.4- (Ci)2”cgH3 C6H5 81 °C

3- Cl-C6H4 CgH5 110,5 °C

4- Cl-C6H4 4-P-CgH4 109 °C

4-Cl-C,H. 3-CH,-C,H. 104,5 °C

4-Br-CgH4 C6H53 121,5 °C

4-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 72,9 °C

4-Cl-CgH4 3-Cl-CgH4 64 °C

2-Cl,6-CH3-CgH3 4-Cl-CgH4 120,7 °C

4-Cl-CgH4 2,6-(CH3)2-CgH3 147,3 °C

3.4- (Cl)2-CgH3 4-Cl-CgH4 98,7 °C

2.5- (Cl)2-CgH3 4-Cl-CgH4 125,6 °C

2.6- (Cl)2-CgH3 4-Cl-CgH4 126,3 °C

Eksempel 26

En blanding af 5 dele ethyl-4-[N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(phenylacetyl)amino]-1-piperidincarboxylat i 60 dele hydrogen-bromidsyreopløsning 48% opvarmes indtil udviklingen af carbondioxid ophører. Opvarmning fortsættes i 15 minutter ved en temperatur mellem 80 og 120 °C. Reaktionsblandingen inddampes. Den faste remanens udvaskes med methylbenzen og 2-propanon efter hinanden og tørres til dannelse af 4,1 dele N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid, hydrobromid, smeltepunkt 251,5 °C.

Eksempel 2 7

En blanding af 10 dele ethyl-4-[N-(4-chlorphenyl)-N-(phenyl-acetyl)amino]-1-piperidincarboxylat og 125 dele iseddikesyre, som forud er mættet med gasformig hydrogenbromid, opvarmes under omrøring i 9 timer og 45 minutter ved 62 °C. Reaktionsblandingen afkøles og iseddikesyren afdampes i vakuum. Den halvfaste remanens optages i 150 dele vand, hvorpå der gøres alkalisk med en koncentreret natriumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheres med tri-chlormethan. Ekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes.

Den olieagtige remanens tritureres i 56 dele l,l'-oxybisethan, og den faste rå frie base frafiltreres. Denne omdannes til hydro-

A

32 150478 chloridsaltet på sædvanlig måde i 1,1'-oxybisethan og 2-propanon til dannelse af 4 dele N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)benzen-acetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 206,5 °C.

Eksempel 2 8

Efter fremgangsmåden i Eksempel 2 7 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af et passende ethyl-4-[N-aryl-N-(arylacetyl)-amino]-1-piperidincarboxylat som udgangsmateriale fremstilles de følgende forbindelser: N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(4-piperidinyl)-2-thiophenacetamid, smeltepunkt 128 °C; N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)-2-thiophenacetamid, hydrochlorid, smeltepunkt 201,5 °C* 4-chlor-N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)-4-benzen-acetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 222 °C og N-(4-chlorphenyl)-4-methyl-N(4-piperidinylJbenzenacetamid; smeit<·: jnkt 121 °C.

Eksempel 2 9

Til en varm (40 °C) opløsning af 12 dele kaliumhydroxid i 240 dele 2-propanol sættes på én gang 21 dele ethyl-4-^N-(4-chlorphenyl)-N-[(4-methoxypheny1)acetyl]amino^ -1-piperidincarboxy lat, og det hele omrøres og holdes opvarmet under tilbaqe- svaling i 21 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen optages i vand, og den vandige opløsning gøres sur med fortyndet saltsyreopløsning. Syreopløsningen udvaskes med 1,1'-oxybisethan, gøres alkalisk med natriumhydroxid, og den frie base ekstraheres med methylbenzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen opløses i 1,1'-oxybisethan, og efter udkrystallisation opnås 10 dele N-(4-chlorphenyl) -4-methoxy-N- {4-piperidinyl) be. .er.acetamid, smeltepunkt 129,5 °C.

Eksempel 30

Til en omrørt og varm (40 °C) opløsning af 12 dele kaliumhydroxid i 200 dele 2-propanol sættes på én gang 21 dele ethyl-4- ^N- (4-chlorphenyl) -N- [ (3-methoxyphenyl) acetyl] amino j· -1-piperidincarboxylat, og det hele omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 17 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres 33 150478 og inddampes. Den halvfaste remanens gøres sur med en fortyndet saltsyreopløsning, udvaskes med l,l'-oxybisethan, og den vandige syrefase gøres alkalisk med natriumhydroxidopløsning. Den frie base ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af 1,1'-oxybisethan og hexan til opnåelse af 7,8 dele N-(4-chlorphenyl)- 3-methoxy-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid, smeltepunkt 85,7 °C.

Eksempel 31

Til en omrørt opslæmning af 5 dele N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid, 5 dele natriumcarbonat, nogle få krystaller kaliumiodid i 200 dele butanol sættes dråbevis 4 dele 2-brompropan ved stuetemperatur. Efter endt tilsætning omrøres det hele og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 20 timer. Derpå tilsættes en anden portion af 4 dele 2-brompropan, og omrøring og opvarmning under tilbagesvaling fortsættes i yderligere 19 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres og filtratet inddampes. Fra den olieagtige frie base fremstilles hydro-chloridsaltet på sædvanlig måde i 1,11-oxybisethan og 2-propanoh.

Det udfældede faste salt frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af 2-propanon og 2-propanol til dannelse af 2 dele N-(4-chlorphenyl)-N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]benzenacetamid, hydrochlorid, smeltepunkt 263 °C.

Eksempel 32

Efter fremgangsmåden i Eksempel 31 og under anvendelse af ækvivalente mængder af henholdsvis et passende bromid og et passende N-ary1-N-(4-piperidinyl)arylacetamid som udgangsmaterialer fremstilles de følgende forbindelser i hydrochloridsalt-form: 34 150473 . — j . υ υ υ υυυυυ υ j

Π. ο Ο Ο βββΦΟ Ο J

g LnOmUinUininininvoU m J

Μ κ Ο Ο #* Ο Ο Γ '

w CONOO'vO^N^OhCO^ ΙΛ I

Γ— O^CO h vO vO νΟ C*vJ r-vO^OCM ’’Φ J

νννννννννννν CM J

-- I

ο ί g uf1 ί

Μ , I

Ο Η Η Η Η Η Η Η Η Η pH Η Η Η I

«η ουυυυυυυυυυυ υ « £ ffiWffiKKffiwwffiWKffi a j (ΰ ι σι ι ι __;_ι ί . _ *φ a ^ ι

U ffi Ό X _μ I

<£ . νθ Ο ^ o tji J

* * Ο » Ο Κνθ ! ίτΓ* ^ g g '« Β O '«V ί η u ·ΐ J"·? Κ ' S -i J"»!'1 ι

Ό, < £ B -g U Bn W- ® h O U tt! w J

^ μ (VjOcd^U^UU^OOT^UU J

8 Z-« ;

LJ a" a" £ „ - I

X o° o° <? *, ►J - · . * co η Ο ι u * J? J? ^ ffi * ι J* J? 3 K 'Ίο^οΕ g ffi nK K K nK s ! ^ Oil! E ό I OCT ό ό Έ" ^ ό 1

UnoUvoUoOUOoOU J

I c-c. ι 1 Cl. ι ι I — I I J

Η I I H i-^ r—I t Η Η Η I ι—I r-4 I

UvDnoUUO'HOUU^OU i 1..111.111.11 !

______I

Λ ί CO · a υ ! w * a ;

I I I I I I I I I I I U I

eeeeeeeeeee i ; υυυυυυυυυυυ ,

I I I I I I I I I I I ON K I

j oo oo ^_ro ^_£J K Ο ι

'"co ""£) cococococococococo^·· J

EEEEEEEEEEEU*0 —! 1" ..... ............. - ι 35 150478 υ υ υ υ • ο ο ο ο £ in m m ιη g #* r «ν ·»

S if| h Γ* CO

ro r- tn to

(Nj »—I Η H

S

Μ Η Η H fH

o υ o υ o M M M ,μ π w h w

rH

id w . in in m m n X ffi S3 ffi

^4 \0 vO sO O

^ υ υ υ υ

χ κ χ X

\0 \D vO nO

»i υ υ υ υ

<£1111 r—( f—4 »—I *-H

υ υ υ υ

I I I I

Ί* ^ -φ -ψ

Vj ffi υ

(SJ

κ ο i '~cn ffi X S , , ι_

m in n O --1 <-i JiJ

' £ X o « vo r- Hi £ υ υ υ u c α c 36 150478

Eksempel 33

Til en omrørt og varm (40°C) blanding af 4,75 dele (N- (4-fluorpheny1)-N-(4-piperidyl)benzenacetamid, 5 dele natriumcarbonat, nogle få krystaller kaliumiodid og 200 dele n-butanol sættes 3,1 dele 2-brompropan, og det hele omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Dernæst tilsættes en anden portion af 4,1 dele 2-brom-propan, og omrøringen fortsætter ved tilbagesvalingstempe-ratur i yderligere 30 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres, og filtratet inddampes. Den olieagtige remanens størkner ved triturering i l,l*-oxybisethan. Det faste produkt frafiltreres og udkrystalliseres fra l,l*-oxybis-ethan til dannelse af 1,5 dele N-(4-fluorphenyl)-N-(2-pro-pyl-4-piperidyl)benzenacetamid, smp. 108,5°C.

Eksempel 34

Efter fremgangsmåden i Eksempel 33 og under anvendelse af ækvivalente mængder af henholdsvis et passende bromid og et passende N-aryl-N-(4-piperidinyl)arylacetamid som udgangsmaterialer opnås de følgende forbindelser: *Q<i I ^

Ar L Ar Ar1 smeltepunkt

(CH3)2-CH- 4-Cl-C6H4 4-Cl-CgH4 106,5 °C

> 37 150478 L Ar Ar1 snip.

(CH3)2-CH- 4-Br-C6H4 97eC

(CH3)2-CH- 4-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 143,2eC

(CH3)2-CH- 4-Cl-C6H4 3-OCH3-C6H4 96,4eC

(CH3)2-CH- 4-Cl-C6H4 3-Cl-C6H4 6l,6°C

(CH3)2-CH- 2-Cl,é-CH3-C6H3 4-Cl-C6H4 94,2eC

(CH3)2-CH- 4-Cl-C6H4 2,6-(CH3)2-C6H3 126,6eC

(CH3)2-CH- 2,5-(Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 102,5°C

(CH3)2-CH- 2,6-(Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 129, leC

(CH3)2-CH- 2-Cl-C6H4 C6Hg 87,5°C

Eksempel 35 t

Til en omrørt og under opvarmning tilbagesvalet blanding af 5 dele N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid, 5 dele natriumhydrogencarbonat og 200 dele benzen sættes portionsvis 6/7 dele (brommethyl)cyclopropan, og omrøring og opvarmning under tilbagesvaling fortsættes i 23 timer. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres. Filtratet inddampes. Den halvfaste remanens opløses i en blanding af benzen og 1,1'-oxybisethan. De udfældede urenheder frafiltreres, og filtratet inddampes igen. Fra den olieagtige fri base fremstilles hydrochloridsaltet på sædvanlig måde til dannelse» efter udkrystallisation af det rå salt fra en blanding af trichlormethan og 1,1'-oxybisethan» af 1,5 dele N-(4-chlorphenyl)-N-[1-(cyclopropylmethyl)-4-piperidinyl]benzen-acetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 224 °C.

Eksempel 36

Til en omrørt opløsning af 5 dele N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid, 3,8 dele Ν,Ν-diethylethanamin i 200 dele benzen sættes portionsvis 5 dele 3-brom-1-propen. Efter 38 150478 endt tilsætning opvarmes det hele i 21 timer ved en temperatur imellem 50 - 60 °C. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres. Filtratet udvaskes med vand, natriumhydrogencarbonatopløsning og vand efter hinanden, tørres over kaliumcarbonat og inddampes. Den olieagtige remanens omdannes til hydrochloridsaltet i 1,1'-oxybisethan og 2-propanon til dannelse af 4 dele N-(4-chlor-phenyl)-N-[1-(2-propenyl)-4-piperidinyl]benzenacetamid,hydro-chlorid, smeltepunkt 225,5 °C.

Eksempel 37 > Efter fremgangsmåden i Eksempel 36 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af et passende N-aryl-N-(4-piperidinyl)-arylacetamid i stedet for det deri anvendte N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid fremstilles de følgende forbindelser: N-(2,6-dimethylphenyl)-N-[1-(2-propenyl)-4-piperidinyl]-2-thiophenacetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 203,5 °C og N-(2,6-dimethylphenyl)-N-[1-(2-propenyl)-4-piperidinyl]-benzenacetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 214 °C.

Eksempel 38

Til en varm opslæmning af 5 dele N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid, 5 dele natriumcarbonat, nogle få krystaller kaliumiodid i 200 dele n-butanol sættes 4 dele 2-chlor-2-methylpropan ved en temperatur på 30 - 40°C. Det hele omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 140 timer hvorunder tilsættes 35 dele 2-chlor-2-methylpropan i portioner som følger: Efter en tilbagesvalingstid på 15 timer tilsættes 4 dele 2-chlor-2-methylpropan, efter 8 timer 10 dele, efter 16 timer 11 dele og endelig efter 47 timer 10 dele. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres, og filtratet inddampes. Den halvfaste remanens opløses i en blanding af methylbenzen, dimethoxy-ethan og 1,1'-oxybisethan. Opløsningen filtreres fra- nogle urenheder, og filtratet inddampes igen. Fra den olieagtige 39 150478 remanens fremstilles hydrochloridsaltet i 1,11-oxybisethan på sædvanlig måde til dannelse, efter omkrystallisation af det rå faste salt fra 2-propanon, af 0,9 dele N-(4-chlorphenyl)-N-[1- (1,1-dimethylethyl)-4-piperidinyl]benzenacetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 221 °C.

Eksempel 39

En blanding af 4 dele iodethan, 5 dele N-(2,6-dimethyl-phenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid, 5 dele natriumcarbonat, nogle få krystaller kaliumiodid i 200 dele benzen omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 23 timer. Reaktionsblandingen filtreres varm og filtratet inddampes i vakuum. Den faste remanens udkrystalliseres fra l,l'-oxybisethan til dannelse af 2 dele N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(l-ethyl-4-piperidinyl)benzen-acetamid, smeltepunkt 86,4°C.

Eksempel 40

Efter fremgangsmåden i Eksempel 39 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af et passende N-aryl-N-(4-piperidinyl)-arylacetamid i stedet for det deri anvendte N-(2,6-dimethylphenyl ) -N- (4-piperidinyl )benzenacetamid fremstilles de følgende forbindelser: 2-chlor-N-(4-chlorphenyl)-N-(l-ethyl-4-piperidinyl)-benzenacetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 234,6 °Cj N-(4-chlorphenyl)-N-(l-ethyl-4-piperidinyl)-3-methyl-benzenacetamid, smeltepunkt 78,5 °C; N-(4-chlorphenyl)-N-(l-ethyl-4-piperidinyl)-4-methyl-benzenacetamid, smeltepunkt 50 °C og N-(4-chlorphenyl)-N-(l-ethyl-4-piperidinyl)-4-fluor-benzenacetamid, smeltepunkt 62,3 °C.

Eksempel 4 1

Til en omrørt og under opvarmning tilbagesvalet blanding af 5 dele 4-chlor-N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)benzen-acetamid, 5 dele natriumcarbonat, 0,4 dele kaliumiodid og 200 dele butanol sættes 4,7 dele 1-iodpropan, og det hele omrøres og tilbagesvales i 22 timer. Derpå tilsættes en anden portion 40 150478 af 4,b dele 1-iodpropan, og omrøring og opvarmning under tilbagesvaling fortsættes i 27 timer og 30 minutter. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres, og filtratet inddampes. Den halvfaste remanens opløses i methylbenzen. Opløsningen filtreres fra nogle urenheder, og filtratet inddampes igen. Remanensen udkrystalliseres fra 1,1'-oxybisethan ved -10 °C til dannelse af 0,9 dele 4-chlor-N-(4-chlorphenyl)-N-(l-propyl-4-piperidinyl)benzenacetamid, smeltepunkt 118,6 °C.

Eksempel 42

Til en omrørt opløsning af 4 dele N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)benzenacetamid og 3 dele Ν,Ν-diethylethanamin i 200 dele benzen sættes portionsvis 4 dele 1-iodpropan, og det hele omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 47 timer. Derpå tilsættes en anden portion af 4 dele 1-iodpropan, og omrøring og opvarmning under tilbagesvaling fortsættes i yderligere 20 timer og 20 minutter. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres. Filtratet udvaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum. Fra den olieagtige fri base fremstilles hydrochloridsaltet i 1,1'-oxybisethan på sædvanlig måde. Det udfældede faste salt fra-filtreres og tørres til dannelse af 3,5 dele N-(4-chlorphenyl)-N-(l-propyl-4-piperidinyl)benzenacetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 233,5 °C.

Eksempel 43

Efter fremgangsmåden i Eksempel 42 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af henholdsvis en passende iodalkan og et passende N-aryl-N-(4-piperidinyl)arylacetamid i stedet for de deri anvendte 1-iodpropan og N-(4-chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)-benzenacetamid opnås de følgende forbindelser: N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(1-ethyl-4-piperidinyl)-2-thiophen-acetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 258 °Cf N-(4-chlorphenyl)-N-(l-ethyl-4-piperidinyl)-2-thiophenacet-amid,hydrochlorid, smeltepunkt 220,5 °C; 41 150478 N-(4-chlorphenyl)-N-(1-ethyl-4-piperidinyl)benzenacetamid, hydrochloric!, smeltepunkt 215 °Cj 4-chlor-N-(4-chlorphenyl)-N-(1-ethyl-4-piperidinyl)benzen-acetamid,hydrochlorid; smeltepunkt 224 °C og N-(4-chlorphenyl)-N-(l-propyl-4-piperidinyl)-2-thiophen-acetamid, smeltepunkt 241 °C.

Eksempel 44

En blanding af 4,5 dele N-(l-cyclopentyl-4-piperidinyl)-2-pyrimidinamin, 3,4 dele 3-methylbenzenacetylchlorid, 2 dele natriumcarbonat og 180 dele dimethylbenzen omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 17 timer. Yderligere 9 dele 3-methylbenzenacetylchlorid tilsættes dråbevis. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring i 67 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøles, vand tilsættes, og lagene skilles.

Den organiske fase ekstraheres med en fortyndet saltsyreopløsning. De forenede vandige faser udvaskes med benzen og gøres alkalisk med en fortyndet natriumhydroxidopløsning under afkøling i et isbad. Produktet ekstraheres 2 gange med trichlor-methan. De forenede ekstrakter tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til oxalatsaltet i 2-propanol. Saltet fra-filtreres og udkrystalliseres 2 gange, først fra ethanol og dernæst fra methanol til dannelse af 1 del N-(l-cyclopentyl-4-piperidinyl)-3-methyl-N-(2-pyrimidinyl)benzenacetamid, ethandioat, smeltepunkt 204,1 °C.

Eksempel 45

Efter fremgangsmåden i Eksempel 44 og under anvendelse af ækvivalente mængder af henholdsvis en passende N-aryl-4-piperidinamin og et passende arylacetylchlorid som udgangsmaterialer opnås de følgende forbindelser i baseform eller éfter behandling med den passende syre i syreadditionssaltform: 42 150478 ~cx ^ 1 λ—/ N-C-CH,-Arx

Ar L Ar Ar1 base- eller saltform smp.

V 3-pyridinyl CgH,- (E)-2-butendioat 219,6 °C

3-pyridinyl 3-CH^-Cgir (E)-2-butendioat 250,3 °C y. 2-pyridinyl 3-Cl-CgH4 (COOH)2 205,9 °C

”y- 2-pyridinyl 3-CH3-CgH4 base 107,8 °C

j^- 2-pyridinyl 4-Cl-CgH^ base 119,2eC

Q- 2-pyridinyl 2-thienyl base 129,4°C

2-pyridinyl CgHg base 108,8°C

2-pyrimidinyl CgH5 (COOH)2 223,5eC

(CH3)2-CH- 3-pyridinyl CgH5 base 129,4eC

(CH3)2-CH- 3-pyridinyl 3-Cl-CgH^ base 117,7eC

(CH3)2-CH- 3-pyridinyl 4-Cl-CgH^ base 146,6°C

(CH3)2-CH- 3-pyridinyl 2-thienyl base 126, 7®C

(CH3)2-CH- 3-pyridinyl 3-CH3-C6H4 base 10°β(:

(CH3)2-CH- 2-pyridinyl 3-Cl-Cgt^ base 102,6°C

(CH3)2-CH- 2-pyridinyl CgH5 base 72,1°C

(CH3)2-CH- 2-pyridinyl 4-Cl-C6H4 base 83,3°C

(CH3)2~CH- 2-pyridinyl 3-CH3-C6H4 (COOH)2 190,6eC

(CH3)2-CH- 2-pyridinyl 2-thienyl (COOH)2 196,1°C

(CH3)2-CH- 2-pyrimidinyl 4-Cl-CgH4 (COOH)2 195,7°C

Eksempel 46 .

150478 43

Til en omrørt blanding af 4,4 dele 1-(1-methylethyl)-N-phenyl-4-piperidinamin, 5,3 dele natriumcarbonat og 180 dele benzen sættes dråbevis 5 dele benzenacetylchlorid. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring natten over under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles, udvaskes med vand, natriumhydrogen-carbonatopløsning og atter med vand efter hinanden, tørres , filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2,2'-oxybispropan og 2-propanol. Det dannede salt frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxybispropan til dannelse af 2,5 dele N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylbenzenacetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 184,4 °C.

Eksempel 47.

Efter fremgangsmåden i Eksempel 46 og under anvendelse af ækvivalente mængder af henholdsvis en passende N-aryl-4-piperidin-amin og et passende arylacetylchlorid som udgangsmaterialer opnås de følgende forbindelser i baseform eller efter behandling med den passende syre i syreadditionssaltform: i 2

Ar T av Av1 base- eller L Ar Ar saltform smp*

(CH3)2-CH- CgH5 3-CH3-CgH4 HC1 173,6 °C

(CH3)2-CH- CgH5 3-Cl-CgH4 HC1 204,8 °C

(CH3)2-CH- CgHg 2-thienyl (E)-2-butendioab168#λ °c

CH3 2,6-(CH3)2-CgH3 CgHg base 95,5 °C

CH- 4-Cl-CcH. CcH base 115 °C

C2H5 4-Cl-CgH4 3-OCH3-CgH4 base 90,7 °C

nC3H7 2,6-(CH3)2-CgH3 2-thienyl (C00H)2 153 °C

44 150478 —————ι * x base- eller { L _Ar__Ax sgltform__smp' j

nC3H? 2,6-(CH3)2-c6H3 c6h5 (COOH)2 l6l°C J

CH2=CH-CH2 4-Cl-C6H4 2-thienyl HC1 ZZtf5°C

o ' 2-thienyl base j 119eC I

| ^ 3-pyridinyl 4-Cl-C^H^ base 149,9*0

Q. 3-pyridinyl 3-Cl-C^H^ 2HCl,l/2H20 236V6*C

j 3-pyridinyl 2-thienyl base 159,8°G

Eksempel 48«

En opslæmning af 1,25 dele natriumamid i 56 dele benzen omrøres under nitrogenatmosfære og opvarmes til en temperatur på 40 °C. Derpå tilsættes dråbevis en opløsning af 6 dele N-(4-chlorphenyl)-1-(1-methylethyl)-4-piperidinamin i 56 dele benzen. Efter endt tilsætning omrøres det hele og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer og 45 minutter. Blandingen afkøles til 25 °C, og der tilsættes en blanding af 7,8 dele 3,4-dichlorbenzenacetylchlorid i 88 dele benzen. Efter omrøring og opvarmning under tilbagesvaling i yderligere 2 timer, afkøles reaktionsblandingen, og 80 dele vand tilsættes. Det hele gøres sur med en fortyndet saltsyreopløsning. Den vandige syrefase gøres alkalisk med natriumhydroxidopløsning, og den frie base ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remansen opløses i en blanding af 80 dele 1,1'-oxybisethan og 120 dele hexan. Opløsningen afkøles natten over ved -10 °C, filtreres fra nogle urenheder,og filtratet inddampes igen. Remanensen opløses i 120 dele l,l'-oxybisethan, behandles med aktiveret trækul, filtreres og inddampes. Denne remanens udkrystalliseres fra hexan ved -10 °C til dannelse af 2,2 dele 3,4-dichlor-N-(4-chlorphenyl)-N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]-benzenacetamid, smeltepunkt 101,7 °C.

Eksempel 49 150478 45

Efter fremgangsmåden i Eksempel 48 og under anvendelse af ækvivalente mængder af henholdsvis en passende N-aryl-4-piperidin-amin og et passende arylacetylchlorid som udgangsmaterialer opnås de følgende forbindelser i baseform eller efter behandling med den passende syre i syreadditionssaltform: 4-brom-N-(4-chlorphenyl)-N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]-benzenacetamid, smeltepunkt 118,1 °C; 4-chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)-N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]-benzenacetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 268,2 °C og N-(4-chlorphenyl)-4-(1-methylethyl)-N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]benzenacetamid, smeltepunkt 104,9 °C.

Eksempel 50.

5 dele 4-chlor-N-(4-chlorphenyl)-N-[l-(l-methylethyl)-4-piperidinyl]benzenacetamid opløses i en blanding af 60 dele 1,1'-oxybisethan og 16 dele 2-propanon. Den resulterende opløsning gøres sur med et overskud af 2-propanol, som forud er mættet med gasformig hydrogenchlorid. Det udfældede salt frafiltreres og tørres til dannelse af 7,5 dele 4-chlor-N-(4-chlorphenyl)-N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]benzenacetamid,hydrochloridj smeltepunkt 266,6 °C.

Eksempel 51

Fra 6 dele N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl- 2-thiophenacetamid, (E)-2-butendioat frigøres den frie base på konventionel måde med en fortyndet natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til ethan-dioatet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørres til dannelse af 3,2 dele N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-2-thio-phenacetamid,ethandioat,smeltepunkt 167,4 °C.

Eksempel 52 150478 46

Fra en vandig opløsning af 2,8 dele N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(l-propyl-4-piperidinyl)-2-thiophenacetamid,dihydrochlorid frigøres den frie base ved alkalisering med natriumhydrogen-carbonatopløsning. Den frie base ekstraheres med l,l'-oxybis-ethan. Ekstrakten tørres og inddampes. Den olieagtige remanens opløses i 56 dele hexan, og efter afkøling til -10 °C udfældes den faste frie base. Den frafiltreres og tørres til dannelse af 1,6 dele N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(l-propyl-4-piperidinyl)-2-thiophenacetamid, smeltepunkt 62,5 °C.

Eksempel 53

Fra 3,9 dele N-(l-cyclopentyl-4-piperidinyl)-3-methyl-N-(3-pyridiny 1) benzenacetamid ,(E) -2-butendioat frigøres den frie base på konventionel måde med en fortyndet natriumhydroxidopløsning.

Efter ekstraktion med 2,2'-oxybispropan vaskes ekstrakten med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til ethan-dioatet i ethanol. Saltet frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af ethanol og 2,2'-oxybispropan til dannelse af 3 dele N-(l-cyclopentyl-4-piperidinyl)-3-methyl-N-(3-pyridinyl)-benzenacetamid, ethandioat, smeltepunkt 192,6°c.

Eksempel 54

Til en omrørt blanding af 5,5 dele 4-(methoxymethyl)-l-(l-méthylethyl)-N-phenyl-4-piperidinamin i 56 dele benzen sættes dråbevis en opløsning af 13,8 dele benzenacetylchlorid i 45 dele benzen ved 26 - 32 °C. Efter endt tilsætning fortsættes omrøring først i 1 time ved 26 - 32 °C og dernæst i yderligere 3,60 timer ved 38 - 55 °C. Efter afkøling frafiltreres det udfældede produkt og omdannes til hydrochloridsaltet i en blanding af 2-propanol og 2-propanon (5:1 efter volumen). Saltet frafiltreres og opløses i absolut ethanol. Efter henstand i 72 timer ved stuetemperatur frafiltreres det udfældede produkt, udvaskes med en lille smule 2-propanon og tørres til dannelse af 1,05 dele N-[4-(methoxymethyl)-l-(l-methylethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylbenzenacetamid,hydrochlorid, smeltepunkt 249,1 °C.

Eksempel 55 150478 47

Til en omrørt blanding af 7,5 dele N-(4-chlorphenyl)-1-(1-methylethyl)-4-piperidinamin og 80 dele 4-methyl-2-pentanon sættes dråbevis 9 dele [4-(2-chlor-2-oxoethyl)phenyl]ethyl-carbonat. Efter endt tilsætning opvarmes det hele under tilbagesvaling, og omrøring fortsættes i 1 time ved tilbagesvalings-temparatur. Efter afkøling frafiltreres det udfældede produkt og omrøres i 30 minutter i en blanding af alkalisk vand og trichlor-methan. Lagene skilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-chromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner samles, og elueringsmidlet afdampes til dannelse af 5,5 dele j 4-[2- £(4-chlorphenyl)-[l-(l-methylethyl)-4-piperidinyl]aminoj -2-oxoethyl]phenylj ethylcarbonat som olieagtig remanens.

En blanding af 5,5 dele £ 4-[2- ^ (4-chlorphenyl)[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]aminoj -2-oxoethyl]phenylj ethylcarbonat og 50 dele natriumhydroxidopløsning 10% omrøres i 90 minutter ved 45 °C. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og gøres sur med eddikesyre til pH-værdi 5,5 - 6. Produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjle-chromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (80:20 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner samles, og elueringsmidlet afdampes.

Den olieagtige remanens omdannes til hydrochloridsaltet i 4-methyl-2-pentanon. Saltet frafiltreres og tørres i vakuum i 12 timer ved 60 °C til dannelse af 1,9 dele N-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]benzenacetamid,mono-hydrochlorid, smeltepunkt 242,9 °C.

48 150478

Eksempel 56

En blanding af 8 dele 2-propanon og 9,9 dele N-(4-chlorphe-nyl)N-(4-piperidinyl)-benzenacetamid, hydrochlorid i 160 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og stuetemperatur med 2 dele palladium-på-trækul katalysator 10%.

Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafil-treres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen opsamles i en blandihg af 2-propanon og 1,1'-oxybispropan og fældes som hydrochloridsaltet. Produktet frafiltreres og tørres til opnåelse af et udbytte på 6,3 dele N-(4-chlorphenyl)-N-[l-(l-methylethyl)--4-piperidinyl]benzenacetamid, hydrochlorid, smp. 262,3°C.

Claims (2)

4 9 150478

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-aryl-N-(4- piperidinyl)arylacetamidderivater med den almene formel \-' N-C-CH.-ArX ir eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori: L betegner hydrogen, (C^-C^q)alkyl, (C3-Cg)cycloalkyl, (C3“Cg)cycloalkyl-(C^-Cg)alkyl eller (C^-Cg)alkenyl, Ar betegner phenyl, mono- eller di-substitueret phenyl, pyridyl eller 2-pyrimidyl, hvori enhver af substituenterne i den mono- eller di-substituerede phenyl uafhængigt af hinanden er halogen eller (C1-Cg)alkyl, Ar"*- betegner phenyl, mono- eller di-substi tueret phenyl eller 2-thienyl, hvori enhver af substituenterne i den mono- eller di-substituerede phenyl uafhængigt af hinanden betegner halogen, (C^-Cg)alkyl, hydroxy eller (ci“C6)sikyioxy/ X betegner hydrogen eller (C-^-Cg) alkyloxymethyl, og under den forudsætning, at L er forskellig fra (Cg-Cg)cycloal-kyl, når Ar og Ar"*" begge er phenyl eller substitueret phenyl, og X er hydrogen, KENDETEGNET ved, at man a) hydrolyserer en forbindelse med den almene formel ^-Cglalkyl-O-C-N V O (IV) '-' N-C-CH0-Ar1 I

2 Ar hvori Ar, Ar1 og X har den ovenfor anførte betydning, i et surt eller basisk vandigt medium til fremstilling af en forbindelse med formlen 150478 Of* . '-' N-C-CH_-ArX I 2 Ar hvori Ar, Ar1 og X har de ovenfor anførte betydninger, hvilken forbindelse (I-a) dernæst om ønsket omsættes med en forbindelse med formlen I/hf, hvori har samme betydning som L, men dog er forskellig fra hydrogen, og Y betegner en reaktionsdygtig gruppe, fortrinsvis et halogenatom, idet omsætningen udføres i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af en base, til fremstilling af en forbindelse, som har formlen 1ΛΛ/ο V-YVc-CH.-Ar1 II-°> I 2 Ar . 1 1 hvori L , Ar, Ar og X har de ovenfor anførte betydninger, eller b) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel aTY ? \_/ N-C-CH^-Ar1 (1-c) L 1. hvori Ar, Ar og X har de ovenfor anførte betydninger, og L betyder (C^C10)alkyl, (-Cg)cycloalkyl eller (C^-Cg)cycloalkyl-(Ci-Cgjelkyl, og carbonatomet, som er bundet til piperidinnitrogenet, bærer i det mindste 1 hydrogenatom, katalytisk hydrogene-rer en blanding af et til alkoholen L -OH svarende aldehyd eller keton og en forbindelse med formlen (I-a), i nærværelse af en passende katalysator, eller