CS222663B2 - Method of making the new n-aryl-n-/4-piperidyl/-arylacetamide - Google Patents

Method of making the new n-aryl-n-/4-piperidyl/-arylacetamide Download PDF

Info

Publication number
CS222663B2
CS222663B2 CS766139A CS613976A CS222663B2 CS 222663 B2 CS222663 B2 CS 222663B2 CS 766139 A CS766139 A CS 766139A CS 613976 A CS613976 A CS 613976A CS 222663 B2 CS222663 B2 CS 222663B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
base
parts
group
physiologically acceptable
phenyl
Prior art date
Application number
CS766139A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Sanczuk
Hubert Hermans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CS222663B2 publication Critical patent/CS222663B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Způsob výroby nových N-aayl-N-/piperidyl/aryaaceaaeidů obecného vzorce I <XX , (I)
N--CO —СНч—Ar l Z
Ar te provádí podle vynálezu tak, že te acyluje sloučenina obecného vzorce VI
i Ar (VI) arylacrtylhaOorθni.ree obecného vzorce VII O
C 1
Halogen-C-Cl2-Ar1 ' (Ví) ve vhodném netečném organickém rozpouštědle, t výhodou za přítcenosti blze, načež te popřípadě připraví jí fyziologicky neškodné adiční tooi finálních reakčních produktů s kyselinami.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodné adiční tooi s kyselinami mají vyrnkající antiaryteické vlastnosti a^^ou proto použitelné jako léčiva ov-ivňuuící normlizaci nepravidelného srdečního rytmu.
Vynález se týká způsobů výroby N-aryl-N-/4-piperidýl/arylacetamidů.
Do známého stavu techniky p/ří některé N-aryl-N-/4-piperi(r^Lαaoidr s /^í^lg^ti^c^k^ou aktivitou. Mnoho takových sloučerdn lze nalézt v lieeráimích pramenech, jako jt například, americký patent č. 3 164 600 a C. A, 77. 34 349a (1972).
Antiarytmické sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu ee liší kromě jiného od takových známých sloučenin charakterem arylacetamidové skupiny vázané v poloze 4 piperidinového jádra.
Nové N-aryl-N-/4-piptaidyl/ary/ccetaoldy, vyráběné způsobem podle vynálezu jsou chtr/kterloovány obecným vzorcem I
Ar (I) ve kterém
Ar znamená C, až Co -alkylovou skupinu, C.až Cg-cyklo/lkylovou skupinu, cyklopropylmetylovou skupinu nebo propejnyiovou skupinu, znamená fenylovou skupinu, mono- nebo disubstituovanou fenylovou skupinu, pyrtdylovou nebo 2-prrimidinylovou skupinu, přičemž každý substituent v uvedené mono- nebo disubs tipované fenylové skupině je nezávisle zvolen ze skupiny obsahující halogen a Cj až C^-alkylovou skupinu, znamená fenylovou skupinu, mono- nebo dLsubstiuuovanou fenylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, přičemž každý subbsituent v uvedené mono- nebo disubstituov/né fenylové skupině je nezávisle zvolen ze skupiny ob8a/htící halogen, mmtylovou a metozxylovou skupinu / znamená vodík nebo Cj až C2-alkyloxyk/rSonylovou skupinu.
Vynález zahrnuje také fyziologicky neěkodné adiční soli s kyselinami odvozené od sloučenin obecného vzorce I.
V obecném vzorci uváděná C, až C10 -alkylová skupina pro L zahrnuje zbytky s přímým i větveiým řetězcem, jako je nappíklad mmeylová, etylová, 1-mmtyletylová, propylová, 1-metylpropylová, butylová, 2-meeylbutylová, IJ-dimetyletylová, pentylová, heslová, heptylová, decylová / podobné alkylové skupiny.
Pro s^t^b^st-t^uen^ty Ar a X uváděná C, až C^-alkylová skupina zahrnuje mmtylovou / etylovou skupinu, Cc až Cg-cykloalkylová skupina se týká cyklických uhlovodíkových zbytků s 5 až 6 uhlíkovými atomy, tj. cyklopentylové / cyklohexylové skupiny a halogen je generický pojem pro halogeny o atomové hmoonooti menší než 127, tj. fluor, chlor, brom a jod.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se acyluje sloučenina obecného vzorce VI ve kterém
Ar (Vt)
L, Ar i X mm/í výše uvedený význam, /ryl/cetylaaO-tenieoro obecného vzorce VII
Halogen-C-CH^-Ar (VI) kde
Ar1 má výše uvedený význam, ve vhodném reakčně netečném organickém rozpouštědle, s výhodou za přítomnosti báze, načež se popřípadě připravují fyziologicky neškodné adiční soli finálních reakčních produktů s kyselinami.
Acylace sloučeniny obecného vzorce VI se provádí známými N-acylačními způsoby, například mícháním a varem směsi reakčních složek pod zpětným chladičem ve vhodném, vůči reakci netečném organickém rozpouštědle, s výhodou v přítomnosti vhodné báze. Vhodná rozpouštědla, kterých lze použít, zahrnují například aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen a halogenované uhlovodíky, například trichlormetan. Vhodné báze jsou například uhličitany alkalického kovu a hydrogenuhličitany, amidy alkalického kovu, například amid sodný, a organické báze, například pyridin a N,N-dietylenami-n.
Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné podle vynálezu je možno převádět ve fyziologicky neškodné adiční soli s kyselinami, a to reakcí s vhodnými kyselinami, například s anorganickou kyselinou, jako je halogenvodíková kyselina, například chlorovodíkové nebo bromovodíková apod., s kyselinou sírovou, dusičnou, fosforečnou apod., nebo s organickou kyselinou, například kyselinou octovou, propanovou, 2-hydroxyoctovou, 2-hydroxypropanovou, 2-oxopropanovou, própandiovou, butandiovou, /Z/-2-butendiovou, /E/-2-butendiovou, 2-hydroxybutandiovou, 2,3-dihydroxybutandiovou, 2-hydroxy-1,2,3-propantrikarboxylovou, benzoovou, 3-fenyl-2-propěnovou, alfa-hydroxybenzenoctovou, metansulfonovou, etansulfonovou, benzensulfonovou, 4-metylbenzensulfonovou, cyklohexansulfamovou, 2-hydroxybenzoovou, 4-amino-2-hydroxybenzooT vou a podobnými kyselinami. Opačně je možno sůl převádět působením zásad ve formu volné báze.
Výchozí sloučeniny pro způsob podle vynálezu obecného vzorce VI, ve kterém X znamená atom vodíku /VI-а/ se snadno vyrábějí z výchozí sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce ΙΙ-a, nejprve odstraněním chránící skupiny P obvyklým způsobem za vzniku N-aryl-4-piperidínového aminu déle uvedeného obecného vzorce IX a potom zavedením L-substituentu. Tyto reakce jsou znázorněny schématem:
odstranění P
IAr zavedení L
I Ar
Ar (II-8l) (XI) (Vl-a)
Jeslíže L ve sloučeninách obecného vzorce VI znamená metylovou skupinu /VI-a-1/, lze tyto sloučeniny získat přímo redukcí sloučeniny obecného vzorce ΙΙ-a, ve kterém P znamená až Cg-alkoxykarbonylovou skupinu /II-a-2/, vhodným redukčním činidlem, například hydridem lithnohlinitým. Tyto reakce jsou dále objasněny schématem:
LiAIH4 °η3-€Χ
Г
Ar (VI-a-1)
Výchozí sloučeniny pro způsob podle vynálezu obecného vzorce VI, ve kterém X znamená Oj až Cg-alkyloxykarbonylovou skupinu, se připravují s výhodou zaváděním L-skupiny do sloučeniny vzorce XIX, kterou lze získat ze sloučeniny vzorce II-b-1 podle schématu:
vodík Pd na uhlí
(Ш)
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodné soli mají vynikající antiarytmické vlastnosti a jako takové jsou použitelné při normalizaci nepravidelného srdečního rytmu.
Antiarytmický účinek sloučenin podle vynálezu je názorně objasněn následujícím pokusem na psech: Zkouška se provádí za neuroleptanalgesie /1 ml fenantylu na 10 kg tělesné hmotnosti (0,4 mg/ml) a droperodolu (20 mg/ml)/. Po 16 hodinách po podvázání přední sestupné větve levé věnčité tepny psi vykazují multifokální ventrikulární arytmii.
Zkoušené sloučeniny byly podávány intravenózně po uplynutí kontrolní doby 30 minut, pro hodnocení bylo použito následujících kritérií:
žádný účinek + snížení počtu předčasných tepů a zvýšení počtu normálních tepů alespoň o 30 % ve srovnání s kontrolní hodnotou.
++ snížení počtu předčasných tepů a zvýšení počtu normálních tepů alespoň o 50 % ve srovnání s kontrolní hodnotou.
+++ normalizace srdečního rytmu nebo snížení počtu předčasných tepů a zvýšení počtu normálních tepů, alespoň o 75 % ve srovnání s kontrolní hodnotou.
Výsledky získané v tomto pokusu jsou udány dále v tabulkách I а II. Sloučeniny v nich uvedené zde udány nejsou, aby vynález omezovaly pouze ne zaznamenané látky, nýbrž jen pro doložení antiarytmických vlastností všech sloučenin v rozsahu obecného vzorce I.
Tabulka I
L Ar Ar1 Báze nebo sůl Antiarytmický účinek u psů
2,5 mg/kg 5 mg/kg
-ch3 4-Cl-C6H4 C6H5 báze ++ -
“C2H5 4-Cl-C6H4 C6H5 HC1 +++
-nC3H? 4-Cl-C6H4 C6H5 HC1 - +++
-iCjH, 4-Cl-C6H4 C6H5 HC1 ++ +++
-nC4H9 4-Cl-C6H4 C6H5 HC1 ++ ++
-CH-CHp-CH^
f 2 3 CH3 4-Cl-C6H4 C6H5 HC1 0 ++
~nC6H13 4-Cl-CgH4 C6H5 HC1 0 +++
-CH2<] 4-Cl-C6H4 C6H5 HC1 ++ +++
pokračování tabulky I
L Ar Ar1 Báze nebo sůl Antiarytmický účinek u psů
2,5 m^kg 5 mg/kg
Ό 4-Cl-C6H5 СбНб báze + ++
-iC3H7 4-F-C6H4 С6Н6 báze + ++
-iC3H7 S-Cl-^ СбНб. báze ++ -
3-Cl·^^ СбНб HC1 + ++
-iC3H7 4--Cl-CbH4 4-F-C 6H4 HC1 ++ ++
-1C3 H7 4-С1-СбН4 Ž-Cl-C^ báze +++
-IC3I3 4-C1-C6H4 3-C1-C6H4 báze ++ +++
-iC3H7 4-С).-^СбН4 4-С.^СбН4 báze + ++
-ÍC3H7 4-С1-^СбН4 3,4-(С.)2^С6Н3 báze ++ +++
-1C3H7 4-С1-^СбН4 4-ВГ-С6Н4 báze + ++
-iC3H? 4-С1-СбН4 3-снгс6н 4 HC1 '+ ++
-íCA 4-CI-C6H4 4-СН3’С6Н4 HC1 ++ ++
-iC3H? 4-CI-C6H4 3-ССН3-С6Н4 báze ++ +++
-i^7 2,6-(<С.)г-СбНз 4-0.-0^4 báze ++ -
-^7 3,4.(С1)2-С6Нз СбНб HC1 + +++
-iC3H? 3,4-(С1 )2-СбНз 4-С1-С6Н4 HC1 + ++
-сл 4-В^-СбН4 СбНб báze ++ ++
-iC3»7 2,6-(СНз)2-СбНз СЛ HC1 ++ ++
-íC3H7 2-С1, 6-СН3-СН3 СбНб HC1 ++ -
-XC3H7 2,б-(СНз)2-С6Нз 4-С1-С6Н4 HC1 ++ +++
<] 4-CI-C6H4 4-F-C6 H 4 báze ++ ++
-a 4-С1-Сб Н4 2-С1-С6Н4 báze + ++
0 4-С1-С6Н4 3-СН Г СбН4 báze + ‘ +++
Ό 4-С1-СбН4 4-СН3-С6Н4 HC1 ++ ++
4] 4-С1-СбН4 3-ССН3-С6Н4 báze ++ -
*C2H5 4-CI-C6H4 4-F-C6H4 báze + +++
-C2H5 4-C1O^^Нд 3-СН3-С6Н 4 báze ++ +++
-c2h5 4-С1-С6Н4 4-СН3-С6Н4 báze + ++
'C2H5 4-С1-С 6Н4 3-ocH3-c6H4 báze + , +++
-CžHj 2,6-(СН3)2-СбН3 СбНб báze ++ ++
-ПС3Н7 2,й-СН3)2-СбН3 СбНб (CCOH)2 ++ +++
pokračování tabulky I
. L Ar Ar1 Báze nebo sůl Antiarytmický účinek u psů
2,5 mg/kg 5 mg/kg
-1C3H7 C6H5 з-сн3-с6н4 HC1 +++ -
-Ό C6H5 C6H5 báze ++ +++
-Ό C6H5 3-ci-c6h4 báze +++ -
-Ώ C6H5 4-Cl-C6H4 báze + +++
C6H5 3-ci-c6h4 HC1 ++ ♦++
”C2H5 4-Cl-C6H4 13 HC1 0 ++
-nC^Hy 4-Cl-C6H4 13 , HC1 + ++
-CH2-CH=CH.2 4-Cl-C6H4 13 HC1 0 ++
-nC3H7 2,6-(CH3)2-C6H3 13 (C00H)2 ++ ++
-iC3H7 C6H5 (COOH)2 + +++
<1 C6H5 13 báze +++ -
-1C3H? 4-Cl-C6H4 13 HC1 ++ +++
-iCjl 2,6-(CH3)2-C6H3 13 HC1 ++ ♦+
pokračování tabulky I
Báze nebo sůl
2,5 mg/kg 5 mg/kg
Ar
Aitiarytmický účinek u psů
-C^Hy
-cy;7 <]
-Ώ ^7 -1Cr7 -1C3H7 <]
M
C6H5 báze ++ ++
3-CI-C6H4
4-Cl-C6H4
C6H5
4-CI-C6H4
3-CHrC6H4
C6H5
З-С1-С6Н4
4-Cl-C6H4
3-CH3-C6H4
3-ci-C6H4 báze báze (C00H)2 báze báze báze báze báze báze báze
HC1. 1/2 HgO báze
HOOCCH=CHCOOH з-снгсбн4
H 4-C1-C6H4 C6H5 HC1
H 2-Cl-C6H4 <^5 báze
H 4-^64 4-F-C6H4 báze
+++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +
+++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ +++ ++ ++ ++ pokračování tabulky I
L Ar Ar' Báze nebo sůl Anti arytmický účinek u psů
2,5 mg/kg 5 mg/kg
H 4-Cl-C6H4 з-(осн3)-с6н4 báze + ++( + )
H 4-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 báze + ++(+)
Tabulka II
L X Ar1 Báze nebo sůl Antiarytmický účinek u psů
2,5 mg/kg 5 mg/kg
O COOCH3 3-Cl-C6H4 báze + ++
[> COOC2H5 3-Cl-C6H4 HOOC-CH=CH-COOH + ++
[> COOC2H5 4-Cl-C6H4 HOOC-CH=CH-COOH 0 ++
o COOC2H5 3-ch3-c6h4 HOOC-CH=€H-COOH ++ +++
-1C3H7 CH2-OCH3 C6H5 HC1 ++ ++(+)
Dále uváděné příklady provedení vynález pouze objasňují, ale neomezují. Pokud není uvedeno jinak, všechny zde udávané díly znamenají díly hmotnostní.
Příklad 1
К míchané směsi 58 dílů etylesteru kyseliny 4-[/4-chlorfenyl/amino]-1-piperidinkarboxylové ve 240 dílech benzenu se přikape roztok 46,2 g benzenacetylchloridu v 80 dílech benzenu při teplotě v rozmezí 40 až 70 °C. Po ukončení přlkapávéní se reakční směs míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin a 15 minut. Potom se reakční směs ochladí a zfiltruje. Filtrát se promývá opakovaně vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, načež se vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se podrobí kryst^lizacl z 1,1*-oxybisetanu, přičemž se získá 47 dílů etylesteru kyseliny [ N-/4-chlorfenyl/-N-/fenylacety1/amino]-1-piperidinkarboxylové. Teplota tání: 108 °C.
Příklad 2
Způsobem z příkladu 1 a za použití popřípadě ekvivalentních množství vhodného etylesteru kyseliny 4-arylaminu-1-pipericiOnkarbuxylové a vhodného arylacetylchluridu namísto etyletteru kyseliny ^[/^-сНогГегц^ашСо]-l-piperiiHk^rboxyLové a benoθnoaceyychhoridu užívaných ve výše uvedeném příkladu, te připraví tyto sloučeniny:
II ch3-ch2-o-c-
H
O
II ,
N-C-CHj-Ar1
Ar
Ar --- Teplota tání
2,6-(CH3)2-C6H3 2-thienyl 94,5 °C
4-CI-C5H4 2-thitoyl 98,5 °C
4-01-^ 4-Cl-C6H4 127,5 °C
4-Cl-C6H4 4-ch3-c6h 4 112,5 °C
2-Cl-C6H4 c6h5 123^ °C
2-C1, 6-CH3-C6H3 c6h5 • 114^ °C
4-F-C6 H4 CgH5 82,0 °C
3,4-(Cl)2-C6H3 C6H5 115^ °C
3-01-^ C6H5 92,0 °C
4-01-^ 4-F-C fi H4 109,0 °C
4-C.-C6H4 3-CH3-C6H4 121,5 °C
4-Bf-C6H4 C6H5 114Д °C
4-CI-C6H4 3-0CH3-C6H4 121,2 °C
4-Cl-CgH4 2-Cl-C6H4 139,3 °C
4-Cl-CgH4 3-Cl-C6H4 142,7 °C
2-C1, 6-CH3-C6H3 4-C!-C6H4 95,6 °C
4-C.-C6H4 2,6-(CH3)2-C6H3 120,4 °C
3,4-(Cl)2-CgH3 4-Cl-C6H4 136^ °C
2 ,5- (CL)g-C6H3 4-Cl-C6H4 D7,0 °C
2,6- (Cl )2-C6H3 4-Cl-C6H4 140^ °C
P říkl ad 3
К míchanou roztoku 8 (Hlů etylesteru tyseliny 4-[[(2,б-iimetylftnol)aainoJ-1-ppρptiiiokarboxylové ve 4 dílech pyridinu a 80 dílech benzenu se přikape roztok 7,7 dílů benzennactylchloridu v . 40 ml benzenu. Po skončeném přikapávání se reakční safe zaseje k věru pod zpětným chladieem a míchá při této teplotě po dobu 3 ho^in 45 minut.
Reakční směs se ochladí a zfiltuje. Benzenová fáze se promyje vodou a potom rozookem hydrugetohhičit&ou sodného a vodou. Po odpaření se získá olejovitý odparek, který ztuhne po rozetření v výC^k 5 dílů etylesteru kyseliny 4-[(N-/2,б-diаeeylfθIoУlí-
-N-(fenylecetyl)amiouO-1-piρeгidO;kcarboxy!ové. Tpplota tání: 106 °C.
Příklad 4
К míchanému roztoku 15 dílů etylesteru kyseliny 4-[(4-chlorfenyl)amino°-1-piperidinlMr-boxylové, 5,'4 díl^ů Ν,Ν-dietyettenaminu a 160 dílů benzenu a· přikape 11,07 dílů 4-nstoxvbenzenacctyliChoridu pří toplotě 32 nř 40 °C. po skončeném přika^ní se reakční směs míchá n zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí a zfiltiuje. Filtrát se promývá opakovaně vodou, hydrogaenuiičitaném sodným a vodou, efiltuije a odpaří ve vakuu. Olejovitý odparek se krystaluje ze směsi 56 dílů lil^OKybisetanu a 40 dílů hexanu. Surový pevný produkt se oddiltruje a překrystaluje ze směsi benzenu a 1,1*-oxybisetanu, přičemž se získá aí 3 díly etyestoru ^seH^ 4-[N-(4-chlorienyl)-N-/(4-metoxyfetnT)aceeyl/tmino0-1-piperldinkarboxylové. Teplota tání: П7 °C.
Příklad 5
Směs 4,5 dílů N-(1-cykloppntyl-4-piperidyl)-2-pyrimidnyfaiminu, 3,4 dílů 3-metylbenzenaceeylchloridu, 2 dílů u^h^i-čiDn^u sodného a 180 dílů dimetylbenzenu se míchá a vař pod zpětným chladičem po dobu 17 h. Přikape se dalších 9 dílů 3-У·nylbnnzentaetyllhloriUu· Po skončeném přidání se pokračuje v míchání a vaření pod zpětným chladičem po dobu ’ 67 hodin. Reakční směs se ochladí, přidá se voda a vrstvy se odddlí. Orgardcká fáze se extrahuje roztokem zředěné kyseliny chlorovodíkové. Spojené vodné fáze se promyjí benzenem e alkalizují zředěným roztokem hydroxidu sodného za chlazení ledovou lázní.. Produkt se extrahuje dvakrát trichOomeeatney. Spojené extrakty se suší, filtrují a od^aí. Odjparek se převádí ve 2-propanolu na ěťavelanovou sůl. Sůl se získá iittrací a dvakrát krystaluje: nejprve z - etanolu a potom z mmeanolu, čímž se získá 1 díl Ž^avelmu ' N-(1-cykloppetyll4-pPpeerdyl)-3-Уθeyl-N-(2-pyriyidtnyl)etzntnacntayidu. Teplota toní: 204J °C.
Pčíklad 6
Způsobem podle příkladu ‘ 5 a použitím ekvivalentních mmc^i^í vhodného N-errl-4-pipenidylaminu a vhodného jako výchozích sloučenin se zístaaí náslecdiuící sloučeniny ve fomě báze nebo ve foímě adiční sooi s kyselinou po působení vhodnou kyselinou:
O ,
Ar
L Ar Ar' Báze nebo sůl ..Teplota tání
O 3-pyridyl C6H5 (E)-2-butendioát 2U,6 °C
O 3-pyridyl 3-CH3-c6H4 (E)-2-butendioát 250,3 °C
D- 2-pyridyl 3-CL-e6H4 (C00H)2 205,9 °C
O 2-pyridyl 3-®3-C6H4 báze 107,8 °C
2-pyridyl 4-Cl-C6H4 báze 119,2 °C
o 2-pyridyl 2-thienyl báze 129,4 °C
2-pyridyl C6H5 báze 108,8 °C
d- 2-pyriyidinyl C6H5 (COOH)2 223,5 °C
pokračování tabulky
L Ar Ar1 Báze nebo sůl Teplota tání
(СНз)2-СН- 3-pyridyl СбН5 báze 129,4 °С
(СН3)2-СН- 3-pyridyl 3-С1-СбН4 báze 117,7 °С.
(СНз^-СН- 3-pyridyl 4-С1-СбН4· báze 1-46,6 °С
(СНз^-СН 3-pyridyl 2-thi.enyl báze 126,7 °С
(СНз)2-СН- 3-pyridyl 3-СН3-СбН4 báze 100 °С
(СНз^-СН- 2-pyridyl 3-С1-С6Н4 báze 102,6 °С
(СНз^-СН- 2-pyridyl СбН5 báze 72,1 °С
(СНз)2-С^^ 2-pyridyl 4-С1-С6Н4 báze 83,3 °С
(СНз)2-С^^ 2-pyridyl 3-^-^4 (С00Н)2 190,6 °С
(СНз^-СН- 2-pyridyl 2-thlenyl (COOH)2 196,1 °С
(СН3)2-СН- 2-pyrimidinyl 4-С1-СбЙ4 (COOH)2 195,7 °С
Příklad 7
Směs 5 dílů Betylesteru kyseliny 1“(1-metyD-4-(feiyaamino)-4-piperidi]kcerboxylové, 24 díly 4-chlorbtnz<fincefylchloridu, 4 díly uhličitanu sodného a 180 dílů dimetylbenzenu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 32 hodin. Reakční směs se ochladí, promývá zředěným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou: získají se tři vrstvy. Olej a vodná fáze se spojí a alki^allz^^lí zředěným roztokem hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje 4-metyl-2peenannonem. Extrakt se promyje vodou, suší, (ittnjje a odppař. Odparek se převede ve 2-prnpanolu na sůl s kyselinou čl^elovou. Sůl se získá fitra^cí a krystalujte ze směsi 2-propanolu a 2,2'-nзybispnopannnu, čímž se získá 5 dílů S^velanu (48 %) mefylfstfru kyseliny ^[N-G-chlorf enyl) fhftyl-Nfeenylaminэj-1 -(1 -metyl·· etyl-4-piperddikaarЪjχylnvé. Teplota tání: 154,2 ’ °C.
příka d 8
Způsobem podle příkladu 7 a použitím ekvivalentních mnnoství vhodného 4-arylcminn~4-pipfridinkccгbnχllátu a vhodného cItllccetylhlljtidu jako výchozích sloučenin se získaj následující sloučeniny ve formě volné báze nebo ve foímě adiční soH s kyselinou po působení vhodné kyseliny:
O
-R
-СН2-АГ1
L Ar1 B Báze nebo sůl Teplota tání
(CH3)2-CH- 3-СНз-СбН5 C2H5 (COOH)2 198,4 °С
(снз)2-сн- c6H5 С2Н5 (E)-2-butendioát 168,5 °С
(СНз)2-СН- 2-thienil С2Н5 (С0О1)2 156,8 °С
(CH3)2-CH- 4-С1-С6Н4 c2h5 НС1 191,5 °С
(CH3)2-CH- 3-СН3-СбН4 CH3 (С00Н)2 170 °С
(CH3)j-CH- 3-С1-р.6Н5 CH3 (С00Н)2 152,2 °С
(СНз)2-СН- С6н5 . CH3 (С00Н)2 165,5 °С
(СНз)2-СН- 2-thL.enil CH3 (COOH)2 173,6 °С
o- 4-С1-СбН4 C2H5 (E)-2-butendioát 195,6 °С
с6н5 С2Н5 (E)-2-butendioát 203,3 °С
3-Cl-C6H4 C2H5 (E^a-butendioát 207,8 °С
D- 3-CH3-C6H4 C2H5 (EJ-a-butendioát 188,1 °С
o C6H5 СН3 (С00Н)2 197,2 °С
2-thienyX CH3 (С00Н)2 166,4 °С
o 3-01-^4 CH3 báze 94 °С
o 3-СН3-С6Н4 СН3 (С00Н>2 189,5 °С
Příklad 9 .
K míchané směsi 4,4 dílů 1-(1-metyletyl)-N-fenyl-4-pi'peridylminu, 5,3 dílů uhličitanu sodného a 180 dílů benzenu se přikope 5 dílů bennennactylchloridu. Po při kapání se pokračuje v míchání a vaření pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladd, promyje opakovaně vodou a h^f^jro^í^J^v^u^HČiani^i^m sodným a znovu vodou, suší, fHruje a odjptfí. Odparek se převede v hydrocchorid ve směsi 2,2*o^3^y^t^:^i^]?:^(^i)a^nu a 2--ro-anolu. Vzniklá sůl se odfiiruje a krystaluje ze směsi a S^-oxibispropanu, čímž se získá 2,5 dílů
N-El-H-mety^lil)--L-Гpdldyl]-eifebnLnθeiencneaamidhldrochlorLdu. Teplota tání: 184,4 °C.
Příklad 10
Způsobem z příkladu 9 a použitím ekvivalentních množství příslušného N-aryl-4-piperidylaminu a vhodného arylacetylchloridu jako výchozích sloučenin se zítkaaí následnicí sloučeniny ve formě báze nebo ve formě adiční sooi s kyselinou po působení vhodné kyseliny.
O c , 4--' N-C-CHj-Ar’
Ar
L Ar . Ar’ Báze nebo sůl Teplota tání
(CH-Jg-CH- C6 H5 3-ch 3-c6h4 HC1 173,6 °C
(CH3)2-^CH- C6 H5 3-Cl-C6H5 HC1 204,8 0<3
(CH3)2-CH- c6H5 2-thienyl (E)-2-butendioát 1613,1 °C
CH3 2,6- (CH3)2-C6H3 Dl báze 95,5 °C
0H3 4-Cl-C6H 4 báze 115 °c
C2H5 4-Cl-C6H4 3-0CH3-C6H4 báze 90,7 °C
nC^y 2,6- (CH3)2-C6H3 2-thienyl (C00H)2 153 °C
nC3H7 2,6-(CH3)2-C6H3 C6H5 (C00H)2 161 °C
ch2=ch-ch2 4-CI-C6H4 2-thienyl HC1 227,5 °C
O D- c6h5 4-Cl-C6H4 báze 12§,1 °C
C6H5 3-CH3-C6H4 (E)-2-butendioát 161,3 °C
D-
C6H5 2-thienyl báze 119 0C
O
CgH, >-cl-c6h4 báze 121,8 °C
□>-
C6H5 C6H5 báze 139,8 0C
D-
o 3--pyyidyl 4-C1-C.H- báze 149,9 °C
3-pyridyl 3-Cl-C6H4 2 HC1. 1/2 HgO 236,6 0C
o 3-pyyidyl 2-thienyl báze 159,8 °C
C6H5 4-CI-C6H4 HC1 265,8 °C
o cóH 5 3-Cl-C6H4 HC1 255,4 °C
Příklad 11
Suspenze 1,25 dílů amidu sodného v 56 dílech benzenu se míchá v dusíkové atmosféře a zahřeje se na teplotu 40 °C. Potom se přikape rpztok 6 dílů N-Cé-chl-orfei^D-toH-meeyletyl)-4-piperidylaminu v 56 dílech benzenu. Po přidání se reakční směs míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin 45 minut. Směs se ochladí na teplotu 25 °C a potom se přidá 7,8 dílů 3,--ilchlorbčnzčnaaetydchloriiu v 88 dílech benzenu. Po míchání a vaření pód zpětným chladičem po dalSÍ 2 hodiny se reakční směs ochladí a piřidá se 80 dílů vody. Reakční směs se okysseí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná kyselá fáze se Ukalízuje roztokem hydroxidu sodného a volná báze se extrahuje t^rchk^l.(^r^<9t^i^e^m. EcXrakt se suší, filtruje a odplato Odparek se rozpussí ve směsi 80 dílů 1,1*-oxybisetanu a 120 dílech hexanu. Roztok se . ochladí přes noc na teplotu -10 °C, zfiltruje od nečistot a ftirrát se znovu odp^l. Odparek se rozpučí ve 120 dílech 1,(*-oxybisčtnnu, vyčeří aktivním uhlímm zfiltruje a odp^í. ^sledně zmíéný tdparčk se k^taluje z hexanu při teploto -10 °C, čímž se získaáí 2,2- díld 3,4-iichlor-N-(4-chlotfenyl)-N-[1-.1l-íetdlčtdl)--ipičeridyl]čeneenlcetacHďu. Teplota toní: 101,7 °C.
Příklad 12
Způsobem po<^le příkladu 11 a použitm č]krivllčntních minoství vhodného ---nrd---pipečidylaminu a vhodného arylacetylchloriiu jako výchozích sloučenin, získal se následnici sloučeniny ve formě báze nebo ve formě adiční soH_ s kyselinou po působení vhodné kysce!^:
4-brttl-N-(4-chloofeenl)-]--[.1-11metylčtyl)--ipič®iidylebeneenacetaíii, t. t. 118,1 °C 4-chlor--- (2, ó-cHmety^ery].) ---Tl — (1 -mýto ty y) M-^perity 1] bčnzennčcčeamdhydгothlotii, t. t. 268,2 °C, --(^chtorlfen^)---(1 -metytotyl)--- f!-(tometydetyl^-^l^rityl] bčnz·nnčcčald.d, teplota tání 104,9 °C.
Příklad 13
Směs 5C dílů --(fenylaminu)-1-(fenylíetyl)-4-pičeridinnar0x:aaíiiu a 600 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení se reakcí směs zktncennrujč ve vakuu na _ objem 400 dílů, načež se vyloučí sraženina, která se octtilteuje, promyje vodou a 2-propanonem a získaj se 43 díly iihyirochloriiu 4-(1^^1lminn)-1-(fern'lmčyd)---piperidiIkeвrboxyltvé k^^<^eliny· Teplota tání: 261 až 263 °C (rozklaď)
Směs 19 dílů iihyirochltriiu 4-(fendlníino)-(-(fenylíečyl)---pPperddiketrUxylové kyseliny, 14,4 dílů kyseliny sírové a 64 dílů člnnoisl·. · se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Rozppuutědlo se dekannuje. Zbytek se rozpučí ve vodě. _ Vodiý roztok se alkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje směsí íítylbčnzčnu a 2,2*-oxybispropanu. Spojené organické vrstvy se suěí síranem hořečnatým, filtrují a odp^l. Olejovitý odparek se rozpuutí ve 200 dílech 2,2-ooxybsipoopnnu a do roztok se uveé p13nmý chlorovodík. Vylou^ný hydrocciorid se oddi-lt^je, promne 2-^(^^10^ znovu zfiltruje a suěí, čímž se získá
11,5 dílů etylesteru kyseeiny 4-(fenyleíino)-(fčnylíečyd)-4-i1peridilkcnrbt- xytové. 'Teplota toní: 212 až 214,4 °C.
K míchanému a pod zpětným chladičem vařenému roztoku to 1,4 dílů etyl^esteru kyseliny 4-(fenylníino)-1-(fendleítyl)-4-pipčridikkarboxylové v 640 dílech suchého benzenu se přikape roztok 172 dílů iihyirt-bi8-(2-íčttxyčttxy)nluíinátu sodného ve f^ť^imě 70!# benzenového roztoku ve 160 dílech suchého benzenu.
po přisní se pokrajuje v míchání po dobu 2 hodin 30 minut při teploto 80 °C. · ^akfiní směs se tchladí, vlije do ledové vody, alkalizuje roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje do benzenu. Ectrakt se promyje dvakrát vodou, suší, fixuje a odp^l. Odparek se převede ve síísí l-propan^u a (,1*-oxybisčtnnu na 1^(^i^(^(^c^1c^i^íí. Sůl se získá filiací, vaří ve 2-prtianolu a po ochlazení se produkt oOdilltujč.
Vaří se ještě jednou v acetonitrilu a sůl se po ochlazení znovu odfiltruje. Volné báze se uvolní obvyklým způsobem. Po extrakci do 1,1'-oxybisetanu se promyje vodou, suší a odpaaí, čímž se získá 56,6 dílů 4“(itnylaonncO-Ί-(eenylmetyl)-4-piptrfdylmttannlu ve formě olejovitého odparku.
K roztoku 32 fílů 4-(Íenylamino)-1-(fenylmeeyl)-4-piperfdynietanolu v 90 dílech benzenu se přidá 0,2 dílů Ν,Ν,Ν-treetytУznzemeeayn8monižmcaloridž a 150 dílů 60% roztoku hydroxidu sodntho. Za intenzivního míchání se přikape 10,9 dílů dimeeolsuuiéOu při teplotě nižší než 30 °C. Po přidání se pokračuje v míchání při teplotě místnoosi nejprve po dobu 2 hodin 30 mi^^u,, potom po přidání druhtho poddlu 2,6 dílů fimetolsuUiá0u po dobu 1 hodiny 30 minut. Reakční směs se ochladí ledovou vodou a přidá se 200 ·dílů vody. Organická fáze se odčte ěí a vodná se extrahuje do benzenu. Spojent organickt fáze se promyjí vodou, suší, filtrují a odppri. Zbytek se čistí sloupcovou na si.lkkagelu s použitím směsi trechdom[letanu a 3 % metanolu nasycentho amoniakem jako elučního činidla. Shromáždí se čistt frakce a -luční činidlo se odpaří, čímž se získá 24,8 dílů odparku 4-(yetdxymeeol)“ -N-fennl-1 -(ienylme tyl)-4-pi peri dylaminu.
Směs 10 dílů 4-(yetooχшУteO)-N-ffeyl-1-(fenylyetoУ.)-4-piperfdyamminu. a 200 dílů kyseliny octová se hydrogenuje za atmosférickho tlaku a při teplotě místnost se 2 díly 10® přládlovthd katalyzátoru na uhlí. Po spotřebování vypočt-ntho vodíku se katalyzátor dOfilOIUjt a filtrát se odppaí. Oleeovitý odparek se rozpustí ve vodě, ochladí a alkalizuje hydroxidem amonným. Produkt se extrahuje do trilhOoryetanu. Etrakt se promyje vodou, suší, iiiruuje a o^jpe^ají. Oletovdtý odparek se čistí šloupcovou chromeatorsai! na siiikagelu s použitím směsi etanu a metanolu v poměru 90:10 nasycent amoniakem, jako elučního činidla. Čistá frakce se shromáždí a eluční činidlo se odppaí, čímž se získá 4,5 dílů 4-(((-03^1(0-1)-N--'ennl-4-aiatridyaayinu ve formě olejovitého odparku.
Směs 10 dflů 2-brompropřУU, 9 dílů 4-(yíeootmtOel))((~f(tlnl-4-aiperifyaaeiУž, 4,9 dilů Ν^^Ο-Ογ^^ηθ^^ a 72 dílů Ν,Ν-dieetyaacetamidu se míchá a vaří po dobu 10,25 hodin pod Zpětným chladičem. Po ochlazení se vznnkaý -,--dit0y-eayřayinhmdrdУrdyif dčdflOruje a íLLOrát se zředí vodou. Produkt se extrahuje do myeyabtnzenu. EOrakO se promyje důkladně vodou, suší, ПОГш— a odapM. Opartk se čistí sloupcovou ohromaoortřií na silkaarelu za pauužOí směsi Ог^^оуetanu a e^t^i^T^t^lu v poměru· 90:10, jako elučního činidla. Čistě frakce se' ' slrdyyažuží a eluční činidlo ge odppai, čímž se získá 5,7 dílů (42,6 %) olejo^tého odparku 4- (yytoxymyeyl)-1-(1-yetylaetj)-N-fenyl-4-piperidmlatinu.
K míchanému roztoku 5,5 dílů 4-(yetoxtУmtylL-1-(1-myeojctyl)-N-feiyl-4-pPpcrfjyřaшinž v 5·6 dílech benzenu se přikape roztok 13,8 dílů benieenřetylchlorifž ve 45 dílech benzenu při oepldtě 26 až 32 °C. Po stončení se ^kraftujt v míhání nejprve po dobu 1 hdiny při tepldtě 26 až 12 °C a potoy po dobu 3,6 hdiny při teplotě 38 až 55 °C. Po ochlazení se vyloučený produkt o^:^i^;je a převede na lydrochlorid ve směsi 2-ardařnolu a 2-propadnu (v objemovte poměru 5:1). Sůl se získá ii.ira^cí a rozpuusí v absolutním etanolu. Po stání po dobu 72 ho^i.n při teplotě yístnossi se vyloučený produkt χ^ΙΟι™;—, promyje malým množstvím 2-aro]:řLnonu a suší, čímž se získá 1,05 dílů hydrochlorifu N-[4-(yetdx;jImtyl)-1-(1 -ee tyle О^^^р^егЬу^-М-^пагЬепе nace eaaeidu. Teplota tání 249J °C.
P říkl a d 14
Opakováním způsobu podle stupňů 1 až 4 z příkladu 13 za po^iužtí ekvivalentního ennožOví přísu^n^ho nižšího diřlkylsulfá0u ve stupni 5, připraví se náss-d^ící metzprodukOy z vhodných výchozích sloučenin:
4-(y ee ootmm í-O ))N-( 3-m у tylfenyl) — 1 - (i* eny ly eeo l )- 4-pi pe ri dyaay in,
4- (eetootme t-a)-N- H-yet-tli-ya УМ- - ienyame tyl )-4-pi peri dyasein,
4- (eetootmetya)--N- (2-mtO—tli-yn))-1(fenylmeeylL-4-aiatrifmlřeiy, --(4 ^1^^6^1-4-- (yetotmmttol )-1 -(feni^e tyl)-4-pi peri dyřaeiy, --(e0dtmmtyml-N-feni'm-1--(feУl-ee tyl)-4-pi perfdyaaeiy a
4-(etoxymetyl)-N-(fluorfenyl)-1-(fenylrnetyl)-4-pi peridylamin.
Příklad 15
Způsobem podle stupně 7 příkladu 13 a použ.itím ekvivalentních množství příslušného N-ary1-4-(nižší alkoxymetyl)-1-(fenylmetyl)-4-plperidylaminu a vhodného arylacetylchloridu jako výchozích sloučenin se připraví následující meziprodukty:
N-[4-(me toxyme tyl)-1-(fenylrne tyl)-4-pi peri dylj -N-fenylbenz enace tam i d,
N-L 4-(me toxym e tyl)-1-(fenylm e tyl)-4-pi peri dyl]-N-(3-metylf enyl)ben zena c e t am i d, N-[4-(metoxymetyl)-1-(fenylrnetyl)-4-piperidyl]-N-(4-metylfenyl)benzenacetamid, N-[4-(metoxymetyl)-1-(fenylmetyl)-4-piperidyl]-N-(2-metylfenyl)benzenacetamid, N-(4-fluorfenyl)-N-[4-(metoxymetyl)-1-(fenylrnetyl)-4-piperidyl] benzenacetamid, N-[4-(etoxymetyl)-1-(fenylmetyl)-4-piperidylJ-N-fenylbenzenacetamid, N-[4-(etoxymetyl)-1-(fenylmetyl)-4-piperidyl]-N-(4-fluorfenyl)benzenacetamid, N-[4-(metoxymetyl)-1-(fenylmetyl)-4-piperi dyl]-N-fenyl-4-metylbenzenacetami d, N-[4-(metoxymetyl)-1-(fenylmetyl)-4-piperidyl]-N-fenyl-4-metoxybenzenacetamid a N-[4-(metoxymetyl)-Ir(fenylrnetyl)-4-piperidyl]-N-fenyl-2-thiofenacetemid.

Claims (4)

  1. Způsob výroby nových N-aryl-N-(4-piperidyl)arylacetemidů obecného vzorce I,
    I Ar (I) ve kterém
    L znamená až Q-alkylovou skupinu, až Cg-cykloelkylovou skupinu, cyklopropylmetylovou skupinu nebo propenylovou skupinu,
    Ar znamená fenylovou, mono- nebo disubstituovanou fenylovou, pyrldylovou nebo 2-pyrimidinylovou skupinu, přičemž každý substituent v uvedené mono- nebo disubstitováné fenylové skupině je nezávisle zvolen ze skupiny obsahující halogen a C| až C2-alkylovou skupinu,
    Ar' znamená fenylovou, mono- nebo dlsubstituovanou fenylovou nebo thienylovou skupinu, přičemž každý substituent v uvedené mono- nebo disubstituovené skupině je nezávisle zvolen ze skupiny obsahující halogen, metylovou a metoxylovou skupinu a
    X znamená vodík nebo C| až C^-alkyloxykarbonylovou skupinu, a jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se acyluje sloučenina obecného vzorce VI
    NH
    I Ar (VI) kde L, Ar a X> mají výše uvedený význam, arylacetylhalogenidem obecného vzorce VII (VII) kde Ar1 má výše uvedený význam, v netečném organickém rozpouštědle, s výhodou za přítomnosSi báze, načež se popřípadě připravují fyziologicky neškodné adiční s^o^i finálních reakčních produktů s kyselinami.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu N-H-ciloofen^)--!--!-H-metyletyl^^piperidylJbenzenacetamidu a jeho fyziologicky neškodné sooi, vyznnauuící se tím, že se uvádí do reakce N-(4-chltrfenyl)-N-(4ppPnrridyl)btzttnacttamid s 2-brompro) panem, a popřípadě.se připraví z ^akčního produktu fyziologicky neškodná adiční sůl s kyselinou.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 pro- výrobu N-(4-chlorftnyl--N-(1-ttll44-pPnerilyl)ntnztnacetamidu a jeho fyziologicky neškodné adiční sooi s kyselinami, vyz^a^ící se tím, že se uvádí do reakce --(—-chloríttyl)-N-(4ppPneridyl)tenttaaceaamid s jodethaMm, a popřípadě se připraví z ^akčního produktu fyziologicky neškodná ediční sůl s kyselinou,
  4. 4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 3“Chltr-N-(1-cyklthtxyl+5-piperidyl)-N-etly)lnenznnacetamidu a jeho fyziologicky neškodné adiční soU s kyselinami, vyznaač^ící se tím, že se uvádí do reakce 1-cykltheeyl-N-ftntl-4-piptridylamit s 3-chltrbttznnaactylchloridem, a popřípadě se připraví z ^akčního produktu fyziologicky neškodná adiční sůl s kyselinou.
CS766139A 1975-09-23 1976-09-22 Method of making the new n-aryl-n-/4-piperidyl/-arylacetamide CS222663B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61513175A 1975-09-23 1975-09-23
US71375676A 1976-08-12 1976-08-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS222663B2 true CS222663B2 (en) 1983-07-29

Family

ID=27087421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS766139A CS222663B2 (en) 1975-09-23 1976-09-22 Method of making the new n-aryl-n-/4-piperidyl/-arylacetamide

Country Status (29)

Country Link
JP (1) JPS6016417B2 (cs)
AT (1) AT363935B (cs)
AU (1) AU510029B2 (cs)
BG (1) BG27543A3 (cs)
CA (1) CA1068271A (cs)
CH (1) CH628623A5 (cs)
CS (1) CS222663B2 (cs)
DE (1) DE2642856A1 (cs)
DK (1) DK150478C (cs)
ES (1) ES451768A1 (cs)
FI (1) FI61482C (cs)
FR (1) FR2325377A1 (cs)
GB (1) GB1539473A (cs)
GR (1) GR58469B (cs)
HU (1) HU172964B (cs)
IE (1) IE43802B1 (cs)
IL (1) IL50522A (cs)
IT (1) IT1073893B (cs)
LU (1) LU75837A1 (cs)
NL (1) NL187267C (cs)
NO (1) NO147672C (cs)
NZ (1) NZ181972A (cs)
PH (1) PH12497A (cs)
PL (2) PL192578A1 (cs)
PT (1) PT65631B (cs)
RO (1) RO70079A (cs)
SE (1) SE427839B (cs)
SU (1) SU747424A3 (cs)
YU (1) YU39973B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA765684B (en) * 1975-09-23 1978-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
JPS62260786A (ja) * 1986-05-08 1987-11-13 株式会社ヘキトク 燻瓦の製造ラインにおける焼成工程後の表面仕上げ装置
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
EP2148872A1 (en) * 2007-04-23 2010-02-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
EP2148873B1 (en) 2007-04-23 2012-08-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-alkoxypyridazine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
CN101663299A (zh) 2007-04-23 2010-03-03 詹森药业有限公司 作为快速解离性多巴胺2受体拮抗剂的噻(二)唑类化合物
WO2010000456A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6- (1-piperazinyl) -pyridazines as 5-ht6 receptor antagonists
JP5457450B2 (ja) 2008-07-31 2014-04-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 迅速解離性ドーパミン２受容体拮抗薬としてのピペラジン−１−イル−トリフルオロメチル−置換−ピリジン

Also Published As

Publication number Publication date
DK150478C (da) 1987-10-05
IE43802B1 (en) 1981-06-03
NL187267B (nl) 1991-03-01
AU1787876A (en) 1978-03-23
SE7610501L (sv) 1977-03-24
IL50522A0 (en) 1976-11-30
SE427839B (sv) 1983-05-09
ES451768A1 (es) 1978-05-01
AT363935B (de) 1981-09-10
NL187267C (nl) 1991-08-01
HU172964B (hu) 1979-01-28
NZ181972A (en) 1978-07-28
IT1073893B (it) 1985-04-17
FI762698A (cs) 1977-03-24
LU75837A1 (cs) 1977-05-04
PL117323B1 (en) 1981-07-31
JPS6016417B2 (ja) 1985-04-25
DE2642856A1 (de) 1977-03-24
JPS5239683A (en) 1977-03-28
GB1539473A (en) 1979-01-31
CA1068271A (en) 1979-12-18
NO763054L (no) 1977-03-24
DE2642856C2 (cs) 1990-06-21
IE43802L (en) 1977-03-23
PL192578A1 (pl) 1979-02-26
ATA702976A (de) 1981-02-15
YU39973B (en) 1985-06-30
DK427876A (da) 1977-03-24
PT65631B (en) 1978-07-05
GR58469B (en) 1977-10-14
YU233676A (en) 1983-01-21
FR2325377A1 (fr) 1977-04-22
FI61482C (fi) 1982-08-10
FI61482B (fi) 1982-04-30
IL50522A (en) 1979-09-30
BG27543A3 (en) 1979-11-12
PT65631A (en) 1976-10-01
AU510029B2 (en) 1980-06-05
FR2325377B1 (cs) 1980-04-18
NL7610513A (nl) 1977-03-25
CH628623A5 (en) 1982-03-15
DK150478B (da) 1987-03-09
PH12497A (en) 1979-04-05
SU747424A3 (ru) 1980-07-23
NO147672C (no) 1983-05-25
RO70079A (ro) 1982-10-26
NO147672B (no) 1983-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4656181A (en) Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
JP4754494B2 (ja) Ｎ−［フェニル（アルキルピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
CS222663B2 (en) Method of making the new n-aryl-n-/4-piperidyl/-arylacetamide
US4369184A (en) 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives
Carceller et al. Synthesis and structure-activity relationships of 1-acyl-4-((2-methyl-3-pyridyl) cyanomethyl) piperazines as PAF antagonists
JPH0283375A (ja) ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体
KR900006742B1 (ko) N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체 및 노인성 치매용 약제
US3476762A (en) 4&#39; - dimethylamino - 4 - (4 - hydroxy-4-phenyl piperidino)butyrophenones and 4 - (4-phenyl-4-hydroxy - piperidino)-1,1-ethylenedioxy - 1 - (4 - dimethylaminophenyl)butanes
Fontenla et al. Synthesis and atypical antipsychotic profile of some 2-(2-piperidinoethyl) benzocycloalkanones as analogs of butyrophenone
US3479346A (en) N-acyl-n- (and n,n-bis-) ((1-piperidyl)-lower-alkyl)amines
HU191494B (en) Process for producing of pipridindion derivatives and medical products consisting of such preparates
US4066758A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-arginine derivatives, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
US3989722A (en) 1-Aminomethyl-2,2-diaryl-cyclopropane carboxamides
PL197661B1 (pl) Nowe podstawione związki pirydynowe, pirydyniowe i piperydynowe, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
JPS62198680A (ja) １，６−ナフチリジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩
JP2006508110A (ja) 新規な２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−ピリジノン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
US3128276A (en) Optionally alpha-substituted 1-amino-2,3, or 4-(cyclohexyl/- phenyl) methylpiperidines and precursors
Yen et al. Compounds related to 4-diisopropylamino-2-phenyl-2-(2-pyridyl) butyramide. Synthesis and antiarrhythmic activity
KR102447231B1 (ko) 설폰아미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
NO168640B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye alfa, alfa-diaryl-4-aryl-4-hydroksy-1-piperidinbutanamid, n-oksyder
US3119813A (en) Azetidine derivatives
US4029786A (en) Morpholine derivatives for treating depression
DE2539364C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Piperidinsulfonamiden
JPH0127062B2 (cs)