FI61482B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamider - Google Patents

Description

ΓΒΐ m\ KUULUTUSJULKAISU ,14Ä9 Mi '' UTLÄGG NINGSSKRI FT Ol4ÖZ

Patentti syönet Ly 13 1932 (51) Ky.ik.3/Int.ci.3 C 07 D 211/58 * 211/66 , 401/12, 409/12 SUOMI—FINLAND (21) ρ»*·"«'*>·|<·'»«»-p»t*nuMöknin| 762698 (22) H*k*mlipllvl — Ansöknln|*d«g 22.09*76 ^ (23) Alkupilvi — Glklghutsdag 22.09*76 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offanthg 2^.03*77

Patentti- ia rekisterihallitut .... ......... , , . in nl ' (44) Nlhtlvlktlptnon |t kuuljulkalmin pvm.— 30.04. Ö2

Patent· och registerstyrelsen Antttktn utlagd och utl.tkrift«n publictrtd (32)(33)(31) Pyy<l««y ttuoiktut—eugird prtor»t«t 23*09*75 i2.O8.76 USA(US) 615131, 713756 (71) Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap, Turnhoutsebaan 30,

Beerse, Belgia-Belgien(BE) (72) Stefan Sanczuk, Vosselaar, Hubert K. Fr. Hermans, Gierle, Belgia-Belgier. (BE) (7M Oy Kolster Ab ( 5M Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-aryyli-N-(l-L-l*-pipe-ridinyyli)-aryyliasetamidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara N-aryl-N-(l-L-l-piperidinyl)-arylacetami:ier

Uudet N-aryyli-N-(l-L-4-piperidinyyli)-aryyliasetamidit ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sydämen sykinnän epäsäännöllisyyttä.

Aikaisemmin on tunnettu muutamia N-aryyli-N-(4-piperidinyyli)-amideita, joilla on analgeettinen vaikutus. Näitä yhdisteitä on kuvattu seuraavissa: US-patenttijulkaisussa n:o 3 164 600 ja C.A., 77, 34 349a (’.372). Muiden eroavaisuuksien lisäksi eroavat keksinnön mukaiset antiarrytmiset (sykinnän epäsäännöllisyyttä poistavat) yhdisteet näistä tunnetuista yhdisteistä siinä suhteessa, että niissä on aryyliasetamidiryhmä kiinnittynyt piperidiinirenkaan 4-asemaan.

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-aryyli-N-(4-piperidinyyli)aryyliasetamidien valmistamiseksi, joilla on kaava (I):

l-OJ

\_/ >N-C-CH2-Ar (I)

Ar 2 61482 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa L on (c1~c1q)-alkyyli, (Cg-Cg)-sykloalkyyli, (Cg-Cg)-sykloalkyyli-alempi-alkyyli tai alempi alkenyyli; Ar on fenyy-li, mono- tai di-substituoitu fenyyli, pyridinyyli tai 2-pyrimidinyyli, jolloin substituentti mainitussa mono- tai disubstituoidussa fenyylis-sä on halogeeni tai alempi alkyyli; Ar^ on fenyyli, mono- tai di-substituoitu fenyyli tai tienyyli, jolloin substituenttina mainitussa mono-tai di-substituoidussa fenyylissä on halogeeni, alempi alkyyli, hydrok-si tai alempi alkyylioksi; ja X on vety, alempi-alkyylioksikarbonyyli tai alempi-alkyylioksimetyyli, jolloin kun Ar ja Ar^ molemmat merkitsevät fenyyliä tai substituoitua fenyyliä ja X on vety, niin L ei ole (Cg-Cg)-sykloalkyyli.

Substituentin L määrittelyssä käytetty termi " (C^-C^q)-alkyyli" tarkoittaa suora- tai haaraketjuista tyydytettyä hiilivetyradikaalia, jossa on 1-10 hiiliatomia, kuten esim, metyyliä, etyyliä, 1-metyyli-etyyliä, propyyliä, 1-metyylipropyyliä, butyyliä, 2-metyylibutyyliä, 1,1-dimetyylietyyliä, pentyyliä,'heksyyliä, heptyyliä, dekyyliä ja sen kaltaisia alkyylejä; sanonta "alempi alkyyli" tarkoittaa tässä hakemuksessa suora- tai haaraketjuista alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hiili-atomia, kuten esim. metyyliä, etyyliä, 2-metyylietyyliä, propyyli, butyyliä, pentyyliä, heksyyliä ja sen kaltaista; sanonta "alempi alkenyyli" tarkoittaa alkenyyliradikaalia, jossa on 3-6 hiiliatomia, kuten esim. 2-propenyyliä, 2-butenyyliä, 3-butenyyliä, 2-pentenyyliä ja sen kaltaista; termi "sykloalkyyli" tarkoittaa syklisiä hiilivetyradikaale-ja, joissa on 3-6 hiiliatomia, kuten syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä ja sykloheksyyliä; ja termi "halogeeni" tarkoittaa yleisesti halogeeneja, joiden atomipaino on pienempi kuin 127, so. fluoria, klooria, bromia ja jodia.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) kaavan (1-a) HOC L2.Ari — I 2

Ar mukainen yhdiste N-alkyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla, edullisesti antamalla mainitun yhdisteen (I-a) reagoida kaavan L-Y mukaisen reaktio-kykyisen esterin kanssa, jossa kaavassa Y on reaktiokykyinen esterira-dikaali, reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti emäksen läsnäollessa, tai 3 61482 b) kaavan (1-b) I-hTV » \ /\ li 1 (1-b) N-' N- C-CH2~Ar1

Ar mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa l?~ merkitsee (^“^ο)-alkyyliä, (Cg-Cg)-sykloalkyyliä tai (C5“Cg)-syklo-alkyyli-alempi-alkyyliä ja hiiliatomissa, joka on kiinnittynyt piperidiinityppeen, on ' ainakin yksi typpiatomi, hydrataan katalyyttisesti alkoholia L^-OH vastaavan aldehydin tai ketonin ja kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen seos sopivan katalyytin läsnäollessa, tai c) yhdiste, jolla on kaava (VII)

L>-/ Y

\ Am <VII>

Ar asyloidaan tarkoituksenmukaisella aryyliasetyylihalogenidilla, jolla on kaava (III) 0 halo-C-CHj-Ar1 (III) sopivassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti emäksen läsnäollessa, ja siinä tapauksessa että Ar1 lopullisessa yhdisteessä (I-b) on mono- tai di-hydroksifenyyli, edullisesti lisätään sopiva suojaryhmä mainittuun hydroksyyliin tai hydroksyylei-hin lähtöyhdisteessä (III), ja sen jälkeen kun lopullinen tuote on valmistettu poistetaan mainitut suojaryhmät alkalisella hydrolyysi1lä, ja d) haluttaessa saatu kaavan (I) tai (I-b) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Lähtöaine (1-a) saadaan seuraavan reaktiokaavion mukaisesti, jossa Ar, Ar"*· ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja P on suojaryhmä, kuten esim. fenyylimetyyli, alempi-alkyyli-oksikarbosyyli tai fenyylimetoksikarbo-nyyli.

4 61482 p.N~y* + halo-C-CH2-Ar' asyloiminen_^

Ar (II) (III) αχ suojaryhmän ff , PQi5tam_inen_> N-C-CH,-Ar I 2

Ar ( iV ) "GCL^-a,· L 2 (1-a)

Yhdisteen (II) asyloiminen yhdisteellä (III) voidaan suorittaa seuraamalla sinänsä tunnettuja N-asyloimismenetelmiä, esim. sekoittamalla ja kuumentamalla paluujäähdyttäen reaktiokomponentteja yhdessä sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti emäksen läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esim. aromaattiset hiilivedyt, kuten esim. bentseeni, metyylibentseeni ja dimetyylibentseeni, ja ha-logenoidut hiilivedyt kuten trikloorimetaani. Sopivia emäksiä ovat esim. alkalimetallikarbonaatit ja vetykarbonaatit, alkalimetalliami-dit kuten natriumamidi, ja orgaaniset emäkset, kuten esim. pyridii-ni ja N,h-dietyylietaaniamiini.

Suojaryhmän P poistaminen voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Kun suojaryhmä on fenyylimetyyli tai fenyylimetoksikarbo-nyyli se poistetaan helposti katalyyttisellä hydrauksella käyttäen sopivaa katalyyttiä, esim. hiilellä olevaa palladiumia, ja suojaryhmän ollessa alempi-alkyyli-oksikarbonyyli se voidaan helposti poistaa happamella tai alkaalisella hydrolyysillä. Hapan hydrolyysi voidaan 5 61482 suorittaa käyttämällä voimakasta mineraalihappoa, esim. kloorivety-, bromivety- tai rikkihappoa ja alkaalinen hydrolyysi voidaan suorittaa käyttämällä alkoholipitoista alkaalia, esim. kaliumhydroksidia 2-pro-panolissa.

Menetelmävaihtoehdon a) mukainen N-alkyloiminen voidaan sopivasti suorittaa antamalla yhdisteen (I-a) reagoida reaktiokykyisen esterin kanssa, jolla on kaava L^-Y, (V), jossa kaavassa ΐΛ merkitsee samaa kuin edellä ja Y on reaktiokykyinen esteriradikaali, kuten esim. halogeeni tai sulfonyyliradikaali, kuten metaanisulfonyyli tai 4-metyyli-bentseenisulfonyyli. Reaktio voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla, esim. sekoittamalla ja kuumentamalla paluujäähdyttäen reaktiokomponent-teja sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa, buta-nolissa ja sen kaltaisessa alkoholissa; aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä ja sen kaltaisessa, ketonissa, esim. 4-metyyli-2-pentanonissa; eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksibisetaanissa ja sen kaltaisessa; N,N-dimetyyliformamidissa; nitrobentseenissä; ja sen kaltaisessa. Reaktion aikana vapautuneen hapon sitomiseksi voidaan lisätä sopivaa emästä, kuten esim. natrium- tai kaliumkarbonaattia tai vetykarbonaattia tai orgaanista emästä, kuten esim. Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia. Pieni määrä alkalimetallijodidia, esim. kaliumjodidia voidaan lisätä reaktionopeuden parantamiseksi, erikoisesti silloin kun reaktiokykyinen esteri (V) on kloridi tai bromidi.

Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti L^:n liittäminen voidaan suorittaa hydraamalla katalyyttisesti sopivan aldehydin tai diketonin vastaten alkoholia L^-OH ja kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen seos sopivan katalyytin, kuten esim. hiilellä olevan palladiumin läsnäollessa. Hydrausreaktion selektiivisyyden parantamiseksi voidaan seokseen lisätä pieni määrä sopivaa katalyyttimyrkkyä, kuten esim. tiofeenia.

Menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti asyloidaan kaavan (VII) mukainen N-aryyli-l-L^-4-piperidiiniamiini kaavan (III) mukaisella aryyliasetyylihalogenidilla hyvin tunnetun N-asyloimismenetelmän avulla, joka edellä on kuvattu valmistettaessa yhdiste (IV) lähtemällä yhdisteistä (II) ja (III) .

I·1-·/ Y + (XII) -* (I-b) \ A1»

Ar <VII> 6 61482

Kun Ar^ yhdisteissä (I-b) merkitsee substituoitua fenyyli-ryhmää, jossa substituenttina on yksi tai kaksi hydroksyy1iryhmää joko yksinään tai yhdessä muiden substituenttien kanssa, on tarkoituksenmukaista suojata mainitut hydroksyyliryhmät vastaavissa lähtöaineissa (III) sopivalla suojaryhmällä, kuten alempi-alkyylioksikarbo-nyylillä, jolloin saadaan yhdisteen (I-b) vastaava johdannainen ja sen suojaryhmä voidaan helposti poistaa alkaalisella hydrolyysällä käyttäen esim. laimeaa alkaalia.

Saadut yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, kuten esim. epäorgaanisella hapolla, kuten halogeenivetyhapolla, kloori-vety-, bromivety ja senkaltaisella hapolla, ja rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ja senkaltaisella; orgaanisella hapolla, kuten esim. etikka-, propanoni-, 2-hydroksietikka-, 2-hydroksipropano-ni-, 2-oksopropanoni-, propaanidioni-, butaanidioni-, (Z)-2-buteeni-dioni-, (E)-2-buteenidioni-, 2-hydroksibutaanidioni-, 2,3-dihydrok-sibutaanidioni-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, bentsoe-, 3-fenyyli-2-propenoni- , «^.-hydroksibentseenietikka- , metaanisulfoni- , etaanisulfoni- , bentseenisulfoni-4-metyylibentseenisulfoni-, syklo-heksaanisulfamiini-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoe-ja senkaltaisilla hapoilla. Vastaavasti suolamuoto voidaan muuttaa vapaaseen emäsmuotoon käsittelemällä alkaalilla.

Edellä esitetyssä reaktiossa lähtöaineena käytetyt välituotteet, joista useat ovat tunnettuja yhdisteitä, voidaan valmistaa seuraavasti.

Kaavan (II) mukaiset välituotteet, joissa X on vety, (Il-a), saadaan sopivasti seuraavasti. Kaavan (VIII) mukainen 4-piperidinoni, jossa on 1-asemassa sopiva suojaryhmä P, kondensoidaan sopivan aryyliamiinin (IX) kanssa esim. sekoittamalla ja kuumentamalla paluu-jäähdyttäen reaktiokomponentteja samalla kun vesi poistetaan atseotroop-pisesti, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä, metyylibentseenissä tai di-metyylibentseenissä, sopivan hapon kuten esim. 4-metyylibentseeni-sulfonihapon, etikkahapon, kloorivetyhapon tai senkaltaisen läsnäollessa. Saatu Schiff-emäs (X) pelkistetään sen jälkeen sopivalla pel-kistysaineella, kuten esim. natriumboorihydridillä tai katalyyttisellä hydrauksella käyttäen esim. platinaoksidikatalyyttiä vastaavan N-aryyli-4-piperidiiniamiinin (Il-a) saamiseksi.

7 61482

Edellä kuvattuja reaktioita kuvaa seuraava reaktiokaavio: P-N ^=Q + H£N-Ar -—>O N-Ar (VIII) (IX) (X)

NaBH. , TT .

_ 4 > (H-a)

Kaavan (VII) mukaiset välituotteet, joissa X on vety, (Vll-a), valmistetaan sopivasti lähtemällä yhdisteestä (Il-a) ensinnä poistamalla suojaryhmä P tavanomaisella tavalla N-aryyli-4-piperidiiniamii-nin (XI) saamiseksi ja sen jälkeen liittämällä L -substituentti samalla tavalla kuin mitä edellä on kuvattu valmistettaessa yhdiste (I-b) lähtemällä yhdisteestä (I-a).

Kun L"*· välituotteessa (Vll-a) merkitsee me tyyli ryhmää, (Vll-a-1), se saadaan suoraan pelkistämällä välituote (Il-a), jossa P on alempi-alkyylioksikarbonyyliryhmä, (II-a-2), sopivalla pelkistys-aineella, kuten esim. litiumaluminiumhydridillä. Seuraava reaktiokaa-va kuvaa edellä esitettyjä reaktioita: QI*T 2.

L :n Uittaminen L> ^ V

NH \ / IjJH

Ar Ar (XI) (VII-a)

(alempi-alkyyli)—o-ä-N V LiAlH^ ^ CH.-N V

v_/^h : * 3 NH

Ar Ar (II-a-2) (VII-a-1) 8 61482

Kaavan (II) mukaisia välituotteita, jossa X on alempi,-alkyylioksikarbo-nyyli, (ΙΙ-b), voidaan valmistaa seuraavasti.

1-fenyylimetyyli-4-piperidinonin (XII) annetaan reagoida sopivan aryyliamiinin (IX) ja alkalimetallisyanidin, esim. kalium-syanidin kanssa vesipitoisessa orgaanisessa karboksyylihappojärjestelmässä, kuten etikkahapossa tai vesipitoisessa alemmassa alkanolissa kun läsnä on ekvivalentti epäorgaanista happoa, kuten kloorivetyhap-poa, jolloin nitriiliryhmän ja amiiniryhmän liittäminen saadaan aikaan piperidiinirenkaan 4-asemaan, jolloin saadaan välituote, jolla on kaava (XIII).

Nitriili (XIII) muutetaan sitten amidiksi (XIV) happaman hydrolyysin avulla. Edullisesti voidaan käyttää väkevää happoa tätä tarkoitusta varten, kuten kloorivetyhappoa, fosforihappoa ja edullisesti rikkihappoa. Amidi (XIV) sen jälkeen hydrolysoidaan vastaavaksi karboksyylihapoksi (XV) käyttämällä tunnettua hydrolyysiä amidin muuttamiseksi hapoksi, esim. käsittelemällä yhdistettä (XIV) laimealla voimakkaalla hapolla, esim. kloorivety- tai rikkihapolla, tai alkaalisella hydrolyysillä käyttäen sopivaa emästä, esim. natrium-tai kaliumhydroksidia. Siten saatu karboksyylihappo (XV) vuorostaan muutetaan sen metallisuolaksi, edullisesti natriumsuolaksi (XVI) antamalla reagoida alkalin, esim. natriumhydroksidin kanssa. Karboksyyli-happoa (XV) ei välttämättä tarvitse eristää tai puhdistaa, vaan sitä voidaan käyttää raakaseoksena valmistettaessa yhdiste (XVI), tai suola voidaan saada suoraan suoritettaessa alkaalinen hydrolyysi.

Suola (XVI) muutetaan senjälkeen halutuksi esteriksi (Il-b), jossa P on fenyylimetyyli, (II-b-1), antamalla reagoida sopivan ha-logeeni-alempi-alkaanin (XVII) kanssa sopivassa liuottimessa, kuten esim. heksametyylifosforihappotriamidissa.

Vaihtoehtoisesti estereitä (II-b-1) voidaan valmistaa muuttamalla happo (XV) asyylihalogenidiksi (XVIII) tavanomaisella tavalla käsittelemällä sopivalla halogenoimisaineella, esim. sulfinyyliklo-ridilla ja antamalla mainitun asyylihalogenidin reagoida sopivan alemman alkanolin kanssa, tai yksinkertaisesti antamalla reagoida hapon sopivan alkoholin kanssa hapon läsnäollessa.

Edellä kuvattuja reaktioita kuvaa seuraava reaktiokaavio: 9 61482

QcH2-Q=0 + (IX) + KCN CH3COOH ^ (XII) OCH N nitriilin hydrolyysi amidiksi 2 \ ' NH >

At (XIII)

O

U

Qr.H n amidin hydrolyysi hapoksi CH2'N^nh *

Ar (XIV) 0 o^oc*

NaOH / Ar \ SOC1- / <xv> \ <>·Ό£γ O-O»'

Xr H+ Ar (XVI) \ / (XVIII) \ / alempi alkanoli halo-alempi-alkaani \ ^ / (XVII) ^ O ^ 11 Q/-v C-O-(alempi alkyyli) CH^Onh

Ar (Il-b-l ) 61482 ίο Välituotteet (II-b), joissa P on alempi-alkyylioksikarbonyyli tai fenyylimetoksikarbonyyli, (II-b-2), johdetaan helposti yhdisteestä (II-b-1) poistamalla suojaava fenyylimetyyliryhmä ja senja]-keen liittämällä siten saatuun yhdisteeseen (XIX) alempi-alkyylioksikarbonyyli- tai fenyylimetoksikarbonyyli-ryhmä sinänsä tunnetulla tavalla, esim. antamalla yhdisteen (XIX) reagoida sopivan alempi-alkyyli- tai fenyylimetyyli-karbonyylihalidin kanssa, tai antamalla yhdisteen (II-b-1) suoraan reagoida alempi-alkyyli- tai fenyylime-tyylikarbonyylihalidin kanssa, jolloin yhdisteen (II-b-1) fenyylime-tyyli-ryhmä korvautuu halutulla alempi-alkyylioksikarbonyyli- tai fenyylimetoksikarbonyyli-ryhmällä.

O

Q|j - O -(alempi-alkyy li)

NH

Ar karbonyylihalidiN. ( XIX) n. karbonyylihalidi (II-b-2) Välituotteet (VII), joissa X on alempi-alkyylioksikarbonyyli, (Vll-b), valmistetaan liittämällä L^-ryhmä välituotteeseen (XIX) edellä kuvatulla tavalla.

Välituotteet (II) ja (VII), joissa X on alempi-alkyylioksi-metyyli, (II-c) ja (VII-c) vastaavasti, voidaan valmistaa seuraavasti .

Kaavan (II-b) mukainen alempi-alkyyliesteri pelkistetään sopivalla pelkistysaineella, kuten esim. natrium-dihydro-bis(2-metok-sietoksi)aluminaatilla (Red-Al) sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. bentseenissä, tai litiumboorihydridillä ä-piperidiini-metanolin (XX) saamiseksi.

Yhdiste (XX) saatetaan senjälkeen O-alkyloimisreaktioon sopivan alkyloimisaineen kanssa. 0-alkyloimisvaihe voidaan suorittaa antamalla yhdisteen (XX) reagoida sopivan halogeeni-alempi-alkaanin 61482 n .

tai di-(alempi-alkyyli)-sulfaatin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, dime-tyylibentseenissä, tetrahydrofuraanissa tai senkaltaisessa, sopivan kvaternäärisen ammoniumsuolan kuten N,N-N-trietyylibentseenimetaani-aminiumkloridin läsnäollessa, jolloin saadaan haluttu välituote (II-c). Välituotteet (VII-c) voidaan valmistaa ensinnä poistamalla suojaryhmä yhdisteestä (II-c) ja sen jälkeen liittämällä L^-substitu-entti siten saatuun välituotteeseen (XXI) edellä kuvatulla tavalla.

Toisaalta välituotteet (VII-c) voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (Vll-b) mukainen alkyyliesteri vastaavaksi 4-piperidiinime-tanoliksi (XXII) samalla tavalla kuin mitä edellä on kuvattu valmistettaessa yhdiste (XX) lähtemällä yhdisteestä (ΙΙ-b), ja sen jälkeen saattamalla yhdiste (XXII) O-alkyloimisreaktioon sopivan alempi-alkyyli-alkyloimisaineen kanssa menetelmän mukaan, joka on kuvattu valmistettaessa yhdiste (II-c) lähtemällä yhdisteestä (XX).

Edellä esitettyjä menetelmiä kuvaa seuraava reaktiokaavio:

O

/—N Ö.O-(alempi-alkyyli-)Ked.A1 /—yCHjOH

P-OL - Är Ar (ΙΙ-b) <xx) QCHo-0-^ alempi-alkyyli)

NH

Ar (II-c) 12 61 482 aCH OCalempi alkyyli) 1

i-T:n llittäminerK

NH

Ar (XXI) /-v CH θ( alempi alkyyli)

L-N V

\_/^nh

Ar (VII-c)

O

OC-O (alempi alkyyli) & /- CH OH

R ed-Al γ 1 \/ 2 NH -» " 'ΝΧ-/νΗ

Ar Ar (VII-b) <XXII> G-alkyloiminen (VII-c) 13 61 4 82

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on erinomainen antiarrytmΐ-nen vaikutus ja ne ovat käyttökelpoisia sykinnän epäsäännöllisyyden normalisoimiseksi·

Keksinnön mukaisten yhdisteiden antiarrytmistä vaikutusta kuvataan seuraavan koirilla suoritetun kokeen avulla. Koe suoritettiin jännitystä laukaisevissa olosuhteissa Rantamalla 1 ml/ 10 kg ruumiinpainoa fentanyyliä (0,4 mg/ml) ja droperidolia (20 mg/mlL?. Noin 16 tuntia senjälkeen kun vasemman sepelvaltimon etupuolinen laskeva haara oli sidottu, oli koirilla multifokaalista kammion sykinnän epäsäännöllisyyttä.

Koeyhdisteitä annettiin laskimonsisäisesti 30 minuutin koeajan kuluttua ja käytettiin seuraavia arvosteluperiaatteita: 0 : ei vaikutusta + : ennenakaisten sykäysten lukumäärän väheneminen ja normaalien sykäysten lukumäärän lisääntyminen ainakin 30 %:lla verrattuna kontrolliarvoon.

++ : ennenaikaisten sykäysten lukumäärän väheneminen ja normaalien sykäysten lukumäärän kasvaminen ainakin 50 %:lla verrattuna kontrolliarvoon .

+++ : sykinnän normalisoituminen tai ennenaikaisen sykäysten lukumäärän väheneminen ja normaalien sykäysten lukumäärän kasvaminen ainakin 75 %:lla verrattuna kontrolliarvoon.

Kokeista saadut tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa. Käytetyt yhdisteet on valittu kuvaamaan kaikkien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisia antiarrytmisiä ominaisuuksia.

1μ 614 82 bo - J · p + + + +' + } -¾ g' + + + + + + + + + 1 + { > »D » C ' —--}

§ «J 60 J

•d co · π 1/1 "V. · 1

Il g ϊ i + ί .35·« . ! -μ ω _ϊ ι ·££ Ν !

-- ......... -................................... .. I

ο ! -Η » ί j

8 I

co I

•Η J

ffl M : +" U U O O U O O :m :§ ·$ O , < co «κκ»κκκ|§|»·ι •m S ! V : °=t? , i Ä ^—<1 ι Ö_, ininmminmininmintnvni u ÄKÄÄÄÄKÄKÄÄÄ».

vOvO^vOvOsOOvDvOnOnOO; υυυυυυυυυυυυ ί

7 I

J__ _! *# ^ *# *# Κη-^Ιτ^η^ηπη^μ^ννι-ιη “ h* Wi :

mihhmhi-mhhi-mi-mhhH^hhi-m I

sO \0 ^ ^ \Q ^ ^ t U ΌΌΌΌΌΟΌΌΌ,^.ΌΌ \ Z I I I I I » I I I *·? I · ;

H H H H H H H H H I H H I

υυυυυυυυυι^υυ ; I I I I I I I I I I I I '

^ I

———— ..,.— .... ......M...,·---------------- , . ,. 1

ΓΟ I

Ä I

Ό

H I _ I

9 ίΕΜ ^ \ / J

i J « nT aT nT S nf V aT sf sf ! R (Λ ^ 'Ta ^Lg a ro „______ hh ►h *

H %JT' Ä fO «Λ J, ^Σ' sO L-T* [ I (Λ (Λ (Λ I

2 ÄpJOf5 0ÄKo*5||fjrjMi

£ uoc^co-OcU S S3 « I

ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι —...... '1 '! .11— ........ -......—- ....—.— .... I . I Ml-. < 15 61 482 II" ϊ I 60 ! 3 < ! %*>+tt + t + + + t , + + + + , + + ! > £+ + + + + + + + +.'. -+· + + + ' + +1 Φ ^ m ___I__\ |s[¥ i ||< j .p ε + + +.+ + + + $ t i + +.i t ί $ i i

-p ω tn J

' $ Z N _. ___I

Q »

3 . I

M 5 I :3 :3 :3 :3 5 ‘ G :3 :3 G G | G G G | j

$ ° ffi 111 I § Ä Ä 1 I

ÄJ j

' 1 I

*o ; Ä J* %£> ^ ffi , ^ ^ j EG EG , i® ^ ^ { ap a a a *m eg jo jo υ Ä a « a ί - u ϋ ϋ υ o V Λο <o a o V Voi huuu + «0000^0®^^ K uu,! ^ ra ro ^ co ^ co ^ «o ^ Ό ^ O O Ό ^ ^ j

^ CO (Λ I

^ ie ec a * .’xxx .f υ o° j

nO v£> vO U I Ύ I

+ ^ ^ ^ V V r-c1 jip [ a a x a a a a a a m ^ « g ec ; i uuuuuououCGuVuJ.uoi

HHrllHHHHHriYYY^ 'Τ' _T *T* J

UUUO UUO U^NO^^fflOOoU, I I I I I I i i i «.« «I «I * ' | _____ - · .....- -— 1 --- j a a a a a a a a a a a a a a a a —.; υυυ υυυυυ υυυυυυυυ L )\

•H M ·Η «H »H ·«* «H »H ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η »H Ή ·*Η I

ι ι ι ι ι ι ι ι ι ......1 * ! 16 614 8 2 3 «> »

£ ^ J

+^· ++ + + + ++ ! C 10 . «

0) itf — ___ I

-1 pi i SA4 B + + + ++++ + + · .¾ »ft + + + + + + + + + + + + + + + · I p___ j B N ! cn O* * .3 .3 ^ u u u .¾¾ 3 ϋ ^ 3 u) »-* * *0 f i a s s s ii s o s § | a j ^ i ^ j —--— — ----------1

+ + I

+ + ffi + -+ a + J

+ a a ,.'Ο aa a * * * \

K4 sD vO U ^ vD\DO nO fr-4 K4 I

·« S’ υ. V> * V W V, V *e »o . J

< ^ ror^a^ fOf^a rO l j,aauYaau»ft»fta‘f‘ j, j, j, υυυ οΐχ<υυοΕ ΕυΚ υυυ ί

I t I I I I I I O vO I vO III I

isjro + fO + ro + toUUtoO co . + «ο i

" .............. 1 "I

fft to I

a a ; υ o

I I . I

+ .+ + + + + + +« (MfM I

aaaaaaaatoco i vOnOOnOnOnOnOnOJE a !

UUOUUUUU0noä+ä K Ä a· J

1 · · 1 * » · · - * , , c° r >° , >° , ;

+ + + + + + + + (NJ (M-UU ϋϋϋ I

t— |<. n J

. »ft tft in m m jj 1- J

PPPP 5· 5- 5- 5·.5- f f g ggp i ~~ " 1 -.- j 17 61 4 8 2 f k 3 * <Ö hn + + + + 4-|+ + +| + + + + + »

> g + + + + +' + + + ' + + + + + I

C ' I

o) n3 m i g ω_.........·_; '1 -H ω , • f>·^ + + '

rε ° + ° + + ΐ + + ί + + + + + + I

t 3 « ί $ * «ί ί __ __ .,.— I—..-........... .......— — — ........—..ΜΙ —. .1 .1— I ^ !o ^ } 3 »* «-· »-i ft ft ft · .g υ u υ o o m rn tn o rn rn fn ft ft S O O rH ^ :$ :$ $ O :¾ $ $ h ηυεουεεεηεεΕι o ;

I 4-> I

w Q · I

Js ____| * X* ' D0 Cw Q Q15 Q I5.Q*. f f l· „ f l· ; K o υ o K υ u- i ,'Ο I I I IL· · O <n co U co i _____ ------- i

fO Λ I

ft ft ·

nO Ό J

* ί Ψ ?· Ϊ „ Λ fooöoööö I

H H H | u« H f I

O O U vo Ä_ Ä U vo S

lii. I «· I

-- j

s I

.. .» J* 9 J* f· f- f. f- p- t- t- i J tn Vi ft ft ft ft ft ft ft . ; I l <? ? S ^ a g ?a a a Π WP j 61 482 18 -Μ I ^ * g» + + Ξ i >£+ + + + + + +. + + -+- + -+-C^ + + + + + + + 4-4-4-4-4- α) ω 10 C ω Ή Ή _______________________________. _ _ ... .

m g> &.§< 5 bo •jP ί ί + t ί + ί ,+ + + * - Ν Μ a g

L O

3 > υ

O ΓΒ (Π CO CO CD

s . ϋ . s I 1 1 I

•h ' w to ω w U a ίΠ 4-> 0 '§ E ’§ E K '1 u ,¾ ω φ S ® M P Ό

.a 3 O

•g e . O

_____a _ ·* + ·# a a tn «f* a a o° a a j° .3° a O sO V vO vO V a u 0 u υ '«ου 'co ‘"’ti «-< *-< a -4 *-· a ^y* 10 i πί° j« *j K υ o o o o υ · K s t, u υ AO I I I I I I , y* , ,'0 * O 1

U Μ ^ Μ <Ί (Ί U U + vi· (SJ

co * OOOöOOO f f ff V: υ υ υ υ υ

Iitti Ίί< (M + τί< τ#< t*- t*· t- r- a a a a

CO CO CO CO , —. |1 '"-η I - — I

J a a a 2 φψψ K k a s s ·«"...... ............... .....

-19 614.82 to + <1 + w ω ++++·+ S5 + + + + + ω Β m 3 --- !> fö ω ΚΛ C ω Μ (U Ή -S.il D> f.8 Ε + + e u, + * β .+ * I « +-> ;

XXX

ο ο ο ο Ο Ο Ο ι ° υ υ υ

Ο III

I X Β X

3 υ υ υ _ q I! Il II ο Ζ3 »** ** t** »τ* C0 [/] Η Ν Μ

•H ϊ <? <? U

ί 3 ” u ϋ υ 7 , Ο Ο Ο fj ω Ο Ο Ο

g 1 XXX

0=0 /==. ; : *χ*0 s'* (\Γ) - *-ο “io o’ JJ1" Λ ^ · Λ J; -i S υ H O o o o

ι · ι ι I

tn m m tn in ifl in ϊ rt a B K Ö B fs» «M N o

υ υ υ υ V

a O O O O m

” O O O · O B

o o o o o M — ' - - ' I —' I ..

M

! - ώώόώί £-< »n t · 20 61482

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Mikäli muuta ei ole ilmoitettu ovat kaikki osat paino-osia.

Esimerkki I

Seosta, jossa on 19 osaa 1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinonia, 11,8 osaa 3-pyridiiniamiinia, 120 osaa metyy1ibenLseeniä ja pieni tilavuus 4-metyylibentseenisulfonihappoa, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 5 tuntia. (Reaktioastia varustettu paluujääh-dyttäjä 11a ja vedenerottajalla). Senjälkeen kun laskettu määrä vettä on eronnut haihdutetaan liuotin. Öljymäinen jäännös liuotetaan 800 osaan 2,2’-oksibispropaania ja haihdutetaan uudelleen, jolloin saadaan 27 osaa N-^l- (fenyylimetyyli )-U-piperid.inylideeniJ>-3-pyri-diiniamiinia keltaisena ruskeana öljynä.

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 27 osaa N-£L-(fenyylimetyy-ii)-4-piperidinylideeni?-3-pyridiiniamiinia 40 osassa etanolia, lisätään annoksittain 3,8 osaa natriumboorihydridiä. Lisäyksen päätyttyä kuumennetaan 50°C:seen ja liuotin haihdutetaan. Öljymäinen jäännös liuotetaan 150 osaan IN kloorivetyhappoa ja suodatetaan.

Suodos tehdään alkaaliseksi ammoniumhydroksidilla ja uutetaan metyy-libentseenillä. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös pestään 2,21-oksibispro-paanilla ja kuivataan, jolloin saadaan 14 osaa N-/fl-(fenyylimetyyli )- 4-piperidinyyli7'-3-pyridiiniamiinia; sp. 131-133°C; keltaista amorfista jauhetta.

Seosta, jossa on 20 osaa N-£l-(fenyylimetyyli)-4-piperidi-nyyli^-3-pyridiiniamiinia, 160 osaa metanolia, 30 osaa vettä ja 12 osaa väkevää kloorivetyhappoliuosta, hydrataan normaalipaineessa ja lämpötilassa 22-39°C kun läsnä on 7 osaa hiilellä olevaa palladiumia (10 %:nen). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut keskeytetään hydraus. Katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Öljymäinen jäännös liuotetaan veteen. Tämä liuos tehdään alkaaliseksi ammoniumhydroksidilla, kyllästetään kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja sen jälkeen uutetaan metyylibentseenillä. Uute kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen seoksesta, jossa on 40 osaa bentseeniä ja 32 osaa 1,1’-oksibis-etaania, jolloin saadaan 3 osaa N- (4-piperidinyyli )-3-pyridiiniamiinia, sp. 127-12S°C.

2i 614 82

' Esimerkki II

Seosta, jossa on 171,2 osaa etyyli-H-okso-l-piperidiinikarbok-sylaattia, 159,5 osaa 4-klooribentseeniamiinia, 1520 osaa vedetöntä metyylibentseeniä ja muutama kide 4-metyylibentseenisulfonjhappoa, sekoitetaan ja kuumennetaan paluu jäähdyttäen 7 tuntia. ( Reak t. i oas t ia on varustettu paluujäähdyttäjällä ja vedenorottajai ia). Me tyyli bent-seeni haihdutetaan ja öljymäinen jäännös t isiä taan tyhjössä, jolloin saadaan 192 osaa öljymäistä etyyli-44-hioori f cnyy 1 i ) irninq/-1 -pi pc-ridi inikarboksylaattia, kp. 171-176°C paineessa f) ,4 mm.

Esimerkki III

Toistamalla esimerkin II mukainen menetelmä ja käyttämällä ekvivalentti määrä aryyliamiinia 4-klooribentseeniamiin in sijasta saadaan seuraavat yhdisteet:

O

H /—\ CH3-CH2-0-C-N V=N-Ar ^Kp. ilmoitetussa paineessa 2-Cl-C6H4 160-165°C / 0.5-0.6 mm.

2,6-(CH3)2-C6H3 142-145°C / 0. 01 rnm.

2-C1, 6-CH3-C6H3 195-200°C /0.2 mm.

4-F-c6h4 145-147°C / 0. 01 mm.

3,4-(Cl)2-C6H3 190-200eC / 0.02-0.03 mm.

3- Cl-C6H4 165-170°C / 0.01-0.02 mm.

4- Br"C6H4 180-183°C /0.1 mm.

2.5.(C1)2.C6H3 2-pyridinyyli 22 61 4 8 2

Esimerkki IV

Seosta, jossa on 171 osaa etyyli-4-ckso-l-piperidiinikarboksy-laattia, 162 osaa 2,6-diklooribentseeniamii.n ia, 800 osaa d.imetyyli--entseeniä ja 1 osa 4-metyylibentseenisulfonihappoa kuumennetaan sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen käyttäen vesierotinta. Reaktioseos haihdutetaan, jolloin saadaan 260 osaa etyyli-M-^ 2,6-dikloorifenyyli ) i ming^-l-piperi dii nikarboksy1 aatt ia jäännöksenä .

Esimerkki V

Seosta, jossa on 34 osaa etyyli-4-okso-l-piperidiinikarboksy-laattia, 20 osaa 2-pyridiiniamiinia, 8 pisaraa etikkahappoa ja 90 osaa metyylibentseeniä sekoitetaan ja kuumennetaan paluujääh-dyttäen 23 tuntia käyttäen vedenerottajaa. Reaktioseos haihdutetaan, jolloin saadaan (50 osaa etyyli-4-(2-pyrimidinyy1i-imi no)-1-piperidi inikarboksylaatt ia jäännöksenä.

Esimerkki VI

Lämpimään liuokseen, jossa on 192 osaa etyyli-4-^(4-kloor:i-fenyyli)-iminq7-l-piperidiinikarboksylaattia 560 osassa metanolia, lisätään annoksittain 23,5 osaa natriumboorihydridiä 50°C:ssa tunnin aikana. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 2 tuntia. Metanoli haihdutetaan. Kiinteätä jäännöstä kuumennetaan 600 osan kanssa vettä ja tuote uutetaan bentseenillä. Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. ÖLjymäinen jäännös jähmettyy käsiteltäessä 2 ,21-oksibispropaanilla. Aine suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 122 osaa etyyli-4-^*(4-kLoor.ifenyyli)-a:nino?-l-pi perid i inikarboksylaa t tia , sp. 115-118°C.

Esimerkki VII

Seuraamalla esimerkin VI mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentti määrä etyyli-4-aryyli-imino-l-piperidiinikarboksy-laattia saadaan seuraavat yhdisteet: 23 61 482

° H

ch,-ch,-o-ILn V

3 2 \_^ΝΗ

Ar

Ar Sp./ kp.

2-Cl-C6H4 sp. 89-93°C

2- Ci;6-CH3-C6H3 sp. 99.5eC

4-F-C/H sp. 40-142°C / 0. 01 mm.

6 4

3.4- (Cl)2-C6H3 sp. 113. 5°C

3- C1-C, H . sp. 72°C

6 4

4- Br-C,H . sp. 116.5‘C

6 4

2.5- (Cl)2-C6H3 sp. 107.2-110. 3eC

m

Esimerkki VIII

Sekoitettuun ja paluujäähdytettävään seokseen, jossa on 250 osaa etyyli-4-^(2,6-dikloorifenyyli)imino7-l-piperidiinikarboksylaat-tia 160 osassa metanolia ja 160 osassa 2-propanolia, lisätään annoksittain 30 osaa natriumboorihydridiä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 1 tunti paluujäähdyttäen. Lämmin reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään seoksesta, jossa on 160 osaa 2,2'-oksibispropaania ja 160 osaa petrolieetteriä, jolloin saadaan 96 osaa 4-2,6-dikloorifenyyli)-amina)-l-piperidiinikarboksy-laattia, sp. 107,2-116,6°C.

Esimerkki XX

Seos, jossa on 45 osaa etyyli-4-^T2,6-dimetyylifenyyli)-imi-nq7-l-piperidiinikarboksylaattia ja 0,3 osaa platinadioksidia 160 osassa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja lämpötilassa 24-35°C. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut keskeytetään hydraus. Katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan, öljymäi-nen jäännös tislataan, jolloin saadaan 30 osaa öljymäistä etyyli—4- 2,4 61 4 82 (X 2,6-dimetyylifenyyli)aminq7-l-piperidiinikarboksylaattia vapaana emäksenä, kp. 148-153°C paineessa 0,01 mm. Tisleestä valmistetaan hydrokloridisuola tavanomaisella tavalla l,l' -oksibisetaanissa. Saostunut kiinteä suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 28,5 osaa etyyli-4-^( 2,6-dimetyylifenyyli)amino?-1-piperidiinikarboksy-laatti-hydrokloridia, sp. 195,5°C.

Seosta, jossa on 10 osaa etyyli-4-^(2,6-dimetyylifenyyli)-ami-nQ/-l-piperidiinikarboksylaattia ja 13 5 osaa bromivetyhappoliuosta (48 %:nen), sekoitetaan lämpötilassa 80-110°C siihen saakka kunnes kaasumaisen hiilidioksidin muodostuminen päättyy (noin 1 tunti). Punaisenvärinen reaktioseos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös otetaan 56 osaan metyylibentseeniä ja viimeksimainittu haihdutetaan uudelleen. Sen jälkeen haihdutetaan uudelleen seoksessa, jossa on 24 osaa 2-propanonia ja 40 osaa metyylibentseeniä. Saatu puoli-kiinteä jäännös sekoitetaan 80 osan kanssa kuumaa 2-propanonia ja jäähdytettäessä saostuu kiinteä tuote. Se suodatetaan, pestään peräkkäin pienillä määrillä absoluuttista etanolia ja 2-propanonia ja kuivataan, jolloin saadaan 13 osaa N-(2,6-dimetyylifenyyli)-4-pipe-ridiiniamiini-dihydrobromidia, sp. +300°C.

Esimerkki X

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jossa on 165 osaa etyyli-4-(2-pyridinyyli-imino)-1-piperidiinikarboksylaattaa ja 376 osaa metanolia, lisätään annoksittain 29,5 osaa natrium-boorihydridiä (eksoterminen reaktio). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 1 tunti 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos haihdutetaan. Jäännös suspensoidaan 460 osaan vettä ja suspensio tehdään happameksi väkevällä kloorivetyhappoliuokse11a. Se tehdään alkaaliseksi ammoniumhydroksidilla ja tuote uutetaan metyyli-bentseenillä. Tuote kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaatti-suolaksi 2-propanolissa ja 2,2'-oksibis-propaanissa. Suola suodatetaan, pestään 2,2’-oksibispropaanilla ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 38 osaa etyyli-4-(2-pyridinyyli-amino)-1-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaattia.

Seosta, jossa on 90 osaa etyyli-4-(2-pyridinyyliamino)-l-pi-peridiinikarboksylaattia, 90 osaa kaliumhydroksidia ja 720 osaa 2-pro-panolia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 2 päivää. Reak- 25 61 482 tioseos haihdutetaan. Lisätään 1000 osaa vettä jäännökseen ia tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,21-oksibispropaanista , jolloin saadaan 13 osaa N-(4-piperidinyyli)-2-pyridiiniamiinia.

Esimerkki XI

Seosta, jossa on 7 osaa etyyli-4-(2-pyridimidinyyliamino)-l-piperidiinikarboksylaattia ja 120 osaa bromivetyhappoliuosta (48 %:nen), sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös otetaan veteen. Sen jälkeen tehdään alkaaliseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella samalla kun jäähdytetään jäähauteella. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös sekoitetaan 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote suodatetaan ja muutetaan hydroklori-disuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 2 osaa N-(4-piperidinyyli)-2-pyrimidiiniamii-ni-dihydrokloridi-hemihydraattia, sp. 268,5°C.

Esimerkki XII

Seos, jossa on 32,5 osaa metyyli-4-(fenyyliamino)-l-(fenyyli-metyyli)-4-piperidiinikarboksylaattia ja 200 osaa metanolia, hydra-taan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa käyttäen 5 osaa hiilellä olevaa palladiumia (10 %). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut suodatetaan katalyytti pois ja suodos haihdutetaan, öljymäi-nen jäännös jähmettyy sekoitettaessa 2,2 *-oksibispropaanin kanssa. Tuote suodatetaan ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 20 osaa (85 %) metyyli-4-(fenyyliamino)-4-piperidiinikarboksylaattia, sp. 139,1°C.

Esimerkki XIII

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 58 osaa etyyli-4-^U-kloori-fenyyli)amino7~l-piperidiinikarboksylaattia 240 osassa bentseeniä, lisätään pisaroittaan liuos, jossa on 46,2 osaa bentseeniasetyyli-kloridia 80 osassa bentseenissä lämpötilassa 40-70°C. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 6 tuntia 15 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos pestään peräkkäin vedellä, natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, sitten kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään l,l’-ok-sibisetaanista, jolloin saadaan 47 osaa etyyli-4-^N-(4-kloorife-nyyli)-N-(fenyyliasetyyli)amino?-1-piperidiinikarboksylaattia, sp. 108°C.

f 26 61 482

Esimerkki XIV

Seuraamalla esimerkin XIII mukaista menetelmää käyttämällä ekvivalenttimäärat sopivia etyyli-*+-aryyli-amino-l-piperidiinikarbok-sylaatteja ja aryyliasetyyliklorideja etyyli-U-^l-kloorifenyyli)-amino?-l-piperidiinikarboksylaatin ja bentseeniasetyylikloridin asemesta saadaan seuraavat yhdisteet: O tr n /"Λ/ o CH,-CH,-0-t-N X M , 3 2 V-yVB-CH.-Ar1 I ^

Ar

Ar Ar* Sp·

2,6-(CH3)2-C6H3 2-tienyyli 94. 5®C

4-C1-C/H. 2-tienyyli 98.5°C

6 4

4-C1-C, H 4-Cl-C,H. 127.5*C

6 4 6 4

4-Cl-C6H4 4-CH3-C6H4 112. 5®C

2-Cl-C6H4 C6H5 123.0eC

2- C1,6-CH3-C6H3 C6H5 ] 14.5eC

4-F-C6H4 C6H5 82. 0eC

3.4- (Cl) -C,H C6H 115.0‘C

3- Cl-C6H4 cIh5 92.0-C

4- Cl-C6H4 4-F-C6H4 109.0®C

4-C1-C, H . 3-CH,-C, H. 121.5®C

4-Br-C6H4 C6H5 114.5eC

4-Cl-C6H4 3-OCH3-C6H4 121.2eC

4-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 139.3eC

4-Cl-C6H4 3-Cl-C6H4 142. 7eC

2-C1,6-CH3-C6H3 4-Cl-C6H4 95.6°C

4-Cl-C6H4 2,6-(CH3)2-C6H3 120.4®C

3.4- (Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 136.9® C

2.5- (Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 107.0®C

2.6- (Cl)2-C6H3 4-Cl-C^H4 140.0®C

27 61482

Esimerkki XV

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 8 osaa etyyli-4-2,6-dime-tyylifenyyli)amino^-l-piperidiinikarboksylaattia 4 osassa pyridii-niä ja 80 osassa bentseeniä, lisätään pisaroittaan 7,7 osaa bent-seeniasetyylikloridia 40 osassa bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä kuumennetaan paluujäähdyttäen ja sekoitetaan paluujäähdytyslämpötilas-sa 3 tuntia 45 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Bentseeni-faasi pestään vedellä ja sen jälkeen natriumvetykarbonaat-tiliuoksella ja vedellä. Haihduttamisen jälkeen saadaan öljymäinen jäännös, joka jähmettyy sekoitettaessa 1,1'-oksibisetanolista, jolloin saadaan 5 osaa etyyli-4-^N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-(fenyyli-asetyyli)amina?-l-piperidiinikarboksylaattia, sp. 106°C.

Esimerkki XVI

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 15 osaa etyyli-4-£(4-kloori-fenyyli)-amino?-l-piperidiinikarboksylaattia, 5,4 osaa N,N-dietyyli-etaaniamiinia ja 160 osaa bentseeniä, lisätään pisaroittain 11,07 osaa 4-metoksibentseeniasetyylikloridia lämpötilassa 32-40°C. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos pestään peräkkäin vedellä, natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Öljymäinen jäännös kiteytetään seoksesta, jossa on 56 osaa 1,1'-oksibisetaania ja 40 osaa heksaania. Raaka kiinteä tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen bentseenin ja 1,1'-oksibisetaanin seoksesta, jolloin saadaan 3 osaa etyy li-4- (N- (4-kloorit enyyli )-N-<f(4-metoksifenyyli ) ase tyylit amino) -1-piperidiinikarboksylaattia, sp. 137°C.

Esimerkki XVII

Seosta, jossa on 20 osaa etyyli-4-^N-(2-kloorifenyyli)-N-(fe-nyyliasetyylijaminq^-l-piperidiinikarboksylaattia ja 300 osaa bromi-vetyhappoliuosta (48 %:nen), sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 1 tunti 10 minuuttia. Bromivetyhappoliuos poistetaan tyhjössä ja jäännökseen lisätään peräkkäin vettä ja natriumhydroksidiliuosta. Vapaa emäs uutetaan trikloorimetaanilla. Viimeksimainittu kuivataan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös pestään 1,1'-oksibisetaanilla ja kuivataan, jolloin saadaan 10,6 osaa N-(2-kloorifenyyli)-N-(4-pipe-ridinyyli)bentseeniasetamidia, sp. 135,5°C.

Esimerkki XVIII

Seuraamalla esimerkin XVII mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentti määrä sopivaa etyyli-4-^N-aryyli-N-(aryyliasetyyli)amino}- 61482 28 l-piperidiinikarboksylaattia etyyli-1*(2-kloorifenyyli)-M-(fe-nyyliasetyyli )amin<i7-l-piperidiinikarboksylaat in asemesta saadaan seuraavat yhdisteet: «N-VH M χ \-/ N-C-CH--Ar I 2

Ar __Ar__ArJ__SP·

2- C1,6-CH3-C6H3 C6H5 157*C

4-F-C6H4 C6Hs 96.5°C

3.4- (Cl)2-C6H3 C6H5 81 °C

3- Cl-C6H4 C6H5 110. 5“C

4- Cl-C6H4 4-F-C6H4 109®C

4-Cl-C6H4 3-CH3-C6H4 104.5eC

4-Br-C6H4 C6H5 121.5eC

4-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 72.9eC

4-Cl-C6H4 3-Cl-C6H4 64eC

2-Cl,6-CH3-C6H3 4-Cl-C6H4 120.7eC

4-Cl-C6H4 2.6-(CH3)2-C6H3 147.3eC

3.4- (Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 98.7»C

2.5- (Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 ‘ 125.6»C

2.6- (Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 126.3eC

Esimerkki XIX

Seos, jossa on 5 osaa etyyli-4-^N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-(fenyyliasetyyli)aminq7-l-piperidiinikarboksylaattia 60 osassa 48 %:sta bromivetyhappoliuosta, lämmitetään siihen saakka kunnes hiilidioksidin muodostuminen päättyy. Kuumentamista jatketaan 15 minuuttia lämpötilassa 80-120°C. Reaktioseos haihdutetaan. Kiinteä jäännös pestään peräkkäin metyylibentseenillä ja 2-propanolilla ja 29 61482 kuivataan, jolloin saadaan 4,1 osaa N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)bentseeniasetamidi-hydrobromidia, sp. 251,5°C.

Esimerkki XX

Seosta, jossa on 10 osaa etyyli-4-^N-(4-klooritenyyli)-N-(fenyyliasetyyli)amina7-l-piperidiinikarboksylaattia ja 125 osaa jääetikkaa, joka on ennakolta kyllästetty kaasumaisella bromivedyllä, kuumennetaan 9 tuntia 45 minuuttia 62°C:ssa samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytetään ja jääetikkaa haihdutetaan tyhjössä. Puoli-kiinteä jäännös otetaan 150 osaan vettä, tehdään alkaaliseksi väke-vöidyllä natriumhydroksidiliuoksella ja tuote uutetaan trikloorime-taanilla. Uute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Öljymäi-nen jäännös sekoitetaan 56 osan kanssa 1,1'-oksibisetaania ja kiinteä raaka vapaa emäs suodatetaan. Se muutetaan hydrokloridisuolaksi tavanomaisella tavalla 1,11-oksibisetaanissa ja 2-propanonissa, jolloin saadaan 4 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)bentseeni-asetamidi-hydrokloridi, sp. 206,5°C.

Es imerkki XXI

Seuraamalla esimerkin XX mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentti määrä sopivaa etyyli-4-^i-aryyli-N-(aryyliasetyyli)-aminq.7-l-piperidiinikarboksylaattia lähtöaineena saadaan seuraavat yhdisteet: N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)-2-tiofenasetamidi; sp. 128°C; N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)-2-tiofenasetamidi-hydro-kloridi; sp. 201,5°C; 4-kloori-N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)-4-bentseeniasetami-dihydrokloridi; sp. 222°C; ja N-(4-kloorifenyyli)-4-metyyli-N-(4-piperidinyyli)-bentseeniasetamidi; sp. 121°C.

Esimerkki XXII

Sekoitettuun ja paluujäähdytettyyn seokseen, jossa on 48 osaa 1-(1-metyylietyyli)-4-piperidinonia, 1 osa 4-metyylibentseenisulfoni-happoa ja 540 osaa metyylibentseeniä, lisätään pisaroittain liuos, jossa on 30 osaa bentseeniamiinia 90 osassa metyylibentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 3 tuntia käyttäen vedenerotintä. Reaktioseos haihdutetaan, jolloin saadaan 72 osaa N-^l-(l-metyylietyyli)-4-piperidinylideenObentseeni-amiinia jäännöksenä.

30 61 482

Sekoitettuun ja lämmitettyyn (30-40°C) liuokseen, jossa on 72 osaa N-^l-(1-metyylietyyli )-4-piperidinylideeniy’bentseeni-amiinia 480 osassa metanolia, lisätään annoksittain 20 osaa nat-riumboorihydridiä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan yli yön huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen. Liuos uutetaan H-metyyli-2-pentanonilla. Uute pestään vedellä ja tehdään happameksi laimealla kloorivetyhappoliuoksella. Vesipitoinen hapan faasi tehdään alkaaliseksi laimealla natriumhydrok-sidiliuoksella pH-arvoon 9 saakka ja tuote uutetaan H-metyyli-2-pentanonilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös tislataan (kp. 135-1H0°C paineessa 0,2 mm) ja tisle kiteytetään petrolieetteristä, jolloin saadaan 21 osaa l-(l-metyylietyyli)-N-fenyyli-H-piperidiiniamiinia, sp. 69,3°C.

Esimerkki XXIII

Lämpimään (HO C) liuokseen, jossa on 12 osaa kaliumhydroksi-dia 240 osassa 2-propanolia, lisätään yhdellä kertaa 21 osaa etyyli- _ N.

H - (N- (4-kloorif enyyli) - N-£( 4-metoks if enyyli) as etyyli,/-amino) -1-pipe-ridiinikarboksylaattia ja sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 21 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös otetaan veteen ja vesipitoinen liuos tehdään happameksi laimealla kloorivetyhappoliuoksella. Hapan liuos pestään 1,1'-oksibisetaanilla, tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidilla ja vapaa emäs uutetaan metyylibentseenillä. Viimeksimainittu kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 1,1'-oksibisetaaniin ja kiteyttämisen jälkeen saadaan 10 osaa N-(4-kloorifenyyli)-4-metoksi-N-(4-piperidinyyli)bentseeniasetamidia, sp. 129,5°C.

Esimerkki XXIV

Sekoitettuun ja lämpimään (40°C) liuokseen, jossa on 12 osaa kaliumhydroksidia 200 osassa 2-propanolia, lisätään yhdellä kertaa 21 osaa etyyli-H - (N- (4-kloorif enyyl i )-N-3-metoks if enyyli )-asetyyli./-amino)-1-piperidiinikarboksylaattia ja sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 17 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja haihdutetaan. Puolikiinteä jäännös tehdään happameksi laimealla kloorivetyhapolla, pestään 1,1'-oksibisetaanilla ja vesipitoinen hapan faasi tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidiliuoksella. Vapaa emäs uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 1,1 '-oksibisetaanin ja heksaanin seoksesta, joi- 31 61482 loin saadaan 7,8 osaa N-(4-kloorifenyyli)-3-metoksi-N-(4-piperidi-nyyli)bentseeniasetamidia, sp. 85,7°C.

Esimerkki XXV

Seosta, jossa on 52 osaa 2-bromipropaania, 19 osaa N-(4-pi-peridinyyli)-3-piperidiiniamiinia, 33,3 osaa natriumkarbonaattia, 3 osaa kaliumjodidia ja 720 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluu jäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografian avulla käyttäen silikageeliä ja eluanttina metanolia. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,21-oksibispropaanista, jolloin saadaan 1,5 osaa N-^l-(l-metyylietyyliJ-H-piperidinyyli^-S-pyridiiniamiinia, sp.

100,7°C.

Esimerkki XXVI

Seuraamalla esimerkin XXV mukaista menetelmää ja käyttäen ekvivalenttimäärät sopivia bromideja ja 4-(aryyliamino)-4-X-piperi-diinejä lähtöaineina ja suorittamalla reaktio ilmoitetussa liuotti-messa saadaan seuraavat yhdisteet vapaana emäksenä tai hydrokloridi-suolana käsittelyn jälkeen kloorivetyhapolla: , t.

32 61 4 82

*H *H *H

• I—I i—I (—I

• o ° o C ►—< V-H t—t I-—« ' »—< ++ ++ +-1- +- 3 3 3 3 _3__ ου ουυ ο ,, o

oo ooo o U O

e vO . t’"- O Γ- IT) o fO

Q_ * · O » · · | · C> · co oo oo +J4 co m in co m o vO co cr' cr^ w m rH ^+ r**< *-H *·+ Cs) I O : 1 Ä 9 o

Η Λ1 fJ

2 >r ^ 52 “ to «

P + _< :rg :rd afl atJ

a ^ g ^ ^ ^ ^ ε e -.

•doo^^ooo^ « o •p ffi a SÄÄ a

I <\J tv] (Μ (M (M *M

in in rr <n a <o m a m a o o o o xooaaooaaaa ^ ^ O O O 0 an o o o o x £-< — ---cn-- 0 ......f

^ >1 >3 >, N

\ c r ·* <n J M -H .H .5 a < T) TJ X) o m in ή ·η m m in ·η '~' in aa ^ ^ a a a ^ J> a ου f ?* υ ο ο ^ ν ο

00 CM CM

Iίόόώόόί1ώ ι m m m m ^ a a aa o o CJ _o 33 61482

Esimerkki XXVII

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 15 osaa N-(4-kloorifenyyli)-4-piperidiiniamiinia, 12 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia 130 osassa bentseeniä, lisätään pisaroittain liuos, jossa on 10,3 osaa 3-bromi- 1- propeenia 70 osassa bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan ensinnä 20 tuntia 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja senjälkeen 40 minuuttia paluujäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja su.odos haihdutetaan. Jäännös otetaan 1 ,1 ’-oksibisetaaniin ja käsitellään aktivoidulla hiilellä. Viimeksimainittu suodatetaan pois ja 1,1'-oksibisetaani haihdutetaan, jolloin saadaan 2,9 osaa N-(4-kloorifenyyli)-l-(2-propenyyli)-4-piperidiiniamiinia, sp. 90°C.

Esimerkki XXVIII

Lämpimään (noin 40°C) ja sekoitettuun seokseen, jossa on 5 osaa N-(2,6-dimetyylifenyyli)-4-piperidiiniamiinia, 5 osaa natriumkarbonaattia ja muutama kide kaliumjodidia 120 osassa bentseeniä, lisätään pisaroittain liuos, jossa on 5,1 osa 1-jodipropaa-nia 80 osassa bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 40 tuntia paluujäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään ja lisätään 50 osaa vettä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä, öljymäinen jäännös tislataan, jolloin saadaan 10,2 osaa N-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-propyyli-4-piperidiiniamiinia, kp 135°C paineessa 0,2 mm.

Esimerkki XXIX

0,5 osaa liuosta, jossa on 2 osaa tiofeenia 40 osassa etanolia, lisätään 2 osaa syklopentanonia, 5,5 osaa N-(4-piperidinyyli)- 2- pyrimidiiniamiinia ja 120 osaa etanolia. Se hydrataan normaalipaineessa huoneenlämpötilassa käyttäen 2 osaa hiilellä olevaa palladiumia (10 %:nen). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut suodatetaan katalyytti pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös otetaan 4-me-tyyli-2-pentanoniin ja pieneen määrään trikloorimetaania. Pestään kahdesti laimealla natriumhydroksidiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2 ,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 2,3 osaa N-(l-syklo-pentyyli-4-piperidinyyli)-2-pyrimidiiniamiinia, sp. 118°C.

34 614 82

Esimerkki XXX

0,5 osaa liuosta, jossa on 2 osaa tiofeenia 40 osassa etanolia, lisätään 4 osaa 2-propanonia, 4,5 osaa N-(4-piperidinyyli)- 2-pyrimidiiniamiinia ja 120 osaa metanolia. Hydrataan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa käyttäen 2 osaa hiilellä olevaa palladiumia (10 %). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan trikloorimetaaniin. Liuos pestään peräkkäin laimealla natriumhydrok-sidiliuoksella ja vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 3 osaa N-^l-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli^-2-py-rimidiiniamiinia jäännöksenä.

Esimerkki XXXI

Sekoitettuun ja paluujäähdytettyyn suspensioon, jossa on 2 osaa litiumaluminiumhydridiä 120 osassa 1,1’-oksibisetaania, lisätään pisaroittain liuos, jossa on 13 osaa etyyli-4-^Pl-(2 ,6-dimetyy-lifenyyli)amino.7-l-piperidiinikarboksylaattia 40 osassa l,l'-oksi-bisetaania. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan ja paluujäähdytetään 20 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 5°C:seen ja lisätään 7 osaa vettä. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään suodattimena l,l’-oksi-bisetaanilla ja suodos haihdutetaan, öljymäinen jäännös tislataan, jolloin saadaan 5,8 osaa N-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyyli-4-piperi-diiniamiinia; kp. 90-93°C paineessa 0,003 mm. Tisleen seistessä se jähmettyy, jolloin saadaan kiinteä N-( 2 , 6-dimetyylif enyyl 5 )-1-rne tyyli-4-piperidiiniamiini, sp. 45°C.

Esimerkki XXXII

Sekoitettuun suspensioon, jossa on 5 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)bentseeniasetamidia, 5 osaa natriumkarbonaattia ja muutama kide kaliumjodidia 200 osassa butanolia, lisätään pisaroittain 4 osaa 4-bromipropaania huoneen lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 20 tuntia.

Sen jälkeen lisätään toisena kertana 4 osaa 2-bromipropaania ja sekoittamista ja paluujäähdyttämistä jatketaan vielä 19 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Hydroklo-ridisuola valmistetaan öljymäisestä ja vapaasta emäksestä tavanomaisella tavalla 1,1’-oksibisetaanissa ja 2-propanonissa. Saostunut 'i? * ' · ·* ·1 35 61482 kiinteä suola suodatetaan ja kiteytetään 2-propanonin ja 2-propanolin seoksesta, jolloin saadaan 2 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-^i-(l-metyy-lietyyli)-U--piperidinyyli7bentseeniasetamidi-hydrokloridi , sp. 2 6 3°C.

Esimerkki XXXIII

Seuraamalla esimerkin XXXII mukaista menetelmää käyttämällä ekvivalentti määrä sopivaa bromidia ja N-aryyli-N-(4-piperidinyyli)-aryyliasetamidia lähtöaineena saadaan seuraavat yhdisteet hydroklori-disuolana: 36 61 482 -] υ υ υ υ υ υ υ υ υ < ο ο ο ο ο ο ο ο ο* • inUinUvnUinvnvnvrivoU ιτ> * «ο · ο ·ο ·····<> « GQ coimooo^co-^o —ιΟΟ·^ υ~ι * Γ'σ'ίΟ^Ο'ϋνΟΝΓ'Ό'ΰΝ ^ 1 ννμννννμνννμ OJ 1 » ο ί η Ν · 2 χ « ο · β

^ H rH M H ρ—* pH H pH p-H pH i—f pH pH I

1 υυυυυυυυυυυυ υ * ” ►rt Hyi Hyi Hyi HH Hyi Hm Hm Hyi Hyi Hyi M Hyi f fU Η^ΗΗΜΗΜΙ^ΗΗ-ΗΗ^ΗμΜΗ^ΗΙ-^Ι-ΗΗΗμΜ H-M .

«H

§ . ! CO , --1 ^ ! . '«f E ·φ i

Hi K . K ^ ] < -H -H 'O ^ * X !

‘ .H i I V V vO I

^ >> >> · y , ,'0 L U I

a 1—1 >> cO (J . CO I

n »3 c «n. c K *« U Λ m , a Ift m ; Λ —f ·\ ·Η vO * rl | \0 j sO vO I I I vD sO 1 u—V μ γυγ^υ^υο^Γο^υυ · X £—< CM Λ ! a° ·

L>_ J ® K O CO CO I

n° n° U s a ! ·, . T · Ό Ό !

H-I 1 1 CO n O I

*, y OJ CM y y y , H* H* Ή1. Y y y «o nkkk mKe ;

VO ί a vO I vOO vO sO Ό NO vO I

UuoUvoUoUUOqUU ;

i C· c. i -10-1 i i — l I I

pH ( l pH pH p-H | p-H pH pH | p-H p-H I

Uvo^UUUyOUUyUO · i . . lii - lit .it ί

__I

Λ ! CO 1 x ! υ ί x !

I I I I I I I I I I I O I

EEEKEKEEEEK I I

υυυυυυυυυυυ , *» I I I I I I I I I I I o Ä , J rj oj M rj r\] r\] oj ^_oj _(\j ^_oj ^_co ^ (J , focofocorocotorococoroy1 ·

Hyi Hyi Hyi Hyi Hyi Hri Hyi Hyi Hyi Hri Hyi r > ΓΠ | ►iipUHiiHii)i-«»-MHJ-i*-U*-MMLi*-LiWHyi t c o 1

"...... .............. 1......... 1 "1 I

37 61 4 8 2 o o o o u o o o o o

. in Ln m u"t co U

CL * · · · · ® rn in r- r~ co vo n r- ui n r~ r~

(M r-< ι-l fH C4 (M

O

4-> O r—i l ι—1 r—< < ·—< 2 υ u o o υ υ

§ K S K K X K

rH

o 3

CO

X

vO

υ

CO

_ m m m m · iC m

u X X K X o X

<fj nO sO sO sO ϊ Ό o o o υ ^ υ

Tf Tf ^ ^ 'Ψ KM H-» *T* *1* h*

►H MH ►M MH MH

NO nO 'O 'O Ό 'O

^ υ υ o υ υ υ· <1111 I ι

Η *-H ψΜ »—H p-H

υ υ υ υ υ υ

till I I

^ Tf ^ Tj« T}<

M

X

υ

CM

X

o '~co

X

j υ ,

1 * “· · I

n m n A

νΧ*Ά Q (*) if ιΤιΓιΓ ^ O Ö Ö β 38 6 1 4 8 2

Esimerkki XXXIV

Sekoitettuun ja lämpimään (U0°C) seokseen, jossa on 5 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-(i+-piperidinyyli)bentseeniasetamidia, 5 osaa natriumkarbonaattia, muutama kide kaliumjodidia ja 200 osaa n-buta-nolia, lisätään 3,75 osaa bromisyklopentaania ja sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 21 tuntia 30 minuuttia. Sen jälkeen lisätään vielä 5 osaa bromisyklopentaania ja sekoittamista paluujääh-dyttämislämpötilassa jatketaan vielä 30 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Öljymäinen jäännös jähmettyy sekoitettaessa 1,1'-oksibisetaanissa. Kiinteä tuote suodatetaan ja kiteytetään 1,11-oksibisetaanista, jolloin saadaan 1,1 osa N- 04-kloorifenyyli)-N-(l-syklopentyyli-4-piperidinyyli)bentseeni-asetamidia, sp. 139,5°C.

Esimerkki XXXV

Seuraamalla esimerkin XXXIV mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentit määrät tarkoituksenmukaista bromidia ja N-aryy-li-N-(4-piperidinyyli)aryyliasetamidia lähtöaineena saadaan seuraa-vat yhdisteet: wT>” 8 \_/ N-C-CH -Ar i 2

Ar L Ar Ar1__Sp.

(CH3)2-CH- 4-F-C6H4 ~ 103.5”C

(CHj)2-CH- 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 106.5'C

3 9 61482 L Ar Ar* Sp.

(CH3)2-CH- 4-Br-C6H4 C^H 97°C

(CH ) -CH- 4-Cl-C^H 2-Cl-C6H4 143.2eC

(CH3)2-CH- 4-Cl-C6H4 3-OCH3-C6H4 96.4°C

(CH3)2-CH- 4-Cl-C^H 3-Cl-C^H 6l.6eC

• (CH3)2-CH- 2-C1, 6-CH3-C6H3 4-Cl-C^ 94.2eC

(CH3)2-CH- 4-Cl-C6H4 2,6-(CH3)2-C6H3 126.6eC

(CH3)2-CH-‘ 2,5-(Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 102.5eC

(CH3)2-CH- 2,6-(Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 129. leC

(CH3)2-CH- 2-Cl-C6H4 C6Hs 87.5eC

4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 133. leC

4-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 128.6eC

4-Cl-C6H4 3-OCH3-C6H4 157.5 eC

Q- 4-Cl-C6H4 3-CH3-C6H4 155-C

[> 4-Cl-C6H4 4-F-C6H4 143. S*C

40 61 4 8 2

Esimerkki XXXVI

Sekoitettuun ja paluujäähdytettyyn seokseen, jossa on 5 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)bentseeniasetamidia, 5 osaa natriumvetykarbonaattia ja 200 osaa bentseeniä, lisätään annoksittain 6,7 osaa (bromimetyyli)syklopropaania ja sekoittamista ja paluu jäähdyttämistä jatketaan 23 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan. Puolikiinteä jäännös liuotetaan bentseenin 1,1T-oksibisetaanin seokseen. Saostuneet epäpuhtaudet suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan uudelleen, öljymäisestä vapaasta emäksestä valmistetaan hydrokloridisuola tavanomaisella tavalla, jolloin kiteyttämisen jälkeen trikloorimetaanin ja l,l'-oksi-bisetaanin seoksesta saadaan 1,5 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-^l-(syklopropyylimetyyli)-4-piperidinyyli7bentseeniasetamidi-hydroklo-ridi, sp. 224°C.

Esimerkki XXXVII

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 5 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)bentseeniasetamidia, 3,8 osaa N,N-dietyylietaa-niamiinia 200 osassa bentseeniä, lisätään annoksittain 5 osaa-3-bro-mi-l-propeenia. Lisäyksen päätyttyä kuumennetaan 21 tuntia lämpötilassa 50-60°C. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos pestään peräkkäin vedellä, natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 1,1’-oksibisetaanissa ja 2-propano-nissa, jolloin saadaan 4 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-^l-(2-propenyyli)-4-piperidinyyli7bentseeniasetamidi-hydrokloridia, sp. 225,5°C.

Esimerkki XXXVIII

Seuraamalla esimerkin XXXVII mukaista menetelmää käyttämällä ekvivalentti määrä tarkoituksenmukaista N-aryyli-N-(4-piperidinyyli)-aryyliasetamidia N-(4-klooritenyyli)-N-(4-piperidinyyli)-bentseeni-asetamidin asemesta valmistetaan seuraavat yhdisteet: N- ( 2 ,6-dime tyylitenyyli )- N- /(i - (2-propenyyli )-4-piperidinyylL?-2-tiofeeniasetamidi-hydrokloridi; sp. 203 ,5°C; ja N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-^1-(2-propenyyli)-4-piperidinyyli?-bentseeniasetamidi-hydrokloridi; sp. 214°C.

t 41 61482

Esimerkki XXXIX

Lämpimään suspensioon, jossa on 5 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)bentseeniasetamidia, 5 osaa natriumkarbonaattia ja muutama kide kaliumjodidia 200 osassa n-butanolia, lisätään 4 osaa 2-kloori-2-metyylipropaania lämpötilassa 30-40°C. Sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 140 tuntia ja tänä aikana lisätään 35 osaa 2-kloori-2-metyylipropaania seuraavasti: senjälkeen kun on kuumennettu 15 tuntia lisätään 4 osaa 2-kloori-2-metyylipro-paania, 8 tunnin kuluttua 10 osaa, 16 tunnin kuluttua 11 osaa ja lopuksi 47 tunnin kuluttua 10 osaa. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Puolikiinteä jäännös liuotetaan metyyli-bentseenin, dimetoksietaanin ja 1,1'-oksibisetaanin seokseen. Liuoksesta suodatetaan pois epäpuhtaudet ja suodos haihdutetaan uudelleen, öljymäisestä jäännöksestä valmistetaan hydrokloridisuola tavallisella tavalla 1,11-oksibisetaanissa, jolloin saadaan kiteyttämisen jälkeen 2-propanonista 0,9 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-^l-(l,l-dime-tyylietyyli)-4-piperidinyyli7bentseeniasetamidi-hydrokloridia, sp. 2 21°C.

Esimerkki XL

Seosta, jossa on 4 osaa jodietaania, 5 osaa N-(2,6-dimetyyli-fenyyli)-N-(4-piperidinyyli)bentseeniasetamidia, 5 osaa natriumkarbonaattia ja muutama kide kaliumjodidia 200 osassa bentseeniä, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 23 tuntia. Reaktioseos suodatetaan kuumana ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Kiinteä jäännös kiteytetään 1,11-oksibisetaanista, jolloin saadaan 2 osaa N-(4-kloori-fenyyli)-N-(1-etyyli-4-piperidinyyli)-bentseeniasetamidia, sp. 86,5°C.

Esimerkki XLI

Seuraamalla esimerkin XL mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentti määrä tarkoituksenmukaista N-aryyli-N-(4-piperidinyyli )-aryyliasetamidia N-(2,6-dimetyylitenyyli)-N-(4-piperidinyyli)-bentseeniasetamidin asemesta valmistetaan seuraavat yhdisteet: 2-kloori-N-(4-kloorifenyyli)-N-(l-etyyli-4-piperidinyyli)bentseeni-asetamidihydrokloridi; sp. 234,6°C; N-(4-kloorifenyyli)-N-(l-etyyli-4-piperidinyyli)-3-metyylibentseeni-asetamidi; sp. 78,5°C; N-(4-kloorifenyyli)-N-(l-etyyli-4-piperidinyyli)-4-metyylibentseeni-asetamidi; sp. 50°C; ja 61482 N-(4-kloorifenyyli)-N-(l-etyyli-4-piperidinyyli)-4-fluoribentseeni-asetamidi·, sp. 62,3°C.

Esimerkki XLII

Sekoitettuun ja paluujäähdytettyyn seokseen, jossa on S osaa 4-kloori-N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)-bentseeniasetamidia, 5 osaa natriumkarbonaattia, 0,4 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa butanolia, lisätään 4,7 osaa 1-jodipropaania ja sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 22 tuntia. Senjälkeen lisätään vielä 4.5 osaa 1-jodipropaania ja sekoittamista ja paluujäähdyttämistä jatketaan 27 tuntia 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Puolikiinteä jäännös liuotetaan metyyli-bentseeniin. Liuoksesta suodatetaan pois epäpuhtaudet ja suodos haihdutetaan uudelleen. Jäännös kiteytetään 1,11-oksibisetaanista -10°C:ssa, jolloin saadaan 0,9 osaa 4-kloori-N-(4-kloorifenyyli)-N- (1-propyyli-4-piperidinyyli)bentseeniasetamidia, sp. 118,6°C.

Esimerkki XLIII

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 4 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)bentseeniasetamidia ja 3 osaa N,N-dietyylietaani-amiinia 200 osassa bentseeniä, lisätään annoksittain 4 osaa 1-jodi-propaania ja sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 47 tuntia. Senjälkeen lisätään vielä 4 osaa 1-jodipropaania ja sekoittamista ja paluujäähdyttämistä jatketaan vielä 20 tuntia 20 minuuttia. Reaktio-seos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä, öljymäisestä vapaasta emäksestä valmistetaan hydrokloridisuola tavanomaisella tavalla 1,1’-oksibisetaanissa. Saostunut kiinteä suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 3.5 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-(l-propyyli-4-piperidinyyli)bentseeni-asetamidi-hydrokloridia, sp. 233,5°C.

Esimerkki XLIV

Seuraamalla esimerkin XLIII mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentti määrä tarkoituksenmukaista jodialkaania ja N-aryyli-N-(4-piperidinyyli)-akryyliasetamidia mainitussa esimerkissä käytetyn 1-jodipropaanin ja N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)-bentseeniasetamidin asemesta saadaan seuraavat yhdisteet: C ·< * «y ^ ·' * 1)3 61482 N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-(l-etyyli-4-piperidinyyli) -2-tiofeeni-asetamidi-hydrokloridi; sp. 258°C; N-(U-kloorifenyyli)-N-(l-etyyli-4-piperidinyyli)-2-tiofeeniaseta-amidi-hydrokloridi; sp. 220,5°C; N-(4-kloorifenyyli)-N-(l-etyyli-4-piperidinyyli ) bentseeniasetamidi-hydrokloridi; sp. 215°C; 4-kloori-N - (4-kloorifenyyli) - N- (l-etyyli-4-piperidinyyli) -bentseeni-asetamidi-hydrokloridi; sp. 224°C; ja N- (M--kloori f enyy li )-N- (l-propyyli-4-piperidinyyli ) -2-tiof eeni-asetamidi; sp. 241°C.

Esimerkki XLV

Seosta, jossa on 4,5 osaa N-(l-syklopentyyli-4-piperidi-nyyli)-2-pyrimidiiniamiinia, 3,4 osaa 3-metyylibentseeniasetyyli-kloridia, 2 osaa natriumkarbonaattia ja 180 osaa dimetyylibentsee-niä, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 17 tuntia.

Sen jälkeen lisätään vielä 9 osaa 3-metyylibentseeniasetyylikloridia pisaroittain. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 67 tuntia paluujäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi uutetaan laimealla kloorivetyhappoliuoksella. Yhdistetyt vesipitoiset faasit pestään bentseenillä ja tehdään alkaaliseksi laimealla natriumhydroksidi-liuoksella samalla jäähdyttäen jäähauteella. Tuote uutetaan kahdesti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi 2-propanolis-sa. Suola suodatetaan ja kiteytetään kahdesti: ensinnä etanolista ja sitten metanolista, jolloin saadaan 1 osa N-(l-syklopentyyli-4-piperidinyyli)-3-metyyli-N-(2-pyrimidinyyli)bentseeniasetamidi-etaa-nidioaattia, sp. 204,1°C.

Esimerkki XLVI

Seuraamalla esimerkin XLV mukaista menetelmää käyttämällä ekvivalentti määrä tarkoituksenmukaista N-aryyli-4-piperidiiniamiinia ja aryyliasetyylikloridia lähtöaineena saadaan seuraavat yhdisteet emäksenä tai happoadditiosuolana käsittelyn jälkeen hapolla: 61482 L-N^V g \_/ N-C-CH- -Ar1 I 2

Ar Γ" "1 Emäs- tai suolain__Ar__Ar__^oto__SP‘

ΓΛ- 3-pyridinyyli C^H^. (E)-2-buteenidio- 219.&°C

'—· aatti

ΓΛ. 3-pyridinyyli 3-CH,-C,H4 (E)-2-buteenidio- 250. 3°C

LV 5 b aatti

n 2-pyridinyyli J ^-Cl-C^H^ (COOH)2 205.9°C

J^_ 2-pyridinyyli 3-CH3-C^H4 107.8°C

L>“ I ‘ 2-pyridinyyli 4-Cl-C^H^ emäs (ll9.2eC

I \ 2-pyridinyyli 2-tienyyli emäs [_/* 129.4*c \y 2-pyridtayyii c6h5 los.e’c

Γ)- 2-pyridinyyli CjHj (COOH)z 223.5'C

(CH3)2-CH- 3-pyridinyyli C^H^. emäs 129. 4eC

(CH3)2-CH- 3-pyridinyyli 3-Cl-C6H4 emäs 117. 7eC

(CH3)2-CH- 3-pyridinyyli 4-Cl-C^ enäs 146.6eC

(CH3)2-CH- 3-pyridinyyli 2-tienyyli emäs 126.7eC

(CH3)2-CH- 3-pyridinyyli 3-CH3-C6H4 emäs 100eC

(CH3)2-CH- 2-pyridinyyli 3-Cl-C^H^ emäs 102.6eC

(CH3)2-CH- 2-pyridinyyli CfcH5 emäs 72.1eC

(ch3)2-ch- 2-pyridinyyli I 4-Cl-C^H4 emäs 83.3°C

(CH3)2-CH- 2 -pyridinyyli 3-CH3-C6H4 (COOH)2 190.6eC

(ch3)2-ch- 2-pyridinyyli 2-tienyyli j (COOH)2 jl96.1“C

(CH3)2-CH- 2-pyridinyyli 4-Cl-C6H4 (COOH)2 195.7°C

4 5 61482

Esimerkki XLVII

Seosta, jossa on 5 osaa metyyli-1-(1-metyylietyyli)-4-<fenyy-liamino)-4-piperidiinikarboksylaattia, 24 osaa 4-klooribentseeniase-tyylikloridia, 4 osaa natriumkarbonaattia ja 180 osaa dimetyylibent-seeniä, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 32 tuntia. Peak-tioseos jäähdytetään, pestään laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan laimealla kloorivetyhappoliuoksella, jolloin saadaan 3 kerrosta. Öljymäinen ja vesipitoinen faasi yhdistetään ja tehdään alkaa-liseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Tuote uutetaan 4-me-tyyli-2-pentanonilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaatti-suolaksi 2-propano-lissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään 2-propanolin ja 2,2’-oksi-bispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 5, osaa (48 %) metyyli-4-(N-[4-kloorifenyyli)asetyyli-N-fenyyliaminoJ-l-(1-metyylietyyli)-4-piperi-diinikarboksylaatti-etaanidioaattia, sp. 154,2°C.

Esimerkki XLVIII

Seuraamalla esimerkin XLVII mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivaa 4-aryyliamino-4-piperidiinikarboksylaat-tia ja aryyliasetyylikloridia lähtöaineena saadaan seuraavat yhdisteet vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana käsittelyn jälkeen hapolla:

O

QH-o-r N—C-CH,~Ar 0“ " ”1 I Emäs- tai ’ L Ar K_ suolamuoto__Sp._

(CH3)2-CH- 3-CH3-C6H4 C2H5 (COOH}2 198.4eC

iCH ) -CH C H C H (E)-2-buteeni- l68.5«C

^Η3*2 5 2 5 dioaattx · 61482 L A? r Linas- tax su^ f~~

___ AN lamuoto I

(CH3)2-CH- 2-tienyyii CZH5 (COOH)2 156.8eC

(CHJ--CH- 4-C1-C.H . C,H_ HC1 191.5eC

(CH3)2-CH- 3-CH3-C6H4 CH3 (COOH)2 170°C

(CH3)2-CH- 3-Cl-C6H5 CH3 (COOH)2 152.2°C

(CH3)2-CH- C6H5 CH3 (COOH)2 165.5°C

(CH3)2-CH- 2-tienyyii Ch3 (COOH)2 173.6eC

ry 4-01-0^1^ C2H (E)-2-buteenidio- 195.6®C

r-\” aatti

[> C,H- C_Hr (E)-2-buteenidio- 203. 3eC

1-/ 65 ^ 5 aatti

I V 3-Cl-C,H. C0H_ (E)-2-buteenidio- 207. 8®C

LV 64 25' aattl

rv 3-CH,-C, H, C,H_ (E)-2-buteenidio- 188. leC

; Ly 3 6 4 2 5 aatti

i Q- C6H5 CH3 (COOH)2 197.2®C

Q· 2-tienyyli I CH^ (COOH)2 166.4*C

Qv 3-Cl-C6H4 CH3 emäs 94*C

Q- 3-CH3-C6H4 CH3 (COOH)2 189.5“C

Esimerkki IL

Sekoitettuun seokseen, jossa on 4,4 osaa 1-(1-metyyli-etyyli)-N-fenyyli-4-piperidiiniamiinia, 5,3 osaa natriumkarbonaattia ja 180 osaa bentseeniä, lisätään pisaroittain 5 osaa bentseeni-asetyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan yli yön paluujäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään, pestään peräkkäin vedellä, natriumvetykarbonaattiliuoksella ja uudelleen vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridi-suolaksi 2,2’-oksibispropaanissa ja 2-propanolissa. Muodostunut suola suodatetaan ja kiteytetään 2-propanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 2,5 osaa N-£l-(l-metyylietyyli)-4-piperi-dinyyli7-N-fenyylibentseeniasetamidi-hydrokloridia, sp. 184,4°C.

61 482

Esimerkki L

Seuraamalla esimerkin IL mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivaa N—aryyli—4—piperidiiniamiinia ja aryyli-asetyylikloridia lähtöaineena saadaan seuraavat yhdisteet emäksenä tai happoadditiosuolana käsittelyn jälkeen hapolla: "-OCicVAä

Ar ~ A 1 Emäs- tai suola- c L__Af__^f__muoto__Sp· ' (CH3)2-CH- C6H5 3-CH3-C6H4 HC1 173.6 (CH3)z-CH- C6Hs 3-Cl-C6H4 HC1 Z04.8 (~rr ^ r-ττ r ET 2-tienyyli (E)-2-buteenidio- 168. 1 ^CH3;2" 6rt5 aatti CH3 2,6-(CH3)2-C6H3 C6H5 emäs 95.5°

CH3 4-Cl-C6H4 C6H5 emäs 115°C

C2H5 4-Cl-C6H4 3-OCHj-C^ emäs 90.7°

nC3H^ 2,6-(CH3^-C^H3 2-tienyyli (COOH)2 153eC

48 61 482 L ^ Ar Ar* laifis- tai suola- Γ j ____muoto__ί____, nC3H? ' 2,6-(CH3)2-C6H3 C6H5 (COOH)2 161 *C j i CH_ =CH-CH-, 4-C1-C, H 2-tienyyli HC1 227, 5° Cj 2 2 6 4 j ' Q- C6H5 4-Cl-C6H4 emäs 125. 1 ° Ci

ΓΛ. C, H_ 3-CH,-C,H (E)-2-buteenidio- 161.3*C

Ly 6 5 3 6 4 aatti ! D- C.«S 2-tienyyli emäs 119eC j

D· C«H5 3-C1-C6 emäs 1 21.8 * C

^y. C6H5 C6H5 emäs 139.8°cj j~^ 3-pyridinyyli 4-Cl-C^ emäs 149.9*C| PV 3-pyridinyyli 3-Cl-C^ 2HC1. l/2H20 236. 6*C; [> 3-^"i 2-tieiwli eniis 159,8‘ci C6H5 4-Cl-C6H4 HC1 265.8*0 (uy C6H5 3-Cl-C6H4 HC1 255.4*0 }

Esimerkki LI

Suspensio, jossa on 1,25 osaa natriumamidia 56 osassa bentseeniä, sekoitetaan typpiatmosfäärissä ja lämmitetään lämpötilaan 40°C. Sen jälkeen siihen lisätään pisaroittain liuos, jossa on 6 osaa N-(4-kloorifenyyli)-l-(1-metyylietyyli)-4-pipediiniamii-nia 56 osassa bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 16 tuntia 45 minuuttia. Seos jäähdytetään 25°C:seen ja lisätään seos, jossa on 7,8 osaa 3 ,4-diklooribentseeni-asetyyl ikloridia 88 osassa bentseeniä. Senjälkeen kun on sekoitettu paluujäähdyttäen 2 tuntia jäähdytetään reaktioseos ja lisätään 80 osaa vettä. Tehdään happameksi laimealla kloorivetyhappoliuoksella. Vesipitoinen faasi tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidiliuoksella ja vapaa emäs uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 80 osaa 1,11-oksibisetaania ja 120 osaa heksaania. Liuosta jäähdytetään yli yön -10°C:ssa, epäpuhtaudet suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan uudelleen. Jäännös liuotetaan 120 osaan 1,1’-oksibisetaania, käsitellään aktivoidulla hiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös 4 9 61482 kiteytetään heksaanista -10°C:ssa, jolloin saadaan 2,2 osaa 3,4-di-kloori-N-(4-kloorifenyyli)-N-/l-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli7-bentseeniasetamidia, sp. 101,7°C.

Esimerkki LII

Seuraamalla esimerkin LI mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivaa N-aryyli-4-piperidiiniamiinia ja aryyli-asetyylikloridia lähtöaineena saadaan seuraavat yhdisteet emäksenä tai happoadditiosuolana käsittelyn jälkeen hapolla: 4-bromi-N-(4-klooritenyyli)-N- £l-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyylO-bentseeniasetamidi; sp. 118,1°C; 4-kloori-N-(2,6-dimetyylitenyyli)-N-^1-(1-metyylietyyli)-4-piperidi-nyyli^-bentseeniasetamidi-hydrokloridi; sp. 268,2°c ja N-(4-kloorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-N-£L-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli^bentseeniasetamidi; sp. 104,9°C.

Esimerkki LIU

5 osaa 4-kloori-N-(4-kloorifenyyli)-N-^l-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli?bentseeniasetamidia liuotetaan seokseen, jossa on 60 osaa 1,1 *-oksibisetaania ja 16 osaa 2-propanonia. Saatu liuos tehdään happameksi ylimäärällä 2-propanolia, joka on ennakolta kyllästetty kaasumaisella kloorivedyllä. Saostunut suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 7,5 osaa 4-kloori-N-(4-kloorifenyyli)-N-(\~(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli7bentseeniasetamidi-hydroklo-ridia, sp. 266,6°C.

Esimerkki LIV

6 osasta N-^l-(l-metyylietyyli)-4-piperidinyyli7-N-tenyyli-2-tiofeeniasetamidi(E)-2-buteenidioaattia vapautetaan vapaa emäs tavallisella tavalla laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi 2-pro-panolissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 3,2 osaa N-(l-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyylO-N-fenyyli-2-tiofeeniasetami-di-etaanidioaattia, sp. 167,4°C.

Esimerkki LV

Vesipitoisesta liuoksesta, jossa on 2,8 osaa N-(2,6-dime-tyylifenyyli)-N-(1-propyyli-4-piperidinyyli)-2-tiofeeniasetamidi-dihydrokloridia, vapautetaan vapaa emäs tekemällä alkaaliseksi nat- 61482 50 riumvetykarbonaattiliuoksella. Vapaa emäs uutetaan 1 ,1 ’-oksibisetaa-nilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös liuotetaan 56 osaan heksaania ja sen jälkeen kun on jäähdytetty -I0°C: seen saostetaan kiinteä vapaa emäs. Se suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 1,6 osaa N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-(1-propyyli-4-piperidi-nyyli)-2-tiofeeniasetamidia, sp. 62,5°C.

Esimerkki LVI

3,9 osasta N-(l-syklopentyyli-4-piperidinyyli)-3-metyyli-N-(3-pyridinyyli)bentseeniasetamidi(E)-2-buteenidioaattia valmistetaan vapaa emäs tavallisella tavalla laimealla natriumhydroksidi-liuoksella. Sen jälkeen kun on uutettu 2,2'-oksibispropaanilla pestään tuote vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan.

Jäännös muutetaan etaanidioaatti-suolaksi etanolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään etanolin ja 2,2’-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 3 osaa N-(l-syklopentyyli-4-piperidinyyli)-3-metyy-li-N-(3-pyridinyyli)bentseeniasetamidietaanidioaattia, sp. 192,6°C.

Esimerkki LVII

Seosta, jossa on 50 osaa 4-(fenyyliamino)-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinikarboksiamidia ja 600 osaa väkevää kloorivetyhappoliuos-ta, kuumennetaan paluujäähdyttäen 16 tuntia. Sen jälkeen kun reak-tioseos on jäähdytetty se väkevöidään vähennetyssä paineessa tilavuuteen 400 osaa, jolloin muodostuu saostuma. Se suodatetaan, pestään vedellä ja 2-propanonilla ja kuivataan, jolloin saadaan 43 osaa 4-(fenyyliamino)-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinikarbonihappodi-hydrokloridia, sp. 261-263°C (hajoaa).

Seosta, jossa on 19 osaa 4-(fenyyliamino)-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinikarbonihappodihydrokloridia, 14,4 osaa rikkihappoa ja 64 osaa etanolia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 16 tuntia. Liuotin dekantoidaan pois. Jäännös liuotetaan veteen. Vesiliuos tehdään alkaaliseksi ammoniumhydroksidilla ja uutetaan me-tyylibentseenin ja 2 ,2'-oksibispropaanin seoksella. Yhdistetyt orgaaniset seokset kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. öljymäinen liuos liuotetaan 200 osaan 2,2'-oksibispropaania ja kaasumaista kloorivetyä johdetaan liuokseen. Saostunut hydroklo-ridi suodatetaan, pestään 2-propanonilla, suodatetaan uudelleen ja kuivataan, jolloin saadaan 11,5 osaa etyyli-4-(fenyyliamino)-l-(fe-nyylimetyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti-dihydrokloridia , sp. 212-214 ,4°C.

51 61482

Sekoitettuun ja paluujäähdytettyyn liuokseen, jossa on 101,4 osaa etyyli-4-(fenyyliamino)-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidLinikarbok-sylaatti-dihydrokloridia 640 osassa kuivaa bentseeniä , lisätään pisa-roittain liuos, jossa on 172 osaa natrium-dihydro-bis(2-metoksletoksi )aluminaattia (70 %:nen bentseenissä) 160 osassa kuivaa bentseeniä. Lisäyksen päättyä sekoittamista jatketaan 2 tuntia 30 minuuttia 80°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan jääveteen, tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidiliuoksella ja tuote uutetaan bentsee-nillä. Uute pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolis-sa ja 1,1’-oksibisetaanissa. Suola suodatetaan, keitetään 2-propa-nolissa ja jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatetaan. Sitä keitetään vielä kerran asetonitriilissä ja suola suodatetaan uudelleen jäähdyttämisen jälkeen. Vapaa emäs vapautetaan tavanomaisella tavalla.

Sen jälkeen kun on uutettu 1,1'-oksibisetaanilla pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 56,6 osaa 4-(fenyyliamino ) -1- ( fenyylimetyyli)-4-piperidiinimetanolia öljymäisenä jäännöksenä.

Liuokseen jossa on 32 osaa 4-(fenyyliamino)-l-(fenyylimetyy-li)-4-piperidiinimetanolia 90 osassa bentseeniä, lisätään 0,2 osaa N,N,N-trietyylibentseenimetaaniaminiumkloridia ja 150 osaa 60 %:sta natriumhydroksidiliuosta. Voimakkaan sekoittamisen jälkeen lisätään pisaroittain 10,9 osaa dimetyylisulfaattia lämpötilassa alle 30°C. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan huoneen lämpötilassa ensinnä 2 tuntia 30 minuuttia ja senjälkeen kun on lisätty toinen erä 2,6 osaa dimetyylisulfaattia 1 tunti ja 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään jäävedessä ja lisätään 200 osaa vettä. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan ber.tseenillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluanttina trikloorimetaania, joka sisältää 3 % me-tanolia ja joka on kyllästetty ammoniakilla. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan, jolloin saadaan 24,8 osaa 4-(metok-simetyyli)-N-fenyyli-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiiniamiinia jäännöksenä .

Seosta, jossa on 10 osaa 4-(metoksimetyyli)-N-fenyyli-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiiniamiinia ja 200 osaa etikkahappoa, hyd-rataan normaalipaineessa huoneenlämpötilassa käyttäen 2 osaa hiilellä olevaa palladiumia (10 %:nen). Sen jälkeen kun laskettu määrä 52 61 482 vetyä on kulunut suodatetaan katalyytti pois ja suodos haihdutetaan. Öljymäinen jäännös liuotetaan veteen, jäähdytetään ja tehdään alkaa-liseksi ammoniumhydroksidillä. Tuote uutetaan trikloorimetäänillä.

Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. öljy-mäinen jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluanttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuuden mukaan) kyllästettynä kaasumaisella ammoniakilla. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan, jolloin saadaan 4,5 osaa 4-(metoksimetyyli)-N-fenyyli-4-piperidiiniamiinia öljymäisenä jäännöksenä.

Seosta, jossa on 10 osaa 2-bromipropaania, 9 osaa 4-(metoksi-metyyli)-N-fenyyli-4-piperidiiniamiinia, 4,9 osaa N,N-dietyylietaa-niamiinia ja 72 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 10,25 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut N,N-dietyylietaaniamiini-hydrobromidi suodatetaan pois ja suodos laimennetaan vedellä. Tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute pestään hyvin vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluanttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan, jolloin saadaan 5,7 osaa (42,6 %) 4-(metoksimetyyli)-l-(1-metyylietyyli)-N-fenyyli-4-piperidiiniamiinia öljymäisenä jäännöksenä.

Sekoitettuun seokseen, jossa on 5,5 osaa 4-(metoksimetyyli)-1-(1-metyylietyyli)-N-fenyyli-4-piperidiiniamiinia 56 osassa bentsee-niä, lisätään pisaroittain liuos, jossa on 13,8 osaa bentseeniase-tyylikloridia 45 osassa bentseeniä 25-32°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan ensinnä 1 tunti 26-32°C:ssa ja senjälkeen 3,60 tuntia 38-55°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut tuote suodatetaan ja muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolin ja 2-propano-nin seoksessa (5:1 tilavuuden mukaan). Suola suodatetaan ja liuotetaan absoluuttiseen etanoliin. Sen jälkeen kun on annettu seistä 72 tuntia huoneen lämpötilassa saostunut tuote suodatetaan, pestään pienellä määrällä 2-propanonia ja kuivataan, jolloin saadaan 1,05 osaa N-^4-(metoksimetyyli)-l-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyylO_N-fenyyli-bentseeniasetamidi-hydrokloridia, sp. 249,1°C.

53 61482

Esimerkki LVIII

Sekoitettuun seokseen, jossa on 7,5 osaa N-(4-kloorifenyyli)-1-(1-metyylietyyli)-4-piperidiiniamiinia ja 80 osaa 4-metyyli-2-pentano-nia, lisätään pisaroittain 9 osaa /4-(2-kloori-2-oksoryyli)-fenyyli7“ etyylikarbonaattia. Lisäyksen päätyttyä kuumennetaan paluujäähdyttäen ja sekoittamista jatketaan 1 tunti paluujäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut tuote suodatetaan ja sekoitetaan 30 minuuttia alkaalisen veden ja trikloorimetaanin seoksessa. Kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikagee-liä ja eluanttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuuden mukaan). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan, jolloin saadaan 5,5 osaa (4-/2-((4-kloorifenyyli)zJl-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli/^amino)-2-oksoetyyldJ'fenyyli) etyylikarbonaattia Ö1jy-mäisenä jäännöksenä.

Seosta, jossa on 5,5 osaa (4-/2-((4-kloorifenyyli)/71"(l"metyy-lietyyli)^-piperidinyyli/^amino)-2-oksoetyyli7fenyyli) etyylikarbonaattia ja 50 osaa natriumhydroksidiliuosta (10 %:nen), sekoitetaan 90 minuuttia 45°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja tehdään happameksi etikkahapolla pH-arvoon 5,5,6. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluanttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (80:20 tilavuuden mukaan). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa. Suola suodatetaan ja kuivataan tyhjössä 12 tuntia 60°C:ssa, jolloin saadaan 1,9 osaa N-(4-kloorifenyyli)-4-hydrok-si-N-/l-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli7bentseeniasetamidi-monohydro-kloridia, sp. 242,9°C.

Esimerkki LIX

Seosta, jossa on 8 osaa 2-propanonia ja 9,9 osaa N-(4-kloorifenyyli) -N-(4-piperidinyyli)-bentseeniasetamidi-hydrokloridia 160 osassa metanolia, hydrataan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10-%:isen palladium/hiili-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa.

Kun laskettu määrä vetyä on sitoutunut, suodatetaan katalysaattori, ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 2-propanonin ja 1,1’-oksibispropaanin seokseen ja saostetaan liuoksesta hydrokloridisuolana. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 6,3 osaa N-(4-kloorifenyyli) -N-/I-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli/-bentseeniasetamidi-hydrokloria, sp. 262,3°c.

Claims (2)

54 61482 1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-aryyli-N-(4-piperidinyyli)aryyliasetamidien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) : *00 , N-f 'N-C-CH0-Ar i <« Ar ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa L on (C1~C10)-alkyyli, (Cg-Cg)-sykloalkyyli, (C^-Cg)-sykloalkyyli-alempi-alkyyli tai alempi alkenyyli; Ar on fenyy-li, mono- tai di-substituoitu fenyyli, pyridinyyli tai 2-pyrimidinyyli, jolloin substituentti mainitussa mono- tai disubstituoidussa fenyylis-sä on halogeeni tai alempi alkyyli; Ar*- on fenyyli, mono- tai di-substituoitu fenyyli tai tienyyli, jolloin substituenttina mainitussa mono- tai di-substituoidussa fenyylissä on halogeeni, alempi alkyyli, hydroksi tai alempi alkyylioksi; ja X on vety, alempi-alkyylioksikarbo-nyyli tai alempi-alkyylioksimetyyli, jolloin kun Ar ja Ar molemmat merkitsevät fenyyliä tai substituoitua fenyyliä ja X on vety, niin L ei ole (C^-Cg)-sykloalkyyli, tunnettu siitä, että a) kaavan (1-a) HCvV-C-CH2-Ar1 {1-a) Ar mukainen yhdiste N-alkyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla, edullisesti antamalla mainitun yhdisteen (1-a) reagoida kaavan L-Y mukaisen reaktiokykyisen esterin kanssa, jossa kaavassa Y on reaktiokykyinen esteriradikaali, reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti emäksen läsnäollessa, tai 55 61482 b) kaavan (1-b) K“X« , \-/ Vc-CH^Ar1 (l-b) Ar mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa merkitsee (Ci-cio)“alkyyliä, (C^-Cg)-sykloalkyyliä tai (Cg-Cg)-syklo-alkyyli-alempi-alkyyliä ja hiiliatomissa, joka on kiinnittynyt piperidiinityp-peen, on ainakin yksi vetyatomi, hydrataan katalyyttisesti alkoholia L^-OH vastaavan aldehydin tai ketonin ja kaavan (1-a) mukaisen yhdisteen seos sopivan katalyytin läsnäollessa, tai c) yhdiste, jolla on kaava (VII) X Γ~\% L ~N A \(VII) Ar asyloidaan tarkoituksenmukaisella aryyliasetyylihalogenidilla, jolla on kaava (III) 0 halo-C-CHj-Ar1 (III) sopivassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti emäksen läsnäollessa, ja siinä tapauksessa että Ar1 lopullisessa yhdisteessä (1-b) on mono- tai di-hydroksifenyyli, edullisesti lisätään sopiva suojaryhmä mainittuun hydroksyyliin tai hydroksyylei-hin lähtöyhdisteessä (III) , ja sen jälkeen kun lopullinen tuote on valmistettu poistetaan mainitut suojaryhmät alkalisella hydrolyysillä, ja d) haluttaessa saatu kaavan (I) tai (1-b) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-(4-kloorifenyyli)-Ν-/Ϊ-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli7bentseeniasetamidin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)-bentseeniasetamidin annetaan reagoida 2-bromipropaanin kanssa ja haluttaessa valmistetaan tuotteen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio-suola. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-(4-kloorifenyyli)- 56 61482 N-(l-etyyli-4-piperidinyyli)bentseeniasetamidin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)bentseeniasetamidin annetaan reagoida jodietaanin kanssa ja haluttaessa muodostetaan tuotteen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-kloori-N-(1-syklo-heksyyli-4-piperidinyyli)-N-fenyylibentseeniasetamidin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1-sykloheksyyli-N-fenyyli-4-piperidiini-amiinin annetaan reagoida 3-kloori-bentseeniasetyylikloridin kanssa ja haluttaessa muodostetaan tuotteen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 57 61402

1. Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt använd-bara N-aryl-N-(4-piperidinyl)arylacetamider med formeln (I) \_/ 'N-C-CH2-Ar1 (I) Ar och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, väri L är (Cl”Clo) -alkyl (^5-Cg)-cykloalkyl, (C^-CgJ-cykloalkyl lägre alkyl eller lägre alkenyl; Ar är mono- och disubstituerad fenyl, pyridinyi: eller disubstituerade fenyl är halogen eller lägre alkyl; Ar"*" är fenyl, mono- eller di-substituerad fenyl eller tienyl, varvid substituenten i nämnda mono- eller disubstituerade fenyl är halogen, lägre alkyl, hydroxi eller lägre alkyloxi; och X är väte, lägre alkyloxikarbonyl eller lägre alkyloximetyl, varvid när Ar och Ar1 bäda betecknar fenyl eller substituerad fenyl och X är väte, dä är L inte (C^-Cg)-cyklo- alkyl, kännetecknat därav, att man N-alkylerar föreningen med formeln (1-a) "Ό0 \ / N-C-CH0-Ar - ί ^ (1-a) Ar pä ett i och för sig kändt sätt företrädesvis genom reagerande av nämnda förening (1-a) med en reaktiv ester med formeln L-Y väri Y är en reaktiv esterradikal, i ett reaktionsinert organiskt lösningsmedel, företrädesvis i närvaro av en bas, eller b) för framställning av en förening med formeln (1-b) sjTY s \ Λ II i (i-b) \ / 'N-C-CH,-Arx I

2 Ar