SU1524809A3 - Способ получени замещенных N-[/4-пиперидинил/-алкил]-бициклических оксазол-или тиазоламинов или их стереоизомеров или их фармацевтически-приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени замещенных N-[/4-пиперидинил/-алкил]-бициклических оксазол-или тиазоламинов или их стереоизомеров или их фармацевтически-приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1524809A3
SU1524809A3 SU864027244A SU4027244A SU1524809A3 SU 1524809 A3 SU1524809 A3 SU 1524809A3 SU 864027244 A SU864027244 A SU 864027244A SU 4027244 A SU4027244 A SU 4027244A SU 1524809 A3 SU1524809 A3 SU 1524809A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
compound
alkyl
dihydro
piperidinyl
Prior art date
Application number
SU864027244A
Other languages
English (en)
Inventor
Эдуард Жансенс Франс
Терезия Йоннес Теофилус
Ван Оффернверт Мария
Антуан Стокброекс Раймон
Робин Бор Бернар
Original Assignee
Жансен Фармасетика, Н.В. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика, Н.В. (Фирма) filed Critical Жансен Фармасетика, Н.В. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1524809A3 publication Critical patent/SU1524809A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ, В ЧАСТНОСТИ К ПОЛУЧЕНИЮ ЗАМЕЩЕННЫХ N-[(4-ПИПЕРИДИНИЛ)-АЛКИЛ]-БИЦИКЛИЧЕСКИХ ОКСАЗОЛ- ИЛИ ТИАЗОЛАМИНОВ ФОР-ЛЫ Z-N @ Q @ A ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ-ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ, ГДЕ А-ДВУХВАЛЕНТНЫЙ РАДИКАЛ, ВЫБРАННЫЙ ИЗ ГРУПП СЛЕДУЮЩИХ ФОРМУЛ:А/ -CH=CH-CH=CH- В/ -N=CH-CH=CH- C/ -CH=CH- N- =CH D/ -N=CH- N=CH, В КОТОРЫХ ДО ТРЕХ АТОМОВ H МОГУТ БЫТЬ НЕЗАВИСИМО ДРУГ ОТ ДРУГА ЗАМЕЩЕНЫ ГАЛОИДОМ ГИДРОКСИЛОМ, АМИНО C1-C4-АЛКИЛОМ ИЛИ C1-C4-АЛКОКСИ ЛИБО ДВА СОСЕДНИХ АТОМА В РАДИКАЛЕ A/ МОГУТ БЫТЬ ЗАМЕЩЕНЫ ДВУХВАЛЕНТНЫМ РАДИКАЛОМ ФОР-ЛЫ O-/CH2/N-O-, ГДЕ N=1 ИЛИ 2
Z=O ИЛИ S, Q-C1-C3-АЛКАНДИИЛ, R1-H, C1-C4-АЛКИЛ, ГИДРОКСИЛ R2-H, C1-C4-АЛКИЛ, АРИЛКАРБОНИЛ АРИЛ -C1-C4-АЛКИЛ, ГДЕ АРИЛ - ФЕНИЛ ВОЗМОЖНО ЗАМЕЩЕННЫЙ ОДНИМ ИЛИ ДВУМЯ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ, ВЫБРАННЫМИ ИЗ ГРУППЫ ГАЛОИД CF3, C1-C4-АЛКИЛОКСИ ИЛИ R2-2-ФУРАНИЛКАРБОНИЛ, ИЛИ 2-ТИАЗОЛИЛ КАРБОНИЛ
Z - ГРУППА ФОР-ЛЫ H CH=CH-CH=CH-CH=CH-X-CH2-CH/ALK-/-OR3 ИЛИ @ CH=CH-CH=CH-CH=CO-ALK, ГДЕ ALK, C1-C3 - АЛКАНДИИЛ, X- - O- ИЛИ CH2-, R3-H ИЛИ C1-C4-АЛКИЛ, R4 И R5 - НЕЗАВИСИМО ДРУГ ОТ ДРУГА МОГУТ БЫТЬ ЗАМЕСТИТЕЛЕМ, ВЫБРАННЫМ ИЗ H, ГАЛОИДА, C1-C4-АЛКИЛА, C1-C6- АЛКОКСИ ИЛИ ФЕНИЛ C1-C6- АЛКОКСИ ПРИ УСЛОВИИ, ЧТО КОГДА Z - КИСЛОРОД Z ЯВЛЯЮТСЯ ГРУППОЙ ФОР-ЛЫ H, ГДЕ X=0 И R2-H, Q И ALK - ГРУППЫ-CH2, R1 И R2-Н, А ЯВЛЯЮТСЯ ГРУППОЙ А, КОТОРАЯ ОБЛАДАЕТ ЭНТЕРОКИНЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СВОЙСТВАМИ АНТАГОНИСТОВ КСИЛАЗИНА. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - РАЗРАБОТКА СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ УКАЗАННЫМИ СВОЙСТВАМИ. ПОЛУЧЕНИЕ ВЕДУТ N -АЛКИЛИРОВАНИЕМ N- [(4-ПИПЕРИДИНИЛ)-АЛКИЛ]-БИЦИКЛИЧЕСКОГО ОКСАЗОЛА - ИЛИ ТИАЗОЛАМИНА, ИЛИ ЕГО ДИГИДРОБРОМИДА СОЕДИНЕНИЕМ ФОРМ-ЛЫ Z-W, ГДЕ W - ГАЛОИД ИЛИ СУЛЬФОНИЛОКСИ-ГРУППА, В СРЕДЕ ИНЕРТНОГО РАСТВОРИТЕЛЯ, С ПОСЛЕДУЮЩИМ ВЫДЕЛЕНИЕМ ЦЕЛЕВОГО ПРОДУКТА В СВОБОДНОМ ВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ-ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ. 6 ТАБЛ.

Description

нилокси-группа, в среде инертного растворител  с последуюсцим вьзделе- нием целевого продукта в свободном
виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 6 табл.
Изобретение касаетс  получени  новых гетероциклических соединений, в частности производных Ы(4-пипериди- нил)-алкилJ-бициклических оксазол- или тиазоламинов, обладающих энтеро- кинетической активностью и свойствами антагонистов ксилазина.
Цель изобретени  - создание на основе известных методов способа получени  новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами , а именно свойствами антагонистов ксилазина, что может позволить :. использовать их в качестве антидепрессантов .
Пример 1. Смесь 3,8 ч. 2- -(бромметш1)-2,3-дигидро-1,А-бензоди оксима, 6,3 ч. Ы-(4-пиперидинилме- тил)-2-бензотиазоламина дигидробро- мида, 10 ч. карбоната натри , 0,1 ч. иодида натри  и 68 ч. Ы,Н-диметил- формамида перемешивают 48 ч при 70 С. Реакционную смесь выливают в воду и продукт экстрагируют 4-метил-2-пен- таноном. Экстракт сушат, фильтруют и вьшаривают. Масл нистый остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 2,8 ч. N- ,5-дигидро-1,4-бензо- диоксин-2-ил)метил }-4-пиперидинил}ме TiinJ-2-бензотиазоламина, т. пл. 139, (соединение 1).
Подобным образом также получают
4- 2-бензотиазолиламинометил(-1-) 2-феноксиэтил J-4-пиперидинол дигидро хлорид, т.пл. 209, (соединение 2)
N-t1-(2-феноксиэтил)-4-пипериди- нилметилJ-2-бензотиазоламин, т.пл. 116,1°С (соединение 3),
N- 1-(3-феноксипропил)-4-пипери- динилметил -2-бензотиазоламин; т,пл. 113, (соединение 4);
4- 2-бензотиазолиламинометил(-1-) 2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил метил -4-пиперидинол, т.пл. 176,2°С (соединение 5).
Пример 2. Смесь 2,7 ч. (R)- ,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2- -метанол 4-метилбензолсульфоната сложного эфира 3,2 ч. -(4-пипериди- нилметил) -2-бензотиазола 1Ина диг-ид0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
робромида гемигидрата, 2,5 ч. карбоната натри  и 76,5 ч. Н,К-диметил- формамида перемешивают всю ночь при 70 С. После охлаждени  реакционную .смесь выливают в воду. Продукт экстрагируют три раза 4-метил-2-пентано- ном. Объединенные зкстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают высокоэффективной хроматографией на обратной фазе (HPLC) на ЛИ Хро- пеен RP 18, использу  смесь трихлор- метана, гексана и метанола (10:10:1 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила . Продукт отфильтровывают и сушат, получают 1,3 ч. (38,6%) (S)-(-)- (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин- -2-ил)метил}-4-пиперидинил метил J-2- бензотиазоламина, т. пл. 133, (с() j, -15,8698 (с 0,5% в три- хлорметане) (соединение 6).
Подобным образом также получают
(R)-(+)-N- 1-(2,З-дигидро-1,4- -бензодиоксин-2-ил)метил -4-пипери- динил метил -2-бензотиазоламин, т.пл. 133, , (о/) 5J5 +16,6497 (с - 0,5% в трихлорметане) (соедине - ние 7) ;
- (2,3-дигидро-1,4-бензодиок- син-2-ил)метилJ-4-пипepидинилJмeтил - -тиазоло (5,4-в)пиридин-2-амин, т.пл. 158,4°С (соединение В),
(-f) (3,4-дигидро-2Н-1-бен- зоциран-2-ил)метил J-4-пиперидинил метил 1-2-бензотиазоламин. т. пл. 144,, (о/) 5вб +68,93 С, (с 1% в метаноле), (соединение 9);
(+)-(R)(2,З-дигидро-1,4- -бензодиоксин-2-ил)метил1-4-пипери- динил метил }-К-метил-2-бензотиазол- амин, т.пл. 111,, (f) в +1 7,07° (с 0,5% в трихлорметане), (соединение 10) j
(-)-;s)-N-rLl- (2,3-дигидро-1,4- -бензодиоксин-2-ил)метил }-4-пипери- динил}метил -Ы-метил-2-бензотиазол- амин, т.пл. 103,5 С, (о ) р -15,81 С (с 0,5% в трихлорметане), (соединение 11);
(4)(8)(2,3-дигидро-1,4- -бензодиоксин-2-ил)-метил -4-пипе- ридинил)мeтилjтиaзoлo(5,4-в)пиридин- -2-амин,т. пл. 159,6 С, W) д - « +17,00 (с 0,5% в трихлорметане) (соединение 12)j
(-)-(8)(2,3-дигидро-1,4- -бензодиоксин-2-ил)метил -4-пипе- ридинилЦметнл тиазоло(5,4-в)пиридин- -2-амин, т. пл. 160,5 С, U) в -17,48 (с 0,5% в трихлорметане) (соединение 13){
(-)-К-(1-(Ь,4-дигидро-2Н-1-бен- зопиран-2-ил)метил}-4пиперидинил ме- тнп тиазол(5,4-в)пиридин-2-амин, т.пл. 177,4 С, (оО 49,44 (с 1% в трихлорметане), (соединение 14)-,
1- (2,3-дигидро-1,4-бeнзoдиoк- cин-2-ил)мeтил}-4-пипepидинил -ме- тил J-5,7-метокси-2-бензотиазоламин, т. пл. 165,8°С (соединение 15).
Пример 3. Смесь 1,9 ч. 2- -(бромметип)-2,3-дигидро-1,4-бензо- диоксина, 3,3 ч. 6-Хлор-К-(4-пипери- динилметил)-2-бензотиазоламина дигид робромида, 5 ч. карбоната натри , 0,2 ч. иодида кали  и 67,5 ч. N,N- -диметилацетамида перемешиванзт всю ночь при температуре около 75°С. К реакционной смеси прибавл ют воду и продукт экстрагируют 4-метил-2-пента ноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают-. Масл нистый остаток кристаллизуют из смеси 1,1-оксибисэтана 2,2-оксибиспропана. Продукт отфильт- ровьшают и сушат, получают 1,8 ч. (59,8%) 6-хлор-К- 1-(2,3-дигидро- -1,4-бензодиоксин-2-ил)метил перчдинилЗметил j-2-бензотиазоламин, т.пл. 155,8°С (соединение 16).
Подобным образом также получают
N-f 1 - 2-(2,6-дихлорфенокси) этил J -4-пиперидинил метил -2-бензотиазол- амин дигидробромид, т.пл. 222,3 С (соединение 17)
(2,6-диметоксифенокси) этил -4-пиперидинил}метилj-2-бензо- тиазоламин дигидробромид, т. пл. 171,3 С (соединение 18)-,
N- О С(2,3-дигидро-1,4-бензоди- оксин-2-ил)метил -пиперидинил метил- -6-фтор-2-бензотиазоламин, т. пл. 152, (соединение 19);
(2,3-дигидро-1,4-бензо- ДИОКСИН-2-Ш1)метил -4-пиперидинил метил -4-фтор-2-бензотиазоламин , т.пл. 159,8 С (соединение 20)-,
I52A809
0
5
0
5
0
5
0
5
0
N-f 1-Г(2,-)-дигидро-1,4-бензодиок- син-2-ил)метил -4-пиперидинил метил - -6-метил-2-бензотиазоламин, т. пл. 123,6 С (соединение 21),
4-хлор-Ы- 1- (32,3-дигидро-1,4- -бeнзoдиoкcин-2-нп)мeтилJ-4-пипepиди- нил }метил -2-бензотиазоламин дигидробромид , т.пл. 249,8°С (соединение 22).
Пример 4. Смесь 3,2 ч. 1-(3- -хлорпропокси)-4-фтор-2-(фенилметок- си)бензола, 4,1 ч. Ы-(4-пиперидинил- метип)-2-бензотиазоламииа дигидробро- мида, 6 ч. карбоната натри , 0,1 ч. иодида натри  и 67,5 ч. Н,К-диметил- ацетамида перемешивают всю ночь при . Прибавл ют воду и экстрагируют продукт 4-метил-2-пентаноной. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Масл нистый остаток экстрагируют аце- тонитрилом. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 3,3 ч. (65,2%) N- 3- 4-фтор-2-(фенилметокси)фе- нокси пропил -4-пипepидинилJметилJ- -2-бензотиазоламина, т. пл. 129,5 С (соединение 24).
Таким же образом получают (4-фторфенокси)пропил -4-пипери- динш1 метил j-2-бензотиазоламин дигидробромид гемигидрат, т. пл. 172,0 С (соединение 25).
Пример 5. Смесь 2,8 ч. 2,3- -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-метанол метансульфоната (сложного эфира), 3,4 ч. 5,6,7-триметокси-Н-(4-пипери- динил метил)-2-бензотиазоламииа, 3ч. карбоната натри  и 67,5 ч. Н,Ы-диме- тилацетамида перемешивают всю ночь при температуре около . Прибавл ют воду. Продукт экстрагируют 4- -метнл-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, остаток очищают хроматографией на колонке с сили- кагелем, использу  в качестве элюеи- та смесь трихлорметана и метанола (97:3 по объему). Собирают чистые фракции и выпаривают злюент. Остаток превращают в (Е)-2-бутендиоат- ную соль в этаноле и 2-пропанапе. Соль отфильтровывают и сушат, получают 3,2 ч. (48,5%) (2,3-дигидро-1 ,4-беизодиоксин-2-ил)метил }- -4-пиперидинил метш1 -5,6,7-триметок- си-2-бензотиазапамина (Е)-2-бутен- диоата (2:3), т. пл. 171,6°С (соединение 26) .
Подобным образом также получают
(2,3-дигидро-1,4-бензо- диокси-2-ип)метил -4-пиперидинил метил7-5 ,6-диметокси-2-бензотиазолами- на, т. пл. 152,8° С (соединение 27);
(2,3-дигидро-1,А-бензодиок- син-2-ил)метил -4-пиперидинил метилJ- -1,3-диоксоло(4,5-)бензотиазол-6- -амин, т. пл. 160, (соединение 28);
(2,3-дигидро-1,4-бензодиок- СИН-2-ИЛ)метил -4-пиперидинил ме- ,7-дигидро(1,4)диоксино-(2,3-) ,Q бензотиазол-2-амин, т.пл. 137,4 С (соединение 29);
(2,3-дигидро-14-бензоди- окси-2-ил)метил J-4-пиперидинилjэтил - . -2-бензотиазоламин„ т.пл. 121,7 С (соединение 30) .
Пример 6. Смесь 3,5 ч. 3,4- -ДИГИДРО-2Н-1-бензопиран-2-метанол- -4-метилбензолсульфоната (сложного
/ ПоДобным образом также получают
N-1 (2,3-дигидро-1,4-бенэодиок- си11-2-ил)метил }-4-пиперидинил ме Т ил -Ы-(2-фенилэтил)-2-6ензотиазоламин (Е)-2-бутендиоат (1:1), т.пл. 174,8 ( соединение 41);
(2,3-дигидро-1,4-бензоди- 10Ксин-2-ил)метил}-4-пиперидинилЛме- тил -2-бензоксазоламин дигидрохло- рид, т.пл. 231,б с (соединение 42);
N- (4-фторфенокси) пипepидинилJмeтилj-2-бeнзoтиaзoлaмин
т.пл. 116,8 С (соединение 43)-,
N- (4-фторфенокси) -пиперидинил метил -5,6-диметокси-3
-бензотиазоламин, т.пл. 139, (соединение 44) ;
N- 1- 2-(4-фторфенокси) -пиперидинил метил -5,6,7-триметокси -2-бензотиазоламин дигидробромид, т. пл. 220,9 С (соединение 45);
(-)-(5)(2,3-дигидро-1,4- -бензодиоксин-2-ил)метил|-4-пиперидинил }метил7 -5, 6 ,7-триметокси-2-бен
зотиазоламин дигидрохлорид, т. пл. 215,, с/ 1 -42,73 (с 0,5 метанола ) (соединение 46);
( + )-(R) 1 - (2,3-дигидро-1 -,4- -бензодиоксин-2-ил)метил J-4-пипери- динил метил -5,6,7-триметокси-2-бен зотиазоламин дигидрохлорид, т. пл. 217,, « 0 +42,77 (с 0,5% метанола ) (соединение 47) ,
эфира), 4,7 ч. 6,7-диrидpo- 4-пипe- p щиnил метил -(1,4)-диоксино(2,3-f) бензотиазол-2-амина дигидробромида, 6 ч. карбоната натри  и 67,5 ч. N,N- -диметилацетамида перемешивают всю ночь при 70°С. При прибавлении воды продукт экстрагируют 4-метил-2-пен- таноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в гидробромидную соль в 2-11ропаноне. Соль отфильтровывают и сушат, получают 4,5 ч. (71,3%) (3,4-ди- .гидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)-метил7- -4-ПИП ер иди НИЛ метил J-6, 7-дигидро 1,4-диоксино(1,3-f)бензотиазол-2-ами на дигидробромида, т. пл. У 260 С (соединение 31).
Подобным образом (табл.) также получают соединени 
0
5
0
5
0
(2-метоксифенокси) -4-пиперидинилЗметил7-2-бенэотиазоламин , т. пл. 121,14 (соединение 48)
N 1-Г2-(2-метилфенокси) -пиперидинил метилJ-2-бензотиазол- ; амин, т. пл. 126,4°С (соединение 49),
-2-(4-фторфенокси)зтил -4- -пиперидинил этил7-5,7-диметокси -2- -бензотиазоламин, т.пл. 131,8 С (соединение 50);
N- l- 2-(4-фторфенокси) -пиперидинил метил -5,7-диметокси-2- -бензотиазоламин, дигидробромид, т. пл. 249,2 С (соединение 51);
цис-М- 1- 2-(4-фторфенокси)этип - -З-метил-4-пиперидинил метил -2-бен- зотиазоламин, т.пл. 95,9 С (соединение 52) .
Подобным образом также получают
(2,3-дигидро-1, 4-бензо- диоксин-2-ил)метилЗ-4-пиперидинил7 пропил -5,6-диметокси-2-бензотиазол- амин (соединение 53).
Пример 7. Смесь 3,2 ч. 3,4- -ДИГИДРО-2Н-1-бензопиран-2-метил 4- -метил-бензолсульфоната (сложного зфира), 4,2 ч. К-(4-пиперидинилметил) -2-бензотиазоламина дигидробромида гемигидрата, 5,3 ч. карбоната натри , 240 ч. 4-метил -2-пентанона перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 24 ч. с использованием сепаратора воды. Реакционную смесь охлаждают, промывают водой.
сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, использу  смесь трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент. Остаток кристаллизуют из 2,2-оксибис- пропана. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 1,92 ч. (48,8%) N- (3,4-дигидpo-2H-1-бeнзoпиpaн- -2-ил)мeтилl-4-пипepидиннлjмeтил J-2-бензотиазоламина , т.пл. (соединение 54) .
Подобным образом также получают
(+)(2,З-дигидро-2-метил- -1,4-бензодиоксин-2-ил)метил -4-пи- перидинил метилJ-2-бензотиазоламин, т.пл. 126,2 С (соединение 55);
(-)(3,4-дигидро-2Н-1- -бензопиран-2-ил)метил2-4-пипериди- нил}метипJ-2-бензотиазоламин, т.пл. 145°С (соединение 56).
Пример 8. Смесь 4,2 ч. 2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ме- танол-4-метилбензолсульфоната (сложного эфира), 5,1 ч. (4-пипери- динилметил)амино-3-6-бензотиазолол дигидробромида, 10,5 ч. N,N-диэтил- этаноламина и 67,5 ч. Н,Ы-диметил- ацегамида перемешивают всю ночь при 80 С. Прибавл ют воду. Продукт зкст- рагируют 4-метил-2-пентаноном.Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в сол но-кислую соль в 2-пропаноле. Все выпаривают. Масл нистый остаток кристаллизуют из смеси этанола и ацетонитрила. Продукт отфильтровьшают и сушат, получают 2,2 ч. (36,4%) (2-ди- гидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил}-4- -пипернцинил мeтилJaминoj-6-бeнзoтиa- зoлoл дигидрохлорида, т. пл. 218,6°С (соединение 57).
Пример 9. Работают по методикам примеров 5-8 и используют соответствующие исходные материалы.
При этом получают:
10
15
20
25
этилЗ-2-бензотиазоламин этандиоат (1:2), т. пл. (соединение 60
N- 1- (2,3-дигидро-Г,4-бензоди СИН-2-ИЛ)метилJ-4-пипepидиншl мeти -N- (4-фторфенил)метилJ-2-бензотиа амин зтандиоат (1:1), т. пл. 136°С (соединение 61)}
(2,З-дигидро-1,4-бензодио син-2-ил)метил -4-пиперидинил мети -Ы-метил-2-бензотиазоламин, т.пл. 124, (соединение 62);
N-(2-бензотиазолил) f(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил}-ме- тил) -4-пиперидинил метил 2-фуранк боксамид моногидрохлорид, т, пл. 2 ( соединение; 63) ,N- (2-бeнзoтиaзoлил)-N- 1-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил(метил ) -4-пиперидинил метилJ-4-меток бензамид, т. пл. 125 с (соединение 64);
Ы-(2-бензотиазолил)-М- fl-(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин 2-ил-ме- тил -4-пиперидинил метил -4-(трифт метил)бензамид, т. пл. 147, (со динение 65) ;
N-(2-бензотиазолил)-N-f Г1 (2,3 -дигидpo-1 ,4-бензодиоксин-2-ил)метил- -4-пиперидинил метил -3,4-ди- метоксибензоамид, т. пл. 135, (соединение 66);
N-(2-бензотиазолил)-N-CCl С(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил -4-пиперидинил метил -2-тиазол карбоксамид. т. пл. 125°С (соединение 67):
(2, З-дигидро-1,4-бензоди 4Q син-2-ил)метил -4-пиперидинил мети -6-метокси-2-бензотиазоламин, т.пл (соединение 68) .
Фармакологические испытани .
Тест на потерю рефлекса ориенти 45 ровани  (righting reflex).
В тесте использовали семь самок крыс вида Вистар, вес 1цих 220-270 За 60 мин до наблюдений крыс обраб тывали испытуемым соединением или
30
35
(2,З-дигидро-1,4-бензодиок- „ физиологическим раствором, 30 мин
син-2-ил)метил -4-пиперидинил метилj тиазоло(4,5-с)пиридин-2-амин, т.пл. 146, (соединение 58)
N- LI (2,3-дигидро-1,4-бензодиок- син-2-ил)метил -4-пиперкдинип}метилJ- -тиaзoлo(5,4-d)пиримидин-2,7-диамин, т.пл. 190 С (соединение 59);
N- 1 - 1 - (2,3-дигидро-1,4-бензо- ДИОКСИН-2-ИЛ)метилJ-4-пиперидинилj
55
спуст  все животные получали интра перитонеальйую инъекцию 20 мг/кг в са тела ксилазина.
Через 20 мин после инъекции животные , предварительно обработанны физиологическим раствором (контрол обычно находились в состо нии локс моторной активности, а другие бьши депрессированы или abolished мьпиеч
0
5
0
5
этилЗ-2-бензотиазоламин этандиоат (1:2), т. пл. (соединение 60);
N- 1- (2,3-дигидро-Г,4-бензодиок- СИН-2-ИЛ)метилJ-4-пипepидиншl мeтил1- -N- (4-фторфенил)метилJ-2-бензотиазол- амин зтандиоат (1:1), т. пл. 136°С (соединение 61)}
(2,З-дигидро-1,4-бензодиок- син-2-ил)метил -4-пиперидинил метил - -Ы-метил-2-бензотиазоламин, т.пл. 124, (соединение 62);
N-(2-бензотиазолил) f(2,3- -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил}-ме- тил) -4-пиперидинил метил 2-фуранкар- боксамид моногидрохлорид, т, пл. 218 с (соединение; 63) ,N- (2-бeнзoтиaзoлил)-N- 1-(2,3- -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил(метил ) -4-пиперидинил метилJ-4-метокси- бензамид, т. пл. 125 с (соединение 64);
Ы-(2-бензотиазолил)-М- fl-(2,3- -дигидро-1,4-бензодиоксин 2-ил-ме- тил -4-пиперидинил метил -4-(трифтор- метил)бензамид, т. пл. 147, (соединение 65) ;
N-(2-бензотиазолил)-N-f Г1 (2,3- -дигидpo-1 ,4-бензодиоксин-2-ил)метил- -4-пиперидинил метил -3,4-ди- метоксибензоамид, т. пл. 135, (соединение 66);
N-(2-бензотиазолил)-N-CCl С(2,3- -дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил -4-пиперидинил метил -2-тиазол- карбоксамид. т. пл. 125°С (соединение 67):
(2, З-дигидро-1,4-бензодиок- Q син-2-ил)метил -4-пиперидинил метил - -6-метокси-2-бензотиазоламин, т.пл. (соединение 68) .
Фармакологические испытани .
Тест на потерю рефлекса ориенти- 5 ровани  (righting reflex).
В тесте использовали семь самок крыс вида Вистар, вес 1цих 220-270 г. За 60 мин до наблюдений крыс обрабатывали испытуемым соединением или
0
5
5
спуст  все животные получали интра- перитонеальйую инъекцию 20 мг/кг веса тела ксилазина.
Через 20 мин после инъекции животные , предварительно обработанные физиологическим раствором (контроль), обычно находились в состо нии локс- моторной активности, а другие бьши депрессированы или abolished мьпиечный тонус понижен и рефлекс ориентировани  был скомпенсирован. Степень , до которой рефлекс ориентировани  бьт скомпенсирован, оценивалась как 0-3 в зависимости от ответа животного, поэтому как оно осторожно ложилось на спину на поверхность пола . Оценка 3: полна  потер  правильной ориентации, оценка 2: наблюдают- с  некоторые правильно ориентированные движени , но они падают в резуль- тате поворота тела на 180, оценка 1: делаютс  правильные движени  при повороте тела на 180 , но процесс за- 15 мулы нимает значительно больше времени, чем у нормальных животных оценка 0: ориентирование производитс  с такой же скоростью, как и у нормальных крыс. Определ ли величину ЕД как 20 дозу, мг/кг веса тела, способную вызвать потерю рефлекса ориентировани  с оценкой 3 (т.е. 2 или 1) у 50% испытуемых животных. Величины ЕДуо дл  р да соединений формулы (I) 25 приведены в табл. 2.
Те 50% животных имеют оценку 2 и 1, которые сохран ют способность к ориентированию.
В табл. 3 представлены сравнитель- 30 ые данные известного соединени , а табл. 4 - предлагаемого.
Предлагаемые соединени  обладают антагонизмом к потере рефлекса ориентировани , вызванной ксилазином, в то 35 врем  как известные соединени  не обладают такой активностью вообще.
Данные по энтерокинетической активности: повышение фекальных вьде- лений у крыс.40
или и цевти тивны радик о
a)
b)
c)
d)
В кот могут замещ амино кокси радик двухв
где п
Крысы, которым давали воду и пищу без ограничений, взвешивались и помещались утром в клетку обмена веществ . Животным подкожно вводили ис- пытуемое вещество формулы (I) или физиологическую суспензию.
Вьщеление более чем 2,5 г фекалий в течение первого часа после введени  испытуемого вещества рассматривали как положительное, так как контрольные животные вьщел ли только 0,50+0,05 г фекалий.
В табл. 5 приведены значени  ЭД дл  р да веществ формулы (I). Использованна  здесь величина ЭД представл ет собой эффективную дозу, котора  приводит к дефекации 50% животных .
Токсикологические данные.
Методика. Крысам вводили в различных дозах испытуемые вещества. Величину ЛД5о определ ли как летальную дозу, выраженную в мг/кг веса тела, при которой умирали 50% испытуемых животных.
Результаты представлены в табл.6.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  замещенных N-{(4- -пиперидинил)-алкилЗ-бициклических оксазол- или тиазоламинов общей форы
    -( , (1)
    мулы
    или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, где А - двухвалентный радикал, выбранный из групп следую- общих формул
    a)-СН СН-СН СН-;
    b)-N CH-CH CH-;
    c)
    d)-N CH-N-CH,
    В которых до трех атомов водорода могут быть независимо друг от друга замещены галоидом, гидроксилолом, амино. С,-С,-алкилом или кокси, либо два соседних атома в радикале а) могут быть замещены двухвалентным радикалом формулы
    0-(CHj)n-0-,
    где п 1 или 2,
    Z - О или S,
    Q - С алкандиил,
    R,- водород, алкил, гид- роксил
    водород, С -С -алкил, арил- карбонил арил -С,-С4-алкил где арил - фенил, возможно замещенный одним или двум  заместител ми, выбранными из группы: галоид, CF.J, С -С -алкилокси или 2- -фуранилкарбонил или 2-тиа- золил карбонил, L - группа общей формулы
    (h)
    lUIH
    (i)
    O-ALKгде ALK X
    з R4 и R
    «5
    С 1-С j-алкандиил; -О- или , водород или Cj-C -апкил, независимо друг от друга могут быть заместителем, выбранным из водорода, галоида , Ci-C -алкила, алкокси или фенил С,-С.- алкокси,
    при условии, что когда Z - кислород,
    L -  вл етс  группой общей формулы
    (h), где X О и Rj - водород, Q и
    ALK-группы R , и R
    А  вл етс  группой а),
    отличающийс 
    соединение общей формулы
    - водород тем, что
    хс 0,5Z в дихлорметане.
    Таблица 2
    N
    Б
    -iGfA H-
    (II)
    где R,, R Q Z и A имеют указанные
    значени 
    или его дигидробромид N-алкилируют соединением общей формулы
    L - W,(III)
    где W - галоид или сульфонилокси . группа,
    в среде, инертного растворител  с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
    Таблица 1
    45
    Продолжение табл. 2
    152480916
    Таблица 3
    П 7
    CHg-CHj- N
    Потер  рефлекса ориентировани , вызванна  ксилазином, , мг/кг
    5- F
    6- F
    СН2-(
    Таблица 5
    10
    710
    Таблица А
    Продолжение табл.5
SU864027244A 1985-04-15 1986-04-14 Способ получени замещенных N-[/4-пиперидинил/-алкил]-бициклических оксазол-или тиазоламинов или их стереоизомеров или их фармацевтически-приемлемых кислотно-аддитивных солей SU1524809A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72340085A 1985-04-15 1985-04-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1524809A3 true SU1524809A3 (ru) 1989-11-23

Family

ID=24906098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027244A SU1524809A3 (ru) 1985-04-15 1986-04-14 Способ получени замещенных N-[/4-пиперидинил/-алкил]-бициклических оксазол-или тиазоламинов или их стереоизомеров или их фармацевтически-приемлемых кислотно-аддитивных солей

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0199400B1 (ru)
JP (1) JPH08824B2 (ru)
KR (1) KR930005004B1 (ru)
CN (1) CN1019393B (ru)
AT (1) ATE56972T1 (ru)
AU (1) AU582642B2 (ru)
CA (1) CA1271474A (ru)
DE (1) DE3674448D1 (ru)
DK (1) DK165183C (ru)
ES (1) ES8702403A1 (ru)
FI (1) FI82047C (ru)
GR (1) GR861014B (ru)
HU (1) HU196393B (ru)
IE (1) IE59040B1 (ru)
IL (1) IL78487A (ru)
NO (1) NO163818C (ru)
NZ (1) NZ215700A (ru)
PH (1) PH26181A (ru)
PT (1) PT82368B (ru)
SU (1) SU1524809A3 (ru)
ZA (1) ZA862776B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5120843A (en) * 1987-04-27 1992-06-09 Upjohn Pharmaceutically active amines
IL90337A0 (en) * 1988-05-24 1989-12-15 Pfizer Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
JP2679745B2 (ja) * 1989-06-29 1997-11-19 明治製菓株式会社 アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
US5089637A (en) * 1990-03-21 1992-02-18 Pfizer Inc. Process and intermediates for 2r-benzyl-chroman-6-carbaldehyde
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
FR2672888B1 (fr) * 1991-02-14 1994-02-04 Fabre Medicament Pierre Nouvelles urees et thiourees, leur preparation et leur application en therapeutique.
ZW1992A1 (en) * 1991-02-25 1993-09-22 Janssen Pharmaceutica Nv 4-/(2-benzotiazolyl)methylamino/-b-/(3,4-difluorephenoxy)methyl/-1-piperidine ethanol
DE4120322A1 (de) * 1991-06-20 1992-12-24 Bayer Ag Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU4982293A (en) * 1993-03-02 1994-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel heterocyclic compound
TW282469B (ru) * 1993-06-11 1996-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv
FR2753970B1 (fr) * 1996-10-01 1998-10-30 Synthelabo Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2000224822A (ja) 1998-06-29 2000-08-11 Mitsubishi Electric Corp 電動パワーステアリング装置用モータ
KR100571161B1 (ko) * 2000-06-21 2006-04-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조티아졸 유도체
FR2821356A1 (fr) 2001-02-23 2002-08-30 Cerep Nouveaux derives d'arylcarbamates et d'arylurees, preparations et utilisations
US7087761B2 (en) 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
PL1753760T3 (pl) 2004-05-24 2008-06-30 Hoffmann La Roche (4-metoksy-7-morffolin-4-ylobenzatiazol-2-ilo)amid kwasu 4-hydroksy-4-metylopiperydyno-1-karboksylowego
CA2586931C (en) 2004-11-05 2013-08-06 Paul Spurr Process for preparation of isonicotinic acid derivatives
BRPI0609719B8 (pt) 2005-03-23 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de acetilenil-pirazol-pirimidina como antagonistas de mgbur2
BRPI0616571A2 (pt) 2005-09-27 2011-06-21 Hoffmann La Roche oxadiazolil pirazol-piridiminas como antagonistas de mglur2, processo para sua preparação, composição farmacêutica que os contém e uso dos mesmo

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035369A (en) * 1975-10-08 1977-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines
DE2545645C2 (de) * 1975-10-11 1983-04-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Thiazolinylamino-piperidin-Derivate
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 4332811, кл. С.07 D 413/04, опублик. 1982. Г.Л.Мищенко, К.В.Вацуро. Синтетические методы органической химии. М.: Хими , 1982, с. 12. *

Also Published As

Publication number Publication date
HUT40633A (en) 1987-01-28
IE860967L (en) 1986-10-15
NO861442L (no) 1986-10-16
PT82368B (pt) 1988-05-27
ES8702403A1 (es) 1987-01-01
FI861562A0 (fi) 1986-04-14
KR930005004B1 (ko) 1993-06-11
AU5613586A (en) 1986-10-23
ZA862776B (en) 1987-11-25
NO163818C (no) 1990-07-25
DK169486D0 (da) 1986-04-14
IL78487A (en) 1989-12-15
PT82368A (en) 1986-05-01
CA1271474A (en) 1990-07-10
GR861014B (en) 1986-08-07
FI82047C (fi) 1991-01-10
EP0199400A2 (en) 1986-10-29
NZ215700A (en) 1988-07-28
JPH08824B2 (ja) 1996-01-10
FI861562A (fi) 1986-10-16
AU582642B2 (en) 1989-04-06
DK169486A (da) 1986-10-16
JPS62129282A (ja) 1987-06-11
IL78487A0 (en) 1986-08-31
CN1019393B (zh) 1992-12-09
DK165183C (da) 1993-03-15
ATE56972T1 (de) 1990-10-15
EP0199400A3 (en) 1987-08-19
KR860008173A (ko) 1986-11-12
CN86102349A (zh) 1986-11-19
FI82047B (fi) 1990-09-28
ES553936A0 (es) 1987-01-01
DK165183B (da) 1992-10-19
IE59040B1 (en) 1993-12-15
DE3674448D1 (de) 1990-10-31
EP0199400B1 (en) 1990-09-26
HU196393B (en) 1988-11-28
PH26181A (en) 1992-03-18
NO163818B (no) 1990-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1524809A3 (ru) Способ получени замещенных N-[/4-пиперидинил/-алкил]-бициклических оксазол-или тиазоламинов или их стереоизомеров или их фармацевтически-приемлемых кислотно-аддитивных солей
US5338849A (en) Azaindoles, preparation processes and medicinal products containing them
DK2774926T3 (en) morphinan
PL169238B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL
CZ287381B6 (en) Piperazine derivatives, processes and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon
AU3254499A (en) Glycine transport inhibitors
FR2654104A1 (fr) Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ZA200103249B (en) 4-Aroyl-piperidin-CCR-3 receptor antagonists III.
FI78297C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara teofyllinderivat.
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
HU191220B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions of antiischemic and vasodilatant activity containing them
EP0216247A2 (en) Use of alpha 2 adrenergic receptor antagonists for the production of pharmaceutical compositions for treating colonic spasm, irritable bowel syndrome and constipation and process for preparing such pharmaceutical compositions
IE52631B1 (en) N-carboxyalkyl dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0462696A1 (en) Novel pyrido [2,3-f][1,4] thiazepines and pyrido [3,2-b][1,5] benzothiazepines
JP3160941B2 (ja) カルバゾール誘導体および免疫抑制剤
JP3884177B2 (ja) 新規インダノール化合物、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物
KR900005956B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르 유도체의 제조방법
FR2549058A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
CA1207774A (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
US4942143A (en) Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments
SU1417795A3 (ru) Способ получени производных 1,4-дигидропиридина
Goldberg et al. Bicyclic lactones derived from kainic acid as novel selective antagonists of neuroexcitatory amino acids
FI85491C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat.
US4703125A (en) Amidazothiodiazone carbonyl compounds useful to prepare novel hypotensive imidazothiadiazolealkenecarboxamides and intermediates therefor

Legal Events

Date Code Title Description
REG Reference to a code of a succession state

Ref country code: RU

Ref legal event code: MM4A

Effective date: 20040415