FI82047B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade n-/(4-piperidinyl)alkyl/ bicykliska kondenserade oxazol- och tiazolaminer. - Google Patents

Description

1 82047

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitu-jen N-[(4-piperidinyyli)alkyyli]bisyklisten kondensoitu-jen oksatsoli- ja tiatsoliamiinien valmistamiseksi 5 Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uu

sien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen N-[(4-piperidinyyli)alkyyli]bisyklisten kondensoitujen oksatsoli- ja tiatsoliamiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I

/+\_ .Z A1. 2 Y «3

R N -^ A ti I

A ^ 15 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-suolan tai niiden mahdollisen stereokemiallisesti isomee-risen muodon valmistamiseksi, jossa 20 -A1=A2-A3=A4- on kaksiarvoinen radikaali, jolla on kaava -CH=CH-CH=CH- (a) -N=CH-CH=CH- (b) 25 -CH=N-CH*CH- (C) -CH=CH-N=CH- (d) 30 -CH=CH-CH=N- (e) -N=CH-N=CH- (f) tai -CH=N-CH=N- (g) 2 82047 joissa 1 tai 2 vetyatomia mainituissa radikaaleissa (f) - (g) ja korkeintaan 3 vetyatomia mainituissa radikaaleissa (a) - (e) voivat olla itsenäisesti toisistaan riippumatta korvattuja halogeenilla, hydroksilla, aminolla, trifluo-5 rimetyylillä, C1.6-alkyylillä tai C^-alkyylioksilla, tai 2 vetyatomia mainituissa radikaaleissa (a) - (e), jotka ovat substituoituneina viereisissä hiiliatomeissa, voivat olla korvattuja kaksiarvoisella radikaalilla, jolla on kaava 10 -0-CH2-0- tai -0-CH2-CH2-0-; Z on -0- tai -S-; R1 on valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: 15 vety, C1_6-alkyyli, aryyli-C1.6-alkyyli ja aryylikarbonyy- li; Q on C^-alkaanidiyyli; R on valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: vety, C^g-alkyyli, hydroksi ja Cj.g-alkyylioksi; 20 L on valittu ryhmästä, joka koostuu radikaalista, jolla on kaava (h) R2 r3 ^ ° y R J^ Λ— Alk- χ: I 7 (h) 25 r4 x* ja radikaalista, jolla on kaava (i) 30 r3.

n”0-Alk I (i) r

Alk on C1.4-alkaanidiyyli; 35 x on -0- tai -CH2-; R2 on vety tai C1.6-alkyyli; 11 3 82047 R3 ja R4 ovat kummatkin itsenäisesti valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: vety, halogeeni, trifluorime-tyyli, hydroksi, C^-alkyyli, C^-alkyylioksi ja fenyyli-C^-alkyylioksi, 5 jolloin aryyli on valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: fenyyli, substituoitu fenyyli, furanyyli, furanyyli, joka on substituoitu C^-alkyylillä, ja tiat-solyyli, mainitun substituoidun fenyylin ollessa substi-tuoituneena korkeintaan kolmella substituentilla, joista 10 jokainen on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: halogeeni, hydroksi, trifluorimetyyli, C1.6-alkyyli ja C^-alkyylioksi.

US-patenttijulkaisussa 4 219 559 kuvataan joukko N-heterosyklyyli-4-piperidiiniamiineja, joissa mainittu 15 heterosyklyyli on imidatsoli, joka on kondensoitunut bentseenin tai pyridiinin kanssa; näiden yhdisteiden ollessa käyttökelpoisia antihistamiinisina aineina.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, jotka sisältävät vastaavan heterosyklyyliradi-20 kaalin, joka on substituoitunut piperidiiniosaan, eroavat olennaisesti siinä, että mainittu heterosyklyyli on oks-atsoli tai tiatsoli, joka on kondensoitunut bentseenin, pyridiinin tai pyrimidiinin kanssa, ja siinä, että niillä on yllättäviä farmakologisia ominaisuuksia.

25 Edellä käytetyissä määritelmissä termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia; termin "Cj.g-alkyyli" on tarkoitus sisältää suora- ja haaraket-juiset tyydyttyneet vetyradikaalit, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, 1-metyyli-30 etyyli, 1,1-dimetyylietyyli, propyyli, 2-metyylipropyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaavat. "C1.4-alkaanidi-yyli" sisältää kaksiarvoiset suora- tai haaraketjuiset alkaanidiyyliradikaalit, joissa on 1 - 4 hiiliatomia.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja edullisia yh-35 disteitä ovat ne, joissa L on radikaali, jolla on kaava (h), jossa R3 ja R4 ovat kumpikin vetyjä; tai L on radi- 4 82047 kaali, jolla on kaava (i), jossa R3 on vety, halogeeni, C1.6-alkyyli, C^-alkyylioksi tai fenyyli-C^-alkyylioksi ja R4 on vety, halogeeni tai C^-alkyylioksi.

Erityisen edullisia yhdisteitä ovat ne edulliset 5 yhdisteet, joissa R on vety; L on radikaali, jolla on kaava (h), jossa R2 on vety, tai L on radikaali, jolla on kaava (i), jossa R3 on vety tai halogeeni ja R4 on vety.

Vieläkin edullisempia yhdisteitä ovat ne erityisen edulliset yhdisteet, joissa Q on C1.3-alkaanidiyyli; L on 10 radikaali, jolla on kaava (h), jossa Alk on metyleeni; ja R1 on valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: vety, C1.4-alkyyli, aryyli-C1.2-alkyyli ja aryylikarbonyyli, jolloin aryyli on jäsen, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: fenyyli, substituoitu fenyyli, fu-15 ranyyli ja tiatsolyyli; mainitun substituoidun fenyylin ollessa substituoituneena korkeintaan kahdella substi-tuentilla, joista jokainen on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: halogeeni, hydroksi, trifluorimetyyli, metyyli ja metoksi.

20 Ne erityisen edulliset yhdisteet, joissa A3=A2-A3=A4 on kaavan (a) mukainen kaksiarvoinen radikaali, joka voi olla substituoitu enintään kolmella C1.6-al-kyyliryhmällä, ovat erityisen edullisia.

Vielä erityisen edulliset yhdisteet on valittu 25 ryhmästä, joka koostuu seuraavista: N-[[1-[(2,3-dihydro- 1,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli]-4-piperidinyyli]metyyli ]-2-bentsotiatsoliamiini, sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja mahdolliset stereokemial-lisesti isomeeriset muodot, jolloin (S)-(-)-N-[[1-[(2,3-30 dihydro-1,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli]-4-piperidinyy- li]metyyli]-2-bentsotiatsoliamiini ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat edullisimmat.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 35 a) N-alkyloidaan piperidiini, jolla on kaava III'

II

5 82047 Η_/^_0.„_(/ζγΛ'Α23

5 '-' R1 N -4/A

A

jossa -A1=A2-A3=A4-, Z, R1, Q ja R merkitsevät samaa kuin edellä, reagenssin kanssa, jolla on kaava II

10

L-W II

jossa W merkitsee reaktiivista lähtevää ryhmää, reaktio-inertissä liuottimessa; 15 b) pelkistävästi N-alkyloidaan piperidiini, jolla

on kaava III', karbonyyliyhdisteen kanssa, jolla on kaava IV

L’=C=0 IV

20 mainitun L’=C=0:n ollessa yhdiste, jolla on kaava L-H, jossa -CH2-radikaali on hapetettu karbonyyliradikaaliksi, reaktioinertissä liuottimessa;

c) syklisoidaan urea- tai tioureajohdannainen, jolla on kaava V

25

R 1 Z

rr\ n _// v

L-N /— Q-N-C-NH ~4 A

a4 = a3

R

30 reaktioinertissä liuottimessa, hapettimen läsnäollessa;

d) saatetaan piperidiini, jolla on kaava VI

R

35 / \ i VI

L-N V- Q-E

6 82047

reagoimaan bisyklisen kondensoidun oksatsoli- tai tiatso-lijohdannaisen kanssa, jolla on kaava VII

2 _/ z 2

E ζ ' A

5 . U 3 VII

N--^a4^a reaktioinertissä liuottimessa; jossa E1 on radikaali, jolla on kaava -ΝΙ^Η ja E2 on radikaali, jolla on kaava -W1, jossa W1 kuvaa reaktiivista lähtevää ryhmää; 10 ja haluttaessa yhdisteet, joilla on kaava I, muu tetaan toinen toisikseen sinänsä tunnettujen transforraaa-tiomenetelmien mukaisesti, ja haluttaessa muutetaan yhdisteet, joilla on kaava I, terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuolamuodoiksi käsittelemällä 15 niitä sopivan hapon kanssa, tai päinvastoin muutetaan happoadditiosuola vapaaksi emäsmuodoksi alkalilla; ja/-tai valmistetaan niiden stereokemiallisesti isomeerisiä muotoj a.

Menetelmävaihtoehdossa (a) esiintyvässä kaavassa 20 II W kuvaa sopivaa reaktiivista lähtevää ryhmää, kuten esimerkiksi halogeenia, kuten klooria, bromia tai jodia, tai sulfonyylioksiryhmää, kuten esimerkiksi metyylisulfo-nyylioksia tai 4-(metyylifenyyli)sulfonyylioksia.

Alkylointireaktio menetelmävaiheessa a) suorite-25 taan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuot timessa, kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyyli-bentseenissä ja vastaavissa: C1.6-alkanolissa, esimerkiksi metnaolissa, etanolissa, 1-butanolissa ja vastaavissa; 30 ketonissa, esimerkiksi 2-propanolissa, 4-metyyli-2-pen- tanonissa ja vastaavissa; eetterissä, esimerkiksi 1,4-di-oksaanissa, 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa ja vastaavissa; N,N-dimetyyliformamidissa (DMF); N,N-di-metyyliasetamidissa (DMA); dimetyylisulfoksidissa (DMSO); 35 nitrobentseenissä; l-metyyli-2-pyrrolidonissa, ja vastaa vissa. Lisäämällä sopivaa emästä, kuten esimerkiksi aika-

II

7 82047 li- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, vetykarbonaattia, hydroksidia ja oksidia, esimerkiksi natriumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumhydr-oksidia, kaliumkarbonaattia, kalsiumoksidia ja vastaavia, 5 tai orgaanista emästä, kuten esimerkiksi tertiääristä amiinia, esimerkiksi N,N-dietyylietaaniamiinia, N-(l-me-tyylietyyli)-2-propaaniamiinia, 4-etyylimorfoliinia ja vastaavia, voidaan reaktion kulun aikana vapautunut happo kerätä talteen. Joissakin tapauksissa jodidisuolan, edul-10 lisesti alkalimetallijodidin lisäys on sopivaa. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat lisätä reaktionopeutta.

Menetelmävaihtoehdon b) pelkistävä N-alkylointi-reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa kata-15 lyyttisesti hydraamalla sekoitettua ja kuumennettua rea- genssien seosta sopivassa, alalla tunnettujen katalyyttisten hydrausmenetelmien mukaisessa reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa. Reaktioseosta voidaan sekoittaa ja/tai kuumentaen reaktionopeuden lisäämiseksi. Sopivia 20 liuottimia ovat esimerkiksi vesi; C^-alkanolit, esimer kiksi metanoli, etanoli, 2-propanoli ja vastaavat; sykliset eetterit, esimerkiksi 1,4-dioksaani ja vastaavat; ha-logenoidut hiilivedyt, esimerkiksi trikloorimetaani ja vastaavat; Ν,Ν-dimetyyliformamidi; dimetyylisulfoksidi ja 25 vastaavat; tai seos, jossa on yksi tai useampia luetelluista liuottimista. Termi "alalla tunnetut katalyyttiset hydrausmenetelmät" tarkoittaa sitä, että reaktio suoritetaan vety-atmosfäärissä ja sopivan katalyytin läsnäollessa, esimerkiksi palladoidun hiilen, platinoidun hiilen 30 tai vastaavien läsnäollessa. Jotta estettäisiin reagoi vissa aineissa ja reaktiotuotteissa olevien tiettyjen funktionaalisten ryhmien ei-toivottu lisähydrautuminen, voi olla hyödyllistä lisätä sopivaa katalyyttimyrkkyä reaktioseokseen, esimerkiksi tiofeeniä tai vastaavaa.

β 82047

Menetelmävaihtoehdossa c) käytettäviä sopivia hapettomia ovat esimerkiksi halogeenit, esimerkiksi kloori ja bromi, tionyylikloridi, sulfuryylikloridi, tionyyli-bromidi, sulfuryylibromidi ja vastaavat aineet. Mainittu 5 syklisaatioreaktio on tarkoituksenmukaisinta suorittaa reaktioinertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi haloge-noidussa hiilivedyssä, esimerkiksi tetrakloorimetaanissa, trikloorimetaanissa ja vastaavissa. Kohotettu lämpötila voi olla sopiva lisäämään reaktionopeutta.

10 Menetelmävaihtoehdossa d) esiintyvässä kaavassa VII W1:llä on aikaisemmin W:lle kuvattu merkitys, mutta se voi olla myös C^-alkyylioksi, C1.6-alkyylitio tai C1.6-alkyylisulfonyyli.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa toinen 15 toisikseen seuraamalla alalla tunnettuja funktionaalisen ryhmän transformaatiomenetelmiä. Muutamia tällaisia reaktioita on kuvattu yksityiskohtaisemmin edellä.

Yhdisteet, joilla on kaava I, jossa R1 on vety, voidaan muuttaa yhdisteiksi, joilla on kaava I, jossa R1 20 on jokin muu kuin vety, toimimalla alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi N-alkyloinnilla, asyloinnilla, pelkistävällä N-alkyloinnilla ja vastaavilla menetelmillä. Muutamia tällaisia menetelmiä on kuvattu edellä yksityiskohtaisemmin.

25 Esimerkiksi, C^-alkyyli- tai aryyli-C1.6-alkyyli- ryhmät voidaan liittää saattamalla lähtöyhdisteet reagoimaan sopivan N-alkyloivan aineen kanssa seuraamalla menetelmiä, jotka on kuvattu edellä yhdisteen I valmistamiseksi lähdettäessä yhdisteistä II ja III', tai saattamal-30 la lähtöyhdisteet reagoimaan sopivan karbonyyliyhdisteen kanssa seuraamalla pelkistävää N-alkylointimenetelmää, joka on kuvattu edellä yhdisteen I valmistamiseksi lähdettäessä yhdisteistä IV ja III'.

Aryylikarbonyyliryhmät voidaan liittää saattamalla 35 lähtöaineena oleva amiini reagoimaan sopivan karboksyyli- hapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa seuraamal-

II

9 82047 la alalla tunnettuja amidointireaktiomenetelmiä. Karbok-syylihappo voidaan muuttaa sen reaktiiviseksi johdannaiseksi, kuten esimerkiksi anhydridiksi tai karboksyylihap-pohalogenidiksi, joka jälkeenpäin saatetaan reagoimaan 5 amiinin kanssa; tai amiini voidaan saattaa reagoimaan so pivan karboksyylihapon kanssa ja sopivan reagenssin kanssa, joka pystyy muodostamaan amideja, esimerkiksi disyk-loheksyylikarbodi-imidin, 2-kloori-l-metyylipyridiniumjo-didin ja vastaavien kanssa.

10 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on substituoi- tu typpiatomi, voidaan muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joilla on kaava I, joissa mainitussa typessä on vetyatomi, seuraamalla alalla tunnettuja menetelmiä N-H-ryhmien valmistamiseksi, kuten esimerkiksi kun mainittu typpi on 15 substituoitu aryyli-CH2-ryhmällä, käsitellään lähtöyhdis- teitä vedyllä sopivan katalyytin, esimerkiksi palladoidun hiilen tai platinoidun hiilen läsnäollessa sopivassa liuottimessa; tai kun mainittu typpiatomi on substituoitu aryylikarbonyyliryhmällä, käsitellään lähtöyhdisteitä 20 emäksen vesiliuoksella, esimerkiksi alkalimetallihydrok- sidin vesiliuoksella.

Kaikissa edellä mainituissa ja seuraavissa valmistuksissa reaktiotuotteet voidaan tarpeen vaatiessa eristää reaktioseoksesta ja edelleen puhdistaa alalla ylei-25 sesti tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on emäksisiä ominaisuuksia ja täten ne voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoadditiosuolamuodoikseen käsittelemällä niitä sopivien happojen kanssa, kuten esi-30 merkiksi epäorgaanisten happojen, kuten halogeenivetyha- pon, esimerkiksi kloorivedyn, bromivedyn ja vastaavien kanssa, ja rikkihapon, typpihapon, fosforihapon ja vastaavien kanssa; tai orgaanisten happojen, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksipro-35 pääni-, 2-oksopropaani- tai oksaalihapon, propaanidiha- pon, butaanidihapon, (Z)-2-buteenidihapon, (E)-2-buteeni- 10 82047 dihapon, 2-hydroksibutaanidihapon, 2,3-dihydroksibutaani-dihapon, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarbroksyyli-, me-taanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-me-tyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamidi-, bent-5 soe-, 2-hydroksibentsoe-, 3-fenyyli-2-propeeni-, a-hydr- oksibentseenietikka-, 4-amino-2-hydroksibentsoehapon ja vastaavien happojen kanssa. Käänteisesti suolamuoto voidaan muuttaa vapaaksi emäsmuodoksi käsittelemällä alkalilla.

10 Muutamat välituotteet ja lähtäaineet edellä maini tuissa valmistuksissa ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä valmistettaessa mainittuja tai samanlaisia yhdisteitä. Muutamia tällaisia valmistusmenetelmiä kuvataan edellä yksityis-15 kohtaisemmin.

Välituotteet, joilla on kaava III', voidaan tarkoituksenmukaisesti valmistaa hapettavasti syklisoimalla ureaa tai tioureaa, joilla on kaava XVVII, seuraamalla edellä kuvattua menetelmää yhdisteen I valmistamiseksi 20 lähtien yhdisteestä C, näin ollen valmistamalla bisykli- nen kondensoitu oksatsoli tai tiatsoli, jolla on kaava XVI, ja haluttaessa sen jälkeen N-alkyloimalla yhdiste XVI valmistamalla näin välituote, jolla on kaava XV, ja sen jälkeen poistamalla suojaava ryhmä yhdisteestä XV.

25 Urea- tai tioureajohdannainen, jolla on kaava XVII, voi daan valmistaa saattamalla piperidiini-isosyanaatti tai -isotiosyanaatti XXI reagoimaan sopivan aromaattisen amiinin XX kanssa, tai vaihtoehtoisesti saattamalla piperi-diiniamiini XIX reagoimaan sopivan aromaattisen isosya-30 naatin tai isotiosyanaatin XVIII kanssa.

Il n 82047

R

AΛ ^ ;Γ\ι Ρ-Ν Y-Q-N=C=Z + Η?Ν"Λ Α \_/ a4=^ (XXI) (XX) Αλ ϊ _jri2

ρ_Ν )—Q-NH-C-HN —( A

\_y >=/3 (XVII) /

R

Ρ-Ν ^ Q-NH- + Z=C=N ft A2 Υ_/ 2 A4 (XIX) (XVIII)

R

(XVII) hapettava 2 2 syklisaatio \ / " *'3

N-<^4,A

A ^ (XVI)

R

H-alkylointi Ρ-Ν/)-0-Νϋ1-|ΤΖ γΑ\2 (haluttaessaT \_/ _ 1^3 N--

A

suojaavan ryhmän poisto _ —*-—-► III’ (XV) i2 82047

Edellä esitetyssä kaaviossa P on sopiva suojaava ryhmä, kuten esimerkiksi fenyylimetyyli, asetyyli, etok-sikarbonyyli ja vastaavat ryhmät. Yhdisteessä XV olevan suojaavan ryhmän P poistaminen voidaan yleisesti suorit-5 taa seuraamalla alalla tunnettuja menetelmiä, kuten esi merkiksi hydrolysoimalla alkalisessa tai happamassa väliaineen vesiliuoksessa tai katalyyttisesti hydraamalla.

Välituotteet, joilla on kaava III', joissa Z on O, mainittujen välituotteiden ollessa esitetty kaavalla 10 Ill-a, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa poistamalla

rikkiä renkaasta kaavan XXIII mukaisesta tioureasta, joka voidaan muodostaa in situ kondensoimalla isotiosyanaatti, jolla on kaava XXII, aromaattisen alkoholin kanssa, jolla on kaava IX, ja haluttaessa tämän jälkeen N-alkyloimalla 15 näin saatu välituote XXIV ja poistamalla suojaava ryhmä P

kuten edellä on kuvattu.

13 82047

R

Λ »Vv P-N )— Q-N=C=S + I fh h2n^a4'a (XXII) (IX) R H0 . A1^ 2 /-U S Y "a rikinpoisto P-N Vq-NH-C-NH-kA^A3 -^0nkaaSta ► (XXIII)

R

N-k>A4^A

(XXIV)

R

N-alkylointi >—{—v (haluttaessa)_^ HN \-Q-NR^y) · + suojaavan ryhmän \ / || j ^

poisto 4 AJ

r\ (III-a) i4 82047

Mainittu reaktio, jossa rikkiä poistetaan renkaasta, voidaan suorittaa saattamalla yhdiste XXIII reagoimaan sopivan alkyylihalogenidin kanssa, edullisesti jodi-metaanin kanssa, joka on sopivassa reaktioinertissä or-5 gaanisessa liuottimessa, esimerkiksi C^-alkanolissa, ku ten metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa ja vastaavissa. Toisaalta rikinpoistoreaktio voidaan suorittaa saattamalla yhdiste XVIII reagoimaan sopivan metallioksidin tai suolan kanssa, jotka ovat alalla tunnettujen menetel-10 mien mukaisessa sopivassa liuottimessa.

Välituotteet, joilla on kaava III', voidaan myös valmistaa syklisoimalla välituote XXV, joka voidaan muodostaan in situ saattamalla isosyanaatti tai isotiosya-naatti XXI reagoimaan aromaattisen amiinin XII kanssa, ja 15 haluttaessa tämän jälkeen N-alkyloimalla näin saatu väli tuote XVI ja poistamalla suojaava ryhmä P kuten edellä on kuvattu.

R

20 /-k w%*a1V

P-N \_Q-N=C = Z -k H3 -fr·

\-f η2ν^α4 'K

(XXI) (XII) 25

R „2 A

I z Ύ "a2 /^Λ_ 11 sykUsaatio P-N )— Q-NH-C-NH A ^ ^ (XVI) 30 (XXV) alkylointi (haluttaessa) --p (III’) 35 + suojaavan ryhmän poisto

II

15 82047 Välituotteet, joilla on kaava III', voidaan valmistaa saattamalla bisyklinen kondensoitu oksatsoli tai tiatsoli, joilla on kaava VII, reagoimaan piperidiinin kanssa, jolla on kaava XXVI, jolloin E1 ja E2 on valittu 5 siten, että reaktion aikana muodostuu -NR1-, seuraamalla menettelyä, joka on kuvattu edellä yhdisteen I valmistamiseksi lähtien yhdisteistä VI ja VII, ja tämän jälkeen poistamalla suojaava ryhmä P näin saadusta välituotteesta XV, kuten edellä on kuvattu.

10

R

rK ! ε2_^ζΎα\2 P-N h- Q-E + |! tl.

\_/ N--- 15 (XXVI) (VII) suojaavan ryhmän 20 poisto --► (XV) -* (III') 25 Välituotteet, joilla on kaava V, ja välituotteet, joilla on kaava V, jossa R1 on vety, viimeksi mainittujen välituotteiden ollessa esitettynä kaavalla V-a, voidaan valmistaa saattamalla amiini Vl-a reagoimaan aromaattisen isosyanaatin tai isotiosyanaatin XVIII kanssa, tässä jär- 30 jestyksessä, saattamalla isosyanaatti tai isotiosyanaatti XI reagoimaan aromaattisen amiinin XX kanssa.

16 82047

R

! fh V

\_/ z=c=n-^a4^A

5 (Vl-a) (XVIII) z-k l A»2

-► L-N Vq-N-C-NH

io v_y «! (V) ÖA1^ 2 r ?3

-Q-N=C=Z + H N—krAVA

.

(XX) (XI) I 7 r a I 2 (13 -^'a4-a

_L-N V- Q-NH-C-NH A

20 (V-A) Välituotteet, joilla on kaava VI-a, voidaan valmistaa N-alkyloimalla piperidiini, jolla on kaava XXVII, reagenssin kanssa, jolla on kaava II, seuraamalla edellä 25 kuvattuja menetelmiä yhdisteen I valmistamiseksi lähtien yhdisteistä II ja III ja tämän jälkeen poistamalla P näin saaduista välituotteista XXVIII.

R R

30 λΚ A

(II) + HN )—Q-N-P ——^ L-N /“ Q-N-P

v_y f i v_y \1

R R

(XXVII) (XXVIII) suojaavan ryhmän poisto —-> F(VI-a)

II

i7 82047

Edellä esitetyn kaavion missä vaiheessa tahansa välituotteet, joissa R1 on vety, voidaan muuttaa vastaaviksi välituotteiksi, joissa R1 on jokin muu kuin vety, seuraamalla alalla tunnettuja menetelmiä kuten edellä on 5 kuvattu.

Tässä keksinnössä esiintyvillä yhdisteillä, joilla on kaava I, ja muutamilla välituotteilla voi olla asymmetrisiä hiiliatomeja rakenteissaan. Tämä kiraalinen keskus voi esiintyä R- ja S- konfiguraatioissa, mainittujen 10 R- ja S-symbolien ollessa niiden sääntöjen mukaisia, jot ka on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem. 35, (1970), ss. 2849 - 2867.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden puhtaat stereokemiallisesti isomeeriset muo-15 dot voidaan saada soveltamalla alalla tunnettuja menetel miä. Diastereoisomeerit voidaan erottaa fysikaalisilla erotusmenetelmillä, kuten valikoivalla kiteyttämisellä ja kromatografisilla menetelmillä, esimerkiksi vastavirta-jakamisella, ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan 20 niiden diastereomeerisuolojen valikoivalla kiteyttämisel lä optisesti aktiivisilla hapoilla. Ne voidaan johtaa myös sopivien lähtöaineiden vastaavista puhtaista stereokemiallisesti isomeerisistä muodoista edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.

25 On ilmeistä, että cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan edelleen hajottaa optisiksi isomee-reikseen cis(+), cis(-), trans(+) ja trans(-) noudattamalla alalla tunnettuja menetelmiä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden stereokemiallisesti 30 isomeeristen muotojen on luonnollisesti tarkoitus sisäl tyä keksinnön suojapiiriin.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, niiden happoaddi-tiosuoloilla ja stereokemiallisesti isomeerisilla muodoilla on käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia.

35 Mainitut farmakologiset ominaisuudet voidaan osoittaa esimerkiksi "suoristautumisrefleksin puute"-kokeella, jo- ie 82047 ka valaisee esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ksylatsiinin vastaisia vaikutuksia.

Suoristautumisrefleksin puute-koe

Naaraspuolisia Wistar-sukuisia rottia, jotka pai-5 noivat 220 - 270 g käytettiin koko kokeen ajan. 60 mi nuuttia ennen kuin havainnot tehtiin, rotat käsiteltiin koeyhdisteillä tai suolaliuoksella. 30 minuuttia myöhemmin kaikki eläimet saivat vatsakalvonsisäisen ruiskeen, jossa oli 20 mg/kg ruumiinpainoa kohden ksylatsiinia.

10 30 minuutin kuluttua ksylatsiiniruiskeesta suola liuoksella esikäsitellyt (kontrolli-)eläimet olivat tyypillisesti tilassa, jossa liikuntakyky ja muut käyttäytymiset olivat lamaantuneet tai lakanneet, lihasjäntevyys oli vähentynyt, ja suoristautumisrefleksi ratkaistiin ta-15 valla, joka on esitetty yksityiskohtaisesti seuraavassa.

Aste, jolla suoristautumisrefleksiä arvioitiin, arvosteltiin arvoilla 0-3 riippuen eläimen reaktiosta siihen, kun se oli laitettu kevyesti selälleen tasaiselle alustalle: 20 arvosana 3: täydellinen suoristautumisrefleksien puute; arvosana 2: joitakin suoristautumisliikkeitä esiintyy, mutta nämä eivät johda 180°:iseen ruumiinkäännökseen; arvosana 1: suoristautumisliikkeet johtavat 180°:iseen ruumiinkäännökseen, mutta kääntymiseen menee huomattavas-25 ti enemmän aikaa kuin vastaavaan normaaleilla eläimillä; ja arvosana O: suoristautuminen tapahtuu samanlaisella vauhdilla kuin normaaleilla rotilla.

ED50-arvot määritettiin sellaisina annoksina mg/kg 30 ruumiinpainoa kohden, jotka kykenevät aiheuttamaan suo ristautumisrefleksin puutetta arvosanoilla <3 50 %:illa kokeessa käytetyistä eläimistä.

Joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden ED50-ar-vot on esitetty seuraavassa taulukossa V.

n 19 82047

Taulukko V

Ksylatsiinin aiheuttama suoristau-5 Yhdiste tumisrefleksin puute n:o_ED^-arvot (mg/kg)_ 1 0,30 6 0,11 7 1,3 10 8 0,08 19 0,31 20 0,066 21 0,14 58 0,080 15 68 0,16 13 0,08 42 0,31 57 0,31 34 0,31 20 26 0,08 27 0,16 35 0,31 28 0,31 30 0,31 25 - Käyttökelpoisten farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi mainittuja yhdisteitä voidaan formuloida erilaisiin farmaseuttisiin muotoihin annostuksia varten.

30 Farmaseuttisia koostumuksia valmistettaessa tehokas määrä yhdistettä, emäs- tai happoadditiosuolamuodossa aktiivisena aineosana yhdistetään tunnetussa sekoitukses sa farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, joka voi olla monissa erilaisissa muodoissa riippuen siitä, 35 millaisessa valmistusmuodossa lääke halutaan antaa. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat mielellään annosyksikkö- 20 82047 muodossa sopivina edullisesti annettaviksi suun kautta, peräsuolen kautta, ihon kautta tai annettaviksi ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta ruiskeena. Esimerkiksi valmistettaessa koostumuksia suun kautta annettavaan muo-5 toon, mitä tahansa tavallista farmaseuttista välinettä voidaan käyttää, kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja, ja vastaavia nestemäisten suun kautta annettavien valmisteiden ollessa kysymyksessä, kuten suspensioissa, siirapeissa, eliksiireissä ja liuoksissa; tai 10 kiinteitä kantajia, kuten tärkkelyksiä, sokereita, kao liinia, voiteluaineita, sideaineita, hajottavia aineita ja vastaavia jauheiden, pillereiden, kapselien ja tablettien tapauksessa. Koska tabletteja ja kapseleita on helppo antaa, ne edustavat kaikkein edullisinta suun kautta 15 annettavaa annostusyksikkömuotoa, jolloin on ilmeistä, että käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettavissa koostumuksissa kantaja sisältää steriiliä vettä ainakin suureksi osaksi, joskin myös muita aineosia voi olla mukana esimerkiksi 20 liukenevuuden edistämiseksi. Esimerkiksi ruiskeena annet tavia liuoksia voidaan valmistaa, jolloin kantaja sisältää suolaliuosta, glukoosiliuosta tai suola- ja glukoosi-liuoksen seosta. Ruiskeena annettavia suspensioita voidaan myös valmistaa, jolloin voidaan käyttää sopivia nes-25 temäisiä kantajia, suspendoivia aineita ja vastaavia.

Koostumuksissa, jotka ovat sopivia ihon kautta annettaviksi, kantaja sisältää mahdollisesti läpäisykykyä lisäävää ainetta ja/tai sopivaa kostuvaa ainetta, jotka on mahdollisesti yhdistetty sopivien, millaisten tahansa li-30 säaineiden kanssa, joiden osuus on vähäinen ja jotka ei vät aiheuta iholla huomattavaa vahingollista vaikutusta. Mainitut lisäaineet voivat helpottaa lääkkeen antamista iholle ja/tai ne voivat olla avuksi valmistettaessa haluttuja koostumuksia. Nämä koostumukset voidaan antaa mo-35 neliä eri tavalla, esimerkiksi iholle laitettavana laastarina (transdermal patch), paikallisesti (spot-on) tai 2i 82047 voiteena. Kaavan I mukaiset happoadditiosuolat ovat lisääntyneen veteen liukenevuutensa vuoksi ilmeisemmin sopivimpia vesipitoisten koostumusten valmistuksessa kuin vastaavat emäsmuodot.

5 On erityisen edullista formuloida edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset annosyksikkömuotoon antamisen ja annostelemisen helpottamiseksi. "Annosyksikkömuoto", kuten sitä selityksessä on käytetty, koskee fysikaalisesti erillisiä osia, jotka ovat sopivia yksikköannostuksi-10 na, jokaisen osan sisältäessä edeltä määrätyn määrän ak tiivista aineosaa, jonka on laskettu tuottavan halutun terapeuttisen vaikutuksen yhdessä vaaditun farmaseuttisen kantajan kanssa. Esimerkkeinä tällaisista annosyksikkö-muodoista ovat tabletit (sisältäen rosopintaiset ja pääl-15 lystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhekääröt, le vyt, ruiskeena annettavat liuokset tai suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ja vastaavat, ja niiden erotetut kerrannaiset.

Kuten edellä on mainittu, esillä olevan keksinnön 20 mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä esiintyy ksylatsii- nin vastaisia ominaisuuksia. Ksylatsiinin tiedetään aiheuttavan CNS-depressiotilan [kts. esim. Colpaert ja Janssen, Eur. J. Pharmacol. 103 (1984), ss. 169 - 171; ja Drew et ai., Eur. J. Pharmacol. 42 (1977), ss. 123 -25 130].

Koska esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on kyky vastustaa ksylatsiinin vaikutuksia, niitä voidaan käyttää antidepressiivisinä aineina.

30 Toinen esillä olevan keksinnön piirre sisältää sen tosiasian, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös Parkinsonin taudin vastaisia ominaisuuksia ja siten ne voivat olla käyttökelpoisia myös hoidettaessa Parkinsonin tautia.

22 8 2 047

Lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä, niiden happoadditiosuoloilla ja stereokemiallisesti isomeerisil-lä muodoilla on myös hyödyllistä enterokineettistä aktiivisuutta, jonka ansiosta ne voivat olla käyttökelpoisia 5 hoidettaessa häiriintyneeseen enterokineesiaan liittyviä sairauksia. Nämä hyödylliset enterokineettiset ominaisuudet voidaan helposti todeta lukuisilla farmakologisilla kokeilla, kuten esimerkiksi "Enchancement of Faecal Excretion" -kokeella, jossa verrataan ulosteen erittymistä 10 koe-eläimillä, joita on ensin käsitelty suolaliuoksella (vertailu) tai tutkittavalla yhdisteellä.

Depressiivisten tilojen, Parkinsonin taudin tai häiriintyneeseen enterokineesiaan liittyvien tautien hoitoon perehtyneet henkilöt voivat helposti määrittää te-15 hokkaan annoksen tässä esitettyjen koetulosten perusteel la. Yleisesti oletetaan tehokkaan määrän olevan 0,005 -20 mg/kg ruumiinpainoa kohden, edullisemmin 0,05 - 5 mg/kg ruumiinpainoa kohden.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ellei 20 toisin ole ilmoitettu, kaikki osat ovat paino-osia.

Esimerkit A) Välituotteiden valmistus

Esimerkki 1

Seosta, jossa oli 64 osaa metyyli-3-metyyli-4-ok- 25 so-l-piperidiinikarboksylaattia, 305 osaa nitrometaania ja 3,02 osaa 1,2-etaanidiamiinia, sekoitettiin ja refluk-soitiin 4 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen trikloorimetaaniin. Liuos pestiin kahdesti laimealla suolahapon liuoksella, kuivattiin, suoda-30 tettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 70 osaa (87,2 %) metyyli-3,6-dihydro-3-metyyli-4-(nitrometyyli)-1(2H)-pyridiinikarboksylaattia (välituote 1).

Samalla tavalla valmistettiin myös etyyli-3,6-dihydro-4-(nitrometyyli)-1(2H)-pyridiinikarb-35 oksylaattia (välituote 2).

Il 23 82047

Esimerkki 2

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn seokseen, jossa oli 85,5 osaa etyyli-4-okso-piperidiinikarboksylaattia, 33,5 osaa nitrometaania ja 240 osaa metanolia, lisättiin ti-5 poittain 10 osaa 30-%:ista natriummetoksidiliuosta 10 - 15°C:ssa. Kun lisäys oli tehty, sekoitusta jatkettiin ensin 2 tuntia noin 10°C:ssa ja edelleen yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin huoneen lämpötilassa, öljymäiseen jäännökseen lisättiin jäämurskaa ja 10 koko seos tehtiin happamaksi etikkahapolla. Tuote uutet tiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Öljymäinen jäännös tehtiin kiinteäksi trituroimalla petrolieetterissä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 73 osaa etyyli-4-hydroksi-15 4-(nitrometyyli)-1-piperidiinikarboksylaattia (välituote 3).

Esimerkki 3

Seosta, jossa oli 41 osaa etyyli-3,6-dihydro-4-(nitrometyyli)-l(2H)-pyridiinikarboksylaattia ja 400 osaa 20 metanolia, joka oli kyllästetty ammoniakilla, hydrattiin normaalissa paineessa huoneen lämpötilassa Raney-nikkeli-katalyytin kanssa, jota oli 6 osaa. Kun laskettu määrä vetyä oli käytetty, katalyytti suodatettiin pois ja suo-dos haihdutettiin, jolloin saatiin 35 osaa (98,9 %) etyy-25 li-4-(aminometyyli)-1-piperidiinikarboksylaattia (väli tuote 4).

Samalla tavalla valmistettiin myös metyyli-cis-4-(aminometyyli)-3-metyyli-l-piperidiinikarb-oksylaattia (välituote 5).

30 Esimerkki 4

Seosta, jossa oli 73 osaa etyyli-4-hydroksi-4-(nitrometyyli)-1-piperidiinikarboksylaattia, 400 osa metanolia ja 150 osaa etikkahappoa, hydrattiin Parr-lait-teistossa 10-%risen palladoidun hiilikatalyytin kanssa, 35 jota oli 5 osaa. Kun laskettu määrä vetyä oli käytetty, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin.

24 82047 Jäännökseen lisättiin jäämurskaa ja koko seos tehtiin al-kaliseksi kaliumhydroksidilla. Vesifaasi suolattiin kaliumkarbonaatilla ja tuote uutettiin bentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saa-5 tiin 63,5 osaa etyyli-4-(aminometyyli)-4-hydroksi-l-pipe- ridiinikarboksylaattia; sp. ± 82°C (välituote 6).

Samalla tavoin valmistettiin myös etyyli-4-[[(fenyylimetyyli)amino]metyyli]-1-piperidiini-karboksylaattia (välituote 7); 10 etyyli-4-[[(2-fenyylietyyli)(fenyylimetyyli)amino]metyy li] -1-piperidiinikarboksylaattia (välituote 8); ja etyyli-4-[3-[(fenyylimetyyli)amino]propyyli]-1-piperidiinikarboksylaattia (välituote 9).

Esimerkki 5 15 Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (-10°C) seokseen, jossa oli 41,6 osaa N,N'-metaanitetrayylibis[sykloheksaa-niamiinia], 101 osaa hiilidisulfidia ja 450 osaa tetra-hydrofuraania, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 31,2 osaa l-asetyyli-4-piperidiinimetaaniamiinia 90 osassa 20 tetrahydrofuraania. Kun lisäys oli suoritettu, sekoitusta jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 2,2'-oksibispropaa-nia. Sakka suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 40 osaa (100 %) l-asetyyli-4-(isotiosya-25 naattometyyliJpiperidiiniä jäännöksenä (välituote 10).

Samalla tavoin valmistettiin myös 2,3-dihydro-6-isotiosyanaatto-l,4-bentsodioksiinia (välituote 11).

Esimerkki 6 30 Seosta, jossa oli 4 osaa l-asetyyli-4-(isotiosya- naattometyyli)piperidiiniä, 2,2 osaa 4-fluoribentseeni-amiinia ja 90 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin yön yli palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, jolloin saatiin 6,2 osaa (100 %) N-[(l-asetyyli-4-35 piperidinyyli)metyyli]-N'-(4-fluorifenyyli)tioureaa jään nöksenä (välituote 12).

Il 25 82047

Samalla tavoin valmistettiin myös N-[(l-asetyyli-4-piperidinyyli)metyyli]-N'-(2-fluorife-nyyli)tioureaa (välituote 13).

Esimerkki 7 5 Seosta, jossa oli 3,1 osaa l-asetyyli-4-piperidii- nimetaaniamiinia, 3,4 osaa l-kloori-4-isotiosyanaatto-bentseeniä ja 90 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, jolloin saatiin 6,5 osaa (99,7 %) N-[(l-asetyyli-4-pipe-10 ridinyyli)metyyli]-N'-(4-kloorifenyyli)tioureaa jäännök senä (välituote 14).

26 8 2047

Samalla tavoin valmistettiin myös

Taulukko I

s R R1 /"K ί jrh\

p-N Y-Q-NH-C-NH-T

R" 10 n:o p R Q R' R" iso- Sp.

_meriä (°C) 15 C2H5OCO 4-OH CH2 H H - 157,8 15 CH3CO H CH2 H H - 175,1 17 C2HsOCO H ch2 h 4-ch3 15 18 C2H5OCO H CH2 H 2-C1 - öljy 19 c2h5oco h ch2 h 2-ch3 20 C2H5OCO H CH2 H 4-OH - öljy

21 C2H5OCO H CH2 3-CH3O 5-CH3O

22 C2H5OCO H CH2 2-CH3O 5-CH3O - öljy 20 23 CH3CO H CH2 2-CH3O 4-CH3O - 157,0 24 CH3CO H CH2 3-0-CH2-0-4 25 CH3CO H CH2 3-0-C2H4-0-4 26 C2H5OCO H CH2 3-CH3O 5-CH3O - 134 27 CH3OCO 3-CH3 CH2 H H cis öljy 25--

Samalla tavoin valmistettiin myös N-[(l-asetyyli-4-piperidinyyli)metyyli]-N'-(3,4,5-trime-toksifenyyli)tioureaa (välituote 28).

30 Esimerkki 8

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 5,8 osaa N-[(l-asetyyli-4-piperidinyyli)metyyli]-N'-fenyylitioureaa ja 160 osaa tetrakloorimetaania, lisättiin 3,7 osaa bromia. Seosta sekoitettiin ja refluksoitiin 15 minuuttia. Lisät-35 tiin 16 osaa etanolia ja 16 osaa asetonitriiliä, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin. Saostunut tuote suoda-

II

27 82047 tettiin pois, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin. Ve-tybromidisuola liuotettiin metanoliin ja veteen. Tämä liuos tehtiin alkaliseksi ammoniumhydroksidilla. Saostunut tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivat-5 tiln, jolloin saatiin 2,7 osaa l-asetyyli-N-(2-bentso- tiatsolyyli)-4-piperidiinimetaaniamiinia; sp. 138,1°C (välituote 29).

Samalla tavalla valmistettiin myös

10 Taulukko II

R

t /^Λ . s R'

P-N V-Q-NH—fT

v__/ n_ 4-r" 15 n: o P R Q R' R" iso- suola Sp.

_meriä /emäs (°C) 20 30 C2H5OCO 4-OH CH2 H H - emäs 100 31 CH3CO H CH2 H 6-Cl - HBr 32 CH3CO H CH2 H 6-F - HBr 33 CH3CO H CH2 H 4-F - HBr 34 C2H5OCO H CH2 H 6-CH3 - HBr 25 35 C2H5OCO H CH2 H 4-Cl - HBr 36 C2H5OCO H CH2 H 4-CHj - HBr 37 C2H5OCO H CH2 H 6-OH - emäs öljy 38 C2H5OCO H CH2 5-CH3O 7-CHjO - HBr 39 C2H5OCO H CH2 4-CH3O 7-CH3O - emäs 30 40 CH3CO H CH2 5-CH3O 6-CH3O - emäs 41 C2H5OCO H C2H4 5-CH3O 7-CH3O - HBr 42 CH3OCO 3-CH3 CH2 H H cis HBr 2β 82047

Samalla tavoin valmistettiin myös: 1-asetyyli-N-(5,6,7-trimetoksi-2-bentsotiatsolyyli)-4-piperidiinimetaaniamiinia (välituote 43).

Esimerkki 9 5 Seosta, jossa oli 33,3 osaa N-/Tl-asetyyli-4- piperidinyyli)metyyli7-N'-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)tio-ureaa, 112,5 osaa 48-% bromivetyhappoliuosta vedessä, ja 75 osaa vettä, sekoitettiin, kunnes kaikki kiinteä aine oli liuoksessa. Sitten lisättiin 16 osaa bromia 10 ja sekoitusta jatkettiin yön yli refluksoinnissa. Jäähdytyksen jälkeen tuote suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 26,5 osaa (58,4 %) N-(4-piperidinyylimetyyli)-1,4-dioksolo-/"4,5-f/bentsotiatsol i-6-amiinidihydrobromidia; sp.

15 >260°C (välituote 44) .

Samalla tavoin valmistettiin myös 6,7-dihydro-N-(4-piporidinyylimetyyli)-/I,47-dioksino-/2,3-f7bentsotiatsoli-2-amiinidihydrobromidia; sp.

285,2°C (välituote 45).

20 Esimerkki 10

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (alle 25°C) seokseen, jossa oli 13,9 osaa 7-aminotiatsolo/5,4-d7pyrimidiini-2-tiolia ja 180 osaa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin vähitellen 4,3 osaa 50 % natriumhydrididispersiota jäähdyttäen 25 samalla. Kun oli sekoitettu tunnin ajan, lisättiin tipoit-tain 11,5 osaa jodimetaania lämpötilassa, joka oli alle 25°C. Kun lisäys oli suoritettu, jatkettiin sekoitusta neljä tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote suodatettiin pois (suodos pantiin sivuun) ja 30 kuivattiin, jolloin saatiin ensimmäinen fraktio, jossa oli 5,9 osaa 2-(metyylitio)tiatsolo/5,4-d/pyrimidiini-7-amiinia (välituote 46). Vesikerros uutettiin suodoksesta trikloori-metaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 2,21-oksibispropaanissa. Tuote suo-35 datettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin toinen fraktio, jossa oli 3,9 osaa 2-(metyylitio)tiatsolo/5,4-d?pyri-midiini-7-amiinia (välituote 46).

It 29 8 2 0 4 7

Kokonaissaanto: 9,8 osaa (65,6 %) 2-(p\etyy litio) tiatsolo-/5,4-d7pyrimidiini-7-amiinia (välituote 46).

Tunnin ajan kloorin annettiin kuplia sekoitetun ja jäähdytetyn emulsion läpi, jossa oli 5 osaa 2-(metyylitio)-^ tiatsolo,(5,4-d7pyrimidiini-7-amiinia 24 osassa metanolia ja 70 osaa vettä, lämpötilassa, joka oli alle 10°C. Kun oli sekoitettu samassa lämpötilassa tunnin ajan, saostunut tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja 2-propanonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,35 osaa (80 %) 2-(metyyliin sulfonyyli)tiatsolo/3/4-d?pyrimidiini-7-amiinimonohydro- kloridia (välituote 47).

Esimerkki 11

Seosta, jossa oli 13 osaa etyyli-4-(2-aminoetyyli)- 1-piperidiinikarboksylaattia, 12,2 osaa 2-klooribentsotiat-15 solia, 15 osaa natriumkarbonaattia, 0,2 osaa natriumjodi- dia ja 18 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin kaksi tuntia 140°C:ssa. Lisättiin vettä ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrobromidisuolaksi 2 0 asetonitriilissä. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 11 osaa (40,8 %) etyyli-4-/2-^j(2-bentso-tiatsolyyli)amino?etyyli?-l-piperidiinikarboksylaatti-monohydrobromidia; sp. 185,5°C (välituote 48).

25 Samalla tavoin valmistettiin myös etyyli-4-//(2-bentsotiatsolyyli)(2-fenyylietyyli)amino?-metyyli/-l-piperidiinikarboksylaattia (välituote 49); ja etyyli-4-/3-/T2-bentsotiatsolyyli)amino?propyyli?-1-piperidiinikarboksylaattia (välituote 50).

30 Esimerkki 12

Seosta, jossa oli 11 osaa l-asetyyli-4-piperidiini-metaaniamiinia ja 9 osaa 2-metyylitio)tiatsolo?5,4-b/pyri-diiniä, sekoitettiin ja kuumennettiin 20 tuntia 140°C:ssa. Seos puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, 35 käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja 30 82047 metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 13,5 osaa (93 %) 1-asetyyli-N-(tiatsolo/5,4-b7pyridin-2-yyli)-4-piperidiinimetaaniamiinia jäännöksenä (välituote 51).

5 Esimerkki 13

Seosta, jossa oli 8,7 osaa 1-asetyyli-N-(2-bentso-tiatsolyyli)-4-piperidiinimetaaniamiinia, 1,44 osaa 60-1 natriumhydrididispersiota ja 270 osaa N,N-dimetyyliform-amidia, sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa.

10 Lisättiin 5,48 osaa jodimetaania hitaasti tipoittain. Kun lisäys oli suoritettu, sekoitusta jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistet-15 tiin pylväskromatografiällä (HPLC) silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli dikloorimetaania ja metanolia (98,75:1,25 tilavuuksiltaan). Toinen fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 7,6 osaa (84 %) 1-asetyyli-N-(2-bentsotiatsolyyli)-N-20 metyyli-4-piperidiinimetaaniamiinia jäännöksenä (väli tuote 52) .

Esimerkki 14

Seosta, jossa oli 140 osaa 1-asetyyli-N-(2-bentso-tiatsolyyli)-4-piperidiinimetaaniamiinia ja 1500 osaa 25 24-% bromivetyhappoliuosta vedessä, sekoitettiin ja ref- luksoitiin 5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännöstä suspendoitiin kiehuvassa etanolissa. Jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 122 osaa (79 %) N-(4-piperidinyylimetyyli)-30 2-bentsotiatsoliami inidihydrobromidihemihydraattia; sp. > 300°C (välituote 53).

Il 3i 82047

Samalla tavoin valmistettiin myös

Taulukko III R

5 /_K S \ H-N )—Q-NH--- ^^ N-4f~-R» n:o R Q R’ R" iso- suola Sp.

10 ______ __ meriä ___ /emäs (°C) 54 4-OH CH2 H H 2 HBr 256,3 55 H CH2 H 6-C1 - 2 HBr - 56 H CH2 H 6-F - 2 HBr - 57 H CH2 H 4-F - 2 HBr - 15 58 H CH2 H 6-CH3 - 2 HBr - 59 H CH2 H 4-C1 - 2 HBr - 60 H CH2 H 4-CH3 - 2 HBr - 61 H CH2 H 6-OH - 2 HBr - 62 H CH2 5-CH3O 7-CH3O - emäs öljy 20 63 H CH2 4-CH3O 7-CH3O - 2 HBr - 64 H CH2 5-CH3O 6-CH3O - emäs 65 H C2H4 H H - 2 HBr - 66 H C2H4 5-CH3O 7-CH3O - 2 HBr >260 67 3-CH3 CH2 H H cis 2 HBr - 25 68 H C3H6 H H 2 HBr 220,1

Samalla tavalla valmistettiin myös N-(4-piperidinyylimetyyli)tiatsolo[5,4-b]pyridiini-2-30 amiinidihydrobromidia (välituote 69); N-metyyli-N-(piperidinyylimetyyli)-2-bentsotiatsoliamii-nidihydrobromidia (välituote 70); N-(2-fenyylietyyli)-N-(4-piperidinyylimetyyli)-2-bentso-tiatsoliamiinia (välituote 71); ja 35 5,6,7-trimetoksi-N-(4-piperidinyylimetyyli)-2-bentsotiat- soliamiinia (välituote 72).

32 82047

Esimerkki 15

Seosta, jossa oli 15 osaa 4-(isotiosyanaattometyyli)-pyridiiniä, 9,5 osaa 2-aminofenolia ja 160 osaa asetonit-riiliä, sekoitettiin kolme tuntia huoneen lämpötilassa.

5 Saostunut tuote suodatettiin pois, pestiin 2,2'-oksibis- propaanilla ja kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 8,22 osaa N-(2-hydroksifenyyli)-N'-(4-pyridinyylime-tyyli)tioureaa; sp. 179,6°C (välituote 73).

Seosta, jossa oli 14 osaa N-(2-hydroksifenyyli)-N'-10 (4-pyridinyylimetyyli)tioureaa, 20 osaa elohopea (II)oksi dia, 1 osa rikkiä, 160 osaa 2-propanolia ja 160 osaa ase-tonitriiliä, sekoitettiin ja refluksoitiin 14 tuntia. Reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin. öljymäinen jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, 15 jolloin saatiin 6,8 osaa (56 %) N-(4-pyridinyylimetyyli)- 2-bentsoksatsoliamiinia; sp. 147,9°C (välituote 74).

Seosta, jossa oli 4,5 osaa N-(4-pyridinyylimetyyli)-2-bentsoksatsoliamiinia ja 120 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa noin 50°C:ssa 5-% rodioidun hiilen kanssa, 20 jota oli 2 osaa. Kun laskettu määrä vetyä oli käytetty, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäisenä jäännöksenä 4,6 osaa N-(4-piperidinyylimetyyli)-2-bentsoksatsoliamiinia (välituote 75) .

25 Esimerkki 16

Seosta, jossa oli 13 osaa 1-(4-fluori-2-hydroksi-fenyyli)etanonia, 14,9 osaa (kloorimetyyli)bentseeniä, 16,4 osaa kaliumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 120 osaa 2-propanonia, sekoitettiin yön yli palautusjääh-30 dytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin kolme kertaa trikloori-metaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli 2-propanolia ja vettä. Tuote suodatettiin pois ja kui-35 vattiin, jolloin saatiin 11 osaa (58 %) l-/4-fluori-2- (fenyylimetoksi)fenyyliVetanonia (välituote 76).

Il 33 82047

Seosta, jossa oli 11 osaa l-/4-fluori-2-(fenyylimetoksi ) fenyyli7etanonia, 8,48 osaa 3-klooribentseenikar-boperoksohappoa ja 260 osaa dikloorimetaania, sekoitettiin 5 päivää huoneen lämpötilassa. Sakka suodatettiin pois ja 5 suodosta sekoitettiin kyllästetyssä tiorikkiliuoksessa 15 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin ja sitä sekoitettiin kyllästetyssä vetykarbonaattiliuoksessa 15 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Kiinteätä jään-10 nöstä sekoitettiin 240 osassa metanolia. Lisättiin 5,3 osaa natriummetoksidia vähitellen. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Haihduttamisen jälkeen tyhjössä 50°C:ssa, jäännöstä sekoitettiin vedessä ja tehtiin happamaksi 3N suolahapon 15 liuoksella. Lisättiin trikloorimetaania, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännöksenä 10 osaa (93 %) 4-fluori-2-(fenyylimetoksi)fenolia (välituote 77) .

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 2,5 osaa 4-fluori-2-(fenyylimetoksi)fenolia, 2,3 osaa l-bromi-3-klooripro-paania, 10 osaa vettä ja 0,39 osaa tetrabutyyliammonium-vetysulfaattia, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 0,7 osaa natriumhydroksidia 5 osassa yhdistettä D, 60°C:ssa 35 (eksoterminen reaktio: lämpötila kohosi 70°C:seen). Seosta sekoitettiin kaksi tuntia 70°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen tuote uutettiin kahdesti metyylibentseenillä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännöksenä 3,4 osaa (100 %) 1-(3-klooripropoksi)-30 4-fluori-2-(fenyylimetoksi)bentseeniä (välituote 78).

Esimerkki 17

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0°C) seokseen, jossa 011 32,8 osaa 3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanolia 70 osassa pyridiiniä ja 117 osaa bentseeniä, lisättiin 35 tipoittain liuos, jossa oli 41,9 osaa 4-metyylibentseeni- 34 82047 sulfonyylikloridia 63 osassa bentseeniä. Kun lisäys oli suoritettu, sekoitusta jatkettiin 25 tuntia. Reaktioseosta pestiin peräkkäin 10-%:isella suolahappoliuoksella, vedellä ja 10-%:isella natriumkarbonaatti liuoksella. Orgaa-5 ninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.

Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikagee-lillä käyttäen eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 28,3 osaa 3,4-dihydro-2H-1-bentsopyraani-2-metanoli 10 4-metyylibentseenisulfonaatti(esteriä) kiinteänä jäännök senä, sp. 59,4°C (välituote 79).

(-)-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli-4-metyyli-bentseenisulfonaatti(esteriä) (välituote 80); ja (+)-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli-4-metyylibent-15 seenisulfonaatti(esteriä) (välituote 81).

Esimerkki 18

Seosta, jossa oli 5 osaa 1-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli?-4-piperidiinimetaaniamiini-dihydrobromidia, 1,6 osaa 4-fluoribentsaldehydiä, 3 osaa 20 4-% tiofeeniliuosta metanolissa, 200 osaa metanolia ja 4 osaa kalsiumoksidia, hydrattiin normaalissa paineessa huoneen lämpötilassa 10-% palladoidun hiilikatalyytin kanssa, jota oli 2 osaa. Kun laskettu määrä vetyä oli käytetty, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutet-25 tiin, jolloin saatiin öljymäisenä jäännöksenä 4,3 osaa (98,3 %) 1-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli?-N-/ ( 4-fluorifenyyli )metyyli?-4-piperidiinimetaaniamiinia (välituote 82).

Esimerkki 19 30 Seosta, jossa oli 13,2 osaa 1-^(2,3-dihydro-l,4- bentsodioksin-2-yyli)metyyli?- Pf-metyyli-N-(fenyylimetyy-li)-4-piperidiinimetaaniamiinia ja 160 osaa metanolia, hydrattiin normaalissa paineessa 50°C:ssa 10-% palladoidun hiilikatalyytin kanssa, jota oli 2 osaa. Kun laskettu 35 määrä vetyä oli käytetty, katalyytti suodatettiin pois

II

35 82047 ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäisenä jäännöksenä 8 osaa (80,4 %) 1-/(2,3-dihydro-l,4-bentso-dioksin-2-yyli)metyyli/- öf-metyyli-4-piperidiinimetaani-amiinia(välituote 83).

5 Samalla tavoin valmistettiin myös etyyli-4-//72-fenyylietyyli)amino7metyyli7-l-piperidiini-karboksylaattia (välituote 84); ja etyyli-4-(3-aminopropyyli)-1-piperidiinikarboksylaattia (välituote 85).

10 Esimerkki 20

Seosta, jossa oli 22,5 osaa 2,3-dihydro- 1,4-bentsodioksin-2-metanoli-4-metyylibentseenisulfo-naatti(esteriä), 11,1 osaa 4-(2-metyyli-l,3-diokso-lan-2-yyli)piperidiiniä, 15 osaa natriumkarbonaattia 15 ja 135 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin yön yli 75°C;ssa. Lisättiin vettä. Tuote uutettiin 4-me-tyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäisenä jäännöksenä 20,6 osaa (100 %) 1-/72,3-dihydro-l,4-bentsodiok- 20 sin-2-yyli)metyyli/-4-(2-metyyli-l,3-dioksolan-2-yyli)- piperidiiniä (välituote 86).

Seosta, jossa oli 20,6 osaa 1-/72,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli7-4-(2-metyyli-l,3-dioksolan-2-yyli)piperidiiniä ja 200 osaa 2N suolahappoliuosta, se-25 koitettiin ja refluksoitiin 15 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin jäämurskaa. Seosta käsiteltiin natrium-hydroksidiliuoksella. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä 3q käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (99:1 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot koottiin, ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäisenä jäännöksenä 10 osaa (55,8 %) l-/l-./(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyvli7-4-piperidinyyli7etanonia 35 (välituote 87).

36 82047

Seosta, jossa oli 10 osaa 1-/Ϊ-/(2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli7-4-piperidinyyli7etanonia, 3,8 osaa bentseenimetaaniamiinia, 1 osa 4-% tiofeeniliuosta metanolissa ja 160 osaa metanolia, hydrattiin normaalissa 5 paineessa 50°C:ssa 10-% palladoidun hiilikatalyytin kanssa, jota oli 2 osaa. Kun laskettu määrä vetyä oli käytetty, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäisenä jäännöksenä 13,2 osaa (100 %) 1-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli7- 10 metyyli-N-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinimetaaniamiinia (välituote 88) .

Esimerkki 21

Seosta, jossa oli 12,6 osaa 2-(bromimetyyli)-2,3-dihydro-1,4-bentsodioksiinia, 11 osaa N-(4-piperidinyyli-15 metyyli)asetamidiasetaattia (1:1), 15 osaa natriumkarbo naattia, 0,1 osaa natriumjodidia ja 135 osaa N,N-dimetyyli-asetamidia, sekoitettiin yön yli 75°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 20 kiteytettiin seoksesta, jossa oli 1,1'-oksibisetaania ja 2,2'-oksibispropaania. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,2 osaa (21,0 %) N-//l-/(2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli7~4-piperidinyyli7_ metyyli7asetamidia; sp. 137,9°C (välituote 89).

25 Seosta, jossa oli 2 osaa N-//Ϊ-/(2,3-dihydro-l,4- bentsodioksin-2-yyli)metyyli7~4-piperidinyyli/metyyli/-asetamidia, 15 osaa 48-% bromivetyhappoliuosta vedessä ja 10 osaa vettä, sekoitettiin 4 tuntia palautusjäähdytys-lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös kitey-30 tettiin seoksesta, jossa oli etanolia ja asetonitriiliä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 2 osaa 1-/72,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli7-4-piperidiinimetaaniamiinidihydrobromidia; sp. 235,3°C (välituote 90 ) .

Il 37 82047

Seosta, jossa oli 6,4 osaa (l-/(2,3-dihydro-l,4-ben tsodioksin-2-yy li) metyyli/-4-piper idiinime taaniamiinidi-hydrobromidia, 4 osaa kalsiumoksidia ja 80 osaa metanolia, sekoitettiin kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten 5 lisättiin 5 osaa l-isotiosyanaatto-4-metoksibentseeniä, ja seosta sekoitettiin kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Tahmea jäännös suspendoitiin seoksessa, jossa oli 1,1'-oksibisetaania ja 2,2'-oksibispropaania, jälkimmäinen dekantoitiin (jäännös 10 pantiin sivuun) ja sen annettiin kiteytyä, jolloin saatiin ensimmäinen fraktio, jossa oli 1 osa //l-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli?-4-piperidinyyli7metyyli7~N'-(4-metoksifenyyli)tioureaa (välituote 91). Sivuun pannusta jäännöksestä saatiin toinen fraktio, jossa oli 5 osaa N-15 /71-/12,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli?-4-pipe- ridinyyli7metyyli?-N'-(4-metoksifenyyli)tioureaa (välituote 91) .

Kokonaissaanto: 6 osaa (93,5 %) N-//1—/72,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli7-4-piperidinyyli7-metyyli?-2q N'-(4-metoksifenyyli)tioureaa; sp. 147,9°C (välituote 91).

B) Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki 22

Seosta, jossa oli 3,8 osaa 2-(bromimetyyli)-2,3-dihydro-1,4-behtsodioksiinia, 6 ,'3 osaa N- (4-piperidinyyli-25 metyyli)-2-bentsotiat amiinidihydrobromidia, 10 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa natriumjodidia, 10 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa natriumjodidia ja 68 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 48 tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-30 2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. öljymäinen jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 2,8 osaa N-//Ϊ-/(2,3-dihydro-l,4-bentso-dioksin-2-yyli)metyyli?-4-piperidinyyli?metyyli7-2-bentso-tiatsoliamiinia; sp. 139,9°C (yhdiste 1).

38 82047

Samalla tavoin valmistettiin myös 4-(2-bentsotiatsolyyliaminometyyli)-1-(2-fenoksietyyli)-4-piperidinolidihydrokloridia; sp. 209,3°C (yhdiste 2); Ν-/Ϊ-(2-fenoksietyyli)-4-piperidinyylimetyyli?-2-bentso-5 tiatsoliamiinia; sp. 116,1°C (yhdiste 3); Ν-/Ϊ-(3-fenoksipropyyli)-4-piperidinyylimetyyli7-2-bentso-tiatsoliamiinia; sp. 113,7°C (yhdiste 4); ja 4-(2-bentsotiatsolyyliaminometyyli)-1-(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yylimetyyli)-4-piperidinolia; sp. 176,2°C 10 (yhdiste 5).

Esimerkki 23

Seosta, jossa oli 2,7 osaa (R) - (-)-2,3-dihydro-1,4-bentsodioksiini-2-metanoli-4-metyylibentseenisulfonaat- -ti(esteriä), 3,2 osaa N-(4-piperidinyylimetyyli)-2-bentso-15 tiatsoliamiinidihydrobromidihemihydraattia, 2,5 osaa natriumkarbonaattia ja 76,5 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli 70°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin kolme kertaa 4-metyyli-2-pentanonilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, 20 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kään-teisfaasikromatografialla (HPLC) Li Chroprep RP 18:11a käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania, heksaania ja metanolia (10:10:1 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kitey-25 tettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,3 osaa (38,6 %) (S)—(—)—N— //1-/72,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli/-2-bentsotiatsoliamiinia; sp. 133,3°C; /V/^gg = -15,8698° (c = 0,5 % trikloorimetaanissa) (yhdiste 6).

30 Samalla tavoin valmistettiin myös (R)-(+)-N-//1-/72,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)-metyyli7-4-piperidinyyli/metyyli/-2-bentsotiatsoliamiinia; sp. 133,1°C; /37589= +16,6497° (c = 0,5 % trikloorimetaanissa) (yhdiste 7); 35 N-7^1-/7 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli7_ 4-piperidinyyli/metyyli7tiatsoloT5» 4-b7pyridiini-2- amiinia; sp. 158,4°C (Yhdiste 8); li 39 82047 (+)—N—//1-/(2,3-dihydro-2H-l-bentsopyran-2-yyli)metyyli7“ 4-piperidinyyli/metyyli/-2-bentsotiätsoliamiinia; sp. 144,3°Cr· = +68,93° (c = 1 % metanolissa) (yhdiste 9); (+)-(R)“Ν-//Ϊ-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyy-5 li7-4-piperidinyyli7metyyli7-N-metyyli-2-bentsotiatsoli- amiinia; sp. 111,7°C; (^f!q ~ +17/07° (c = 0,5 % trikloo-rimetaanissa) (yhdiste 10); (-)-(S)-N-//1-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli 7“ 4-piperidinyyli7metyyli7“N-me tyyli -2- bent soti at soli-10 amiinia; sp. 103,5°C,' jjiP-q ~ “15,81° (c = 0,5 % trikloori- metaanissa) (yhdiste 11); (+)-(R)-N-//1-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)-metyyli7~4-piperidinyyli7metyyli7tiatsolo/5,4-b7pyridiini-2-amiinia; sp. 159,6°C; /Öf/ = + 17,00° (c = 0,5 % trikloori-15 metaanissa) (yhdiste 12); (-)-(S)-Ν-//Ϊ-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)-metyyli7-4-piperidinyyli7metyyli7tiatsolo/5,4-b7pyridiini-2-amiinia; sp. 160,5°C; Joff =-17,48° (c = 0,5 % trikloori-metaanissa) (yhdiste 13); 20 (“)-N-//1-/(3,4-dihydro-2H-l-bentsopyran-2-yyli)metvyli7“4- piperidinyyli7metyyli7tiatsolo/5,4-b7pyridiini-2-amiinia; sp. 177,4°c; bf! = -49,44° (c = 1 % trikloorimetaanissa) (yhdiste 14); ja Ν-//Ϊ-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli/-4-25 piperidinyyli7metyyli7“5,7-dimetoksi-2-bentsotiatsoliamii nia; sp. 165,8°C (yhdiste 15).

Esimerkki 24

Seosta, jossa oli 1,9 osaa 2-(bromimetyyli)-2,3-dihydro-1,4-bentsodioksiinia, 3,3-osaa 6-kloori-N-(4-pipe-30 ridinyylimetyyli)-2-bentsotiatsoliamiinidihydrobromidia, 5 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa natriumjodidia ja 67,5 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin yön yli noin 75°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanoni11a. Uute kuivattiin, suoda-35 tettiin ja haihdutettiin, öljymäinen jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli 1,1'-oksibisetaania ja 2,2'-oksibis- 40 82047 propaania. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,8 osaa (59,8 %) 6-kloori-N-//l-/(2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-2-yyli)-metyyli?-2-bentsotiatsoli amiini a; sp. 155,8°C (yhdiste 16).

5 Samalla tavoin valmistettiin myös N-//1-/2-(2,6-dikloorifenoksi)etyyli?-4-piperidinyyli?-metyyli/-2-bentsotiatsoliamiinidihydrobromidia; sp.

222,3°C (yhdiste 17); N- /V1-/2-(2,6-dimetoksi fenoksi)etyyli?-4-piperidinyyli?-10 metyyli?-2-bentsotiatsoliamiinidihydrobromidia; sp.

171,3°C (yhdiste 18); N-//I-/T2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli/-4-piperidinyyli/metyyli/-6-fluori-2-bentsotiatsoliamiinia; sp. 152,0°C (yhdiste 19); 15 N-//I-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli?- 4-piperidinyyli/metyyli/-4-fluori-2-bentsotiatsoliamiinia; sp.. 159,8°C (yhdiste 20); N-//1/(2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli?-4-piperidinyyli?metyyli/~6-metyyli-2-bentsotiatsoliamiinia; 20 sp. 123,6°C (yhdiste 21) : 4-kloori-N-//I-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)-met yy li?-4-pi peridinyy li/'metyyli/-2-bentsot i atso li amiini-dihydrobromidia; sp. 249,8°C (yhdiste 22); ja N-//1-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli?-4-25 piperidinyyli?metyyli?-4-metyyli-2-bentsotiatsoliamiinidi- hydrobromidia: sp. 246,4°C (yhdiste 23).

Esimerkki 25

Seosta, jossa oli 3,2 osaa l-(3-klooripropoksi)-4-fluori-2-(fenyylimetoksi)bentseeniä, 4,1 osaa N-(4-30 piperidinyylimetyyli)-2-bentsotiatsoliamiinidihydrobro- midia, 6 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa natriumjodi-dia ja 67,5 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin yön yli 75°C:ssa. Lisättiin vettä ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin 35 ja haihdutettiin. Öljymäinen jäännös kiteytettiin asetonit- 4i 82047 rillistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,3 osaa (65,2 %) N-//I,/3-/4-fluori-2-(fenyyli-metoksi ) fenoksi7propyyli/-4-piperidinyyli7nietyyli/-2-bent-sotiatsoliamiinia; sp. 129,5°C (yhdiste 24).

5 Samalla tavoin valmistettiin myös Ν-//Ϊ-/3-(4-fluorifenoksi)propyyli7-4-piperidinyyli7~ metyyli7-2-bentsotiatsoliamiinidihydrobromidihemihydraat-tia; sp. 172,0°C (yhdiste 25).

Esimerkki 26 20 Seosta, jossa oli 2,8 osaa 2,3-dihydro-l,4-bentso- dioksin-2-metanolimetaanisulfonaatti(esteriä), 3,4 osaa 5,6,7-trimetoksi-N-(4-piperidinyylimetyyli)-2-bentsotiat-soliamiinia 3 osaa natriumkarbonaattia ja 67,5 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin yön yli noin 75°C:ssa.

25 Lisättiin vettä. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanoni11a. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (97:3 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot koot- 20 tiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)— 2-buteenidioaattisuolaksi etanolissa ja 2-propanonissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,2 osaa (48,5 %) Ν-//Ϊ-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli/-5,6,7-trimetoksi-2-bentsotiatsoliamiini-(E)- 25 2-buteenidioaattia (2:3); sp. 171,6°C (yhdiste 26).

Samalla tavoin valmistettiin myös N-//!-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli7~4-piperidinyyli7metyyli7-5,6-dimetoksi-2-bentsotiatsoliamii-nia; sp. 152,8°C (yhdiste 27); 30 N—//X—/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli/-4- piperidinyyli7metyyli7-l,3-dioksolo/4,5-f7bentsotiatsol-6-amiinia; sp. 160,1°C (yhdiste 28); Ν-/7Ϊ-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli7_4- piperidinyyli7metyyli7-6,7-dihydro-/l,47-dioksino-/2,3-f7- 35 bentsotiatsoli-2-amiinia; sp. 137,4°C (yhdiste 29); ja 42 82047 N-/2-/1-/ (2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-2-yyli ) metyyliT" 4-piperidinyyli7etyyli7-2-bentsotiatsoliamiinia; sp.

121,7°C (yhdiste 30).

Esimerkki 27 5 Seosta, jossa oli 3,5 osaa 3,4-dihydro-2H-l-bentso- pyraani-2-metanoli-4-metyylibentseenisulfonaatti(esteriä), 4,7 osaa 6,7-dihydro-N- (4-piperidinyylimetyyli)-£1,4_?~ dioksino/2,3-f7bentsotiatso]i-2-amiinidihydrobromidia, 6 osaa natriumkarbonaattia ja 67,5 osaa Ν,Ν-dimetyyliaset-10 amidia, sekoitettiin yön yli 70°C:ssa. Vedenlisäyksen jälkeen tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanoni11a. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrobromidisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,5 osaa (71,3 %) N-15 /2*1-/13' 4-dihydro- 2 H- 1-bentsopyran- 2-yyli ) metyyli/1- 4- piperidinyyliJ7metyyli^-6,7-dihydro-/l,£7“dioksi no/2,3-f7-bentsotiatsoli-2-amiinidihydrobromidia; sp. > 260°C (yhdiste 31).

43 82047

Samalla tavoin valmistettiin myös

Taulukko IV

R

|^°ΥςΗ2-“)-ΜΗ - S ' .,>-«· n:o X R Q R' R" iso- [a^* suola Sp.

10 _______ meriä_/emäs (°C) 32 0 H CH2 4-CH30 7-CH3O - - emäs 184,4 33 0 H CH2 5-CH3O 7-CH3O (+)-(R) +15,27 emäs 167,1 34 0 H CH2 5-CH3O 7-CH3O (-)-(S) -17,88 emäs 166,6 15 35 CH2 H CH2 5-CH3O 6-CH3O - - emäs 92,9 36 CH2 H CH2 5-CH3O 7-CH3O - - 2 HC1 228,1 37 CH2 H C2H4 5-CH3O 7-CH3O - - 2 HBr 247,7 38 CH2 3-CH3CH2 H H cis - 2 HBr 265,3 39 CH2 H CH2 5-0-CH2-0-6 - - 2 HBr 275,1 20 40 CH2 H C3H6 H H - - emäs 104,2 *) c = 0,5 dikloorimetaanissa

Samalla tavoin valmistettiin myös 25 N-[[1-[(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli]-4- piperidinyyli]metyyli]-N-(2-fenyylietyyli)-2-bentsotiat-soliamiini-(E)-2-buteenidioaattia (1:1); sp. 174,8°C (yhdiste 41); N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli]-4-30 piperidinyyli]metyyli]-2-bentsoksatsoliamiinidihydroklo- ridia; sp. 231,6°C (yhdiste 42); N-[[1-[2-(4-fluorifenoksi)etyyli]-4-piperidinyyli]metyyli] -2-bentsotiatsoliamiinia; sp. 116,8°C (yhdiste 43);

N-[[1-[2-(4-fluorifenoksi)etyyli]-4-piperidinyyli]metyy-35 li]-5,6-dimetoksi-2-bentsotiatsoliamiinia; sp. 139,7°C

(yhdiste 44); 44 82047 N-//1-/2-(4-fluori fenoksi)etyyli/-4-piperidinyyli7metyyli7“ 5,6,7-trimetoksi-2-bentsotiatsoliamiinidihydrobromidia; sp. 220,9°C (yhdiste 45); (-)-(S)-N-//I-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)- 5 metyyIi7“4-piperidinyyli7metyyli7_5,6,7-trimetoksi-2-bent- ~ ~ ” o --25 sotiatsoliamiinidihydrokloridia; sp. 215,4 C, -42,73 (c = 0,5 % metanoli) (yhdiste 46);

(+)-(R)-Ν-//Ϊ-(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyy-li7-4-piperidinyyli7metyyli/-5,6,7-trimetoksi-2-bentso-10 tiatsoliamiinidihydrokloridia; sp·. 217,2°C, /Ϋ7^ - + 42,77 (c = 0,5 % metanoli) (yhdiste 47); D

N-/71-/2-(2-metoksi fenoksi)etyyli7-4-piperidinyyli7metyy-li7-2-bentsotiatsoliamiinia; sp. 121,1°C (yhdiste 48); Ν-/ΖΪ-/2- (2-metyyli fenoksi ) etyyli.7- 4-piperidinyy li7metyy li7“ 15 2-bentsotiatsoliamiinia; sp. 126,4°C (yhdiste 49); Ν-/2-/Ϊ-/2-(4-fluori fenoksi)etyyli7-4-piperidinyyli7etyy-li7-5,7-dimetoksi-2-bentsotiatsoliamiinia; sp. 131,8°C (yhdiste 50) ; N-//1-/2- (4— fluorifenoksi)etyyli7~4-piperidinyyIi7metyyli7~ 20 5,7-dimetoksi-2-bentsotiatsoliamiinidihydrobromidia; sp.

249,2°C (yhdiste 51); ja cis-N-//l-/2-(4-fluori fenoksi)etyyli7“3-metyyli-4-piperidi-nyyli7-2-bentsotiatsoliamiinia; sp. 95,9°C (yhdiste 52). Samalla tavoin valmistetaan myös 25 N-/3-/1-(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli/-4- piperidinyyli7propyyli7~5,6-dimetoksi-2-bentsotiatsoliamiinia (yhdiste 53).

Esimerkki 28

Seosta, jossa oli 3,2 osaa 3,4-dihydro-2H-l-bentso- 30 pyraani-2-metyyli-4-metyylibentseenisulfonaatti(esteriä), 4,2 osaa N-(4-piperidinyylimetyyli)-2-bentsotiatsoliamiini-dihydrobromidihemihydraattia, 5,3 osaa natriumkarbonaattia, 240 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin ja refluk-soitiin 24 tuntia käyttäen vedenerotinta. Reaktioseos 35 jäähdytettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin

II

45 82047 ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fialla silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia {93,7 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin.

5 Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaani11a. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,92 osaa (48,8 %) N-//l“/3,4-dihydro-2H-l-bentsopyran-2-yyli)- metyyli7~4-piperidinyyli7n'etyyli7~2-bentsotiatsoliamiinia; sp. 150,0°C (yhdiste 54).

10 Samalla tavoin valmistettiin myös (+ )“N-//1-/(2,3-dihydro-2-metyyli-l,4-bentsodioksin-2-yyli)-metyyli7-4-piperidinyyli7metyyli7-2-bentsotiatsoliamiinia; sp. 126,2°C (yhdiste 55)? ja (-)-N-//I-/ (11 4-dihydro-2H-l-bentsopyran-2-yyli)metyyli7~ 15 4-piperidinyyli/metyyli7~2-bentsotiatsoliamiinia; sp.

145,1°C (yhdiste 56).

Esimerkki 29

Seosta, jossa oli 4,2 osaa 2,3-dihydro-l,4-bentsodi-oksiini-2-metanoli-4-metyylibentseenisulfonaatti(esteriä), 20 5,1 osaa 2-/(4-piperidinyylimetyyli)amino7-6-bentsotiatsolo- lidihydrobromidia, 10,5 osaa N1N-dietyylietaaniamiinia ja 67,5 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin yön yli 80°C:ssa. Lisättiin vettä. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanoni11a. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-25 tiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa.

Seos haihdutettiin, öljymäinen jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli etanolia ja asetonitriiliä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 osaa (36,4 %) 2-///Ϊ-/72,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-2-yy li) -30 metyyli7-4-piperidinyyli/metyyli7amino7“6-bentsotiatsololi- dihydrokloridia; sp. 218,6°C (yhdiste 57).

Esimerkki 30

Seosta, jossa oli 6,7 osaa 1-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli7-4-piperidiinimetaaniamiinidi-hydrobromidia, 3,26 osaa 2-(metyylisulfonyyli) tiatsolo- 46 82047 /4,5-c7pyridiiniä, 4,25 osaa natriumkarbonaattia ja 18 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin kaksi tuntia 150°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-5 tiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silika-geelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloori-metaania ja metanolia (97;3 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1,1'-oksibisetaanista. Tuote suodatettiin pois ja kui-10 vattiin, jolloin saatiin 1,15 osaa (20 %) Ν-//Ϊ-/(2,3-dihyd-ro-1,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli7-4-piperidinyyli7metyy-li7tiatsolo/4,5-c7pyridiini-2-amiinia; sp.l47,l°C (yhdiste 58) .

Samalla tavoin valmistettiin myös 15 n -//l-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli/-4- piperidinyyli7metyy li7tiatsolo/5,4-d/'pyrimidiini-2,7-diamii-nia; sp. 188,8°C (yhdiste 59).

Esimerkki 31

Seosta, jossa oli 4 osaa 1-/(2,3-dihydro-l,4-bentso-20 dioksin-2-yyli )metyyli7-<V'-metyyli-4-piperidiinimetanamii- nia, 2,7 osaa 2-klooribentsotiatsolia, 1,5 osaa kalsium-oksidia ja 18 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin neljä tuntia 140°C:ssa. Seos suodatettiin ja suodokseen lisättiin 4-metyyli-2-pentanonia. Seos pestiin vedellä, 25 kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdis tettiin pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (97:3 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidio-30 aattisuolaksi etanolissa ja asetonitriiIissä. Suola suoda tettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,4 osaa (39,7 %) N-/1-/1-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli7- 4-piperidinyyli7etyyli7-2-bentsotiatsoliamiinietaanidio- aattia(l:2); sp. 179,6°C (yhdiste 60).

47 82047

Samalla tavoin valmistettiin myös N-//I-/I2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli/-4-piperidinyyli7metyyli/~N- / (4-fluori fenyyli)metyyli/-2-bentsotiatsoliamiinietaanidioaattia(1:1); sp. 135,5°C 5 (yhdiste 61) .

Esimerkki 32

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 11,85 osaa N-/1-/12,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli/-4-piperidinyylimetyyli/-2-bentsotiatsoliamiinia 72 osassa 10 Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin vähitellen 1,5 osaa 50-% natriumhydrididispersiota. Kun lisäys oli suoritettu, sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia. Lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 4,6 osaa jodimetaania 18 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen 15 lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin kahdesti 4-metyyli-2-pentanoni11a. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös erotettiin pylväskromatografialla silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja 20 metanolia (97:3 tilavuuksiltaan). Ensimmäinen fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli asetonitriiliä ja l,l'-oksi-bisetaania, jolloin saatiin 1 osa N-//Ϊ-/12,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli/-4-piperidinyyli/metyyli/-25 N-metyyli-2-bentsotiatsoliamiinia; sp. 125,4°C (yhdiste 62).

Esimerkki 33

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 1,12 osaa 2-furaa-nikarboksyylihappoa, 2,02 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 195 osaa dikloorimetaania, lisättiin 2,55 osaa 2-kloori-l-5° metyylipyridiniumjodidia. Sekoitusta jatkettiin 30 minuut tia huoneen lämpötilassa. Lisättiin liuos, jossa oli 3,93 osaa N-/1-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli7~ 4-piperidinyylimetyyli7-2-bentsotiatsoliamiinia tetrahydro-furaanissa, ja seosta sekoitettiin ensin yksi tunti huoneen 35 lämpötilassa ja sitten yön yli refluksoinnissa.

48 82047 Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fialla silikageelillä käyttäen eluenttina seosta, jossa 5 oli trikloorimetaania ja metanolia, joka oli kyllästetty ammoniakilla, (97:3 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydro-kloridisuolaksi 2-propanonissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 osaa (41,8 %) N-(2-bentso-10 tiatsolyyli)-N-//I-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)-metyyli?-4-piperidinyyli?metyyli?-2-furaanikarboksiamidi-monohydrokloridia; sp. 217,7°C (yhdiste 63).

Samalla tavoin valmistettiin myös N-(2-bentsotiatsolyyli)-Ν-//Ϊ-/(2,3-dihydro-1,4-bentsodiok-15 sin-2-yyli)metyyli?-4-piperidinyyli?metyyli?-4-metoks3- bentsamidia; sp. 125,6°C (yhdiste 64); N-(2-bentsotiatsolyyli-N- //l-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodiok-sin-2-yyli)metyyli?-4-piperidinyyli?metyyli?-4-(tri fluori-metyyli)bentsamidia; sp. 147,0°C (yhdiste 65); 20 N-(2-bentsotiatsolyyli)-Ν-//Ϊ-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodiok-sin-2-yyli)metyyli?-4-piperidinyyli?metyyli?-3,4-dimetoksi-bentsamidia; sp. 135,0°C (yhdiste 66); ja N-(2-bentsotiatsolyyli)-N-/?l-/(2,3-dihydro-l,4-bentsodiok-sin-2-yyli)metyyli?-4-piperidinyyli?metyyli?-2-tiatsolikar-25 boksiamidia; sp. 125,8°C (yhdiste 67).

Esimerkki 34

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 8,3 osaa N-/?l-/(2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli?-4-piperidinyyli?-metyyli?-N'-(4-metoksifenyyli)tioureaa, 60 osaa trikloori-30 metaania ja 240 osaa tetrakloorimetaania, lisättiin yhdellä kertaa 3,1 osaa bromia. Seosta sekoitettiin ja refluk-soitiin 1 tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseosta käsiteltiin natriumhydroksidiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jään-35 nös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä

II

49 82047 käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli 1,1'-oksibisetaania ja 2,2'-oksibis-5 propaania. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,7 osaa (21,0 %) N-[[1—[(2,3-dihydro-l,4-bentso-dioksin-2-yyli)metyyli]-4-piperidinyyli]metyyli]-6-metok-si-2-bentsotiatsoliamiinia; sp. 134,7°C (yhdiste 68).

Esimerkki 35 10 Seos, jossa oli 2,3 osaa (+)-3,4-dihydro-2H-l- bentsopyraani-2-karboksialdehydiä, 3,1 osaa 5,7 dimetok-si-N-(4-piperidinyylimetyyli)-2-bentsotiatsoliamiinia, 120 osaa metanolia ja 3 osaa kaliumasetaattia, hydrattiin normaalipaineessa ja 50°C:ssa 2 osan kanssa 10-%:ista 15 Pd/C-katalyyttiä. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä oli lisätty, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97,5:2,5, tilavuus). Kerättiin puhtaat 20 fraktiot ja eluaatti haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibiuspropaaniin. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,6 osaa (56,5 %) (+)-N-[[l-[(3,4-dihydro)-2H-l-bentsopyran-2-yyli)metyyli]-4-piperi-dinyyli]metyyli]-5,7-dimetoksi-2-bentsotiatsoliamiinia; 25 sp. 137,6°C; [a]D25 = 27,93° (c = 0,5 trikloorimetaanissa) (yhdiste 69).

C) Esimerkkejä koostumuksista

Seuraavat formulaatiot ovat esimerkkejä tyypillisistä farmaseuttisista koostumuksista annosyksikkömuoto-30 na, joka on sopiva systemaattiseen annosteluun eläimille ja ihmisille.

"Aktiivinen aineosa" (A.A.), jota käytetään näissä esimerkeissä, viittaa kaavan I mukaiseen yhdisteeseen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävään happoadditiosuolaan.

so 82047

Esimerkki 36: Suun kautta annettavat tipat 500 grammaa A.A.:ta liuotettiin 0,5 litraan 2-hydrok-sipropaanihappoa ja 1,5 litraan polyetyleeniglykolia 60 - 80°C:ssa. Kun oli jäähdytetty 30 - ^^seen, lisättiin 5 35 litraa polyetyleeniglykolia ja seosta sekoitettiin hyvin.

Sitten lisättiin liuos, jossa oli 1750 grammaa natriumsak-kariinia 2,5 litrassa puhdistettua vettä, ja sekoituksen aikana lisättiin 2,5 litraa kaakaoaromia ja polyetyleeniglykolia niin, että tilavuus oli 50 litraa, jolloin saatiin 10 suun kautta annettavien tippojen liuosta, jossa on 10 milligrammaa A.A itä mi lii litraa kohden. Syntynyt liuos täytettiin sopiviin säiliöihin.

Esimerkki 37: Suun kautta annettavat liuokset 9 grammaa metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 1 gramma 15 propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin 4 litraan kiehu vaa puhdistettua vettä. Kolmeen litraan tätä liuosta liuotettiin ensin 10 grammaa 2,3-dihydroksibutaanidihappoa ja sen jälkeen 20 grammaa A.A^ta. Jälkimmäinen liuos yhdistettiin aikaisemman liuoksen jäljelle jääneeseen osaan, ja 20 12 litraa 1,2,3-propaanitriolia ja 3 litraa 70-% sorbitoli- liuosta lisättiin siihen. 40 grammaa natriumsakkariinia liuotettiin 0,5 litraan vettä ja 2 millilitraa vadelma- ja 2 millilitraa karviaismarjaesanssia lisättiin. Jälkimmäinen liuos yhdistettiin aikaisemman kanssa, ja lisättiin vettä 25 niin, että tilavuus oli 20 litraa, jolloin saatiin suun kautta annettavaa liuosta, jossa oli 20 milligrammaa aktiivista aineosaa teelusikallista (5 millilitraa) kohden. Syntynyt liuos täytettiin sopiviin säiliöihin.

Il 5i 82047

Esimerkki 38: Kapselit 20 grammaa A.A.:ta, 6 grammaa natriumlauryylisulfaat-tia, 56 grammaa tärkkelystä, 5 6 grammaa laktoosia, 0,8 grammaa kolloidista piidioksidia ja 1,2 grammaa magnesiumstea-5 raattia sekoitettiin voimakkasti yhdessä. Syntynyt seos täytettiin sen jälkeen 1000 sopivaan kovetettuun hyydytettyyn kapseliin, jotka sisälsivät kukin 20 milligrammaa aktiivista aineosaa.

Esimerkki 39; Kalvopäällysteiset tabletit 1-0 Tabletin valmistaminen

Seosta, jossa oli 100 grammaa A.A.:ta, 570 grammaa laktoosia ja 200 grammaa tärkkelystä, sekoitettiin hyvin ja sen jälkeen se kostutettiin liuoksella, jossa oli 5 grammaa natriumdodekyylisulfaattia ja 10 grammaa polyvinyylipyr-' rolidonia (Kollidon-K 90®) noin 200 mi lii litrassa vettä. Märkä jauheseos siivilöitiin, kuivattiin ja siivilöitiin uudelleen. Sitten lisättiin 100 grammaa mikrokiteistä selluja loosaa (Avicel^) ja 15 grammaa hydrattua kasvisöljyä (Sterotex ® ). Seosta sekoitettiin hyvin, ja se puristettiin 20 tableteiksi, jolloin saatiin 10 000 tablettia, joissa jokaisessa oli 10 milligrammaa aktiivista aineosaa.

Päällystäminen

Seokseen, jossa oli 10 milligrammaa metyyliselluloo-saa (Methocel 60 HG ® ) 75 mi lii litrassa denaturoitua eta-25 nolia, lisättiin liuos, jossa oli 5 grammaa etyyliselluloo-saa (Ethocel 22 cps ® ) 150 mi lii litrassa dikloorimetaania. Sitten lisättiin 75 millilitraa dikloorimetaania ja 2,5 millilitraa 1,2,3-propaanitriolia. 10 grammaa polyetyleeni-glykolia sulatettiin ja liuotettiin 75 millilitraan dikloo-50 rimetaania. Jälkimmäinen liuos lisättiin aikaisempaan ja sitten lisättiin 2,5 grammaa magnesiumoktadekanoaattia, 5 grammaa polyvinyylipyrrolidonia ja 30 millilitraa väkevää värisuspensiota (Opaspray K-1-2109 ®), ja seos homogenoitiin. Tabletit päällystettiin näin saadulla seoksella 35 päällystyslaitteistossa.

52 82047

Esimerkki 40; Ruiskeena annettavat liuokset 1,8 grammaa metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 grammaa propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 litraan kiehuvaa vettä injektiokelpoisuuden aikaan-5 saamiseksi. Kun oli jäähdytetty noin50°C: seen, lisättiin sekoituksen aikana 4 grammaa maitohappoa, 0,05 grammaa propyleeniglykolia ja 4 grammaa A.A.ita. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin vettä injektio-kelpoisuuden aikaansaamiseksi niin, että tilavuus oli 10 1 litra, jolloin saatiin liuos, jossa oli 4 milligrammaa A.A. : ta millilitraa kohden. Liuos steriloitiin suodattamalla (U.S.P. XVII s. 811) ja täytettiin steriileihin säiliöihin.

Esimerkki 41; Lääkepuikot 3 grammaa a.a.:ta liuotettiin liuokseen, jossa oli 15 3 grammaa 2,3-dihydroksibutaanidihappoa 25 millilitrassa polyetyleeniglykoli-400:aa. 12 grammaa pinta-aktiivista pesuainetta (SPAN ja triglyseridejä (Witepsol 555 ® ) niin paljon, että yhteispaino oli 300 grammaa, sulatettiin yhdessä. Jälkimmäinen seos sekoitettiin hyvin aikaisemmin 20 liuokseen. Näin saatu seos kaadettiin muotteihin lämpötilassa 37^38°C, ja näin muodostui 100 lääkepuikkoa, jossa jokaisessa oli 30 milligrammaa aktiivista aineosaa.

Claims (3)

53 8 2 0 4 7

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kemiallisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 R / ^ \ / Z . 2 L'\ T «3 ^ R1 N-k 4/Ä

10 A tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai sen mahdollisen stereokemiallisesti isomeerisen muodon valmistamiseksi, jossa

15 -A1=A2-A3=A4- on kaksiarvoinen radikaali, jolla on kaava -CH=CH~CH=CH- (a) -N=CH-CH=CH- (b) 20 -CH=N-CH=CH- (c) -CH=CH-N=CH- (d)

25 -CH=CH-CH=N- (e) -N=CH-N=CH- (f) tai -CH=N-CH=N- (g) 30 joissa 1 tai 2 vetyatomia mainituissa radikaaleissa (f) - (g) ja korkeintaan 3 vetyatomia mainituissa radikaaleissa (a) - (e) voivat olla itsenäisesti toisistaan riippumatta korvattuja halogeenilla, hydroksilla, aminolla, trifluori-35 metyylillä, Cj.g-alkyylillä tai C1_6-alkyylioksilla, tai 2 vetyatomia mainituissa radikaaleissa (a) - (e), jotka ovat 54 82047 substituoituneina viereisissä hiiliatomeissa, voivat olla korvattuja kaksiarvoisella radikaalilla, jolla on kaava -0-CH2-0- tai -0-CH2-CH2-0-; 5 Z on -O- tai -S-; R1 on valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: vety, C^-alkyyli, aryyli-C^-alkyyli ja aryylikarbonyyli; Q on C1.4-alkaanidiyyli; 10. on valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: vety, C^g-alkyyli, hydroksi ja C1.6-alkyylioksi; L on valittu ryhmästä, joka koostuu radikaalista, jolla on kaava (h)

15 R2 (h) 20 ja radikaalista, jolla on kaava (i) r3 O-Alk ( i ) -•-UT 25 ^ Alk on C^-alkaanidiyyli; X on -O- tai -CH2-; R2 on vety tai C1.6-alkyyli; R3 ja R4 ovat kummatkin itsenäisesti valittu ryhmästä, joka 30 koostuu seuraavista: vety, halogeeni, trifluorimetyyli, hydroksi, C^-alkyyli, C1.6-alkyylioksi ja fenyyli-C1.6-al-kyylioksi, jolloin aryyli on valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: fenyyli, substituoitu fenyyli, furanyyli, 35 furanyyli, joka on substituoitu C^-alkyylillä, ja tiatsol-yyli, mainitun substituoidun fenyylin ollessa substituoi- 55 82047 tuneena korkeintaan kolmella substituentilla, joista jokainen on itsenäisesti valittu ryhmästä, joka koostuu seu-raavista: halogeeni, hydroksi, trifluorimetyyli, C^g-alkyy-li ja C^-alkyylioksi, 5 tunnettu siitä, että a) N-alkyloidaan piperidiini, jolla on kaava III' R 10 /“K_ m· " °"Γ« 1 l· '-' R* N--—^ 4/ A 15 jossa -A1=A2-A3=A4-, Z, R1, Q ja R merkitsevät samaa kuin edellä, reagenssin kanssa, jolla on kaava II L-W II 20 jossa W merkitsee reaktiivista lähtevää ryhmää, reaktio- inertissä liuottimessa; b) pelkistävästi N-alkyloidaan piperidiini, jolla on kaava III', karbonyyliyhdisteen kanssa, jolla on kaava IV

25 L’=C=0 IV mainitun L,*C*0:n ollessa yhdiste, jolla on kaava L-H, jossa -CH2-radikaali on hapetettu karbonyyliradikaaliksi, reaktioinertissä liuottimessa; 30 c) syklisoidaan urea- tai tioureajohdannainen, jol la on kaava V A\ * 35 l-N Vq-»-C-W-\ f \_J 11 A4=A3 R reaktioinertissä liuottimessa, hapettimen läsnäollessa; d) saatetaan piperidiini, jolla on kaava VI 56 8 2 0 4 7 R 5 λΚ . l-n V-Q-E1 reagoimaan bisyklisen kondensoidun oksatsoli- tai tiatso-lijohdannaisen kanssa, jolla on kaava VII 10

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli]-4-piperi-dinyyli]metyyli]-2-bentsotiatsoliamiinin tai sen farma-30 seuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai sen mah dollisen stereokemiallisesti isomeerisen muodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-(bromimetyyli)- 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksiini tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan N-(4-piperidinyylimetyyli)-2-bentso-35 tiatsoliamiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa, sopi vassa reaktioinertissä liuottimessa; ja haluttaessa muute- 57 82047 taan näin saatu yhdiste terapeuttisesti aktiiviseksi myrkyttömäksi happoadditiosuolamuodoksi käsittelemällä sitä sopivan hapon kanssa tai päinvastoin, muutetaan happoad-ditiosuola vapaaksi emäsmuodoksi alkalilla; ja/tai valmis-5 tetaan sen stereokemiallisesti isomeerinen muoto.

2. A \ 2 EZ-ζ ^ K VII Il il 3 N-4 A 15 reaktioinertissä liuottimessa; jossa E1 on radikaali, jolla on kaava -NR1!! ja E2 on radikaali, jolla on kaava -W1, jossa W1 kuvaa reaktiivista lähtevää ryhmää; ja haluttaessa yhdisteet, joilla on kaava I, muute-20 taan toinen toisikseen sinänsä tunnettujen transformaatio- menetelmien mukaisesti, ja haluttaessa muutetaan yhdisteet, joilla on kaava I, terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuolamuodoiksi käsittelemällä niitä sopivan hapon kanssa, tai päinvastoin muutetaan happoaddi-25 tiosuola vapaaksi emäsmuodoksi alkalilla; ja/tai valmiste taan niiden stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (S) -(-)-N- [ [ 1- [ (2,3-dihydro-l, 4-bentsodioksin-2-yyli )metyyli] -4-piperidinyyli]metyyli]-2-bentsotiatsoliamiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmis-10 tamiseksi, tunnettu siitä, että (R)-(-)-2,3-di-hydro-1,4-bentsodioksiini-2-metanoli-4-metyylibentseeni-sulfonaatti(esteri) tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan N-(4-piperidinyylimetyyli)-2-bentsotiatsoli amiinin tai sen happoadditiosuolan kanssa, sopivassa reak-15 tioinertissä liuottimessa; ja haluttaessa muutetaan näin saatu yhdiste terapeuttisesti aktiiviseksi myrkyttömäksi happoadditiosuolamuodoksi käsittelemällä sitä sopivalla hapolla tai päinvastoin, muutetaan happoadditiosuola vapaaksi emäsmuodoksi alkalilla. 58 82047