HU196393B - Process for producing 4-piperidinyl-alkyl-substituted bicyclic condensed oxazol- and thiazol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing 4-piperidinyl-alkyl-substituted bicyclic condensed oxazol- and thiazol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU196393B HU196393B HU861560A HU156086A HU196393B HU 196393 B HU196393 B HU 196393B HU 861560 A HU861560 A HU 861560A HU 156086 A HU156086 A HU 156086A HU 196393 B HU196393 B HU 196393B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- parts
- compound
- piperidinyl
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az'új (I) általános képletű oxazol- és tiazol-amin-származékok - a képletben 5
-A1=az-A3=A’- jelentése (a), (b), (d) vagy (f) képletű, kétvegyértékü csoport, és az (a) képletű csoport helyettesítve lehet egy halogénatommal vagy egy hidroxi-, 10 trifluor-metil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy -O-Clk-0- vagy -O-CH2-CH2-O- képletű csoporttal vagy egy - három 1-4 szénatomot tartalmazó alk- 15 oxi-csoporttal, míg az (f) képletű csoport egy aminocsoporttal,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1- 20
-4 szénatomot tartalmazó alkil-, adott esetben egy halogénnel helyettesített fenil-(l-4 szénatomot tartalmazólalkil-, 2-furanil-karbonil-, 2-tiazolil-karbo- 25 nil- vagy egy vagy két 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxivagy egy trifluor-metilcsoportlal helyettesített fenil-karbonilcsoport, 30
Q jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilvagy hidroxilcsoport,
L jelentése (h) vagy (i) általános képletű csoport, és ezekben Alk jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
X jelentése oxigénatom vagy metiléncso port,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R3 és R1 egymástól függetlenül hidrogén- ' vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó) alkoxiesoportot jelent -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik sztereokémiái izomer formáik és azok keveréke alakjában történő előállítására.
Az (1) általános képletű vegyületek ant depresszivumok, továbbá Parkinson-kór és Megzavart enterokinéziával kapcsolatos megtelegedések kezelésére használhatók.
-1L-N
— CH=CH —CH = CH —
0- alk(i ) — N = CH-CH = C -l — ( b )
-CH = CH - N= CH- ( d )
Λ találmány tárgya eljárás új, 4-piperidinil-alkil-csoporttal helyettesített, biciklusosari kondenzált oxazol- és tiazol-aniin-szérmazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 4 219 559 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, a nitrogénatonion heterociklusos csoporttal helyettesített 4-piperidinamin-származékokat ismertetnek, amelyek heterociklusként benzollal vágj' piridinnel kondenzált imidazolt tartalmaznak. Ezek a vegyületek antihisztamin hatásúak.
A következőkben ismertetendő, találmány szerinti vegyületek a piperidinrészben helyettesített, analóg heterociklusos csoportot tartalmaznak, de alapvetően különböznek az említett ismert vegyületektól abban, hogy a heterociklusos csoport benzollal, piridinnel vagy pirimidinnel kondenzált oxazol vagy tiazol, továbbá abban, hogy teljesen váratlan farmakológiai tulajdonságokkal bírnak.
Felismertük, hogy az új (I) általános képlelű vegyületek - a képletben -A^V-A^A4- jelentése (a), (b), (d) vagy (f) képietű, kétvegyértékü csoport, és az (a) képletű csoport helyettesítve lehet egy halogénatommal vagy egy hidroxi-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy -O-CHz-0- vagy -O-CH2-CH2-O- képletű csoporttal vagy egy - három 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoporttal, míg az (f) képletű csoport egy aminocsoporttal,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, adott esetben egy halogénnel helyettesített fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó lalkil-, 2-furanil-karbonil-, 2-tiazolil-karbonil- vagy egy vagy két 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxivagy egy Lrifkíor-metilcsoporttal helyettesített fenil-karbonilcsoport,
Q jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil— vagy hidroxilcsoport,
L jelentése (h) vagy (i) általános képletű csoport, és ezekben Alk jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—1 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vágj’ fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó) alkoxiesoportot jelent valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik sztereokémiái izomer formaikban, vagy azok elegyei formájában értékes gyógy hatásúak.
Áttérve az (I) általános képlet helyettesitőinek jelentésére, a .halogénatom alatt luor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. Az .1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó, telített szénhidrogén-csoportokat, például metil-, etil-, 1-metil-etil-, Ι,Ι-dinietil-etil-, propil-, 2-metil-propil- vagy butilcsoportot értjük. Az .1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport alatt kétvegyértékü, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportokat értünk.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyek (1) általános képletében L jelentése (h) általános képletű csoport és ebben R3 és R4 egyaránt hidrogénítoniot jelent, vagy L jelentése (i) általános képletű csoport és ebben R3 hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxivagy fenil—11—4 szénatomot tartalmazólalkoxicsoportot, mig R4 hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportot jelent.
Ezek közül az előnyős vegyületek közül is különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében L jelentése (h) általános képletű csoport és ebben R2 jelentése hidrogénatom, vagy L jelentése (i) általános képletű csoport és ebben R3 jelentése hidrogén- vagy halogénalom és R4 hidrogénatomot jelent, és Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil— vagy a korábbiakban említett módon helyettesített fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó lalkil— vagy fenil-karbonilcsoport, illetve helyettesitetlen 2-furanil- vagy -tiazolil-karbonilcsoporl.
Az utóbbi előnyös vegyületek közül is kiemelendök azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében Q jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, L jelentése {hl általános képletű csoport és ebben Alk jelentése metiléncsoport és R1 jelentése az előző bekezdésben megadott.
Különösen előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyek (1) általános képletében az -A3=A2-A3=A4- csoport (a) általános képletű kétvegyértékü csoport, amely legfeljebb három 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített.
A leginkább előnyös vegyületek közé tartoznak az h'-{( l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil]-metil)-2-benzotiazol-aminnak, illetve gyógyászatilag elfo3 gadható savaddíciós sóinak lehetséges sztereokémiái izomer formái, melyek közül az (S)-(-)-N-(l l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-nielil)-4-piperidinilJ-metil}-2-benzotiazolamin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói különösen előnyösek.
Az (I) általános képletű vegyületek és bizonyos prekurzorok és intermedierek szerkezeti ábrázolásának egyszerűsítése céljából a következőkben a (XXVII) általános képletű csoportot a .D szimbólummal fogjuk jelölni.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében előállíthatjuk az A reakcióvázlatban bemutatott módon, valamely (III) általános képletű vegyületnek valamely (II) általános képletű vegyülettel való N-alkiIezóse utján.
A (II) általános képletben W jelentése reakcióképes kilépő csoport, például halogénatom, igy például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy alkil- vagy aril- szulfoniloxicsoport, például metil-szulfoniloxi- vagy 4-metil-fenil-szulfoniloxicsoport.
Az alkilezési reakciót célszerűen közömbös szerves oldószerben, így egy aromás szénhidrogénben, például benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban; 1-6 szénatomot tartalmazó alkanolban, például metanolban, etanolban vagy 1-butanolban; ketonban, például 2-propanonban vagy 4-metil-2-pentanonban; éterben, például 1,4-dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban; Ν,Ν-dimetil-fornianiidban (DMF); N,N-dimetil-acetamidban (DMA); dimetil-szulfoxidban (DMSO); nitro-benzolban vagy l-metil-2-pirrolidinonban hajthatjuk végre. A reakció során felszabaduló sav megkötésére a reakcióelegyhez egy alkalmas bázist, igy például egy alkálifém- vagy földalkálifém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot, -hidroxidot vagy -oxidot, például nátrium-karbonátot, nátrium- hid rogé n- karbonátot, kálin ni- karbonátot, nátrium-hidroxidot, kalcium-karbonátot, kalcium-hidroxidot vagy kalcium-oxidot, vagy pedig egy szerves bázist, például egy tercier amint, igy például trietil-amint, N-(l-metil-etil)-2-propil-amint vagy 4-etil-morfolint adhatunk. Egyes esetekben célszerű lehet egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid adagolása. Némileg megemelt hőmérsékletek gyorsíthatják a reakciósebességet.
Az előzőekben és az ezután ismertetésre kenilt, illetve kerülő eljárásoknál a reakcióelegyekből a reagáltatás után a terméket ismert módon különíthetjük el és kívánt esetben ismert módon tisztíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek és igy gyógyászatilag hatásos, nem toxikus savaddíciós sókká alakíthatók megfelelő savakkal, igy szervetlen savakkal, például hidrogén-halogenidekkel (így például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal), kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, továbbá szerves savakkal, például ecetsavval, propionsavval, hidroxi-ecet4 savval, 2-hidroxi-propionsavval, 2-oxo-propionsavval, etán-dikarbonsavval, propán-dikarbonsavval, bután-dikarbonsavval, (Z)-2-butén-dikarbonsavval, (E)-2-butén-dikarbonsavval, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsavvai, metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, benzol-szulfonsavvai, 4-metil-benzol-szulfonsavval, cilohexán-szulfaminsavval, benzoesavval, 2-hidroxi-benzocsavval, 3-fenil-2-propén-karbonsavval, alfa-hidroxi-fenil-ecetsavval vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval végzett kezelés útján. Ugyanakkor természetesen a sóforma átalakítható a megfelelő szabad bázisos formává, bázissal végzett kezelés útján.
A fenti eljárásoknál ismertetett köztitermékek és kiindulási anyagok jó része ismert vegyület és ismert módon állíthatók elő. A következőkben ismertetünk néhány eljárást ezeknek az ismert vegyületeknek az előállítására.
A (III) általános képletű köztitermékek elóállithatók a B reakcióvázlatban bemutatott módon. A B reakcióvázlatban P jelenLése alkalmas védöcsoport, például benzil-, acetilvagy etoxí-karbonilcsoport, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott.
Közelebbről, a B reakcióvázlat szerint úgy járunk el, hogy valamely (XVII) általános képletű karbamid- vagy tiokarbamid-származékot oxidativ ciklizálásnak vetünk alá, majd kívánt esetben egy így kapott (XVI) általános képletű biciklusos kondenzált oxazol- vagy tiazol-származékot N-alkilezésnek vetünk alá és végül egy igy kapott (XV) általános képletű kőztitermék P védócsoportját lehasitjuk. A (XVII) általános képletű karbamid- vagy tiokarbamid-származékok elóállithatók valamely (XXI, általános képletű piperidin-izocianátot vagy -izotiocianátot valamely (XX) általános képletű aromás aminnal, vagy - alternatív módon - valamely (XIX) általános képletű piperidinamin-származékot valamely (XVIII) általános képletű aromás izocianáttal vagy izotiocianáttal reagáltatva. A (XV) általános képletű vegyületek P védőcsoportjának lehasitását általában ismert módon, például bázikus vagy savas vizes közegben végzett hidrolizálás vagy katalitikus hidrogénezés útján végezzük.
A Z helyén oxigénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek, azaz a (III—a) általános képletű vegyületek alternatív mólon állíthatók elő úgy is, hogy valamely (XXIII) általnos képletű tiokarbamid-származékot ciklodeszufurálásnak vetünk alá, és ezután kívánt esetben egy így kapott (XXIV) általános képletű vegyületet N-alkilezünk és végül a korábbiakban ismertetett módon P védőcsoportját eltávolítjuk. A kiindulási (XXIII) általános képletű vegyületet előállíthatjuk in situ is, valamely (XXII) általános képletű izotiocianátot valamely (IX) általános képletű aromás alkohollal kondenzálva. A
Fenti reagáltatásokat a C reakcióvázlatban ábrázoljuk.
A (ΠΙ) általános képletű köztitermékek előállíthatok továbbá valamely (XXV) általános képletű vegyület ciklizálásával) egy így kapott (XVI) általános képletű vegyület ezt követő, kívánt esetben végrehajtott N-alkilezésével és végül a P védöcsoport lehasításával. A kiindulási (XXV) általános képletű vegyületek valamely (XXI) általános képletű izocianát vagy izotiocianát és valamely (XII) általános képletű aromás amin in situ reagáltatásával is előállíthatok. Ezeket a regáltalásokat a D reakciővázlatban mutatjuk be.
A (III) általános képletű köztitermékek előállíthatok továbbá úgy, hogy valamely (VII) általános képletű biciklusos kondenzált oxazolt vagy tiazolt valamely (XXVI) általános képletű piperidin-származékkal - ezekben a képletekben E1 és E2 jelentése úgy van megválasztva, hogy a reagáltatás során -NR1- csoport képződjék - reagáitatunk, majd egy igy kapott (XV) általános képletű vegyület védőcsoportját lehasitjuk. Ezeket a reagáltatásokat az E reakcióvázlatban mutatjuk be.
A fenti reakcióvázlatok szerinti reagáltatások során az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó köztitermékek R* helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó köztitermékekké alakíthatók a korábbiakban már említett ismert módszerekkel.
Az (I) általános képletű vegyületek és az ismertetett köztitermékek közül egyesek aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak szerkezetükben. Ez a királis centrum R vagy
S-konfigurációjú lehet. Ezt a konfiguráció-megjelölést a J. Org. Chem., 35. 2849-2867 (1970) szakirodalmi helyen ismertetettek szerint használjuk.
A találmány szerinti vegyületek tiszta sztereokémiái izomerjeit ismert módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő. A diasztereoizonierek elkülöníthetők fizikai elválasztási módszerekkel, például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel, például ellenáramú megosztással. Az enantiomerek egymástól optikailag aktív savakkal alkotott diaszlereomer sóik szelektív kristályosításával választhatók szét. Előállíthatok a tiszta izomerek a megfelelő kiindulási anyagok tiszta sztereokémiái izomerjeikböi is, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a cisz- és transz diasztereomer racemátok tovább rezolválhatók ismert módszerekkel optikai izomerjeikre. azaz a cisz(+)-, cisz(-)-, transz( + )- és transz(-)-izonierekre.
Mindezeket a sztereokémiái formákat természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik mind sztereokémiái izomer formáikban, mind azok keverékei alakjában értékes gyógyhatásjak. Ez az értékes gyógyhatás demonstrálható például a .felállási reflex elvesztése nevezetű tesztben, amely a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a xílazínnal szembeni antagonísta hatását igazolja.
Értékes gyógyhatásúkra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket különböző gyógyászati készítményekké alakíthatjuk gyógyászati kezelés céljára.
Ezeket a gyógyászati készítményeket ügy állítjuk eló, hogy egy adott (I) általános képletű vegyületet szabad bázisos formában vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só formájában a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagakkal összekeverve gyógyászati készítménynvé alakítunk. Ezeket a gyógyászati készítményeket célszerűen egységdózisok, előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális injektálás útján történő beadásra alkalmas egységdózisok formájában állítjuk eló. Pildául az orális beadásra alkalmas készítmények előállításához hordozóanyagként bármely e célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot, például vizet, glikolokat, olajokat vtgy alkoholokat használhatunk orális folyékony készítmények, így szuszpenziók, szirupok, elixirek és oldatok előállításához, vagy használhatunk szilárd hordozó- és adalékanyagokat, például keményitóféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókai, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat porok, p'rulák, kapszulák és tabletták előállításához. Beadásuk egyszerű voltára tekintettel a tabletták és a kapszulák a legelőnyösebb orális egységdózisok, amelyekhez nyilvánvaló módon Si-iiárd gyógyszergyártási hordozó- és segédanyagokat használunk. Parenterálisan headotl készítmények hordozóanyagként rendszerint nagyrészt steril vizet tartalmaznak, bár más komponensek, például oldékonyságot elősegítő komponensek is használhatók. Injektálható oldatok előállíthatok hordozóanyagként például sóoldatot, glukózoldatot vagy ezek elegyét használva. Injektálható szuszpenziók is előállíthatok, megfelelő folyékony hordozóanyagok és szuszpendálószerek alkalmazásával. A perkután beadásra alkalmas készítmények adott esetben tartalmazhatnak behatolást fokozó szert és/vagy alkalmas nedvesitöszert, adott esetben olyan egyéb, kisebb mennyiségekben alkalmazott más adalékanyagokkal együtt, amelyeknek nincs jele atós káros hatása a bőrre. Ezek az adalékok elősegíthetik a bőrön való alkalmazást és/vagy a készítmény előállítását. Ezek a készítmények különböző módon alkalmazhatók, pt Idául transzdermális tapaszként, flastromkrnt. vagy kenőcsként. A vizes készítmények előállításához nyilvánvaló módon jobban alkalmasak hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói, minthogy megnövelt a vízoldékonyságuk a megfelelő bázisos formához képest.
Különösen előnyös a fentiekben említett gyógyászati készítményeket dózisegységek formájában előállítani, amelyek egyszerűsítik a beadást és biztosítják a konkrét esetben beadott dózis azonos voltát. A leírásban .dózisegység' alatt olyan fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyagból előre meghatározott, az elérni kívánt gyógyhatás biztosításához elegendő mennyiséget tartalmaz a szükséges hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal együtt. Az ilyen dózisegységekre példaképpen említhetünk tablettákat (bevonatos vagy rovátkázott tablettákat), kapszulákat, pirulákat, porcsomagokat, ostyás készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, teáskanállal vagy evőkanállal beadandó készítményeket, stb.
Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek xilazin-antagonista hatásúak. A xilazinról ismert, hogy a központi idegrendszerben deperessziós állapotot hoz létre /lásd például Colpaert és Jannsen: Eur. J. Pharmacol., 103. 169-171 (1984) vagy Drew és munkatársai: Eur. J. Pharmacol., 42. 123-130 (1977)/.
A xilazin hatásait antagonizáló képességükre tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket felhasználhatjuk antidepresszivumokként. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek továbbá anti-Párkinson hatásúak és igy felhasználhatók a Parkinson-kór gyógyításában.
Az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik sztereokémiái izomer formáikban és azok elegyei alakjában enterokinetikus hatásúak is és így felhasználhatók megzavart enterokinéziával kapcsolatos megbetegedések kezelésére. Ezek a hasznos enterokinetikus tulajdonságok egyszerűen demonstrálhatók számos farmakológiai tesztben, például a .székletkiválasztás fokozása' elnevezésű tesztben, amelynél sóoldattal (kontroll) vagy a kísérleti vegyülettel kezelt kísérleti állatok székletkiválasztását hasonlítjuk össze.
A depressziós állapotok, Parkinson-kór vagy a megzavart enterokinéziával kapcsolatos megbetegedések kezelésében jártas orvos könnyen meg tudja állapítani a szükséges dózist az itt ismertetett kísérleti eredmények figyelembevételével. Általában a hatásos mennyiség 0,005-20 mg/testsúlykg, előnyösen 0,05-5 mg/testsúlykg.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban a .rész’ alatt tömegrészt értünk, ha csak másképpen nem jelezzük.
kőztitermék előállítása
1. példa rész 3-metil-4-oxo-l-piperidin-kar6 bonsav-metilészter, 305 rész nitro-metán és 3,02 rész 1,2-etilén-diamin elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot triklór-metánnal felvesszük, majd az így kapott oldatot kétszer híg sósavoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, igy maradékként 70 rész (87,2%) mennyiségben 3,6-dihidro-3-metil-4-( nitro-metil 1-1(211 )-piridin-karbonsav-metilésztert (1. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állíthatjuk elő a 3,6-dihidro-4-( nitro-metil 1-1(211 )-piridin-karbonsav-etilésztert (2. köztitermék) is.
2. példa
Keverés és hűtés közben 85,5 rész 4-oxo-l-piperidÍn-karbonsav-etilés2ter, 33,6 rész nitro-metán és 240 rész metanol elegyéhez 10-15 °C-on cseppenként hozzáadunk 10 rész 30%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet először 10 °C körüli hőmérsékleten 2 órán át és ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten bepároljuk, majd az olajos maradékhoz tört jeget adunk és az így kapott keveréket ecetsavval megsavanyitjuk. Ezt követően triklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot petroléterrel végzett eldörzsölés útján megszilárdítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, igy 73 rész mennyiségben 4-hidroxi-4-( nitro-metil)-1-piperidin-karbonsav-etilésztert (3. kőztitermék) kapunk.
3. példa
Normál nyomáson és szobahőmérsékleten 41 rész 3,6-dihidro-4-(nitro-melil)-l(2H)-piridin-karbonsav-etilészter és 400 rész metanol ammóniával telített elegyét 6 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a reakcióelegy a számított mennyiségű hidrogéngázt felvette, a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. Így 35 rész (98,9%) mennyiségben 4-(annno-metil)-l-piperidin-karbonsav-etilésztert (4. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állítható eló a cisz-4-(amino- me til)-3-met i 1-1-piperid in- kar bonsav-metilészler (5. kőztitermék) is.
4. példa
Parr-berendezésben 73 rész 4-hidroxi-4-(nitro-metil)-1- pi peridi n-karbonsav-e til— észter, 400 rész metanol és 150 rész ecetsav elegyét 5 rész 10% fémtartalmú szénhordozós
-611 pailádiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szürletet hepároljuk. A maradékhoz tört jeget adunk, majd az egészet kálium-hídi— 5 oxiddal meglúgositjuk. A vizes fázist ezután kálium-karbonáttal kisózzuk, majd benzollal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, igy 63,5 rész niennyiségben a 82 °C olvadáspontú 4-(amino-metil)-4-hidroxi-l-piperidin-karbonsav-etilésztert (6. köztiíermék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók eló a következő vegyületek:
4-(benzil-amino-metil)-l-piperidin-karhonsav-etilészter (7. köztitermék),
4-[N-(2-fenil-etill-N-(feniI-metil)-aniino-metil]-l-piperidin-karbonsav-etilészter (8. köztiíermék) és
4-[3-(benzil-amino)-propil]-l-piperidin-karbonsav-etilészter (9. köztitermék).
5. példa
Keverés közben -10 °C-on 41,6 rész Ν, Ν’-metán- tetrail-biszl ciklohexil-amin), 101 rész szén-diszulfid és 450 rész tetrahidrofurán elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 31,2 rész l-acetil-4-piperidil-metán-amin 90 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd bepároijuk. A maradékhoz diizopropil-étert adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és a szürletet bepároijuk. igy 40 rész (100%) mennyiségben maradékként l-acetil-4-(izotiocianáto-iiietil,-piperidint (10. köztitermék) kapu nk.
Hasonló módon állítható eló a 2,3-dihidro- G-izotiocianato- 1,4-benzodioxin (11. köztiteitnék) is.
fí. példa
Keverés közben 4 rész l-acetil-4-( izoliccianáto-metill-piperidín, 2,2 rész 4-fiuor-fenil-amin és 90 rész tetrahidrofurán elégjél visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk. Így maradékként 6,2 rész (100%) mennyiségben N-(( l-acelil-4-piperidinil)-metill-N’-{4-fluor-feníl)-liokarbamidot (12. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állítható elő az N-[(l-cicetil-4-piperidinil)-metill-N'-(2-fluor-fenil)-tiokarbamid (13. köztitermék) is.
7. példa
3,1 rész l-acetil-4-piperidil-metán-amin,
3,4 rész l-klór-4-izotiocianáto-benzol és 90 rész tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd bepároljuk, így maradékként 6,5 rész (99,7%) mennyiségben N-[(l-acelil-4-piperidinil)-metilJ-N'-(4-klói—fenil)-tiokarbamidot kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő az 1. táblázatban felsorolt (XXVIII) általános képletű vegyületek is.
1. Táblázat
| A közti- termék száma | P | R | 0 | R’ | R | Olvadáspont °C |
| 15 | CziiaOCO- | 4-OH | CHz | H | H | 157.8 |
| 16 | CHaCO- | H | CH2 | H | H | 175.1 |
| 17 | CzHaOCO- | H | CH2 | H | 4-CHa | - |
| 18 | CzHsOCO- | H | CHz | 11 | 2-C1 | olaj |
| 19 | CzíisOCO- | H | CH2 | H | 2-CHa | - |
| 20 | C2II5OCO- | H | CH2 | II | 4-OH | olaj |
| 21 | C2H3OCO- | H | Cllz | 3CHaO- | 5CHaO- | - |
| *>·> | CzffsOCO- | H | CH2 | 2CII3O- | 5CHaO- | olaj |
| 23 | CHaCO- | 11 | CII2 | 2CHaO- | 4CllaO- | 157.0 |
| 21 | CHaCO- | H | CH2 | 3-O-CH2-O-4 | - | |
| 25 | CHaCO- | H | Cil2 | 3-O-CzH I-O-4 | - | |
| 26 | C2H5OCO- | H | CZH4 | 3CHaO- | 5CHaO- | 134 |
| 27* | CHaOCO- | 3-CHa | CHz | H | H | olaj |
* = cisz-izomer
-713
196Í93
Hasonló módon állítható eló az N-[(l-acetil-4-piper idinil)—inetil ]—Ν’— (3,4,5- triinetoxi-feniD-tiokaibamid (28. köztiterniók) is.
8. példa
Keverés közben 5,8 rész N-[( l-acetil-4-piperidinil)-metil]-N'-fenil-tiokarbaniid és 160 rész telraklór-metán elegyéhez hozzáadunk 3,7 rész elemi brómot, majd az igy kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk. 16 rész etanol és 16 rész acetonitril adagolása után a reakcióelegyet lehűtjük, majd a kivált terméket kiszűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. A hidrobromidsöt ezután metanol és viz elegyében oldjuk, majd a kapott oldatot ammónium-hidroxiddal meglúgositjuk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, igy 2,7 rész mennyiségben a 138,1 °C olvadáspontú 1-acetil-N-(2-benzotiazolil)-4-pÍperidil-metán-amint (29. köztiterniók) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a 2. táblázatban felsorolt (XXIX) általános képletű vegyületek is.
2. Táblázat
| Λ köztitermék száma | P | R | e | R' | R | só/bázis | o.p. (°C) |
| 30 | C2II5OCO- | 4-OH | CII2 | H | 11 | bázis | 100 |
| 31 | CHaCO- | ti | CH2 | II | 6-C1 | HBr | - |
| 32 | CHaCO- | H | CH2 | H | 6-F | HBr | - |
| 33 | CIbCO- | II | CI12 | H | 4-F | HBr | - |
| 34 | C2H5OCO- | H | CH2 | II | 6-CH3 | HBr | - |
| 35 | C2115OCO- | H | C1I2 | II | 4—Cl | HBr | - |
| 36 | C2H5OCO- | H | CH2 | H | 4-CH3 | HBr | - |
| 37 | C2H5OCO- | H | Cll2 | 11 | 6—OH | bázis | olaj |
| 38 | C2H5OCO- | H | CH2 | 5CH3O- | 7CHaO- | HBr | - |
| 39 | C2H5OCO- | II | CH2 | 4CH3O- | 7CHaO- | bázis | - |
| 40 | CHaCO- | H | CH2 | 5CH3O- | 6CH3O- | bázis | - |
| 41 | C2H3OCO- | H | C2H- | 5CH3O- | 7CIÍ3O- | HBr | - |
| 42* | CH3OCO- | 3-CHs | CI12 | H | H | HBr | - |
* = cisz-izomer
Hasonló módon állítható elő az 1-acetil- 4p -N-(5,6,7-trimetoxi-2-benzotiazolil)-4-piperidil-metán-amin (43. köztitermék) is.
9. példa 45
33,3 rész N-[(l-acetii-4-piperidinil)-metil|-N’-l l,3-benzodioxol-5-il)-tiokarbaniid,
112.5 rész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat és 75 rész víz keverékét addig kever- 5C jük, míg a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. Ezt követően az elegyhez 16 rész elemi brómot adunk, majd az igy kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk. 55 Lehűtése után a reakcióelegyből a terméket kiszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. így
26.5 rész (58,4%) mennyiségben a 260 °C-nál magasabb olvadéspontú N-(4-piperidinil-metil)-l,3-dioxolo[4,5-f]benzotiazol-6-amin-dihid- 60 robroniidot (44. köztitermék) kapjuk.
Hasonló módon állítható eló a 285,2 °C olvadáspontú 6,7-dihidro-N-(4-piperidinil-metil 1-/1,4/-dioxino-| 2,3-f ]-benzotiazol-2-amin-dihidrobromid (45. közlitermék 1 is. 65
10. példa
Keverés közben 13,9 rész 7-aniino-tiazolol5,4-d]pirimidin-2-tiol és 180 rész N,N-dinietil-formamid 25 °C alá hűtött elegyéhez kis adagokban hozzáadunk 4,3 rész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót hűtés közben. 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyhez 25 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 11,5 rész jód-metánt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A terméket kiszűrjük (a szűrletet félretesszük) és szárítjuk, amikor első frakcióként 5,9 rész mennyiségben 2-metiltio-tiazolo[ 5,4-d Jpirimidin-7-amint (46. közlitermék) kapunk. A szűrletból a vizes fázist elkülönítjük, majd triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és beparoljuk. A maradékot diizopropil-éterben keverjük. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így az előbb említett termék második frakciójaként 3,9 rész anyagot kapunk. Összhozam: 9,8 rész (65,6%).
Keverés közben 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 5 rész 2-metiltio-tiazolo[5,4-815
-dJpirimidin-7-amin 24 rész metanol és 70 rész viz elegyével készült emulzióján 1 órán ál. klórgázt buborékoltatunk át, majd az említett hőmérsékleten a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően a kicsapódott tér- 5 liléket kiszűrjük, majd vízzel és 2-propanonnal mossuk, végül szárítjuk. így 5,35 rész (80%) mennyiségben 2-(nietil-szulfonil)-tiazolo[ 5,4-d lpi rím idin-7-am in-monohidroklo ridot (47. közliterniék) kapunk. 10
11. példa rész 4-(2-amino-etil)-l-piperidin-kar- 15 bonsav-etilészter, 12,2 rész 2-klór-benzotiazol, 15 rész nátrium-karbonát, 0,2 rész nátrium-jodid és 18 rész N,N-dimetil-acetamid elegyét 140 °C-on 2 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és a kapott vizes elegyet 20 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilben hidrobromidsóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük és szárítjuk. így 11 rész (40,8%) mennyiségben a 185,5 °C ol- 25 vadás pontú 4— {2-[ (2-benzotiazolil )-amino J-etil(-l-piperidin-karbonsav-etilészter-mono-hidrobronűdot (48. köztitermék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elö a következő vegyületek: 30
4-[ N-( 2-benzotiazolil )-N-( 2-fenil-etil)-amino-metil]-l-piperidin-karbonsav-etilészter (49. köztitermék) és
4- {3-[ (2-benzotiazolil )-amino ]- propil}-1-piperidin-karbonsav-etilészter (50. köztiter- 35 mék).
12. példa rész l-acetil-4-piperidinil-metán-amin és 9 rész 2-metiltio-tiazolo[5,4-bJpiridin elegyét 140 °C-on 2 órán át keverjük, majd az egészet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így maradékként 13,5 rész (93%) mennyiségben l-acetil-N-(tiazolo[5,4-bJpiriiin-2-il)-4-piperidil-metán-aniint (51. köztitermék) kapunk.
13. példa
8,7 rész l-acetil-N-(2-benzotiazolil)-4-piperidil-metán-amin, 1,44 rész 60%-os nát•ium-hidrid-diszperzió és 270 rész N,N-dimetil-formamid keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd lassú csepegtetéssel hozzáadunk 5,48 rész jód-metánt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároijuk. Λ maradékot szilikagélen nagynyomású folvaiékkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 98,75:1,25 térfogatarányú elegyét használva. A második 'rakciót elválasztjuk, majd bepároljuk. így
7,6 rész (84%) mennyiségben maradékként 1-acetil-N-( 2-benzotiazolil )-N-metil-4-piperidil-metán-amint (52. köztitermék) kapuk.
14. példa
Keverés közben 140 rész l-acetil-N-(2-benzotiazolil)-4-piperidil-metán-amin és 1500 rész 24%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán it forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 'orrásban lévő etanolban szuszpendáljuk, majd lehűlés után a terméket kiszűrjük és szárítjuk, igy 122 rész (79%) mennyiségben a 300 °C-nál magasabb olvadáspontú N-(4-pipe•id inil-metil )-2-benzotiazol-aniin-dih idrobromíd-hemihidrátot (5.3. köztitermék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók eló a 3. táblázatban felsorolt (XXX) általános képletű vegyületek is.
3. Táblázat
A közti- R Ö R’ R só/bázis o.p. (°C) termék száma
| 54 | 4-OH | CHz | H | H | 2 HBr | 256.3 |
| 55 | 11 | CHz | H | 6-C1 | 2 HBr | - |
| 56 | H | CHz | H | 6-F | 2 HBr | - |
| 57 | H | CH2 | H | 4-F | 2 HBr | - |
| 58 | H | CHz | H | 6-CHj | 2 HBr | - |
| 59 | H | CHz | H | 4-Cl | 2 HBr | - |
| 60 | H | CH2 | H | 4-CIh | 2 HBr | - |
-917
| A köztitermék száma | R | 0 | R’ | R | só/bázis | o.p. (°C) |
| 61 | H | CHí | 11 | 6-OH | 2 HBr | - |
| 62 | II | CHz | 5CH3O- | 7CÍI3Ü- | bázis | olaj |
| 63 | H | CHí | 4CH3O- | 7CH3O- | 2 HBr | - |
| 61 | H | Cili | 5ClbO- | 6CH3O- | bázis | - |
| 65 | H | CílU | H | H | 2 HBr | - |
| öb | H | CíHi | 5CH3O- | 7 CH3O- | 2 HBr | 260-nál nagyobb |
| 67* | 3-CHa | CHí | H | 11 | 2 HBr | - |
| 68 | H | CsHe | H | H | 2 HBr | 220.1 |
* = cisz-izomer
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
N- (4-pipei'idinil-n»etil)-tiazolo{ 5,4-b 1 piridin-2-amin-dihidrobromid (69. köztitermék),
N-metil-N-(4-piperidinil-metil)-2-benzotiazol-amin-dihidrobromid (70. köztiterniék) és
N-( 2-fenil-etil )-N-(4-piperidinil-metil )-2-benzotiazol-aniin (71. köztitermék) és
5,6,7-trinietoxi-N-(4-piperidinil-metil)-2-benzotiazol-amin (72. köztitermékJ.
15. példa rész 4-(izotiocianáto-metil)-piridin,
9,5 rész 2-amino-fenol és 160 rész acetonitril elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a kivált terméket kiszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk és acetonitrilből kristályosítjuk. igy 8,22 rész mennyiségben a
179,6 °C olvadáspontú N-(2-hidroxi-feniI)-N’-(4-piridinil-metil)-tiokarbamidot (73. köztitermék) kapjuk.
rész N-(2-hidroxi-fenil)-N’-(4-piridinil-metil)-tiokarbamid, 20 rész higany(II) -oxid, 1 rész kén, 160 rész 2-propanol és 160 rész acetonitril keverékét keverés közben visszafolyató hütő alkalmazásával 14 órán át forraljuk, majd diatómaföldön átszűrjük és a szűrietet bepároljuk. Az olajos maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így 6,8 rész (56%) mennyiségben a 147,9 °C olvadáspontú N-(4-pÍridinil-metil)-2-benzoxazol-amint (74. köztiterniék) kapjuk.
4,5 rész N-(4-piridinil-metil)-2-benzoxazol-amin és 120 rész metanol elegyét normál nyomáson és 50 °C körüli hőmérsékleten 2 rész 5% fémtartalmú szénhordozós pódium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrietet bepároljuk, igv 4,G rész mennyiségben olajos maradékként N-(4-piperidinil-metil)-2-benzoxazol-amint kapunk (75. köztiterniék).
16. példa
2° 13 rész l-(4-fluor-2-hidiOxi-fenil)-etanon, 14,9 rész (klór-metil)-benzol, 16,4 rész kálium-karbonát., 0,1 rész kálium-jodid és 120 rész 2-propanon keverékét 1 éjszakán at visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk
2’ keverés közben, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet háromszor triklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és viz elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 11 rész (58%) mennyiségben l-(4-fluor-2-(fenil-metoxi)-fenil]-etanont (76. köztitermék) kapunk.
rész l-(4-fluor-2-(fenil-metoxi)-fenilj-etanon, 8,48 rész 3-klór-peroxibenzoesav és 260 rész diklór-metán keverékét szobahőmérsékleten 5 napon át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrletet te4 0 litett tioszulfurát-oldatban 15 percen át keverjük. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, majd telített hidrogén-karbonát-oldatban 15 percen át keverjük. A szerves fázist ismét elválasztjuk, vizzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot 240 rész metanolban keverjük, miközben kis adagokban 5,3 rész nátrium-metilátot adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vákuumban 50 °C-on bepároljuk. A maradékot vízben keverjük, majd 3 n sósavoldattal megsavanyitjuk. Ezt követően a vizes elegyhez triklór-metánt adunk, tg majd a szerves fázist elválasztjuk, kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 10 rész (93%) mennyiségben maradékként 4-fluor-2-( fenil-metoxi)-fenolt (77.
köztiterniék) kapunk.
j.Q Keverés közben 2,5 rész 4-fluor-2-(fenil-metoxi)-fenol, 2,3 rész l-bróni-3-klór-propán, 10 rész viz és 0,39 rész tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát elegyéhez 60 °C-on
-1019 keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,7 rész nátrium-hidroxid oldatát (exoterm reakció megy végbe, a hőmérséklet 70 °C-ra emelkedik). Az igy kapott reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd lehűtjük és kétszer metil-benzollal exLraháljuk. Az egyesiteLt extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, igy 3,4 rész (100%) mennyiségben maradékként l-(3-klőr-propoxi)-l-fluor-2-(fenil-metoxi)-benzolt (78. köztitcrinék) kapunk.
17. példa
Keverés közben 0 °C-on 32,8 rész 3,4-dihidro-(2H)-l-benzopirán-2-metanol 70 rész piridin és 117 rész benzol elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 41,9 rész 4-metil-benzol-szulfonil-klorid 63 rész benzollal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a keverést 25 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet egymás után 10%-os sósavoldattal, vízzel és 10%-os nátrium-karbonát-oldattai mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metánt használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 28,3 rész mennyiségben szilárd maradékként az 59,4 °C olvadáspontú
3,4-dihidro-(2H)-l-benzopirán-2-metanol-(4-mcLil-benzol-szulfonátl-ot (észter, 79. köztitermék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
(-)-3,4-dihidro-(2H )-l-benzopirán-2-metanol-(4-metil-benzol-szulfonát) (80. köztitermék) és ( + )-3,4-dihidro-(2H)-l-benzopirán-2-metanol-(4-metil-benzol-szulfonát) (81. köztitermék).
B) A végtermékek előáliitása
18. példa
3,8 rész 2-(bróm-metil)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxiri, 6,3 rész N-(4-piperidinil-metil)-2-benzotiazol-amin-dihidrobroniid, 10 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész nátrium-jodid és 68 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 70 °C-on 48 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot acetonitrilből kristályosítva 2,8 rész menynyíségben a 139,9 °C olvadáspontú N-{(1-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-nietil)-4-piperidinilJ-metil)-2-benzotiazol-amint (1. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
4-(2-benzotiazolil-amino-metil)-l-(2-fenoxi-elil)-4-piperidinol-dihidrok lórid, olvadáspontja 209,3 °C (2. vegyület);
N-( l-(2-fenoxi-etil)-4-piperidinil-meLilJ-2-benzotiazol-amin, olvadáspontja 116,1 °C (3. vegyület);
N-ll-(3-fenoxi-propil)-4-piperidinil-metilJ-2-benzotiazol-ainin, olvadáspontja
113.7 °C (4. vegyület) cs
4-(2-benzoliazolil-amino-metil )-1-( 2,3-dihidro-1,4-be nzodioxin-2-il-meLil)-4-piperidinol, olvadáspontja 176,2 °C (5. vegyület).
19. példa
2,7 rész (R)-(-)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-nietanol-(4-nietil-benzol-szulfonát), 3,2 rész N-(4-piperi<linil-nietil)-2-benzotiazoI-amin-dihidrobroinid-heniihidrát, 2,5 rész nátrium-karbonát és 76,5 rész Ν,Ν-dinietil-forniamid keverékét 70 °C-on éjszakán át keverjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet háromszor 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot .Li Chroprep LP 18' márkanevű tölteten fordított fázisú, nagynyomású folyadékkroniatografálásnak vetjük alá, eluálószerként triklói—metán, hexán és metanol 10:10:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. Λ maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,3 rész (38,6%) mennyiségben a 133,3 °C olvadáspontú (S)-(-)-N-{[l-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il-metil )-4-piperidinil |-nietii)-2-benzotiazol-amint kapjuk. Fajlagos forgatóképessége (cOssa = -15,8698° (c = 0,5%, triklór-metán) (6. vegyület).
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
(R)-( + )-N-{[l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil )-4-piperidinil]-metil-2-be nzotiazol-amin (7. vegyület), o.p. 133,1 °C, (có)5k9 = +16,6497° (c = 0,5%, triklór-metán);
N-{[ l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-inetil)-1-piperidin il ]-nietil}-tiazolo[ 5,4-b Ipiridin-2-amin (8. vegyület), o.p. 158,4 °C;
(+)-N-{[l-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-ii-metil)-4-piperidinil|-metii)-2-benzotiazol-amin (9. vegyület), o.p. 144,3 °C, (xImo = = +68,93° (c - 1%, metanol);
(+)-(R)-N-([ 1-(2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-2-il-nietil)-4-piperidinil]-metil}-N-metil-2-benzotiazol-amin (10. vegyület), o.p.
111.7 °C, (oC)o = +17,07° (c = 0,5%, triklór-rnetán);
(- )-(S)—N—{[1—(2,3-dihidro-1,4- be nzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinilj-metil}-N-metil-2-benzotiazol-amin (11. vegyület), o.p.
103,5 °C, (oC)d = -15,81° (c = 0,5%, triklór-metán);
(+)-(R)-N-{[ l-( 2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-2-il-metil )-4-piperidin ilj-me til}-tiazoH
-1121 lol 5,4-b lpiridin-2-aniin (12. vegyület), o.p. 159,fi °C, (.x)u = +17,00° (c = 0,5%, triklór- métái ι);
(-)-(S)-N- {[ l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-nietil )-4-piperidinil ]-metil}-tiazolo[5,4-b Ipiridin-2-amin (13. vegyület), o.p.
160,5 °C, (cí)d = -17,48° (c = 0,5%, triklór-nietán);
(-1-N-{.[ l-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán—2—il- nietil )-4-piperidinil ]-me til}-tiazolof 5,4-b Jpiridin-2-amin (14. vegyület), o.p.
177,4 °C, lal) = -49,44° (c = 1%, triklör-metán); és
N- {[ l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-nietil)-4-piperidinil]-metil-5,7-dinietoxi-2-bcnzotiazol-amin (15. vegyület), o.p.
165,8 °C.
20. példa
1,9 rész 2-( bróm-metil)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin, 3,3 rész 6-klór-N-(4-piperidinil-mctil)-2-benzotiazol-amin-dihidrobromid, 5 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész nátrium-jodid és 67,5 rész Ν,Ν-dimetil-acetaniid keverékét 75 °C körüli hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és az igy kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éter és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, igy 1,8 rész (59,8%) mennyiségben a 155,8 °C olvadáspontú 6-klór-N-(l1—(2,3—di— hidro-1,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil|—metil!-2-ben.zotiazol-amint (16. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
N- {l-[ 2-{2,6—dikló r—fenoxi)-etilJ-4-piperid in il-me til)-2-benzotiazol-amin-dihidrobromid (17. vegyület), o.p. 222,3 °C;
N-{l-l2-(2,6-dimetoxi-fenoxi)-etil]-4-piper idi nil-nietil }-2-benzotiazol-aniin-dihidrobroinid (18. vegyület), o.p. 171,3 °C;
N—{[ l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil]-metil)-6-fluor-2-benzotiazol-amin (19. vegyület), o.p. 152,0 °C;
N— {[ l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil]-metll}-4-fluor-2-benzotiazol-amin (20. vegyület), o.p. 159,8 °C;
N-{[ l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-melil )-4-piperidinil ]-metil }-6- metil-2-benzotiazol-aniin (21. vegyület), o.p. 123,6 °C;
4-klót—N-{[ l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxi n-2-il-me til )-4-piperidinil)-metil)-2-benzotiazol-aniin-dihidrobromid (22. vegyület), o.p.
249,8 °C; és
N— {I l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-inetil)-4-piperidinil]-metil)-4-metil-2-benzotiazoI-amiri-dihidiObromid (23. vegyület), o.p.
246,4 °C.
21. példa
3,2 rész 1—(3—klór— propoxil-4-fluor-2-(fenil-inetoxi)-benzol, 4,1 rész N-(4-piperidinil-inetil)-2-benzotiazol-amin-dibidrobrolnid, fi rész nátrium-karbonát, 0,1 rész nátrium-jodid és C7,5 rész Ν,Ν-diiiielil-aeetaniid keverékét 75 °C-on 1 éjszakán át keverjük, majd vizel, adunk hozzá és a kapotL vizes elegyet 4-nietil-2-pentanonnal extraháljuk. Az exlraktiiniot szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. Az olajos maradékot aeetonitrilból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 3,3 rész (65,2%) mennyiségben a 129,5 °C olvadáspontú N-{l-[3-(4-fluor-2-benziloxi- fenoxi )-propil]-l-piperidinil J-me til)-2-benzotiazol-amint (24. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíihatók elő a 172,0 °C olvadáspontú N-{l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-piporidinii]-metil}-2-benzotiazol-aimn-diliidrobrnmid-henűhidrát (25. vegyület) is.
22. példa
2,8 rész 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-nietanol-metánszulfonát, 3,4-rész 5,6,7-trimetoxi-N-(4-pi per i<li nil-nicLi l)-2-benzotinzol-amin, 3 rész nátrium-karbonát és 67,5 rész N,N-dimetil-acet.'iiiiid-keverékét 75 °C körüli hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a kapott vizes elegyet 4-nietil-2-penl.anonna] extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékoL szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eiuálószert elpárologtatjuk. A maradékot etanol és 2-propanon elegyében (E)-2-butén-dikarbonsavval reagáltatjuk. A képződött sót kiszúrjuk, majd szárítjuk, igy 3,2 rész (48,5%) mennyiségben a N—{.[l—(2,3—di— hidro-l,4-benzodioxin-2-il-meti])-4-piperidinil]-metil}-5,6,7-triinetoxi-2-benzotiazol-aminnak (Εί-2-butén-dikarbonsavval 2:3 mólarányban alkotott, 171,6 °C oivadáspontú sóját (26. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók eló a következő vegyületek:
N- ((1-(2,3-di hidro-1,4-benzodioxin-2-il-nietil)-4-piperidinii]-metil)-5,6-trimetoxi-2-benzotiazol-amin (27. vegyület), o.p.
152,8 °C;
Ν'-ll l-( 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il- metil )-4-pipe ridinilJ-jnelilJ-l,3-dioxolo[ 4,5—f ]— benzotiazol-6-amin (28. vegyület), o.p. 160,1 °C;
N-{ll-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-me til )-4-pipe ridinill-metil}-6,7-dihidro-( 1,4 )dioxino-l2,3-f jbenzotiazol-2-amin (29. vegyület), o.p. 137,4 °C; és
N-12-1 l-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il-metil)—4—pi peridin ilJ-etil}-2-benzotiazol-ainin (30. vegyület), o.p. 121,7 °C.
-1223
2·λ példa
3,5 rész 3,4-dÍhidro-2H-l-benzopirán-2-niet.'UioI-(4-meLil-benzol-szuifonát), 4,7 rész 6,7-dihidro-N-(l-piperidinil-nietil)-(l,4)dioxino[2,3-f]benzotiazol-2-amin-dihidrobromid, 6 rész nátrium-karbonát és 67,5 rész N,N-dimelil-acetaniid keverékét 70 °C-on 1 éjszakán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és a kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanonban hidrobromidsóvá alakítjuk. Λ sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 4,5 rész 171,3%) mennyiségben a 260 °C-nál magasabb olva5 láspontú N-{[ 1-13, l-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il-nietil)-4-piperidinil]-metil}-6,7-dihidro-(1,4 )dioxino[2,3-f ]benzoLiazol-2-amin-dihidiObromidol (31. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a 4. láblá10 zatban felsorolt (XXXI) általános képletű vegyületek is.
4. Táblázat
A vegyu- X R Q R’ R izomer só/bázis o.p.
let alak
| száma | (á)‘ | l°C) | |||||||
| 32 | 0 | H | CII2 | 4CH.iO- | 7CH3O- | - | - | bázis | 184.4 |
| 33 | 0 | H | CH2 | 5CH3O- | 7CH3O- | ( + )-(R) | + 15.27 | bázis | 167.1 |
| 34 | 0 | H | CHz | 5CHaO- | 7CH3O- | (-)-(S) | -17.88 | bázis | 166.6 |
| 35 | CIl2 | H | CHz | 5CH3O- | 6CH3O- | - | - | bázis | 92.9 |
| 36 | CHz | 11 | CHz | 5CH3O- | 7CH3Ű- | - | - | 2HC1 | 228.1 |
| 37 | CII2 | 11 | Czlk | 5CH3O- | 7CH3O- | - | - | 211 Br | 247.7 |
| 38 | CHz | 3-Clb | CHz | H | H | cisz | 2HBr | 265.3 | |
| 39 | CII2 | 11 | CH2 | 5-O-CH2-O- | 6 | - | - | 2HBr | 275.1 |
| 40 | CHz | H | Calls | 11 | H | - | - | bázis | 104.2 |
* = 0,5, diklór-metán
Hasonló módon állíthatók elő a kővetkező 35 vegyületek;
N-{i l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil]-metil]-N-(2-fenil-etil)-2-benzotiazol-aminnak (E)-2-butén-dikar bonsavval 1:1 mólarányban alkotott sója (41. ve- 40 g.yület), o.p. 174,8 °C;
N-{[ l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il- metil )-4-piper idinil J-metil }-2-benzoxazolamin-dihidroklorid (42. vegyület), o.p. 231,6 “C; 45
N-{ L-[2-(4-fluor-fenoxi)-etilJ-4-piperidinil-metil)-2-benzotiazol-amin (43. vegyület), o.p. 116,8 °C;
N-{l-[2-(4-fluor-fenoxi)-etilJ-4-piperidínil-metil}-5,6-dimetoxi-2-benzotiazol-amin (44. 50 vegyület), o.p. 139,7 °C;
Ν-{l—[ 2—(4-f luor- fenoxi )-etil]-4-piper idinil-metilJ-5,6,7-trimetoxi-2-benzotiazol-amin-dihidrobromid (45. vegyület), o.p. 220,9 °C;
(-)-lS)-N-([ l-(2,3-dihidro-l,4-benzodi- 55 oxin-2-il-nietil)-4-piperidinil]-metil)-5,6,7-trimetoxi-2-benzotiazol-amin-d ihid rok lórid (46.
vegyület), o.p. 215,4 °C> (cá)z5o = -42,73° (c = 0,5%, metanol);
( + )-(R)-N-{[ l-(2,3-dihÍdro-l,4-benzodi- 60 oxin-2-ií-inetil)-4-piperidinil]-metil)-5,6,7-trinietoxi-2'benzotiazol-amin-dihidroklorid (47. vegyület), o.p. 217,2 °C, (ix)25d = +42,7° (c = = 0,5%, metanol);
N-(l-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etill-4-piperi- 65 dinil-metil)-2-benzotiazol-aniin (48. vegyület), o.p. 121,1 °C;
N-(1-(2-( 2-metil-fenoxi )-e til ]-4-pi peri dinil-metilj-2-benzotiazol-amin (49. vegyület), o.p. 126,4 °C;
N-({2-[ l-(2-/4-fluor-fenoxi/-etil)-4-piperidinii]-etil))-5,7-dimetoxi-2-benzotiazol-aniin (50. vegyület), o.p. 131,8 °C;
N-( l-[2-(4-fluor-fenoxi)-etil]-4-piperidinil-metil}-5,7-dinictoxi-2-benzotiazol-amin-dihidrobromid (51. vegyület), o.p. 249,2 °C; és cisz,-N'-{l-[2-(4-fluor-fenoxi )-e til J-3-metil-4-piperidinÍl-metil}-2-benzotiazol-aniin (52. vegyület), o.p. 95,9 °C.
Hasonló módon állítható eló az N—{3—(l— -(2,3-dihidro-i,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piper idinil J-propil)-5,6-d imetoxi-2-benzotiazol-amin (53. vegyület, is.
21. példa
Vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hütő alkalmazásával 3,2 rész 3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol-(4-metil-benzol-szulfonát), 4,2 rész N-(4-piperidinil-metil)-2-benzotiazol-aniin-dihidrobromid-hemihidrát, 5,3 rész nátrium-karbonát és 240 rész 4—metil—2-pentánon elegyét keverés közben 24 órán át forraljuk, majd lehűtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
-1325
A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 93:7 térfogatarányú elegyél használva. A tiszta frakcióikat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,92 rész (48,8%) mennyiségben a J50,0 °C olvadáspontú N-{[l-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il-metil )-4-piperidinil J-metil}-2-benzotia~ilzol-amint (54. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók eló a következő vegyületek:
( + )-N-([l-(2,3-dihidro-2-metil-l,4-benzodioxin-2-il-metil )-4-piperidinil]-metil)-2-benzotiazol-amin (55. vegyület), o.p. 126,2 “C és (-)-N-(ll-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán—2—il— metil )-4-piperidinil]-metil J-2-benzoliazol-amin (56. vegyület), o.p. 145,1 °C.
25. példa
4,2 rész 2,3-dihidro-l,t-benzodioxin-2-nietanol-(4-metil-benzoÍ-szulfonát), 5,1 rész 2-( (1-piper idinil-metil l-amino J-6-benzotiazolol-dihidrobromid, 10,5 rész trietil-amin és
67,5 rész h',N-dimetil-aeetamid elegyét 80 °C-on 1 éjszakán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és a vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szúrjuk és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd az olajos maradékot etanol és acetonitril elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszúrjuk, majd szárítjuk, igy 2,2 rész (36,4%) mennyiségben a 218,6 °C olvadáspontú 2-{[l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinil|-metil-amino)-6-benzotiazolol-dihidrokloridot (57. vegyület) kapjuk.
26. példa
A 22-25. példák bármelyikében ismertetett módon eljárva és megfelelő kiindulási anyagokat használva a következő vegyületek állíthatók elő:
. N-(l l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil 1-4-piper idinil 1-metil )-tiazolo[ 4,5-cJpiridin-2-amin (58. vegyület), o.p. 146,5 °C;
N2-1 [ l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil )-4-piperidinil 1-metil )-tiazolo[ 5,4-dJ pir imidinil-2,7-dianiin (59. vegyület), o.p. 190 °C;
N-(l-[ 1-(2,3-dihidro- l,4-benzodioxin-2-il-melii )-4-piper idinil j-etil }-2-benzotiazoI-amin etán-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott, 179 °C olvadáspontú sója (60. vegyület);
N-([ l-( 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il- metil )-4 - piper id inil ]-me til)-N-[ (4-fluor-fenil)-nietilJ-2-benzotiazol-amin etán-dikarbonsavval 1:1 mólarányban alkotott, 136 °C olvadás14 pontú sója (61. vegyület);
N-{l l-l2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-nielil)- i-piperidinil|-metil)-N-metil-2-benzotiazol-amin 162. vegyület), o.p. 124,5 °C;
N-(2-benzoliazolil)-N-{[l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-ii-nietÍl)-4-piperidinilJ-metil)-2-furán-karboxamid-monohidroklorid 163. vegyület), o.p. 218 °C;
N-( 2-bcnzotiazolil)-N-{l l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-melil )-4-piper idinil J-metil}-4-nieloxi-benzaiuid (64. vegyület), o.p. 125 'V;
N-(2-benzotiazolil)-N-([l-( 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinilJ-metil)-4-(trifluor-metil)-benzamid (65. vegyület), o.p. 117,8 °C;
N-( 2-be nzotiazolil )-N-(l l-( 2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidÍnil]-metil)-3,4-dimeloxi-benzamid (66. vegyület), o.p.
135,4 °C;
N-(2-benzotiazolil)-N-{(l-( 2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperidinilJ-metilJ-2-tiazol-karboxamid (67. vegyület), o.p. 125 °C és
N-fll-l2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il-metil)-4-piperiiJinil ]-metil)-6-metoxi-2-benzotiazol-amin (68. vegyület), o.p. 134 °C.
A következő példában farmakológiai teszteL ismertetünk.
27. példa .A felállási reflex elvesztése' teszt
A kisérletsorozatbari 220-270 g súlyú, nőstény Wistar-törzsbeli patkányokat használunk. A megfigyelés időpontját 60 perccel megelőzően a patkányokat a kísérleti vegyülettel vagy sóoldatlal kezeljük. 30 perccel később mindegyik állatnak intraperitoneális injekcióval 20 mg/l.esLsúlykg dózisban xilazint adunk be.
perccel a xilazin injektálása után a sóoldatlal kezelt, azaz a kontrollállatok, jellegzetesen olyan állapotban vannak, amikor a lokomotoros aktivitásuk és más viselkedési jellemzőjük nyomott vagy eltűnt, az izomtónusuk csökkent és a felállási reflexük az alábbiakban ismertetett módon gyengült. A felállási reflex gyengülésének mértékét 0, 1, 2 és 3 értékekkel értékeljük a következőképpen: az állatot óvatosan a hátára fektetjük sík felületen. A .3 érték esetén a felállási reflex teljesen megszüriL, a .2' érték esetén észlelhető ugyan felállásra utaló mozgás, ez azonban nem eredményezi a test 180-os fordulatát. Az .1’ értéknél a felállásra irányuló mozgás a test 180“-os fordulatát eredményezi, ehhez azonban észlelhetően több időre van szükség, mint a normális állatoknál, és .0' esetében a felállási reflex ugyanolyan sebességű, mint a normális patkányoknál. Az EDso-értékkénL az a mg/lestsúlykg dimenzióban kifejezett dózist vesz-1427 szűk, amely képes a kísérleti állatok 50%-ánál a 3-nál kisebb felállási reflex értékekei nornializálni.
Számos kísérleti (I) általános képletű vegyület EDso-értékét a következő táblázatban adjuk ineg.
5. Táblázat
| A vegyüleL száma | EDw (mg/kg) |
| 1 | 0.30 |
| 6 | 0.11 |
| 7 | 1.3 |
| 8 | 0.08 |
| 19 | 0.31 |
| 20 | 0.066 |
| 21 | 0.14 |
| 58 | 0.080 |
| 68 | Q. 16 |
| 13 | 0.08 |
| 42 | 0.31 |
| 57 | 0.31 |
| 34 | 0.31 |
| 26 | 0.08 |
| 27 | 0.16 |
| 35 | 0.31 |
| 28 | 0.31 |
| 30 | 0.31 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (6)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
-A^V-A-’sA4- jelentése (a), (b), (d) vagy (f) képletű, kétvegyértékű csoport, és az (a) képletű csoport helyettesítve lehet egy halogénatommal vagy egy hidroxi-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy -O-CHí-O— vagy -O-CH2-CH2-O- képletű csoporttal vagy egy-három 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoporttal, míg az (f) képletű csoport egy aminocsoporttal.
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, adott esetben egy halogénnel helyettesített fenil-(l-4 szénatomot tartaimazólalkil-, 2-furanil-kar bonil-, 2-tiazolil-kar bonil- vagy egy vagy két 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxivagy egy trifluor-metilcsoporltal helyettesített fenil-karbonilcsoport,
Q jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilvagy hidroxilcsoport, l jelentése (h) vagy (i) általános képletű csoport, és ezekben Alk jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,
X jelentése oxigénatom vagy metiléncsopo* l,
Rz jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomot tartalmazójalkoxi-csoportot jeleni -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik sztereokémiái izomer formái vagy azok keverékei alakjábann történő előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyüleLet - a képletben D .elentése (XXVII, általános képletű csoport, melyben -Λ1=Α2-Λ3=Λ4-, Z, R*, Q és R jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (II) általános képletű vegyülettel - a képletben L jelentése a tárgyi körben megadott és W reakcióképes kilépő csoportot jelent - reagáltatunk közömbös oldószerben és adott esetben egy igy kapott (I) általános képletű vegyüietet gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítunk savval végzett kezeléssel, illetve egy kapott sóból felszabadítjuk a bázist. (Elsőbbsége: 1986. 04. 14.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az T-a) általános képletű vegyületek - a képletben
-A*=A2-A3=A4- jelentése (a), (b) vagy (d) képletű, kétvegyértékű csoport, és az (a) képletű csoport helyettesítve lehet egy halogénatommal vagy hidroxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy egy vagy két 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
T1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport-, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik sztereokémiái izomer formái vagy azok keverékei alakjában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket· iiasznóilunk. (Elsőbbsége:
1985. 04. 15.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az .1) általános képlet alá eső N-{(l-(2,3-dihido- 1,4-benzod ioxin-2-il-metil )-4-piperidinil )-metilJ-2-benzotiazol-aniín, és gyógyászatilag
-1529 elfogadható savaddiciós sói lehetséges sztereoizomerjeinek és azok keverékeinek az előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-( bróin-nietil)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxint vagy savaddíciós sóját N-(4-piperidinil-metil)-2-benzo- 5 tiazol-aminnal vagy savaddiciós sójával reagáltatunk, közömbös oldószerben, kivánt esetben egy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóból a szabad bázist felszabadítjuk bázisos kezeléssel. (Elsőbbsége: 1985. 04. 15.) 10
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső (S)-(-)-N-([l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-iI-metil)-4-piperidinilJ-metil)-2-benzotiazol-amin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előál- 15 lítására, azzal jellemezve, hogy (R)-(-)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-metanol-(4-metil-benzol-szulfonát)-ot vagy savaddiciós sóját N-(4-piperidinil- nietiU-2-benzotiazol-aminnal vagy savaddíciós sójával reagáltatunk kö- 2C zömbös oldószerben, és adott esetben gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sót képzünk savas kezeléssel. (Elsőbbsége: 1985. 04. 15.)
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját, sztereokémiái izomerjeinek vagy azok keveréke alakjában a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége:
1986. 04. 14.)
6. Az 5. és 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesitök jelentése a '2. igénypontban megadott - használunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 15.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72340085A | 1985-04-15 | 1985-04-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40633A HUT40633A (en) | 1987-01-28 |
| HU196393B true HU196393B (en) | 1988-11-28 |
Family
ID=24906098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU861560A HU196393B (en) | 1985-04-15 | 1986-04-14 | Process for producing 4-piperidinyl-alkyl-substituted bicyclic condensed oxazol- and thiazol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0199400B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08824B2 (hu) |
| KR (1) | KR930005004B1 (hu) |
| CN (1) | CN1019393B (hu) |
| AT (1) | ATE56972T1 (hu) |
| AU (1) | AU582642B2 (hu) |
| CA (1) | CA1271474A (hu) |
| DE (1) | DE3674448D1 (hu) |
| DK (1) | DK165183C (hu) |
| ES (1) | ES8702403A1 (hu) |
| FI (1) | FI82047C (hu) |
| GR (1) | GR861014B (hu) |
| HU (1) | HU196393B (hu) |
| IE (1) | IE59040B1 (hu) |
| IL (1) | IL78487A (hu) |
| NO (1) | NO163818C (hu) |
| NZ (1) | NZ215700A (hu) |
| PH (1) | PH26181A (hu) |
| PT (1) | PT82368B (hu) |
| SU (1) | SU1524809A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA862776B (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5120843A (en) * | 1987-04-27 | 1992-06-09 | Upjohn | Pharmaceutically active amines |
| IL90337A0 (en) * | 1988-05-24 | 1989-12-15 | Pfizer | Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents |
| JP2679745B2 (ja) * | 1989-06-29 | 1997-11-19 | 明治製菓株式会社 | アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 |
| US5089637A (en) * | 1990-03-21 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for 2r-benzyl-chroman-6-carbaldehyde |
| KR100190299B1 (ko) * | 1990-07-19 | 1999-06-01 | 디르크 반테 | 신규한 옥사졸릴 유도체 |
| FR2672888B1 (fr) * | 1991-02-14 | 1994-02-04 | Fabre Medicament Pierre | Nouvelles urees et thiourees, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| ZW1992A1 (en) * | 1991-02-25 | 1993-09-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-/(2-benzotiazolyl)methylamino/-b-/(3,4-difluorephenoxy)methyl/-1-piperidine ethanol |
| DE4120322A1 (de) * | 1991-06-20 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| WO1994020476A1 (en) * | 1993-03-02 | 1994-09-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel heterocyclic compound |
| TW282469B (hu) * | 1993-06-11 | 1996-08-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| FR2753970B1 (fr) * | 1996-10-01 | 1998-10-30 | Synthelabo | Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP2000224822A (ja) | 1998-06-29 | 2000-08-11 | Mitsubishi Electric Corp | 電動パワーステアリング装置用モータ |
| MXPA02012596A (es) * | 2000-06-21 | 2003-04-10 | Hoffmann La Roche | Derivados de benzotiazol. |
| FR2821356A1 (fr) * | 2001-02-23 | 2002-08-30 | Cerep | Nouveaux derives d'arylcarbamates et d'arylurees, preparations et utilisations |
| US7087761B2 (en) | 2003-01-07 | 2006-08-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives |
| JP4668265B2 (ja) | 2004-05-24 | 2011-04-13 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド |
| ATE400557T1 (de) | 2004-11-05 | 2008-07-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von isonikotinsäurederivaten |
| MX2007011483A (es) | 2005-03-23 | 2007-10-12 | Hoffmann La Roche | Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonistas de glutamato metabotropico 2. |
| CA2623721C (en) | 2005-09-27 | 2014-05-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4035369A (en) * | 1975-10-08 | 1977-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines |
| DE2545645C2 (de) * | 1975-10-11 | 1983-04-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Thiazolinylamino-piperidin-Derivate |
| CA1140119A (en) * | 1978-04-03 | 1983-01-25 | Joseph Torremans | N-heterocyclyl-4-piperidinamines |
| PH23995A (en) * | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
| CA1260474A (en) * | 1984-12-03 | 1989-09-26 | Raymond A. Stokbroekx | Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives |
-
1986
- 1986-03-25 KR KR1019860002217A patent/KR930005004B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-04-02 EP EP86200552A patent/EP0199400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-02 AT AT86200552T patent/ATE56972T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-02 DE DE8686200552T patent/DE3674448D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-03 NZ NZ215700A patent/NZ215700A/xx unknown
- 1986-04-04 CA CA000505892A patent/CA1271474A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-07 JP JP61078429A patent/JPH08824B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-08 CN CN86102349A patent/CN1019393B/zh not_active Expired
- 1986-04-11 ES ES553936A patent/ES8702403A1/es not_active Expired
- 1986-04-11 PT PT82368A patent/PT82368B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 NO NO861442A patent/NO163818C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 HU HU861560A patent/HU196393B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 SU SU864027244A patent/SU1524809A3/ru active
- 1986-04-14 ZA ZA862776A patent/ZA862776B/xx unknown
- 1986-04-14 FI FI861562A patent/FI82047C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 IL IL78487A patent/IL78487A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 PH PH33642A patent/PH26181A/en unknown
- 1986-04-14 DK DK169486A patent/DK165183C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 IE IE96786A patent/IE59040B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-15 AU AU56135/86A patent/AU582642B2/en not_active Ceased
- 1986-04-16 GR GR861014A patent/GR861014B/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196393B (en) | Process for producing 4-piperidinyl-alkyl-substituted bicyclic condensed oxazol- and thiazol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU211350A9 (en) | N-(4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro-2h-benzopyran) carboxamide derivatives | |
| PL192397B1 (pl) | Pochodna 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny, jej zastosowanie, sposób wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna | |
| NO160076B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzoksazol- og benzotianolaminderivater. | |
| KR20010006120A (ko) | 혈관 수축제로써의 인다졸 아마이드 화합물 | |
| US5266570A (en) | Piperidine derivatives, compositions and use | |
| RU2489431C2 (ru) | Тиа(диа)золы как быстро диссоциирующие антагонисты рецептора допамина 2 | |
| EP1453805B1 (en) | 4-piperidinyl alkylamine derivatives as muscarinic receptor antagonists | |
| JP3884477B2 (ja) | チアゾール誘導体 | |
| US4689330A (en) | Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines | |
| KR100517387B1 (ko) | 벤젠술폰아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| US5919784A (en) | Heterocyclic aminomethyl compounds | |
| NO313238B1 (no) | N-substituerte piperidinyl bisykliske benzoatderivater | |
| JP2011500642A (ja) | 三置換ピペリジン類 | |
| US4749702A (en) | Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines | |
| US4826848A (en) | Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines | |
| EP0765323B1 (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-one derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| RU2154634C2 (ru) | Производные фенил-оксо-алкил-(4-пиперидинил) бензоата, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения и промежуточное соединение |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |