FI85491C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85491C FI85491C FI873503A FI873503A FI85491C FI 85491 C FI85491 C FI 85491C FI 873503 A FI873503 A FI 873503A FI 873503 A FI873503 A FI 873503A FI 85491 C FI85491 C FI 85491C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dihydro
- dimethyl
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 title claims description 4
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- -1 4-diphenylmethyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M nicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N nitryl fluoride Chemical compound [O-][N+](F)=O JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 17
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 229960002289 nicardipine hydrochloride Drugs 0.000 description 9
- AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N nicardipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- DVSHXLWNRCEDCW-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropylphosphonic acid Chemical compound CC(=O)CP(O)(O)=O DVSHXLWNRCEDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDRUEZFYBQSRAO-UHFFFAOYSA-N COC1(OCCCO1)[P+](=O)[O-] Chemical class COC1(OCCCO1)[P+](=O)[O-] MDRUEZFYBQSRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LJODSGRIXRUPTG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridin-3-ylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)C1=CNC=CC1 LJODSGRIXRUPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEFSXBPMNKAUDL-UHFFFAOYSA-N 1-iodopropan-2-one Chemical compound CC(=O)CI WEFSXBPMNKAUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 1
- 101100165177 Caenorhabditis elegans bath-15 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244155 Taenia Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- ZVHRTJHLSYKEAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OC1=NC(=CC(CN)=C1)C(F)(F)F ZVHRTJHLSYKEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N nitryl chloride Chemical compound [O-][N+](Cl)=O HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- XWCIXXXLOAAWPU-UHFFFAOYSA-N prop-1-enylphosphonic acid Chemical compound CC=CP(O)(O)=O XWCIXXXLOAAWPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 85491
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fosfoni-happojohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien 1,4-dihydropyri-5 diini-5-fosfonihapon johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja yhdisteiden ja suolojen solvaattien valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia verenpainelääkkeinä tai sepelvaltimon tai 10 aivojen vasodilaattorikoostumuksena.
Lääketieteessä on tunnettua hoitaa 1,4-dihydropy-ridiini-5-fosfonihappoestereillä sepelvaltimosairauksia, aivosairauksia, korkeata verenpainetta tai sydämen rytmihäiriöitä, koska ne pystyvät estämään sileän lihaksen ja 15 sepelvaitimolihaksen supistumisen toimimalla kalsiumanta- gonisteina (kts. patenttijulkaisut EP 159 040A, EP 121 117A, EP 141 222A ja EP 141 221A ja JP-patenttijulkaisu 60-069 089).
Esillä oleva keksintö tarjoaa menetelmän uuden yh-20 disteen, jolla on kaava I
Y1
Aa! St’ 'iVA X' CH CH^ ^ 3 H 3 30 jossa jokainen R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 on samana tai erilaisena vety tai C1.4-alkyyli; toinen ryhmistä X1 ja X2 on nitro, fluori, kloori, difluo-rimetoksi tai trifluorimetyyli ja toinen on vety, tai sekä - 35 X1 että X2 ovat kloori; ja 2 8 5-5 91 Y on
Ar1 /
-A-N
X(CH2)BAr2 5 jossa A on C2_6-alkyleeni, sekä Ar1 että Ar2 ovat samoina tai erilaisina fenyyli, joka voi olla substituoitu kloorilla, fluorilla tai C1.3-alkoksilla, ja m on kokonaisluku 0 - 4, tai Y on 10 ,—-v Ar1 / \ /
-A-N NCH
\ / XAr2 jossa A, Ar1 ja Ar2 merkitsevät samaa kuin edellä, kun X1 on 15 vety ja X2 on difluorimetoksi, tai sekä X1 että X2 ovat kloori; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai yhdisteen tai suolan solvaatin valmistamiseksi.
Jotkut kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat op-20 tisia isomeerejä tai diastereomeerejä. Keksintö käsittää tällaiset optiset isomeerit ja diastereomeerit.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste tarjoaa verenpainelääkkeen tai sepelvaltimon tai aivojen vasodilaattorikoostumuksen, jotka sisältävät te-25 hokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai yhdisteen tai suolan solvaattia ja farmaseuttisesti hyväksyttävää laimenninta tai kantajaa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden substituentteja ku-30 vataan tarkemmin seuraavassa.
Ryhmien R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 esimerkkejä kaavassa 1 ovat vety, metyyli, etyyli, n-propyyli ja isopropyyli, R1 R3 R5
I i I
ja ryhmän -C -C -C- suositeltavia esimerkkejä kaavassa I 1 R2 R4 R6 3 85491 ovat ch3 h ch3 h ch3 h ch, h ch, I <l i j l i 3 I I 3 -c-------C—C- -C-C--C- ia -c-C—C -
il III III
ch3 h ch3 h ch3 h h h h 5
Ryhmien X1 ja X2 esimerkkejä kaavassa I ovat vety, nitro, kloori, fluori, difluorimetoksi ja trifluorimetyy- li. Ryhmien X1 ja X2 suositeltavia esimerkkejä kaavassa I ovat vety, nitro ja kloori.
10 Ryhmän A esimerkkejä ovat -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -ch2ch2ch2ch2-, ch2ch2ch2ch2ch2-, -ch2ch2ch2ch2ch2ch2- , -CH(CH3)CH2-, CH(CH3)CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2- ja -CH2C(CH3)2-CH2-. Ryhmän A suositeltavia esimerkkejä ovat -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ja -CH(CH3)CH2-.
15 Ryhmien Ar1 ja Ar2 esimerkkejä ovat fenyyli, fluori- fenyyli, kloorifenyyli, dikloorifenyyli, metoksifenyyli, dimetoksifenyyli, trimetoksifenyyli, etoksifenyyli ja diet.oksi fenyyli. Ryhmien Ar1 ja Ar2 suositeltavia esimerkkejä ovat fenyyli ja p-fluorifenyyli.
20 Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste voidaan valmistaa seuraavan kaavion 1 mukaisesti.
Kaavio 1 (a) 1
• 25 RV^°X I
r4>\ /P‘0CH3 S r4-\ RCH2CCH3 R A-o' ich2cch3 k R5 Rb (a-2) > R5 r6 (a) 30 1 R 2 X1 nr"
V^*2 Vo/ Ci W
• ·' 1 ' R5 ' 6 C(0) CH0 y R ) (II) CH3 4 85491 NH2 VC=CH (III) CH^ CC^Y liuotin -> χ1 “\ „ 0 k^-x2 n -- \ -— O I, 3 Ml /V\^ «D tai r5/F λ λ CH3 H CH3 χ1 r\ 2 ? \ „ o ks alv xl! ji m o/PyVc°2Y iiu°tin <vd
R5 r6 ch^nA
^n3 H 3 X1
Ri I |i 2
happo 2 \__o 0 X
ΓΓ ^ -3 / \ Il * happo (IV) liuotin r3_/ p
r5/V'°/ I I
R CH^^CH, Π3 H 3 ί^Ύ*1 2^_\,0 0 ^Αχ2 *·3·*· 3 \ |i T ' happo · liuotin W /PVYC02? .: s A"° I I (v) R x 6 JL jjl R ciT^^ch, 3 H 3 5 85491
Kaaviossa 1 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2 ja Y merkitsevät samaa kuin kaavassa I.
Asetonyylifosfonihapon syklinen propyleeniesteri (a) voidaan valmistaa tavalliseen tapaan [kts. D. W.
5 White; J. Am. Chem. Soc., 92, ss. 7 125 - 7 135 (1970)]. Kuten kaaviosta 1 käy ilmi, yhdiste saadaan antamalla 1-metoksi-l-fosfa-2,6-dioksasykloheksaanijohdannaisen (a-2) reagoida jodiasetonin kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saada antamalla 10 kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa edellä esitetyn kaavion 1 mukaisesti. Kaavan II mukainen lähtöyhdiste voidaan saada antamalla asetonyylifosfonihapon syklisen esterin (a) reagoida tavalliseen tapaan bentsaldehydijohdan-15 naisen kanssa. Kaavan III mukainen lähtöyhdiste saadaan samalla tavoin helposti antamalla vastaavan karbonyyliyh-disteen reagoida ammoniakin kanssa. Kaavan III mukainen lähtöyhdiste voidaan muodostaa reaktiosysteemissä yksinkertaisesti siten, että sekoitetaan vastaava karbonyyliyh-20 diste ja ammoniakki eristämättä lähtöyhdistettä.
Inertillä liuottimelle tarkoitetaan alkoholiliuo-tinta, kuten metanolia, etanolia, propanolia tai isopropanolia; eetteriliuotinta, kuten 1,2-dimetoksietaania tai THF:a; aromaattista hiilivetyliuotinta, kuten bentseeniä, ! 25 tolueenia tai ksyleeniä; nitriililiuotinta, kuten aseto- nitriiliä tai bentsonitriiliä; amidiliuotinta, kuten DAM:a, DMF:a tai N-metyylipyrrolidiiniä; sulfoksidiliuo-tinta, kuten DMS0:a tai sulfolaania; esteriliuotinta, kuten etyyliasetaattia tai butyrolaktonia, tai pyridiiniä.
·. 30 Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa huo neen lämpötilasta 200 °C:seen, edullisesti 60 - 140 °C:ssa . 1 - 100 tuntia, edullisesti 5-20 tuntia.
Muodostunut kaavan I mukainen yhdiste voi muodostaa kaavan VI mukaisen solvaatin käytetystä liuotintyypistä 35 tai kaavan I mukaisen yhdisteen tyypistä riippuen (kts. ·;··: esimerkki 13).
6 85491
Kaavan IV mukainen suola voidaan saada antamalla kaavan I tai VI mukaisen yhdisteen reagoida hapon kanssa inertin liuottimen läsnäollessa. Happona voidaan käyttää happoa, joka pystyy muodostamaan farmaseuttisesti hyväk-5 syttävän suolan, esim. vetykloridia, rikkihappoa, typpihappoa, meripihkahappoa, etikkahappoa tai maitohappoa. Kaavan I mukaisen yhdisteen puhdistamiseksi on kuitenkin mahdollista käyttää muitakin vahvoja happoja, kuten vety-bromidia, trifluorietikkahappoa, metaanisulfonihappoa, 10 bentseenisulfonihappoa, tolueenisulfonihappoa tai nafta-leenisulfonihappoa.
Suolanmuodostusreaktiossa käytettävän kaavan I mukaisen yhdisteen ja liuottimen tyypistä riippuen on mahdollista, että kaavan IV mukaisen suolan asemesta muodos-15 tuu tällaisen suolan solvaatti, jolla on kaava V (kts. esimerkki 14).
Kuten edellä mainittiin, kaavan VI mukainen yhdiste on kaavan I mukaisen yhdisteen solvaatti. Tällaisen sol-vaatin liuottimena mainittakoon bentseeni tai tolueeni.
20 Myös ksyleenejä voidaan käyttää solvaattien liuottimina.
Kuten seuraavasta kaaviosta 2 käy ilmi, muodostetaan kaavan VI-1-tolueeni mukainen solvaatti antamalla kaavan Il-l mukaisen yhdisteen reagoida kaavan III-l mukaisen yhdisteen kanssa tolueenissa, jolloin kaavan 25 VI-1-tolueeni mukainen yhdiste saostuu. Kaavan VI-1-tolueeni mukainen solvaatti on addukti, joka muodostuu yhdestä moolista tolueenia. Tämän solvaatin liukoisuus tolueeniin on äärimmäisen pieni, eli noin 0,02 paino-% 20 °C:ssa. Niinpä tolueeniin liukenevat epäpuhtaudet on help-30 po poistaa seostamalla solvaatti tolueeniliuoksesta hyvin saannoin, koska solvaatin liukoisuus tolueeniin on pieni.
7 85491
Kaavio 2 _ 0 .no2 X”V-f5 * ° coch3 \=y 10 CH~Ph / 2 CH3-C=CHC02CH2CH2N (III—1) I XPh nh2 15 20 )Ci ϊ
tolueeni /\ / C02CH2CH2NV
* N-o | | CH2Ph CH3 *^H3 · tolueeni
H
. . (VI-1-tolueeni) • 25
Kaavan VI-1-tolueeni mukaisen solvaatin avulla on edelleen mahdollista helposti saada esim. seuraavien kaavojen 1-1, IV-l-HCl ja V-1-HC1-C2H50H mukaiset yhdisteet hyvin puhtaina.
8 85491 5 χΑ Sc Λ /\/\^C02CH2CH2Nx '-o I I CH2Ph CH-. N ^CH,
J H J
10 N0 2 C 1 \V °\li /ph 15 A C02CH2CH2N . HC1 \-0 i if CH Ph JM M * (iv-i-HCi) chA" n^ch^
J H J
„ .NO» 20 2
\r*| V
A , \A/C0JCH,CH9N
' 25 ^-0 jf V XCH2Ph ’ HC1 * C2H5°H
cfl3 cH3 (V-1-HC1-C»H,-0H) H J 2-3 Näin ollen on mahdollista saada kaavan I mukainen 30 yhdiste siten, että se ei sisällä liuotinta, kiteyttämällä kaavan VI mukainen solvaatti uudelleen esim. etyyliasetaatista tai etanolista. Kaavan 1-1 mukainen yhdiste saadaan esim. kiteyttämällä kaavan VI-1-tolueeni mukainen tolueenisolvaatti uudelleen etyyliasetaatista tai etano-35 lista (kts. esimerkki 13).
9 85491
Kaavan IV-1-HC1 mukainen hydrokloridi esiintyy kolmena kidemuotona, eli a-, B- ja T-miotona. Näiden kide-muotojen ero ilmenee tavasta, jolla ne saadaan esimerkeissä 15 ja 16. Erot ilmenevät myös röntgendiffraktiospekt-5 reistä. Näiden kolmen kidemuototyypin välillä ei ole havaittu farmakologisia eroja.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan myös valmistaa seuraavan kaavion 3 avulla, jossa R1 - R6, X1, X2 ja Y merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja Z on -0- tai -CH2-.
10 Kaavio 3 (b) Menettely, jossa annetaan seuraavien lähtöaineiden reagoida: 2 ^ 1 NH-
Rx / 0 _ X 2V
15 RV °\II · + fY + /C'CH-
„4^ /PCH2CCH3 + LXx2 + CH3 C°2Y
R5 CHO
K
20 ^ X1 r\ I IL 2 r2_\. o 0 : 25 /JZ i -> R^\ / PN^'A''v''C02Y (I)
T T
CH3 h CH3 30 (c) Menettely, jossa annetaan seuraavien lähtöaineiden reagoida: 10 85491 *$-\ΐ r „ τ 11
r4Y pch2cch3 + CH^^C02Y
R 5-Vo/ I
Rb _6 C(0)
K I
ch3 10 r\ I 2 , \ „o ks J>— x £jr\\ jl —* r^o^pVyC¥ «>
15 E ''V A A
CH CH- 3 H 3 (d) Menettely, jossa annetaan seuraavien lähtöaineiden reagoida: 20
Rl .. χ1 R^L-0 0 r ιί^ HO.
R3X^ ^ «“ + v I + C=CH
4X PC"2CC«3 X2 \o2Y
: 25 Κ5Λ-° CHO
R R6 30 X1 2R\ „ 0 ks. J\-x2 sJ!T'n ii V 111
^ ~4y^\ - CO Y
XVTjT 2 CH3 S CH3 11 85491 (e) Menettely, jossa annetaan seuraavlen lähtöaineiden reagoida a-halogeenialkaanihapon, kuten trifluorietikkaha-pon tai monokloorietikkahapon läsnäollessa: R2vY 0 o r^Yxl
rV^°\H t + I + HA
y PCH2CCH3 L^Ax2 /=C\
R [ CH3 C02Y
10 r5 r6 ch.Q,2 ~ X1 j/V2 is 2*\ n 0 J^~X2 R^0x|| --” R^v /'vy'v ui r=/tt° 1 jf CH3 H ^CH3 20 Nämä reaktiot voidaan suorittaa inerteissä liuotti-missa menetelmän avulla, jolla valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste kaavojen II ja III mukaisista yhdisteistä. Reaktiossa käytettävästä liuottimesta ja kaavan I mukaisen 25 yhdisteen tyypistä riippuen voi muodostua kaavan VI mukainen solvaatti.
Kuten edellä mainittiin, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eivät vain pysty estämään sileän lihaksen ja sepelvaltimolihaksen supistumista kalsiumantagonis- 30 tisen vaikutuksen avulla, vaan ne tehoavat myös kohonneeseen verenpaineeseen annettaessa suun kautta. Niinpä ne ovat lääketieteellisesti käyttökelpoisia hoidettaessa sepelvaltimosairauksia, aivoverisuonisairauksia tai kohon-. nutta verenpainetta nisäkkäissä.
i2 85491
Monien keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden toksisuus oraalisesti annettuna on odottamattoman pieni.
Niinpä keksintö tarjoaa verenpainelääkkeen tai se-5 pelvaltimon tai aivojen vasodilaattorikoostumuksen, jotka sisältävät tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää laimenninta tai kantajaa. Tällainen koostumus voidaan myös formuloida eläinlääkintä-10 koostumukseksi yhdistämällä keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste ja eläinlääketieteellisesti hyväksyttävä laimennin tai kantaja.
Näitä koostumuksia voidaan käyttää suun kautta antoon sopivassa muodossa, esim. tabletteina tai kapseleina; 15 ihon kautta annettavassa muodossa, esim. voiteina tai laastareina; hengitettävässä muodossa, esim. aerosoleina tai ruiskutettavina liuoksina; ruiskemuodossa, esim. steriloituna vesiliuoksena, tai emättimen tai peräaukon kautta annettavassa peräpuikkomuodossa.
20 Keksinnön mukaisesti valmistetut koostumukset si sältävät tavallisesti noin 0,5 - noin 95 paino-% kaavan I mukaista yhdistettä koostumuksen kokonaispainosta laskettuna.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja koostumuksia 25 sisältäviä yhdisteitä voidaan käyttää yhdistelminä muiden farmaseuttisesti tai eläinlääkinnällisesti vaikuttavien yhdisteiden kanssa. Keksinnön mukaisesti valmistettu koostumus voi lisäksi sisältää useita kaavan I mukaisia yhdisteitä.
30 Keksintöä selvennetään seuraavassa toteutusesimerk- kien ja testausesimerkkien avulla. On kuitenkin huomattava, että keksintö ei millään tavoin rajoitu näihin vali-koituihin esimerkkeihin.
i3 8 5 491
Testi 1
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologinen teho 1) Kalsiumantagonistivaikutus 5 Pätkä marsun taenia caecum'ia, jonka pituus sellai senaan oli 10 mm, ripustettiin jännitettynä 1 g:n voimalla 20 ml:aan elinhaudetta, joka oli täytetty fysiologisella suolaliuoksella (NaCl: 135 millimoolia, KC1: 5 millimoo-lia, jne. ).
10 Tämän liuoksen läpi kuplitettiin kaasuseos, jossa oli 95 % 02:ta ja 5 % C02:ta ja liuos pidettiin 37 °C:ssa. Sitten valmiste depolaroitiin runsaasti K‘-ioneja sisältävällä liuoksella (NaCl: 40 millimoolia, KC1: 100 millimoolia). 10 - 20 minuutin tasapainotusajan jälkeen haude-15 liuokseen lisättiin 10 mmooli CaCl2:ta. Tapahtui supistuminen, ja sitten lisättiin kumulatiivisesti testiyhdistettä. Tapahtui relaksaatio, joka ilmaistiin prosentteina 10*4 M papaveriinilla synnytetystä maksimirelaksaatiosta, ja laskettiin yhdisteen konsentraatio, joka aikaansai 50 %:n 20 relaksaation, eli laskettiin ID50 (M).
Taulukossa 1 on esitetty yhteenveto plD50-arvoista (PlD50 = -log[ID50] ).
2) Verenpainetta alentava vaikutus
Kun spontaanisti korkeata verenpainetta potevalle 25 rotalle (SHR) oli suun kautta annettu testiyhdistettä liuotettuna liuotinseokseen H20/PEG 400 [H20:PEG 400 (t/t) = 1:3], mitattiin systolinen verenpaine 2, 4, 6 ja 8 tuntia testiyhdisteiden annon jälkeen käyttäen häntämansettia (KN-210-1; valmistaja Natsume Seisakusho). Ennen mittausta 30 rottia lämmitettiin 5 minuuttia 50 °C:ssa. Tehokas verenpainetta alentava vaikutus oli havaittavissa vielä 8 tuntia testiyhdisteiden annon jälkeen.
Taulukossa 2 on yhteenveto tuloksista.
i4 8 5 4 91
Testi 2
Testi akuutin toksisuuden määrittämiseksi ddY-hiiriä (koiraita, ikä 4 viikkoa) jaettiin ryhmiksi, joissa oli 3-5 hiirtä, ja ddY-koirashiirille an-5 nettiin suun kautta testiyhdistettä, joka oli suspendoitu 0,5-%:iseen metyyliselluloosaliuokseen.
7 vuorokauden kuluttua laskettiin LD50-arvot Licht-field-Wilcoxon'in menetelmän avulla yksittäisannostusryh-mien kuolleiden rottien perusteella.
10 Tulokset ilmenevät taulukosta 1.
Taulukko 1
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kalsiuman-15 tagonistinen vaikutus ja LD50-arvo
Testiyhdiste pIDS0 LD50 (mg/kg)
Esimerkin 1 hydrokloridi 8,17 600 20 Esimerkin 2 dihydrokloridi 7,01 400
Esimerkin 3 dihydrokloridi 6,34 400
Esimerkin 4 hydrokloridi 6,90 300
Esimerkin 5 hydrokloridi - 300
Esimerkin 6 hydrokloridi 6,98 300 25 Esimerkin 7 hydrokloridi 8,17 600
Esimerkin 8 hydrokloridi 7,21
Esimerkin 9 dihydrokloridi 7,19
Esimerkin 10 dihydrokloridi 6,76
Esimerkin 11 hydrokloridi 6,66 30 _ is 85491
Taulukko 2
Annos Verenpainetta alenta-(mg/kg) va vaikutus: lasku, % 5 Testiyhdiste 2 (h) 4 6 8
Vertailuyhdiste 1 60 22 9 3
Vertailuyhdiste 2 30 18 7 6
Kaavan IV-1-HC1 yhdiste 10 (esimerkin 1 hydrokloridi) 10 14 32 27 15
Esimerkin 2 dihydrokloridi 10 15 29 37 26
Esimerkin 3 dihydrokloridi 15 19 33 34 29
Esimerkin 4 hydrokloridi 20 16 38 37 22
Esimerkin 5 hydrokloridi 10 32 40 37 10 15 Esimerkin 6 hydrokloridi 10 12 18 28 15
Esimerkin 7 hydrokloridi 15 27 31 34 17
Esimerkin 8 hydrokloridi 5 7 23 23 14
Esimerkin 9 dihydrokloridi 10 8 17 29 21
Esimerkin 10 dihydrokloridi 15 28 36 33 26 20 Esimerkin 11 hydrokloridi 10 15 33 35 30
Esimerkin 12 dihydrokloridi 20 15 23 10 1
Vertailuyhdisteiden rakenne (yhdisteet, jotka on 25 julkistettu japanilaisessa tutkimattomassa patenttijulkaisussa 69089/1985).
Vertailuyhdiste 1: Y on -CH3 Vertailuyhdiste 2: Y on 30 CH-, / 3 f I]
-CH0CH„N M
2 2 ^CH.Ph 9 z h T 2
/pYyc°2Y
35 W X A
CH3 h 3 ie 8 5 4 91
Lisäksi esillä olevia yhdisteitä on verrattu julkaisujen EP 141 222 ja EP 159 040 mukaisiin yhdisteisiin.
5 ys/N02
CH3 ojj M
A C02CH2CH2\ 10 CHj X—0 || CH2£enyyll CH-. N'^N‘CH,
J H J
Yhdiste R_ 15 (I) fenyyli Keksinnön mukainen esimerkki 1 (II) metyyli EP 141 222, esimerkki 16 ja EP 159 040, esimerkki 9 2° X1 O VS 2 ch3 \ /—on|, -γ x ^ X C02CH2CH2N NCH (fenyyli) 2 25 ch3 '—o jj |j ^ / ch/^n^ch,
H J
30 Yhdiste X1 X2_ (I') Cl Cl Keksinnön mukainen esimerkki 2 (II·) H Cl EP 141 222, esimerkki 11 - (II") Cl H EP 141 222:n päävaatimuksen . mukainen yhdiste (ei erikseen ' ; 35 mainittu selitysosassa) i7 85 491
Tutkittava Annos Antihypertensiivinen vaikutus: yhdiste (mg/kg) väheneminen (%) _2 h 4 h 6 h 8 h (I) HCl-suola 20 27,8 41,2 42,0 30,6 5 (II) HCl-suola 20 40,7 41,2 32,9 12,3
Tutkittava plD50 Annos Antihypertensiivinen vaiku- yhdiste (mg/kg) tus: väheneminen (%) 10 ___________2 h 4 h 6 h 8h (I') diHCl-suola 7,01 10 15 29 37 26 15 41 39 33 29 (II") diHCl-suola 7,44 15 21 29 20 1 15 (III"') diHCl-suola 7,40 15 9 23 23 3
Kuten edellä olevasta käy ilmi, keksinnön mukaisten 20 yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus on suurempi kuin tunnettujen yhdisteiden. Vielä 8 tunnin kuluttua annon jälkeen keksinnön mukaiset yhdisteet I ja 1' säilyttävät korkean farmakologisen aktiivisuutensa, kun se sen sijaan laskee huomattavasti yhdisteillä II, II' ja II". Saaduista ·’ 25 tuloksista voidaan vetää seuraavat johtopäätökset: (a) nyt esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa suuremmalla aikavälillä, ja siten vähentää rasitusta potilaaseen; (b) koska esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdis-:; 30 teillä tehokas plasmakonsentraatio säilyy pitempään, voidaan turhan ylimäärän antaminen välttää.
Esimerkissä 15 mainittu kaavan IV-1-HC1 mukainen yhdiste (joka on myös esimerkin 1 hydrokloridi) testattiin yksityiskohtaisemmin ja havaittiin, että tämä yhdiste oma-35 si seuraavat erinomaiset farmakologiset ominaisuudet: 18 8 5 4 91 1. Sen verenpainetta alentava vaikutus alkaa hitaasti ja jatkuu pitkään.
2. Verenpainetta alentavassa vaikutuksessa ei ole havaittu merkittäviä muutoksia jatkuvassa annossa 10 vrk:n 5 aikana.
3. Sillä on hyvä vaskuloselektiivisyys sydänlihaksen suhteen ja lähes olematon vaikutus sydämen supistus-voimaan.
4. Sen akuutti toksisuus on vähäinen.
10 5. Sillä on diureettinen ja natriumureettinen vai kutus.
Siten yhdiste IV-1-HC1 omaa ilmeisesti erinomaiset ominaisuudet verenpainelääkkeenä.
Kaavan V-1-HC1-C2H50H mukaisen yhdisteen vaikutukset 15 muistuttavat tämän yhdisteen IV-1-HC1 vaikutuksia.
Testi 3
Verenpainetta alentava vaikutus
Liuotettiin jokainen esimerkin 15 T-muotoinen yhdiste (yhdiste A) ja nikardipiinihydrokloridi liuottimeen 20 [PEG 400:H20 (t/t) = 2:1], ja annettiin sitten suun kautta spontaanisti kohonnutta verenpainetta poteville koirasro-tille (SHR) (10 mg/kg kehonpainoa). Seuraten kohtaa "Testi 1: 2) Verenpainetta alentava vaikutus" sillä erolla, että systolinen verenpaine mitattiin laitteella PS-100 (valmis-25 taja Riken Kaihatsu) ja että mainittu ryhmä käsitti 8 rot-taa/ryhmä, systolinen verenpaine mitattiin häntämansetilla ennen antoa ja 2, 4, 6, 8, 10 ja 24 tuntia annon jälkeen.
Yhdisteen A ja nikardipiinihydrokloridin (positiivinen kontrolli) verenpainetta alentava vaikutus ilmenee 30 kuvasta 1.
Kuten kuvasta 1 ilmenee, yhdisteen A vaikutus alkaa hitaasti ja kestää kauemmin kuin nikardipiinihydroklori-dilla.
i9 85 491
Testi 4
Vaskuloselektiivlsyys 4 - 1) Vaikutus verisuonien sileislin lihaksiin
Yhdisteen A vasodilatatorinen vaikutus kanin rinta-5 aortasta eristettyjen suikaleiden supistumiseen KCl:n (50 mmol) vaikutuksesta alkoi paljon hitaammin kuin nifedipii-nillä tai nikardipiinihydrokloridilla aikaansaatu vaikutus ja suikaleiden palautuminen yhdisteellä A synnytetystä vasodilataatiotilasta, joka palautuminen aikaansaatiin 10 pesemällä runsaasti K*-ioneja sisältävällä liuoksella, oli myös hyvin hidasta.
Suikaleiden CaCl2:lla indusoitu supistuminen runsaasti K*-ioneja sisältävässä liuoksessa estyi esi-inkuboi-taessa yhdisteen A, nifedipiinin ja nikardipiinihydroklo-15 ridin kanssa. Yhdisteen A kanssa suoritetun esi-inkuboin-nin keston pidentäminen lisäsi estotilavuutta. pA2-arvot ilmenevät taulukosta 3.
Taulukko 3 20 PA2
Yhdiste Esi-inkubointiaika testiyhdisteen kanssa __l^_h_3_h_6_h_
Yhdiste A 8,63 9,17 9,33 25 Nifedipiini 8,60
Nikardipiini- hydrokloridi 9,68 - 9,70 30 Taulukon 3 arvoista voidaan päätellä seuraavaa:
Yhdisteellä A on voimakas kalsiumantagonistinen vaikutus verisuonien sileään lihakseen ja voidaan olettaa, että yhdisteen A vasolilatatorisen vaikutuksen hyvin hidas alkaminen ja palautuminen johtavat verenpainetta alentavan 35 vaikutuksen hitaaseen alkamiseen ja pitkään kestoon.
20 8 5 491 4 - 2) Vaikutukset sydänlihakseen Käytettiin koirasmarsusta saatuja sydämen eteisiä. Oikea eteinen sai olla vapaasti ja vasenta eteistä stimuloitiin sähköisesti.
5 Taulukosta 4 nähdään oikean eteisen alkuperäisen sykintänopeuden (HR) prosentuaalinen väheneminen 3 tuntia testiyhdisteen annon jälkeen.
Taulukko 4 10
Sykintänopeus Supistusvoima
Yhdiste Annos Väheneminen Annos Väheneminen _(M) (%)_(M) (%)
Yhdiste A 10'9 11,6 10'6 23,1 15 10*8 60,4
Nikardipiini 10‘9 11,3 10*7 43,5
Hydrokloridi 10'8 50,0 10'6 80,2 20 Näistä testituloksista voidaan päätellä seuraavaa: 1. Yhdisteen A negatiivinen kronotrooppinen vaikutus oli voimakkuudeltaan lähes sama kuin nikardipiinihyd-rokloridin. Yhdisteen A negatiivisen inotrooppisen vaiku- . . tuksen voimakkuus oli toisaalta yli 10 kertaa pienempi 25 kuin nikardipiinihydrokloridin.
2. Yhdiste A omaa suuren vaskuloselektivisyyden ja se ei vaikuta juuri lainkaan sydämen supistusvoimaan.
Testi 5
Akuutti toksisuus 30 Käytettiin ddY-kantaan kuuluvia koirashiiriä, ikä 4 viikkoa (ddY-kantahiiriä) ja Spraque-Dawley-koirasrottia, ikä 6 viikkoa (SD-kantarottia). Testiyhdiste suspendoituna 0,5-%:iseen metyyliselluloosaliuokseen annettiin hiirille ja rotille suun kautta. Nämä eläimet tutkittiin 7 vrk an-35 non jälkeen. Tulokset ilmenevät taulukosta 5.
2i 8 5 4 91
Taulukko 5
Testiyhdisteet Yhdiste A Nikardipiini-5 hydrokloridi
Testieläimet Annos Kuolleet Kuolleet (mg/kg) eläimet/ eläimet/ testatut testatut __eläimet eläimet_ 10 ddY-kantahiiret 300 0/3 0/3 424 0/3 1/3 600 0/3 3/3 SD-kantarotat 600 0/5 2/5 1200 0/5 2/5 15 2400 0/5 5/5
Kuten taulukosta 5 käy ilmi, yhdiste A on selvästi vähemmän toksinen kuin nikardipiinihydrokloridi.
20 Testi §
Diureettinen vaikutus Käytettiin SHR-koiraita (ikä 10 - 11 viikkoa), jotka olivat paastonneet 18 tuntia. Välittömästä testiyhdis-.. teiden suun kautta annon jälkeen ne saivat suun kautta 25 25 ml/kg 0,9-%:ista NaCl-liuosta. Tämän jälkeen jokainen rotta asetettiin metaboliahäkkiin ja virtsa otettiin talteen 10 tunnin aikana.
Virtsan elektrolyytit (Na*) mitattiin liekkifotomet-rillä (FPF-3A; valmistaja Hiranuma Seisakusho). Tulokset 30 ilmenevät taulukosta 6.
22 £5491
Taulukko 6
Annos Virtsan tilavuus Virtsan Na-Testiyhdiste (mg/kg) (ml/rotta) pitoisuus 5 ____________(mekv/rotta)
Kontrolli - 4,7 0,73
Yhdiste A 10 7,9 1,02 20 15,3 1,25
Furosemidi 20 7,7 1,02 10_____
Kuten taulukosta 6 käy ilmi, yhdisteen A diureetti-nen ja natriumureettinen vaikutus on voimakkaampi kuin furosemidin, joka on diureetti.
15 Esimerkki 1 2- (N-bentsyyli-N-fenyyliamino )etyyli-5- ( 2,2-dime-tyylipropyleenidioksifosfinyyli)-2,6-dimetyyli- 1,4-dihydro-4-(3-nitrofenyyll)pyridiinl-3-karbok-sylaatin synteesi 20 ^.NCI2 v~i x :v25 Λ /s/v co2ch2ch2n ' 0 | | CH2Ph CH,"^ N CH7
J H J
Esimerkki 1.1 - · 30 Menetelmä a
Liuotettiin 14,7 g 2,2-dimetyylipropyleeni-a-(3-nitrobentsylideeni)asetonyylifosfonaattia ja 13,4 g 2-(N-bentsyyli-N-fenyyliamino)etyyli-3-aminokrotonaattia 50 ml:aan tolueenia ja liuosta kuumennettiin palautuslämpöti-35 lassa 10 tuntia. Sitten sakka eristettiin suodattamalla ja 23 8 5 4 91 kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin edellä kuvattu yhdiste keltaisina kiteinä (sp. 155 - 156 °C).
Samalla tavoin saatiin esimerkkien 2-12 yhdis-5 teet. Näin saatujen yhdisteiden tunnusarvot ja massaspekt-rit ilmenevät taulukosta 7.
Esimerkki 1.2
Menetelmä b
Liuotettiin 2,1 g 2,2-dimetyylipropyleeniasetonyy-10 lifosfonaattia, 1,5 g 3-nitrobentsaldehydiä ja 3,1 g 2-( N-bentsyyli-N-fenyyliamino )etyyli-3-aminokrotonaattia tolueeniin ja liuosta kuumennettiin palautuslämpötilassa. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografoimalla ja 15 kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin edellä kuvattu yhdiste.
Esimerkki 1.3
Menetelmä c
Liuotettiin 2,1 g 2,2-dimetyylipropyleeni-2-amino-20 1-propenyylifosfonaattia ja 4,4 g 2-(N-bentsyyli-N-fenyy- 1iamino)etyy1i-a-(3-nitrobentsy1ideeni)asetoasetaattia tolueeniin ja liuosta kuumennettiin palautuslämpötilassa. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografoimalla ja 25 kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin edellä kuvattu yhdiste.
Esimerkki 1.4
Menetelmä d
Liuotettiin 2,1 g 2,2-dimetyylipropyleeni-2-amino-30 1-propenyylifosfonaattia, 1,5 g 3-nitrobentsaldehydiä ja 3,1 g 2-(N-bentsyyli-N-fenyyliamino)etyyliasetaattia tolu-*:· eeniin ja liuosta kuumennettiin palautuslämpötilassa. Sit ten liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografoimalla ja ki-35 teyttämällä uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin edellä kuvattu yhdiste.
24 8 5 4 91
Esimerkki 1.5
Menetelmä e
Liuotettiin 2,1 g 2,2-dimetyylipropyleeniasetonyy-lifosfonaattia, 3,1 g 4,4'-[(3-nitrofenyyli)metyleeni]-5 bismorfoliinia ja 3,1 g 2-(N-bentsyyli-N-fenyyliamino)- etyyli-3-aminokrotonaattia tolueeniin ja liuokseen lisättiin tiputtaen 10 minuutin aikana 2,3 g trifluorietikka-happoa ja liuosta kuumennettiin palautuslämpötilassa 2 tuntia. Sitten liuos pestiin vedellä ja kuivattiin 10 Na2S04:llä. Liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografoimalla ja kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin edellä kuvattu yhdiste.
25 8 5491 "aJ <υ —f- * "s - + (U q) τ3 ^ —S - *· * — ·> —»S “ - \ +j x; .—.o .—..—. .—.o ·—.·> o ·—- -—..—.
g -h 3 r-HO' o rs ^ t—i o oo o o .—..—. - o ro m tn tn xo t—i h· o n ui oo rH n <n h ui mm o σι h coSc uo m .h — r- oo n h to icuiiofo · — -m a) cr> o ro <f ujo on o o r-~ σχ σχ m ^ h σι ω ·
Se -H H (N VO O' i—I O' H OJ Γ0 h rH θ' ΙΟ XO 00 H Ί1 *
. _____________________________________________ - . ---------C
CL) CU V-l a) C
e— C — 0 C 0) tl I -H VO Ή h S -H C ™
tn ~ O e LO rdOfOrO -H
C -P 0 OM O cn snJ I
CO · +J I · -M I · C · g =
e > · -P C on +) C VO 4-JQJ -P >1 <D I
3 p CL rH -H in H-HO rH G Ή το G
H (0 U) ai Ή rH CL) -H ON O) -H 1) Ή -H
ΛίΧ'-'Α'Αί'-'Λ:^ X :0 rt
rfP
O
-M
C m o m o en ro -a· xo m m ns en __ q — n, O = ft O =-ft
0= Oi O = ft \ ^ V
>0 o' o ox ''o O ° ? 9 ? °I
^ ^ ^ ^ ^ \ aJk ' \—' >—( ft ft ' n x_ , tm a ΓΖ\ /—\ u to) (o)
A A X^ A
A ft ft U -C ft
ΐ \/ ΐ '«M
. - on a on aa a a u ^2^ aa ft u s ft u x z \ cn ft u v /
o \ / Γ Ί s \ / V
a 2 ^ 2 ^ cn Z cn x (N ON a ON a e a x u x u
i—I CJ U <N U on CN
g on on a a te ®
aS X X O U-U U
eh _______y__u_____________
ON
x a k -h a x u u
rH
X ON a Ή CN ON
- o u u O o 2 2 2
E
Ή tn r-ι on on ^ m w 26 85491 «o» -4Γ g - a — a — -
S “· ° — o - Q " * O .— - O —. - O rO rt VO
5“ VO--— — — 2iwi2 d-CiwCl---ro 00 00 r-oo vo rH
CO & C ~ ^ ^ ^ <* ^ (N m o m r-CO r- 00 ° <* ^ o vo vo r-cn cn vie -HfNvo taon oom cn^tvo -i es rt
-h ovtMvo ^rv.vo“2S
-_J Jj . * W
--------c - .....· Φ - - o----------^ g ,>;.g ~g
S ^CÄ ^-H H* -H
i £ a) «h id moo .* n ~ ,0 c ·§ rw
^Jou * .35 -S 3SS
en · 6 I ‘eCl -eCi Ή β ή -PC ·Η C γη c κ , +) >1® = rH « Γ-Η " <0 ·>Η '—' '—I -H M ·Ρ w
e IL n r-H -ι-i C l <0 ^ C .11 (Ö -H Φ :tö :(Ö -H
μ S K 11) H -rl md ia Π > -* x e > .* Μ 10 OT ,y :0 m > -* >’x
dP
n VO i—I 00 rt Γ- rt jj rtoovor-- vo vo in C ^ (Ö
•O
en_________________________________________--. - - - 0-(¾ 0=(¾ 0=(¾ 0-(¾ °==,a\ °==f\ 0=(¾ cf ''O O' "O θ' 'Ό o" "Ό O o o o (-/ o . y .yv w v v w (¾ α (¾ 1¾ 1¾ Λ X Λ /~\/-V (¾ (¾ I \/* <2β2> ν .c κ κ .c ä κ 12 χ: υ (¾ (¾ U (¾ (¾ U U (¾ ,^Ζ ν.
g ·ο, \/ \/ rzNi s '<ν Γ j ι κ ζ ζ I I ι κ νζ r'
5η Ζ-υ CN CM vJS"' sz> Z-U «N
^ CS K Κ Γ0 «N (N ® KUO— K K u
Urom es es U OrotN
KKK K K (N KK K
C U-U U U U K u-u u o - u Λί
P
m _ _ _ ______________- Ό --- - - ' <m
— , rH r—I iH i—I rH pM
se O K u u O U K
f- *· u o 0----------- X ,_,
X rH CN i—I rH
P ^ UOUrH u Ή K
• h z u u P _ S 1-------------------------------------------'...........
5 O rH 04
'Jj] VO Γ- 00 Oi rH r-H rH
W
27 ^ 5 491
Esimerkki 13
Liuotettiin 13 g 2,2-dimetyylipropyleeni-a-(3-nit-robentsylideeni)-asetonyylifosfonaattia ja 11,9 g 2-(N-bentsyyli-N-fenyyliamino)etyyli-3-aminokrotonaattia 100 5 ml:aan tolueenia ja liuosta kuumennettiin palautuslämpöti- lassa 2 tuntia samalla poistaen muodostunut vesi atseo-trooppisella dehydrataatiolla. Reaktioliuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jolloin saatiin 2-(N-bentsyyli-N-fenyyliamino)etyyli-5-(2,2-dimetyylipropyleenidioksifosfi-10 nyyli )-l, 4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-( 3-nitrofenyyli )pyri-diini-3-karboksylaatin (1-1) solvaatti (kiteisenä), jossa oli 1 molekyyli tolueenia (VI-1-tolueeni). Keltaisia kiteitä määränä 23,6 g (saanto 85 %).
Havaittiin, että kaavan 1-1 mukainen yhdiste muo-15 dosti solvaatin myös bentseenin kanssa.
Kun nämä solvaatit kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista tai etanolista, saatiin yhdisteitä, jotka eivät sisältäneet liuotinta (tolueenia tai bentseeniä). Liuottimettoman yhdisteen sulamispiste ja NMR-spektri oli-20 vat seuraavat: sp. 156 - 158 °C; NMR (CDC13) 6: 0,66 (4H, s), 0,99 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,3 (3H, d, J = 2,5 Hz), 3,5 - 3,7 (4H, m), 4,1 - 4,4 (4H, m), 4,51 (2H, s), 4,9 (1H, d, J = 10,9 Hz), 6,47 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,96 (1H, m), 8,07 (1H, t, J = 1,9 Hz).
25 Esimerkki 14 193,1 g tolueenisolvaattia (VI-1-tolueeni), joka saatiin esimerkin 13 menetelmän mukaan, liuotettiin kuumentaen 996 g:aan etanolia ja tähän liuokseen lisättiin 51 g vetykloridin 21-%lista etanoliliuosta. Seos jäähdy-30 tettiin huoneen lämpötilaan, jolloin saatiin 185,2 g (saanto 97,2 %) solvaattia, joka muodostui hydrokloridista ja yhdestä moolista etanolia (V-1-HC1-C2H50H). Keltaisia kiteitä; sp. 149 - 155 °C (hajosi).
28 ö b 4 91
Esimerkki 15 135 g esimerkissä 13 saatua tolueenisolvaattia (VI-1-tolueeni) liuotettiin kuumentaen 783 g:aan asetonia ja tähän liuokseen lisättiin hitaasti tiputtaen 21,4 g 5 35-%:ista kloorivetyhappoa. Tiputtamalla tehdyn lisäyksen päätyttyä reaktioliuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jolloin saatiin 121,6 g (saanto 97,6 %) hydrokloridia (IV-l-HCl:n v-muoto). Vihreänkeltaisia, neulamaisia kiteitä ( v7 -muoto); sp. 149 - 156 °C (hajosi).
10 Kaavan IV-1-HC1 mukainen yhdiste liuotettiin etano- li/kloroformiin (1:9; t/t) ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös liuotettiin asetoniin ja liuosta seisotettiin huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin kaavan IV-1-HC1 mukainen hydrokloridi, jolla oli toinen kidemuoto 15 (α-muoto). a-muoto voitiin kuumentamalla (70 °C) muuttaa toiseksi kidemuodoksi (β-muoto).
Esimerkk i 16 7,24 g esimerkissä 13 saatua tolueenisolvaattia (VI-1-tolueeni) liuotettiin kuumentaen 30 g:aan asetonit-20 riiliä ja tähän liuokseen lisättiin 2 g 35-%:ista kloorivetyhappoa. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja seisotettiin 5 tuntia, jolloin saatiin 4,52 g (saanto 63,8 %) kaavan IV-1-HC1 mukaisen yhdisteen hydrokloridin solvaat-tia, jossa oli 1 mooli asetonitriiliä (V-1-HC1-CH3CN). Kel-25 täisiä kiteitä; sp. 149 - 156 °C (hajosi).
Kun tätä yhdistettä kuumennettiin 70 °C:ssa, aseto-nitriili poistui ja saatiin β-muodon omaavia kiteitä.
Claims (13)
- 29 ö δ 4 91
- 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten fosfonihappojohdannaisten ja niiden 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja yhdisteiden ja suolojen solvaattien valmistamiseksi, /v. X1 1° R\ 0 \ n ] R its. a) Ar° x X
- 15 CH^^C„3 jossa jokainen R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat samana tai erilaisena vety tai C1.4-alkyyli; 20 toinen ryhmistä X1 ja X2 on nitro, fluori, kloori, difluo-rimetoksi tai trifluorimetyyli ja toinen on vety, tai sekä X1 että X2 ovat kloori; ja Y on Ar1
- 25 -A-N ^(CH2)mAr2 jossa A on C2_6-alkyleeni, sekä Ar1 että Ar2 ovat samoina tai erilaisina fenyyli, joka voi olla substituoitu kloo-30 rilla, fluorilla tai C^-alkoksilla, ja m on kokonaisluku 0-4, tai Y on /-\ /Arl -A-N NCH \-V V 30 854 91 jossa A, Ar1 ja Ar2 merkitsevät samaa kuin edellä, kun X1 on vety ja X2 on difluorimetoksi tai kun sekä X1 että X2 ovat kloori; tunnettu siitä, että 5 a) yhdiste, jonka kaava on itvy .... pS'i'g C(0) K R | CH3 15 jossa R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1 ja X2 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on NH, \
- 20 C=CH (III) / \ ch3 co2y jossa Y merkitsee samaa kuin edellä, tai b) yhdisteet, joilla on kaava 25 <f 0 X1 NH2v «0\ll I fY yc’c\ r4-X /‘>CH2CCH3 LAx2 CH3 C°2Y R5 CHO i\ joissa R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2 ja merkitsevät samaa 35 kuin edellä, saatetaan reagoimaan keskenään, tai 3i 8 5 491 c) yhdisteet, joilla on kaava f"γχ1 „<Χί Τ'"' „ 9\ Ρ CH C0 Υ r4^Y / \ ^ 2 /\^0 CH2 , R5 R6 C=NH C(0) CH CH,
- 10 J joissa R1, R2, R1, R4, R5, R6, X1, X2 ja merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan keskenään, tai d) yhdisteet, joilla on kaava „.ΛΚ° !· r4X ;CH2CCH3 Ch' \02, c /\ 0 cho
- 20. R6 joissa R1, R2, R1, R4, R5, R6, X1, X2 ja merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan keskenään, tai e) yhdisteet, joilla on kaava 25 I h2\ 4A pch2cch3 L^/J''x2 c=c\ 30 \Λ-θ/ CH3 C°2Y R R6 CH (N Z)2 joissa R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2 ja merkitsevät samaa ·.: 35 kuin edellä ja Z on -O- tai -CH2-, saatetaan reagoimaan 32 8 5 4 91 keskenään α-halogeenialkaanihapon läsnäollessa, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi ja/tai kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola muutetaan solvaatiksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on N°2 io o —. en3\/— °sn Ύ Jn) X C02CH2CH2 V-7 ™3\-0 jf T CH2XO) chX'' n^ch3
- 3 H 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on 1 )T co2ch2ch2.XÖ) · liuotin 25 «VW VcH2
- 3. J jossa liuottimena on bentseeni tai tolueeni.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on 33 8 5 4 91 ^\/N02 Γ i ^XZ-OU Y /7Λ · happo . chA~o/ XX ch-<o> CH./^ N CH, J H J jossa liuottimena on etanoli tai asetonitriili. 10 o. patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-( 4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli )etyyli-5-( 2, 2-dime-tyylipropyleenidioksifosfinyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihyd-ro-4-(2,3-dikloorifenyyli)-pyridiini-3-karboksylaatti, 15 3-[4-bis(4-fluorifenyyli)metyyli-l-piperatsinyyli]propyy- li-5-( 2,2-dimetyylipropyleenidioksifosfinyyli )-2,6-dimetyyli-l , 4-dihydro-4-( 2,3-dikloorifenyyli )pyridiini-3-karb-oksylaatti, 1- metyyli-2-(N-bentsyyli-N-fenyyliamino)etyyli-5-( 1,1,3,3- 20 tetrametyylipropyleenidioksifosf inyyli )-2, 6-dimetyyli-l, 4- dihydro-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3-karboksylaatti, 2- (N-bentsyyli-N-fenyyliamino)etyyli-5-( 1,1,3,3-tetrame-tyylipropyleenidioksifosfinyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihyd-ro-4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3-karboksylaatti, 25 l-metyyli-2-(N-bentsyyli-N-fenyyliamino)etyyli-5- [1(R),3(R)-dimetyylipropyleenidioksifosfinyyli]-2,6-dime-tyyli-1,4-dihydro-4-( 2,3-dikloorifenyyli )pyridiini-3-karb-oksylaatti, 2- (N-bentsyyli-N-fenyyliamino )etyyli-5- [1(R),3(R) -dimetyy-30 lipropyleenidioksifosfinyyli] -2, 6-dimetyyli-l, 4-dihydro- 4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3-karboksylaatti, . - 2-( N, N-difenyyliamino)etyyli-5- ( 2,2-dimetyylipropyleenidi- oksifosfinyyli )-2,6-dimetyyli-l, 4-dihydro-4-( 2,3-dikloori-fenyyli)pyridiini-3-karboksylaatti,
- 34 B 5 4 91 3-(4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli)propyyli-5-(2,2-dimetyylipropyleenidioksifosfinyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihydro-4- ( 2,3-dikloorifenyyli )pyridiini-3-karboksylaatti, 2-[4-bis(4-fluorifenyyli)metyyli-l-piperatsinyyli]propyy-5 li-5-( 2,2-dimetyylipropyleenidioksifosf inyyli )-2, 6-dime- tyyli-1,4-dihydro-4-( 2,3-dikloorifenyyli )pyridiini-3-karb-oksylaatti, 1- metyyli-2-(N-bentsyyli-N-fenyyliamino)etyyli-5-( 2,2-di-metyylipropyleenidioksifosf inyyli )-2, 6-dimetyyli-l, 4-di- 10 hydro-4-(2,3-dikloorifenyyli)pyridiini-3-karboksylaatti tai 2- (4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli )etyyli-5-(2,2-dime-tyylipropyleenidioksifosfinyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihyd-ro-4-(2-difluorimetoksifenyyli)pyridiini-3-karboksylaatti 15 tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti tai suolan solvaatti. 35 85491
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61011255A JPH0655751B2 (ja) | 1986-01-22 | 1986-01-22 | ジヒドロピリジンホスホン酸環状エステル |
| JP1125586 | 1986-01-22 | ||
| JP1275586 | 1986-01-23 | ||
| JP1275586 | 1986-01-23 | ||
| US06/851,158 US4885284A (en) | 1986-01-22 | 1986-04-14 | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester |
| US85115886 | 1986-04-14 | ||
| JP28015986 | 1986-11-25 | ||
| JP28015986 | 1986-11-25 | ||
| PCT/JP1987/000032 WO1987004439A1 (en) | 1986-01-22 | 1987-01-20 | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester |
| JP8700032 | 1987-01-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873503A FI873503A (fi) | 1987-08-12 |
| FI873503A0 FI873503A0 (fi) | 1987-08-12 |
| FI85491B FI85491B (fi) | 1992-01-15 |
| FI85491C true FI85491C (fi) | 1992-04-27 |
Family
ID=27455571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873503A FI85491C (fi) | 1986-01-22 | 1987-08-12 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0230944B1 (fi) |
| CN (1) | CN1016063B (fi) |
| AR (1) | AR248142A1 (fi) |
| BG (1) | BG60236B1 (fi) |
| DE (1) | DE3761662D1 (fi) |
| DK (1) | DK168821B1 (fi) |
| FI (1) | FI85491C (fi) |
| GR (2) | GR3000478T3 (fi) |
| HU (1) | HU196605B (fi) |
| IL (1) | IL81315A (fi) |
| WO (1) | WO1987004439A1 (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2528706B2 (ja) * | 1988-05-30 | 1996-08-28 | ゼリア新薬工業株式会社 | ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物 |
| CA1334752C (en) * | 1988-08-02 | 1995-03-14 | Ryozo Sakoda | Drug effect-enhancing agent for antitumor drug |
| JP2850376B2 (ja) * | 1988-08-02 | 1999-01-27 | 日産化学工業株式会社 | 抗癌剤薬効増強剤 |
| KR100457273B1 (ko) * | 1996-03-18 | 2005-04-08 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 에포니디핀염산염제제의제조방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59161392A (ja) | 1983-03-04 | 1984-09-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 |
| JPS6069089A (ja) | 1983-09-26 | 1985-04-19 | Nissan Chem Ind Ltd | ジヒドロピリジン−５−ホスホネ−ト誘導体およびその製造法 |
| DE3477669D1 (en) | 1983-09-26 | 1989-05-18 | Nissan Chemical Ind Ltd | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester |
| EP0141221A1 (en) | 1983-09-26 | 1985-05-15 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 1,4-Dihydropyridine-5-phosphonic acid ester |
| JPS60248693A (ja) | 1984-04-19 | 1985-12-09 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ピリジン誘導体及び製法 |
-
1987
- 1987-01-14 CN CN87100286.8A patent/CN1016063B/zh not_active Expired
- 1987-01-19 EP EP87100602A patent/EP0230944B1/en not_active Expired
- 1987-01-19 DE DE8787100602T patent/DE3761662D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-20 WO PCT/JP1987/000032 patent/WO1987004439A1/en active IP Right Grant
- 1987-01-20 HU HU87768A patent/HU196605B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-20 IL IL81315A patent/IL81315A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 AR AR87306539A patent/AR248142A1/es active
- 1987-08-03 BG BG080825A patent/BG60236B1/bg unknown
- 1987-08-12 FI FI873503A patent/FI85491C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-17 DK DK428087A patent/DK168821B1/da not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-05-07 GR GR90400281T patent/GR3000478T3/el unknown
- 1990-10-31 GR GR89300192T patent/GR890300192T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU589485B2 (en) | 1989-10-12 |
| GR890300192T1 (en) | 1990-10-31 |
| BG60236B2 (en) | 1994-01-24 |
| BG60236B1 (bg) | 1994-01-24 |
| FI873503A (fi) | 1987-08-12 |
| FI85491B (fi) | 1992-01-15 |
| HUT44570A (en) | 1988-03-28 |
| DK168821B1 (da) | 1994-06-20 |
| DK428087A (da) | 1987-08-17 |
| AR248142A1 (es) | 1995-06-30 |
| DK428087D0 (da) | 1987-08-17 |
| HU196605B (en) | 1988-12-28 |
| WO1987004439A1 (en) | 1987-07-30 |
| CN87100286A (zh) | 1988-01-13 |
| IL81315A (en) | 1991-11-21 |
| IL81315A0 (en) | 1987-08-31 |
| FI873503A0 (fi) | 1987-08-12 |
| GR3000478T3 (en) | 1991-06-28 |
| DE3761662D1 (de) | 1990-03-15 |
| EP0230944B1 (en) | 1990-02-07 |
| AU6763587A (en) | 1987-07-23 |
| EP0230944A1 (en) | 1987-08-05 |
| CN1016063B (zh) | 1992-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0165131B1 (ko) | 1,4-벤조티아제핀 유도체 | |
| JPH01316375A (ja) | ２―置換―４―置換―１，３―ジオキソラン類、それらの合成とそれらの使用 | |
| PT86120B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de n9-ciclopentil- adenina | |
| KR880002624B1 (ko) | 항우울증 작용을 가진 1,2,4-트리아졸론 화합물 및 그 제조방법 | |
| JPS6185362A (ja) | 新規ジアリール化合物 | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| FI91634B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0299349A2 (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0527081B1 (fr) | Nouvelles pipérazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4H-benzoxazine-1,3 ones-4 substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA1315283C (fr) | Amines tricycliques derivees du tetrahydro-5,6,7,8 naphto ¬2,3b| dihydro-2,3 furanne, et du tetrahydro-6,7,8,9 5h-benzocyclohepta ¬2,3b| dihydro-2,3 furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR960009427B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법 | |
| FI85491C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat. | |
| EP0141222A1 (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester | |
| HU176110B (en) | Process for producing thiourea- and guanidine derivatives | |
| JPH0379359B2 (fi) | ||
| KR900005956B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| EP0359377B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivative | |
| EP0257616A2 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| JPS6289662A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS63233992A (ja) | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類 | |
| US4596805A (en) | Substituted dioxopyridopyrimidines | |
| WO2005016885A2 (en) | COMPOUNDS WITH COMBINED CALCIUM CHANNEL BLOCKER AND β-ADRENERGIC ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST ACTIVITIES FOR TREATMENT OF HEART DISEASE | |
| KR940003362B1 (ko) | 디히드로피리딘-5-포스폰산 고리형 프로필렌 에스테르 | |
| EP0221720B1 (en) | Dihydropyridines | |
| EP0260605B1 (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NISSAN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. |