CS222663B2 - Method of making the new n-aryl-n-/4-piperidyl/-arylacetamide - Google Patents
Method of making the new n-aryl-n-/4-piperidyl/-arylacetamide Download PDFInfo
- Publication number
- CS222663B2 CS222663B2 CS766139A CS613976A CS222663B2 CS 222663 B2 CS222663 B2 CS 222663B2 CS 766139 A CS766139 A CS 766139A CS 613976 A CS613976 A CS 613976A CS 222663 B2 CS222663 B2 CS 222663B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- base
- parts
- group
- physiologically acceptable
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 4-piperidyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 abstract 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 80
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-5-bromoindol-3-yl) acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC(=O)C)=CN(C(C)=O)C2=C1 XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OJUNHCSAANMXKJ-ONEGZZNKSA-N (E)-4-oxo-4-thiophen-2-yloxybut-2-enoic acid Chemical compound C1=CSC(=C1)OC(=O)/C=C/C(=O)O OJUNHCSAANMXKJ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N (sulfamoylamino)benzene Chemical compound NS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFPMZBBHBZQTOV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-2-(2,4,6-trinitrophenyl)-4-[2,4,6-trinitro-3-(2,4,6-trinitrophenyl)phenyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C(C=2C(=C(C=3C(=CC(=CC=3[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=CC=2[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O IFPMZBBHBZQTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFHGNIMWELIXGP-UHFFFAOYSA-N 1-nitropiperidine Chemical compound [O-][N+](=O)N1CCCCC1 PFHGNIMWELIXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGGKEDDFKBVTDK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)acetyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(CC(Cl)=O)=C1 BGGKEDDFKBVTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRFJLUHAQPBTLE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound NC1CCCCN1C(O)=O VRFJLUHAQPBTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoprop-1-ene Chemical compound CC(Br)=C PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYZGBWVMXTJHL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroheptadecane Chemical compound ClC(C)CCCCCCCCCCCCCCC ANYZGBWVMXTJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- YYCWQHLECFVTJA-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=CC(CCCCl)=C1 Chemical compound OC1=CC=CC(CCCCl)=C1 YYCWQHLECFVTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-L methyl phosphate(2-) Chemical compound COP([O-])([O-])=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VZMBOVHAGCRHCX-UHFFFAOYSA-N n-[1-benzyl-4-(ethoxymethyl)piperidin-4-yl]-n,2-diphenylacetamide Chemical compound C1CC(COCC)(N(C(=O)CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 VZMBOVHAGCRHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLIHZQIQAIQEW-UHFFFAOYSA-N n-[1-benzyl-4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]-2-(4-methoxyphenyl)-n-phenylacetamide Chemical compound C1CC(COC)(N(C(=O)CC=2C=CC(OC)=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 ZGLIHZQIQAIQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVNZASHUKNHHAG-UHFFFAOYSA-N n-[1-benzyl-4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]-2-(4-methylphenyl)-n-phenylacetamide Chemical compound C1CC(COC)(N(C(=O)CC=2C=CC(C)=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 UVNZASHUKNHHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004233 talus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby nových N-aayl-N-/piperidyl/aryaaceaaeidů obecného vzorce I <XX , (I)
N--CO —СНч—Ar l Z
Ar te provádí podle vynálezu tak, že te acyluje sloučenina obecného vzorce VI
i Ar (VI) arylacrtylhaOorθni.ree obecného vzorce VII O
C 1
Halogen-C-Cl2-Ar1 ' (Ví) ve vhodném netečném organickém rozpouštědle, t výhodou za přítcenosti blze, načež te popřípadě připraví jí fyziologicky neškodné adiční tooi finálních reakčních produktů s kyselinami.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodné adiční tooi s kyselinami mají vyrnkající antiaryteické vlastnosti a^^ou proto použitelné jako léčiva ov-ivňuuící normlizaci nepravidelného srdečního rytmu.
Vynález se týká způsobů výroby N-aryl-N-/4-piperidýl/arylacetamidů.
Do známého stavu techniky p/ří některé N-aryl-N-/4-piperi(r^Lαaoidr s /^í^lg^ti^c^k^ou aktivitou. Mnoho takových sloučerdn lze nalézt v lieeráimích pramenech, jako jt například, americký patent č. 3 164 600 a C. A, 77. 34 349a (1972).
Antiarytmické sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu ee liší kromě jiného od takových známých sloučenin charakterem arylacetamidové skupiny vázané v poloze 4 piperidinového jádra.
Nové N-aryl-N-/4-piptaidyl/ary/ccetaoldy, vyráběné způsobem podle vynálezu jsou chtr/kterloovány obecným vzorcem I
Ar (I) ve kterém
Ar znamená C, až Co -alkylovou skupinu, C.až Cg-cyklo/lkylovou skupinu, cyklopropylmetylovou skupinu nebo propejnyiovou skupinu, znamená fenylovou skupinu, mono- nebo disubstituovanou fenylovou skupinu, pyrtdylovou nebo 2-prrimidinylovou skupinu, přičemž každý substituent v uvedené mono- nebo disubs tipované fenylové skupině je nezávisle zvolen ze skupiny obsahující halogen a Cj až C^-alkylovou skupinu, znamená fenylovou skupinu, mono- nebo dLsubstiuuovanou fenylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, přičemž každý subbsituent v uvedené mono- nebo disubstituov/né fenylové skupině je nezávisle zvolen ze skupiny ob8a/htící halogen, mmtylovou a metozxylovou skupinu / znamená vodík nebo Cj až C2-alkyloxyk/rSonylovou skupinu.
Vynález zahrnuje také fyziologicky neěkodné adiční soli s kyselinami odvozené od sloučenin obecného vzorce I.
V obecném vzorci uváděná C, až C10 -alkylová skupina pro L zahrnuje zbytky s přímým i větveiým řetězcem, jako je nappíklad mmeylová, etylová, 1-mmtyletylová, propylová, 1-metylpropylová, butylová, 2-meeylbutylová, IJ-dimetyletylová, pentylová, heslová, heptylová, decylová / podobné alkylové skupiny.
Pro s^t^b^st-t^uen^ty Ar a X uváděná C, až C^-alkylová skupina zahrnuje mmtylovou / etylovou skupinu, Cc až Cg-cykloalkylová skupina se týká cyklických uhlovodíkových zbytků s 5 až 6 uhlíkovými atomy, tj. cyklopentylové / cyklohexylové skupiny a halogen je generický pojem pro halogeny o atomové hmoonooti menší než 127, tj. fluor, chlor, brom a jod.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se acyluje sloučenina obecného vzorce VI ve kterém
Ar (Vt)
L, Ar i X mm/í výše uvedený význam, /ryl/cetylaaO-tenieoro obecného vzorce VII
Halogen-C-CH^-Ar (VI) kde
Ar1 má výše uvedený význam, ve vhodném reakčně netečném organickém rozpouštědle, s výhodou za přítomnosti báze, načež se popřípadě připravují fyziologicky neškodné adiční soli finálních reakčních produktů s kyselinami.
Acylace sloučeniny obecného vzorce VI se provádí známými N-acylačními způsoby, například mícháním a varem směsi reakčních složek pod zpětným chladičem ve vhodném, vůči reakci netečném organickém rozpouštědle, s výhodou v přítomnosti vhodné báze. Vhodná rozpouštědla, kterých lze použít, zahrnují například aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen a halogenované uhlovodíky, například trichlormetan. Vhodné báze jsou například uhličitany alkalického kovu a hydrogenuhličitany, amidy alkalického kovu, například amid sodný, a organické báze, například pyridin a N,N-dietylenami-n.
Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné podle vynálezu je možno převádět ve fyziologicky neškodné adiční soli s kyselinami, a to reakcí s vhodnými kyselinami, například s anorganickou kyselinou, jako je halogenvodíková kyselina, například chlorovodíkové nebo bromovodíková apod., s kyselinou sírovou, dusičnou, fosforečnou apod., nebo s organickou kyselinou, například kyselinou octovou, propanovou, 2-hydroxyoctovou, 2-hydroxypropanovou, 2-oxopropanovou, própandiovou, butandiovou, /Z/-2-butendiovou, /E/-2-butendiovou, 2-hydroxybutandiovou, 2,3-dihydroxybutandiovou, 2-hydroxy-1,2,3-propantrikarboxylovou, benzoovou, 3-fenyl-2-propěnovou, alfa-hydroxybenzenoctovou, metansulfonovou, etansulfonovou, benzensulfonovou, 4-metylbenzensulfonovou, cyklohexansulfamovou, 2-hydroxybenzoovou, 4-amino-2-hydroxybenzooT vou a podobnými kyselinami. Opačně je možno sůl převádět působením zásad ve formu volné báze.
Výchozí sloučeniny pro způsob podle vynálezu obecného vzorce VI, ve kterém X znamená atom vodíku /VI-а/ se snadno vyrábějí z výchozí sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce ΙΙ-a, nejprve odstraněním chránící skupiny P obvyklým způsobem za vzniku N-aryl-4-piperidínového aminu déle uvedeného obecného vzorce IX a potom zavedením L-substituentu. Tyto reakce jsou znázorněny schématem:
odstranění P
IAr zavedení L
I Ar
Ar (II-8l) (XI) (Vl-a)
Jeslíže L ve sloučeninách obecného vzorce VI znamená metylovou skupinu /VI-a-1/, lze tyto sloučeniny získat přímo redukcí sloučeniny obecného vzorce ΙΙ-a, ve kterém P znamená až Cg-alkoxykarbonylovou skupinu /II-a-2/, vhodným redukčním činidlem, například hydridem lithnohlinitým. Tyto reakce jsou dále objasněny schématem:
LiAIH4 °η3-€Χ
Г
Ar (VI-a-1)
Výchozí sloučeniny pro způsob podle vynálezu obecného vzorce VI, ve kterém X znamená Oj až Cg-alkyloxykarbonylovou skupinu, se připravují s výhodou zaváděním L-skupiny do sloučeniny vzorce XIX, kterou lze získat ze sloučeniny vzorce II-b-1 podle schématu:
vodík Pd na uhlí
(Ш)
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodné soli mají vynikající antiarytmické vlastnosti a jako takové jsou použitelné při normalizaci nepravidelného srdečního rytmu.
Antiarytmický účinek sloučenin podle vynálezu je názorně objasněn následujícím pokusem na psech: Zkouška se provádí za neuroleptanalgesie /1 ml fenantylu na 10 kg tělesné hmotnosti (0,4 mg/ml) a droperodolu (20 mg/ml)/. Po 16 hodinách po podvázání přední sestupné větve levé věnčité tepny psi vykazují multifokální ventrikulární arytmii.
Zkoušené sloučeniny byly podávány intravenózně po uplynutí kontrolní doby 30 minut, pro hodnocení bylo použito následujících kritérií:
žádný účinek + snížení počtu předčasných tepů a zvýšení počtu normálních tepů alespoň o 30 % ve srovnání s kontrolní hodnotou.
++ snížení počtu předčasných tepů a zvýšení počtu normálních tepů alespoň o 50 % ve srovnání s kontrolní hodnotou.
+++ normalizace srdečního rytmu nebo snížení počtu předčasných tepů a zvýšení počtu normálních tepů, alespoň o 75 % ve srovnání s kontrolní hodnotou.
Výsledky získané v tomto pokusu jsou udány dále v tabulkách I а II. Sloučeniny v nich uvedené zde udány nejsou, aby vynález omezovaly pouze ne zaznamenané látky, nýbrž jen pro doložení antiarytmických vlastností všech sloučenin v rozsahu obecného vzorce I.
Tabulka I
| L | Ar | Ar1 | Báze nebo sůl | Antiarytmický účinek u psů | |
| 2,5 mg/kg | 5 mg/kg | ||||
| -ch3 | 4-Cl-C6H4 | C6H5 | báze | ++ | - |
| “C2H5 | 4-Cl-C6H4 | C6H5 | HC1 | +++ | |
| -nC3H? | 4-Cl-C6H4 | C6H5 | HC1 | - | +++ |
| -iCjH, | 4-Cl-C6H4 | C6H5 | HC1 | ++ | +++ |
| -nC4H9 | 4-Cl-C6H4 | C6H5 | HC1 | ++ | ++ |
| -CH-CHp-CH^ | |||||
| f 2 3 CH3 | 4-Cl-C6H4 | C6H5 | HC1 | 0 | ++ |
| ~nC6H13 | 4-Cl-CgH4 | C6H5 | HC1 | 0 | +++ |
| -CH2<] | 4-Cl-C6H4 | C6H5 | HC1 | ++ | +++ |
pokračování tabulky I
| L | Ar | Ar1 | Báze nebo sůl | Antiarytmický účinek u psů | |
| 2,5 m^kg | 5 mg/kg | ||||
| Ό | 4-Cl-C6H5 | СбНб | báze | + | ++ |
| -iC3H7 | 4-F-C6H4 | С6Н6 | báze | + | ++ |
| -iC3H7 | S-Cl-^ | СбНб. | báze | ++ | - |
| 3-Cl·^^ | СбНб | HC1 | + | ++ | |
| -iC3H7 | 4--Cl-CbH4 | 4-F-C 6H4 | HC1 | ++ | ++ |
| -1C3 H7 | 4-С1-СбН4 | Ž-Cl-C^ | báze | +++ | |
| -IC3I3 | 4-C1-C6H4 | 3-C1-C6H4 | báze | ++ | +++ |
| -iC3H7 | 4-С).-^СбН4 | 4-С.^СбН4 | báze | + | ++ |
| -ÍC3H7 | 4-С1-^СбН4 | 3,4-(С.)2^С6Н3 | báze | ++ | +++ |
| -1C3H7 | 4-С1-^СбН4 | 4-ВГ-С6Н4 | báze | + | ++ |
| -iC3H? | 4-С1-СбН4 | 3-снгс6н 4 | HC1 | '+ | ++ |
| -íCA | 4-CI-C6H4 | 4-СН3’С6Н4 | HC1 | ++ | ++ |
| -iC3H? | 4-CI-C6H4 | 3-ССН3-С6Н4 | báze | ++ | +++ |
| -i^7 | 2,6-(<С.)г-СбНз | 4-0.-0^4 | báze | ++ | - |
| -^7 | 3,4.(С1)2-С6Нз | СбНб | HC1 | + | +++ |
| -iC3H? | 3,4-(С1 )2-СбНз | 4-С1-С6Н4 | HC1 | + | ++ |
| -сл | 4-В^-СбН4 | СбНб | báze | ++ | ++ |
| -iC3»7 | 2,6-(СНз)2-СбНз | СЛ | HC1 | ++ | ++ |
| -íC3H7 | 2-С1, 6-СН3-СН3 | СбНб | HC1 | ++ | - |
| -XC3H7 | 2,б-(СНз)2-С6Нз | 4-С1-С6Н4 | HC1 | ++ | +++ |
| <] | 4-CI-C6H4 | 4-F-C6 H 4 | báze | ++ | ++ |
| -a | 4-С1-Сб Н4 | 2-С1-С6Н4 | báze | + | ++ |
| 0 | 4-С1-С6Н4 | 3-СН Г СбН4 | báze | + | ‘ +++ |
| Ό | 4-С1-СбН4 | 4-СН3-С6Н4 | HC1 | ++ | ++ |
| 4] | 4-С1-СбН4 | 3-ССН3-С6Н4 | báze | ++ | - |
| *C2H5 | 4-CI-C6H4 | 4-F-C6H4 | báze | + | +++ |
| -C2H5 | 4-C1O^^Нд | 3-СН3-С6Н 4 | báze | ++ | +++ |
| -c2h5 | 4-С1-С6Н4 | 4-СН3-С6Н4 | báze | + | ++ |
| 'C2H5 | 4-С1-С 6Н4 | 3-ocH3-c6H4 | báze | + , | +++ |
| -CžHj | 2,6-(СН3)2-СбН3 | СбНб | báze | ++ | ++ |
| -ПС3Н7 | 2,й-СН3)2-СбН3 | СбНб | (CCOH)2 | ++ | +++ |
pokračování tabulky I
| . L | Ar | Ar1 | Báze nebo sůl | Antiarytmický účinek u psů | |
| 2,5 mg/kg | 5 mg/kg | ||||
| -1C3H7 | C6H5 | з-сн3-с6н4 | HC1 | +++ | - |
| -Ό | C6H5 | C6H5 | báze | ++ | +++ |
| -Ό | C6H5 | 3-ci-c6h4 | báze | +++ | - |
| -Ώ | C6H5 | 4-Cl-C6H4 | báze | + | +++ |
| C6H5 | 3-ci-c6h4 | HC1 | ++ | ♦++ | |
| ”C2H5 | 4-Cl-C6H4 | 13 | HC1 | 0 | ++ |
| -nC^Hy | 4-Cl-C6H4 | 13 | , HC1 | + | ++ |
| -CH2-CH=CH.2 | 4-Cl-C6H4 | 13 | HC1 | 0 | ++ |
| -nC3H7 | 2,6-(CH3)2-C6H3 | 13 | (C00H)2 | ++ | ++ |
| -iC3H7 | C6H5 | (COOH)2 | + | +++ | |
| <1 | C6H5 | 13 | báze | +++ | - |
| -1C3H? | 4-Cl-C6H4 | 13 | HC1 | ++ | +++ |
| -iCjl | 2,6-(CH3)2-C6H3 | 13 | HC1 | ++ | ♦+ |
pokračování tabulky I
Báze nebo sůl
2,5 mg/kg 5 mg/kg
Ar
Aitiarytmický účinek u psů
-C^Hy
-cy;7 <]
-Ώ ^7 -1Cr7 -1C3H7 <]
M
C6H5 báze ++ ++
3-CI-C6H4
4-Cl-C6H4
C6H5
4-CI-C6H4
3-CHrC6H4
C6H5
З-С1-С6Н4
4-Cl-C6H4
3-CH3-C6H4
3-ci-C6H4 báze báze (C00H)2 báze báze báze báze báze báze báze
HC1. 1/2 HgO báze
HOOCCH=CHCOOH з-снгсбн4
| H | 4-C1-C6H4 | C6H5 | HC1 |
| H | 2-Cl-C6H4 | <^5 | báze |
| H | 4-^64 | 4-F-C6H4 | báze |
+++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +
+++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ +++ ++ ++ ++ pokračování tabulky I
| L | Ar | Ar' | Báze nebo sůl | Anti arytmický účinek u psů | |
| 2,5 mg/kg | 5 mg/kg | ||||
| H | 4-Cl-C6H4 | з-(осн3)-с6н4 | báze | + | ++( + ) |
| H | 4-Cl-C6H4 | 2-Cl-C6H4 | báze | + | ++(+) |
Tabulka II
| L | X | Ar1 | Báze nebo sůl | Antiarytmický účinek u psů | |
| 2,5 mg/kg | 5 mg/kg | ||||
| O | COOCH3 | 3-Cl-C6H4 | báze | + | ++ |
| [> | COOC2H5 | 3-Cl-C6H4 | HOOC-CH=CH-COOH | + | ++ |
| [> | COOC2H5 | 4-Cl-C6H4 | HOOC-CH=CH-COOH | 0 | ++ |
| o | COOC2H5 | 3-ch3-c6h4 | HOOC-CH=€H-COOH | ++ | +++ |
| -1C3H7 | CH2-OCH3 | C6H5 | HC1 | ++ | ++(+) |
Dále uváděné příklady provedení vynález pouze objasňují, ale neomezují. Pokud není uvedeno jinak, všechny zde udávané díly znamenají díly hmotnostní.
Příklad 1
К míchané směsi 58 dílů etylesteru kyseliny 4-[/4-chlorfenyl/amino]-1-piperidinkarboxylové ve 240 dílech benzenu se přikape roztok 46,2 g benzenacetylchloridu v 80 dílech benzenu při teplotě v rozmezí 40 až 70 °C. Po ukončení přlkapávéní se reakční směs míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin a 15 minut. Potom se reakční směs ochladí a zfiltruje. Filtrát se promývá opakovaně vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, načež se vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se podrobí kryst^lizacl z 1,1*-oxybisetanu, přičemž se získá 47 dílů etylesteru kyseliny [ N-/4-chlorfenyl/-N-/fenylacety1/amino]-1-piperidinkarboxylové. Teplota tání: 108 °C.
Příklad 2
Způsobem z příkladu 1 a za použití popřípadě ekvivalentních množství vhodného etylesteru kyseliny 4-arylaminu-1-pipericiOnkarbuxylové a vhodného arylacetylchluridu namísto etyletteru kyseliny ^[/^-сНогГегц^ашСо]-l-piperiiHk^rboxyLové a benoθnoaceyychhoridu užívaných ve výše uvedeném příkladu, te připraví tyto sloučeniny:
II ch3-ch2-o-c-
H
O
II ,
N-C-CHj-Ar1
Ar
| Ar | --- | Teplota tání | |
| 2,6-(CH3)2-C6H3 | 2-thienyl | 94,5 | °C |
| 4-CI-C5H4 | 2-thitoyl | 98,5 | °C |
| 4-01-^ | 4-Cl-C6H4 | 127,5 | °C |
| 4-Cl-C6H4 | 4-ch3-c6h 4 | 112,5 | °C |
| 2-Cl-C6H4 | c6h5 | 123^ | °C |
| 2-C1, 6-CH3-C6H3 | c6h5 | • 114^ | °C |
| 4-F-C6 H4 | CgH5 | 82,0 | °C |
| 3,4-(Cl)2-C6H3 | C6H5 | 115^ | °C |
| 3-01-^ | C6H5 | 92,0 | °C |
| 4-01-^ | 4-F-C fi H4 | 109,0 | °C |
| 4-C.-C6H4 | 3-CH3-C6H4 | 121,5 | °C |
| 4-Bf-C6H4 | C6H5 | 114Д | °C |
| 4-CI-C6H4 | 3-0CH3-C6H4 | 121,2 | °C |
| 4-Cl-CgH4 | 2-Cl-C6H4 | 139,3 | °C |
| 4-Cl-CgH4 | 3-Cl-C6H4 | 142,7 | °C |
| 2-C1, 6-CH3-C6H3 | 4-C!-C6H4 | 95,6 | °C |
| 4-C.-C6H4 | 2,6-(CH3)2-C6H3 | 120,4 | °C |
| 3,4-(Cl)2-CgH3 | 4-Cl-C6H4 | 136^ | °C |
| 2 ,5- (CL)g-C6H3 | 4-Cl-C6H4 | D7,0 | °C |
| 2,6- (Cl )2-C6H3 | 4-Cl-C6H4 | 140^ | °C |
P říkl ad 3
К míchanou roztoku 8 (Hlů etylesteru tyseliny 4-[[(2,б-iimetylftnol)aainoJ-1-ppρptiiiokarboxylové ve 4 dílech pyridinu a 80 dílech benzenu se přikape roztok 7,7 dílů benzennactylchloridu v . 40 ml benzenu. Po skončeném přikapávání se reakční safe zaseje k věru pod zpětným chladieem a míchá při této teplotě po dobu 3 ho^in 45 minut.
Reakční směs se ochladí a zfiltuje. Benzenová fáze se promyje vodou a potom rozookem hydrugetohhičit&ou sodného a vodou. Po odpaření se získá olejovitý odparek, který ztuhne po rozetření v výC^k 5 dílů etylesteru kyseliny 4-[(N-/2,б-diаeeylfθIoУlí-
-N-(fenylecetyl)amiouO-1-piρeгidO;kcarboxy!ové. Tpplota tání: 106 °C.
Příklad 4
К míchanému roztoku 15 dílů etylesteru kyseliny 4-[(4-chlorfenyl)amino°-1-piperidinlMr-boxylové, 5,'4 díl^ů Ν,Ν-dietyettenaminu a 160 dílů benzenu a· přikape 11,07 dílů 4-nstoxvbenzenacctyliChoridu pří toplotě 32 nř 40 °C. po skončeném přika^ní se reakční směs míchá n zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí a zfiltiuje. Filtrát se promývá opakovaně vodou, hydrogaenuiičitaném sodným a vodou, efiltuije a odpaří ve vakuu. Olejovitý odparek se krystaluje ze směsi 56 dílů lil^OKybisetanu a 40 dílů hexanu. Surový pevný produkt se oddiltruje a překrystaluje ze směsi benzenu a 1,1*-oxybisetanu, přičemž se získá aí 3 díly etyestoru ^seH^ 4-[N-(4-chlorienyl)-N-/(4-metoxyfetnT)aceeyl/tmino0-1-piperldinkarboxylové. Teplota tání: П7 °C.
Příklad 5
Směs 4,5 dílů N-(1-cykloppntyl-4-piperidyl)-2-pyrimidnyfaiminu, 3,4 dílů 3-metylbenzenaceeylchloridu, 2 dílů u^h^i-čiDn^u sodného a 180 dílů dimetylbenzenu se míchá a vař pod zpětným chladičem po dobu 17 h. Přikape se dalších 9 dílů 3-У·nylbnnzentaetyllhloriUu· Po skončeném přidání se pokračuje v míchání a vaření pod zpětným chladičem po dobu ’ 67 hodin. Reakční směs se ochladí, přidá se voda a vrstvy se odddlí. Orgardcká fáze se extrahuje roztokem zředěné kyseliny chlorovodíkové. Spojené vodné fáze se promyjí benzenem e alkalizují zředěným roztokem hydroxidu sodného za chlazení ledovou lázní.. Produkt se extrahuje dvakrát trichOomeeatney. Spojené extrakty se suší, filtrují a od^aí. Odjparek se převádí ve 2-propanolu na ěťavelanovou sůl. Sůl se získá iittrací a dvakrát krystaluje: nejprve z - etanolu a potom z mmeanolu, čímž se získá 1 díl Ž^avelmu ' N-(1-cykloppetyll4-pPpeerdyl)-3-Уθeyl-N-(2-pyriyidtnyl)etzntnacntayidu. Teplota toní: 204J °C.
Pčíklad 6
Způsobem podle příkladu ‘ 5 a použitím ekvivalentních mmc^i^í vhodného N-errl-4-pipenidylaminu a vhodného jako výchozích sloučenin se zístaaí náslecdiuící sloučeniny ve fomě báze nebo ve foímě adiční sooi s kyselinou po působení vhodnou kyselinou:
O ,
Ar
| L | Ar | Ar' | Báze nebo sůl | ..Teplota tání | |
| O | 3-pyridyl | C6H5 | (E)-2-butendioát | 2U,6 °C | |
| O | 3-pyridyl | 3-CH3-c6H4 | (E)-2-butendioát | 250,3 °C | |
| D- | 2-pyridyl | 3-CL-e6H4 | (C00H)2 | 205,9 °C | |
| O | 2-pyridyl | 3-®3-C6H4 | báze | 107,8 °C | |
| 2-pyridyl | 4-Cl-C6H4 | báze | 119,2 °C | ||
| o | 2-pyridyl | 2-thienyl | báze | 129,4 °C | |
| 2-pyridyl | C6H5 | báze | 108,8 °C | ||
| d- | 2-pyriyidinyl | C6H5 | (COOH)2 | 223,5 °C |
pokračování tabulky
| L | Ar | Ar1 | Báze nebo sůl | Teplota tání |
| (СНз)2-СН- | 3-pyridyl | СбН5 | báze | 129,4 °С |
| (СН3)2-СН- | 3-pyridyl | 3-С1-СбН4 | báze | 117,7 °С. |
| (СНз^-СН- | 3-pyridyl | 4-С1-СбН4· | báze | 1-46,6 °С |
| (СНз^-СН | 3-pyridyl | 2-thi.enyl | báze | 126,7 °С |
| (СНз)2-СН- | 3-pyridyl | 3-СН3-СбН4 | báze | 100 °С |
| (СНз^-СН- | 2-pyridyl | 3-С1-С6Н4 | báze | 102,6 °С |
| (СНз^-СН- | 2-pyridyl | СбН5 | báze | 72,1 °С |
| (СНз)2-С^^ | 2-pyridyl | 4-С1-С6Н4 | báze | 83,3 °С |
| (СНз)2-С^^ | 2-pyridyl | 3-^-^4 | (С00Н)2 | 190,6 °С |
| (СНз^-СН- | 2-pyridyl | 2-thlenyl | (COOH)2 | 196,1 °С |
| (СН3)2-СН- | 2-pyrimidinyl | 4-С1-СбЙ4 | (COOH)2 | 195,7 °С |
Příklad 7
Směs 5 dílů Betylesteru kyseliny 1“(1-metyD-4-(feiyaamino)-4-piperidi]kcerboxylové, 24 díly 4-chlorbtnz<fincefylchloridu, 4 díly uhličitanu sodného a 180 dílů dimetylbenzenu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 32 hodin. Reakční směs se ochladí, promývá zředěným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou: získají se tři vrstvy. Olej a vodná fáze se spojí a alki^allz^^lí zředěným roztokem hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje 4-metyl-2peenannonem. Extrakt se promyje vodou, suší, (ittnjje a odppař. Odparek se převede ve 2-prnpanolu na sůl s kyselinou čl^elovou. Sůl se získá fitra^cí a krystalujte ze směsi 2-propanolu a 2,2'-nзybispnopannnu, čímž se získá 5 dílů S^velanu (48 %) mefylfstfru kyseliny ^[N-G-chlorf enyl) fhftyl-Nfeenylaminэj-1 -(1 -metyl·· etyl-4-piperddikaarЪjχylnvé. Teplota tání: 154,2 ’ °C.
příka d 8
Způsobem podle příkladu 7 a použitím ekvivalentních mnnoství vhodného 4-arylcminn~4-pipfridinkccгbnχllátu a vhodného cItllccetylhlljtidu jako výchozích sloučenin se získaj následující sloučeniny ve formě volné báze nebo ve foímě adiční soH s kyselinou po působení vhodné kyseliny:
O
-R
-СН2-АГ1
| L | Ar1 | B | Báze nebo sůl | Teplota tání |
| (CH3)2-CH- | 3-СНз-СбН5 | C2H5 | (COOH)2 | 198,4 °С |
| (снз)2-сн- | c6H5 | С2Н5 | (E)-2-butendioát | 168,5 °С |
| (СНз)2-СН- | 2-thienil | С2Н5 | (С0О1)2 | 156,8 °С |
| (CH3)2-CH- | 4-С1-С6Н4 | c2h5 | НС1 | 191,5 °С |
| (CH3)2-CH- | 3-СН3-СбН4 | CH3 | (С00Н)2 | 170 °С |
| (CH3)j-CH- | 3-С1-р.6Н5 | CH3 | (С00Н)2 | 152,2 °С |
| (СНз)2-СН- | С6н5 | . CH3 | (С00Н)2 | 165,5 °С |
| (СНз)2-СН- | 2-thL.enil | CH3 | (COOH)2 | 173,6 °С |
| o- | 4-С1-СбН4 | C2H5 | (E)-2-butendioát | 195,6 °С |
| с6н5 | С2Н5 | (E)-2-butendioát | 203,3 °С | |
| 3-Cl-C6H4 | C2H5 | (E^a-butendioát | 207,8 °С | |
| D- | 3-CH3-C6H4 | C2H5 | (EJ-a-butendioát | 188,1 °С |
| o | C6H5 | СН3 | (С00Н)2 | 197,2 °С |
| 2-thienyX | CH3 | (С00Н)2 | 166,4 °С | |
| o | 3-01-^4 | CH3 | báze | 94 °С |
| o | 3-СН3-С6Н4 | СН3 | (С00Н>2 | 189,5 °С |
Příklad 9 .
K míchané směsi 4,4 dílů 1-(1-metyletyl)-N-fenyl-4-pi'peridylminu, 5,3 dílů uhličitanu sodného a 180 dílů benzenu se přikope 5 dílů bennennactylchloridu. Po při kapání se pokračuje v míchání a vaření pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladd, promyje opakovaně vodou a h^f^jro^í^J^v^u^HČiani^i^m sodným a znovu vodou, suší, fHruje a odjptfí. Odparek se převede v hydrocchorid ve směsi 2,2*o^3^y^t^:^i^]?:^(^i)a^nu a 2--ro-anolu. Vzniklá sůl se odfiiruje a krystaluje ze směsi a S^-oxibispropanu, čímž se získá 2,5 dílů
N-El-H-mety^lil)--L-Гpdldyl]-eifebnLnθeiencneaamidhldrochlorLdu. Teplota tání: 184,4 °C.
Příklad 10
Způsobem z příkladu 9 a použitím ekvivalentních množství příslušného N-aryl-4-piperidylaminu a vhodného arylacetylchloridu jako výchozích sloučenin se zítkaaí následnicí sloučeniny ve formě báze nebo ve formě adiční sooi s kyselinou po působení vhodné kyseliny.
O c , 4--' N-C-CHj-Ar’
Ar
| L | Ar . | Ar’ | Báze nebo sůl | Teplota tání |
| (CH-Jg-CH- | C6 H5 | 3-ch 3-c6h4 | HC1 | 173,6 °C |
| (CH3)2-^CH- | C6 H5 | 3-Cl-C6H5 | HC1 | 204,8 0<3 |
| (CH3)2-CH- | c6H5 | 2-thienyl | (E)-2-butendioát | 1613,1 °C |
| CH3 | 2,6- (CH3)2-C6H3 | Dl | báze | 95,5 °C |
| 0H3 | 4-Cl-C6H 4 | báze | 115 °c | |
| C2H5 | 4-Cl-C6H4 | 3-0CH3-C6H4 | báze | 90,7 °C |
| nC^y | 2,6- (CH3)2-C6H3 | 2-thienyl | (C00H)2 | 153 °C |
| nC3H7 | 2,6-(CH3)2-C6H3 | C6H5 | (C00H)2 | 161 °C |
| ch2=ch-ch2 | 4-CI-C6H4 | 2-thienyl | HC1 | 227,5 °C |
| O D- | c6h5 | 4-Cl-C6H4 | báze | 12§,1 °C |
| C6H5 | 3-CH3-C6H4 | (E)-2-butendioát | 161,3 °C | |
| D- | ||||
| C6H5 | 2-thienyl | báze | 119 0C | |
| O | ||||
| CgH, | >-cl-c6h4 | báze | 121,8 °C | |
| □>- | ||||
| C6H5 | C6H5 | báze | 139,8 0C | |
| D- | ||||
| o | 3--pyyidyl | 4-C1-C.H- | báze | 149,9 °C |
| 3-pyridyl | 3-Cl-C6H4 | 2 HC1. 1/2 HgO | 236,6 0C | |
| o | 3-pyyidyl | 2-thienyl | báze | 159,8 °C |
| C6H5 | 4-CI-C6H4 | HC1 | 265,8 °C | |
| o | cóH 5 | 3-Cl-C6H4 | HC1 | 255,4 °C |
Příklad 11
Suspenze 1,25 dílů amidu sodného v 56 dílech benzenu se míchá v dusíkové atmosféře a zahřeje se na teplotu 40 °C. Potom se přikape rpztok 6 dílů N-Cé-chl-orfei^D-toH-meeyletyl)-4-piperidylaminu v 56 dílech benzenu. Po přidání se reakční směs míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin 45 minut. Směs se ochladí na teplotu 25 °C a potom se přidá 7,8 dílů 3,--ilchlorbčnzčnaaetydchloriiu v 88 dílech benzenu. Po míchání a vaření pód zpětným chladičem po dalSÍ 2 hodiny se reakční směs ochladí a piřidá se 80 dílů vody. Reakční směs se okysseí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná kyselá fáze se Ukalízuje roztokem hydroxidu sodného a volná báze se extrahuje t^rchk^l.(^r^<9t^i^e^m. EcXrakt se suší, filtruje a odplato Odparek se rozpussí ve směsi 80 dílů 1,1*-oxybisetanu a 120 dílech hexanu. Roztok se . ochladí přes noc na teplotu -10 °C, zfiltruje od nečistot a ftirrát se znovu odp^l. Odparek se rozpučí ve 120 dílech 1,(*-oxybisčtnnu, vyčeří aktivním uhlímm zfiltruje a odp^í. ^sledně zmíéný tdparčk se k^taluje z hexanu při teploto -10 °C, čímž se získaáí 2,2- díld 3,4-iichlor-N-(4-chlotfenyl)-N-[1-.1l-íetdlčtdl)--ipičeridyl]čeneenlcetacHďu. Teplota toní: 101,7 °C.
Příklad 12
Způsobem po<^le příkladu 11 a použitm č]krivllčntních minoství vhodného ---nrd---pipečidylaminu a vhodného arylacetylchloriiu jako výchozích sloučenin, získal se následnici sloučeniny ve formě báze nebo ve formě adiční soH_ s kyselinou po působení vhodné kysce!^:
4-brttl-N-(4-chloofeenl)-]--[.1-11metylčtyl)--ipič®iidylebeneenacetaíii, t. t. 118,1 °C 4-chlor--- (2, ó-cHmety^ery].) ---Tl — (1 -mýto ty y) M-^perity 1] bčnzennčcčeamdhydгothlotii, t. t. 268,2 °C, --(^chtorlfen^)---(1 -metytotyl)--- f!-(tometydetyl^-^l^rityl] bčnz·nnčcčald.d, teplota tání 104,9 °C.
Příklad 13
Směs 5C dílů --(fenylaminu)-1-(fenylíetyl)-4-pičeridinnar0x:aaíiiu a 600 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení se reakcí směs zktncennrujč ve vakuu na _ objem 400 dílů, načež se vyloučí sraženina, která se octtilteuje, promyje vodou a 2-propanonem a získaj se 43 díly iihyirochloriiu 4-(1^^1lminn)-1-(fern'lmčyd)---piperidiIkeвrboxyltvé k^^<^eliny· Teplota tání: 261 až 263 °C (rozklaď)
Směs 19 dílů iihyirochltriiu 4-(fendlníino)-(-(fenylíečyl)---pPperddiketrUxylové kyseliny, 14,4 dílů kyseliny sírové a 64 dílů člnnoisl·. · se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Rozppuutědlo se dekannuje. Zbytek se rozpučí ve vodě. _ Vodiý roztok se alkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje směsí íítylbčnzčnu a 2,2*-oxybispropanu. Spojené organické vrstvy se suěí síranem hořečnatým, filtrují a odp^l. Olejovitý odparek se rozpuutí ve 200 dílech 2,2-ooxybsipoopnnu a do roztok se uveé p13nmý chlorovodík. Vylou^ný hydrocciorid se oddi-lt^je, promne 2-^(^^10^ znovu zfiltruje a suěí, čímž se získá
11,5 dílů etylesteru kyseeiny 4-(fenyleíino)-(fčnylíečyd)-4-i1peridilkcnrbt- xytové. 'Teplota toní: 212 až 214,4 °C.
K míchanému a pod zpětným chladičem vařenému roztoku to 1,4 dílů etyl^esteru kyseliny 4-(fenylníino)-1-(fendleítyl)-4-pipčridikkarboxylové v 640 dílech suchého benzenu se přikape roztok 172 dílů iihyirt-bi8-(2-íčttxyčttxy)nluíinátu sodného ve f^ť^imě 70!# benzenového roztoku ve 160 dílech suchého benzenu.
po přisní se pokrajuje v míchání po dobu 2 hodin 30 minut při teploto 80 °C. · ^akfiní směs se tchladí, vlije do ledové vody, alkalizuje roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje do benzenu. Ectrakt se promyje dvakrát vodou, suší, fixuje a odp^l. Odparek se převede ve síísí l-propan^u a (,1*-oxybisčtnnu na 1^(^i^(^(^c^1c^i^íí. Sůl se získá filiací, vaří ve 2-prtianolu a po ochlazení se produkt oOdilltujč.
Vaří se ještě jednou v acetonitrilu a sůl se po ochlazení znovu odfiltruje. Volné báze se uvolní obvyklým způsobem. Po extrakci do 1,1'-oxybisetanu se promyje vodou, suší a odpaaí, čímž se získá 56,6 dílů 4“(itnylaonncO-Ί-(eenylmetyl)-4-piptrfdylmttannlu ve formě olejovitého odparku.
K roztoku 32 fílů 4-(Íenylamino)-1-(fenylmeeyl)-4-piperfdynietanolu v 90 dílech benzenu se přidá 0,2 dílů Ν,Ν,Ν-treetytУznzemeeayn8monižmcaloridž a 150 dílů 60% roztoku hydroxidu sodntho. Za intenzivního míchání se přikape 10,9 dílů dimeeolsuuiéOu při teplotě nižší než 30 °C. Po přidání se pokračuje v míchání při teplotě místnoosi nejprve po dobu 2 hodin 30 mi^^u,, potom po přidání druhtho poddlu 2,6 dílů fimetolsuUiá0u po dobu 1 hodiny 30 minut. Reakční směs se ochladí ledovou vodou a přidá se 200 ·dílů vody. Organická fáze se odčte ěí a vodná se extrahuje do benzenu. Spojent organickt fáze se promyjí vodou, suší, filtrují a odppri. Zbytek se čistí sloupcovou na si.lkkagelu s použitím směsi trechdom[letanu a 3 % metanolu nasycentho amoniakem jako elučního činidla. Shromáždí se čistt frakce a -luční činidlo se odpaří, čímž se získá 24,8 dílů odparku 4-(yetdxymeeol)“ -N-fennl-1 -(ienylme tyl)-4-pi peri dylaminu.
Směs 10 dílů 4-(yetooχшУteO)-N-ffeyl-1-(fenylyetoУ.)-4-piperfdyamminu. a 200 dílů kyseliny octová se hydrogenuje za atmosférickho tlaku a při teplotě místnost se 2 díly 10® přládlovthd katalyzátoru na uhlí. Po spotřebování vypočt-ntho vodíku se katalyzátor dOfilOIUjt a filtrát se odppaí. Oleeovitý odparek se rozpustí ve vodě, ochladí a alkalizuje hydroxidem amonným. Produkt se extrahuje do trilhOoryetanu. Etrakt se promyje vodou, suší, iiiruuje a o^jpe^ají. Oletovdtý odparek se čistí šloupcovou chromeatorsai! na siiikagelu s použitím směsi etanu a metanolu v poměru 90:10 nasycent amoniakem, jako elučního činidla. Čistá frakce se shromáždí a eluční činidlo se odppaí, čímž se získá 4,5 dílů 4-(((-03^1(0-1)-N--'ennl-4-aiatridyaayinu ve formě olejovitého odparku.
Směs 10 dflů 2-brompropřУU, 9 dílů 4-(yíeootmtOel))((~f(tlnl-4-aiperifyaaeiУž, 4,9 dilů Ν^^Ο-Ογ^^ηθ^^ a 72 dílů Ν,Ν-dieetyaacetamidu se míchá a vaří po dobu 10,25 hodin pod Zpětným chladičem. Po ochlazení se vznnkaý -,--dit0y-eayřayinhmdrdУrdyif dčdflOruje a íLLOrát se zředí vodou. Produkt se extrahuje do myeyabtnzenu. EOrakO se promyje důkladně vodou, suší, ПОГш— a odapM. Opartk se čistí sloupcovou ohromaoortřií na silkaarelu za pauužOí směsi Ог^^оуetanu a e^t^i^T^t^lu v poměru· 90:10, jako elučního činidla. Čistě frakce se' ' slrdyyažuží a eluční činidlo ge odppai, čímž se získá 5,7 dílů (42,6 %) olejo^tého odparku 4- (yytoxymyeyl)-1-(1-yetylaetj)-N-fenyl-4-piperidmlatinu.
K míchanému roztoku 5,5 dílů 4-(yetoxtУmtylL-1-(1-myeojctyl)-N-feiyl-4-pPpcrfjyřaшinž v 5·6 dílech benzenu se přikape roztok 13,8 dílů benieenřetylchlorifž ve 45 dílech benzenu při oepldtě 26 až 32 °C. Po stončení se ^kraftujt v míhání nejprve po dobu 1 hdiny při tepldtě 26 až 12 °C a potoy po dobu 3,6 hdiny při teplotě 38 až 55 °C. Po ochlazení se vyloučený produkt o^:^i^;je a převede na lydrochlorid ve směsi 2-ardařnolu a 2-propadnu (v objemovte poměru 5:1). Sůl se získá ii.ira^cí a rozpuusí v absolutním etanolu. Po stání po dobu 72 ho^i.n při teplotě yístnossi se vyloučený produkt χ^ΙΟι™;—, promyje malým množstvím 2-aro]:řLnonu a suší, čímž se získá 1,05 dílů hydrochlorifu N-[4-(yetdx;jImtyl)-1-(1 -ee tyle О^^^р^егЬу^-М-^пагЬепе nace eaaeidu. Teplota tání 249J °C.
P říkl a d 14
Opakováním způsobu podle stupňů 1 až 4 z příkladu 13 za po^iužtí ekvivalentního ennožOví přísu^n^ho nižšího diřlkylsulfá0u ve stupni 5, připraví se náss-d^ící metzprodukOy z vhodných výchozích sloučenin:
4-(y ee ootmm í-O ))N-( 3-m у tylfenyl) — 1 - (i* eny ly eeo l )- 4-pi pe ri dyaay in,
4- (eetootme t-a)-N- H-yet-tli-ya УМ- - ienyame tyl )-4-pi peri dyasein,
4- (eetootmetya)--N- (2-mtO—tli-yn))-1(fenylmeeylL-4-aiatrifmlřeiy, --(4 ^1^^6^1-4-- (yetotmmttol )-1 -(feni^e tyl)-4-pi peri dyřaeiy, --(e0dtmmtyml-N-feni'm-1--(feУl-ee tyl)-4-pi perfdyaaeiy a
4-(etoxymetyl)-N-(fluorfenyl)-1-(fenylrnetyl)-4-pi peridylamin.
Příklad 15
Způsobem podle stupně 7 příkladu 13 a použ.itím ekvivalentních množství příslušného N-ary1-4-(nižší alkoxymetyl)-1-(fenylmetyl)-4-plperidylaminu a vhodného arylacetylchloridu jako výchozích sloučenin se připraví následující meziprodukty:
N-[4-(me toxyme tyl)-1-(fenylrne tyl)-4-pi peri dylj -N-fenylbenz enace tam i d,
N-L 4-(me toxym e tyl)-1-(fenylm e tyl)-4-pi peri dyl]-N-(3-metylf enyl)ben zena c e t am i d, N-[4-(metoxymetyl)-1-(fenylrnetyl)-4-piperidyl]-N-(4-metylfenyl)benzenacetamid, N-[4-(metoxymetyl)-1-(fenylmetyl)-4-piperidyl]-N-(2-metylfenyl)benzenacetamid, N-(4-fluorfenyl)-N-[4-(metoxymetyl)-1-(fenylrnetyl)-4-piperidyl] benzenacetamid, N-[4-(etoxymetyl)-1-(fenylmetyl)-4-piperidylJ-N-fenylbenzenacetamid, N-[4-(etoxymetyl)-1-(fenylmetyl)-4-piperidyl]-N-(4-fluorfenyl)benzenacetamid, N-[4-(metoxymetyl)-1-(fenylmetyl)-4-piperi dyl]-N-fenyl-4-metylbenzenacetami d, N-[4-(metoxymetyl)-1-(fenylmetyl)-4-piperidyl]-N-fenyl-4-metoxybenzenacetamid a N-[4-(metoxymetyl)-Ir(fenylrnetyl)-4-piperidyl]-N-fenyl-2-thiofenacetemid.
Claims (4)
- Způsob výroby nových N-aryl-N-(4-piperidyl)arylacetemidů obecného vzorce I,I Ar (I) ve kterémL znamená až Q-alkylovou skupinu, až Cg-cykloelkylovou skupinu, cyklopropylmetylovou skupinu nebo propenylovou skupinu,Ar znamená fenylovou, mono- nebo disubstituovanou fenylovou, pyrldylovou nebo 2-pyrimidinylovou skupinu, přičemž každý substituent v uvedené mono- nebo disubstitováné fenylové skupině je nezávisle zvolen ze skupiny obsahující halogen a C| až C2-alkylovou skupinu,Ar' znamená fenylovou, mono- nebo dlsubstituovanou fenylovou nebo thienylovou skupinu, přičemž každý substituent v uvedené mono- nebo disubstituovené skupině je nezávisle zvolen ze skupiny obsahující halogen, metylovou a metoxylovou skupinu aX znamená vodík nebo C| až C^-alkyloxykarbonylovou skupinu, a jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se acyluje sloučenina obecného vzorce VINHI Ar (VI) kde L, Ar a X> mají výše uvedený význam, arylacetylhalogenidem obecného vzorce VII (VII) kde Ar1 má výše uvedený význam, v netečném organickém rozpouštědle, s výhodou za přítomnosSi báze, načež se popřípadě připravují fyziologicky neškodné adiční s^o^i finálních reakčních produktů s kyselinami.
- 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu N-H-ciloofen^)--!--!-H-metyletyl^^piperidylJbenzenacetamidu a jeho fyziologicky neškodné sooi, vyznnauuící se tím, že se uvádí do reakce N-(4-chltrfenyl)-N-(4ppPnrridyl)btzttnacttamid s 2-brompro) panem, a popřípadě.se připraví z ^akčního produktu fyziologicky neškodná adiční sůl s kyselinou.
- 3. Způsob podle bodu 1 pro- výrobu N-(4-chlorftnyl--N-(1-ttll44-pPnerilyl)ntnztnacetamidu a jeho fyziologicky neškodné adiční sooi s kyselinami, vyz^a^ící se tím, že se uvádí do reakce --(—-chloríttyl)-N-(4ppPneridyl)tenttaaceaamid s jodethaMm, a popřípadě se připraví z ^akčního produktu fyziologicky neškodná ediční sůl s kyselinou,
- 4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 3“Chltr-N-(1-cyklthtxyl+5-piperidyl)-N-etly)lnenznnacetamidu a jeho fyziologicky neškodné adiční soU s kyselinami, vyznaač^ící se tím, že se uvádí do reakce 1-cykltheeyl-N-ftntl-4-piptridylamit s 3-chltrbttznnaactylchloridem, a popřípadě se připraví z ^akčního produktu fyziologicky neškodná adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61513175A | 1975-09-23 | 1975-09-23 | |
| US71375676A | 1976-08-12 | 1976-08-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS222663B2 true CS222663B2 (en) | 1983-07-29 |
Family
ID=27087421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS766139A CS222663B2 (en) | 1975-09-23 | 1976-09-22 | Method of making the new n-aryl-n-/4-piperidyl/-arylacetamide |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6016417B2 (cs) |
| AT (1) | AT363935B (cs) |
| AU (1) | AU510029B2 (cs) |
| BG (1) | BG27543A3 (cs) |
| CA (1) | CA1068271A (cs) |
| CH (1) | CH628623A5 (cs) |
| CS (1) | CS222663B2 (cs) |
| DE (1) | DE2642856A1 (cs) |
| DK (1) | DK150478C (cs) |
| ES (1) | ES451768A1 (cs) |
| FI (1) | FI61482C (cs) |
| FR (1) | FR2325377A1 (cs) |
| GB (1) | GB1539473A (cs) |
| GR (1) | GR58469B (cs) |
| HU (1) | HU172964B (cs) |
| IE (1) | IE43802B1 (cs) |
| IL (1) | IL50522A (cs) |
| IT (1) | IT1073893B (cs) |
| LU (1) | LU75837A1 (cs) |
| NL (1) | NL187267C (cs) |
| NO (1) | NO147672C (cs) |
| NZ (1) | NZ181972A (cs) |
| PH (1) | PH12497A (cs) |
| PL (2) | PL192578A1 (cs) |
| PT (1) | PT65631B (cs) |
| RO (1) | RO70079A (cs) |
| SE (1) | SE427839B (cs) |
| SU (1) | SU747424A3 (cs) |
| YU (1) | YU39973B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA765684B (en) * | 1975-09-23 | 1978-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides |
| JPS62260786A (ja) * | 1986-05-08 | 1987-11-13 | 株式会社ヘキトク | 燻瓦の製造ラインにおける焼成工程後の表面仕上げ装置 |
| JO2769B1 (en) | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor |
| JO2642B1 (en) | 2006-12-08 | 2012-06-17 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| JO2849B1 (en) | 2007-02-13 | 2015-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| US8933101B2 (en) | 2007-04-23 | 2015-01-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
| RU2480462C2 (ru) * | 2007-04-23 | 2013-04-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные пиридина, используемые в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов допаминовых рецепторов 2 |
| RU2464268C2 (ru) | 2007-04-23 | 2012-10-20 | Янссен Фармацевтика Н.В. | 4-алкоксипиридазиновые производные в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов рецептора 2 допамина |
| CA2729313C (en) | 2008-07-03 | 2016-08-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-ht6 receptor antagonists |
| CA2730774C (en) | 2008-07-31 | 2016-09-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted-pyridines as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
| CN118496638B (zh) * | 2024-07-22 | 2024-11-22 | 海安浩驰科技有限公司 | 一种抗紫外车窗膜及其制备方法 |
-
1976
- 1976-09-06 NO NO763054A patent/NO147672C/no unknown
- 1976-09-08 NZ NZ181972A patent/NZ181972A/xx unknown
- 1976-09-16 FR FR7627870A patent/FR2325377A1/fr active Granted
- 1976-09-17 AU AU17878/76A patent/AU510029B2/en not_active Expired
- 1976-09-20 CA CA261,551A patent/CA1068271A/en not_active Expired
- 1976-09-20 RO RO7687590A patent/RO70079A/ro unknown
- 1976-09-20 LU LU75837A patent/LU75837A1/xx unknown
- 1976-09-21 GB GB39099/76A patent/GB1539473A/en not_active Expired
- 1976-09-21 JP JP51112527A patent/JPS6016417B2/ja not_active Expired
- 1976-09-21 GR GR51742A patent/GR58469B/el unknown
- 1976-09-21 IL IL50522A patent/IL50522A/xx unknown
- 1976-09-21 CH CH1194876A patent/CH628623A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 IT IT51370/76A patent/IT1073893B/it active
- 1976-09-22 CS CS766139A patent/CS222663B2/cs unknown
- 1976-09-22 ES ES451768A patent/ES451768A1/es not_active Expired
- 1976-09-22 DK DK427876A patent/DK150478C/da active
- 1976-09-22 YU YU2336/76A patent/YU39973B/xx unknown
- 1976-09-22 HU HU76JA00000767A patent/HU172964B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 PT PT65631A patent/PT65631B/pt unknown
- 1976-09-22 NL NLAANVRAGE7610513,A patent/NL187267C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 FI FI762698A patent/FI61482C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 AT AT0702976A patent/AT363935B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 IE IE2095/76A patent/IE43802B1/en unknown
- 1976-09-22 PL PL19257876A patent/PL192578A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 SE SE7610501A patent/SE427839B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 PH PH18928A patent/PH12497A/en unknown
- 1976-09-22 PL PL1976216213A patent/PL117323B1/pl unknown
- 1976-09-23 SU SU762405548A patent/SU747424A3/ru active
- 1976-09-23 DE DE19762642856 patent/DE2642856A1/de active Granted
- 1976-09-23 BG BG034265A patent/BG27543A3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4656181A (en) | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same | |
| JP4754494B2 (ja) | Ｎ−［フェニル（アルキルピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用 | |
| DE69806141T2 (de) | Indazoleamid-verbindungen als serotoninergene mittel | |
| US4369184A (en) | 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives | |
| CS222663B2 (en) | Method of making the new n-aryl-n-/4-piperidyl/-arylacetamide | |
| DE1445080B2 (de) | 1-(gamma-benzoylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsaeureamide und verfahren zu ihrer herstellung | |
| Carceller et al. | Synthesis and structure-activity relationships of 1-acyl-4-((2-methyl-3-pyridyl) cyanomethyl) piperazines as PAF antagonists | |
| JPH0283375A (ja) | ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体 | |
| KR900006742B1 (ko) | N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체 및 노인성 치매용 약제 | |
| HU191494B (en) | Process for producing of pipridindion derivatives and medical products consisting of such preparates | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| US3479346A (en) | N-acyl-n- (and n,n-bis-) ((1-piperidyl)-lower-alkyl)amines | |
| US4066758A (en) | N2 -naphthalenesulfonyl-L-arginine derivatives, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
| JPS62198680A (ja) | １，６−ナフチリジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| HU220613B1 (hu) | Nikotinsav-észterek, eljárás előállításukra, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és új eljárás a nikotinsav-észterek intermedierjeinek előállítására | |
| JPH02169572A (ja) | ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩 | |
| JP2006508110A (ja) | 新規な２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−ピリジノン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| US3128276A (en) | Optionally alpha-substituted 1-amino-2,3, or 4-(cyclohexyl/- phenyl) methylpiperidines and precursors | |
| Yen et al. | Compounds related to 4-diisopropylamino-2-phenyl-2-(2-pyridyl) butyramide. Synthesis and antiarrhythmic activity | |
| NO168640B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye alfa, alfa-diaryl-4-aryl-4-hydroksy-1-piperidinbutanamid, n-oksyder | |
| KR102447231B1 (ko) | 설폰아미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| DE2539364C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Piperidinsulfonamiden | |
| KR960000073B1 (ko) | 신규의 치환된 3-피페리딘아민 또는 3-아제핀아민, 그들의 제법 및 그들을 함유하는 약학적 조성물 | |
| JPH0127062B2 (cs) | ||
| US6355804B1 (en) | Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives |