HU196605B - Process for producing cyclic propilene ester derivatives of dihydropyridine-5-phosphonic acid - Google Patents
Process for producing cyclic propilene ester derivatives of dihydropyridine-5-phosphonic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU196605B HU196605B HU87768A HU76887A HU196605B HU 196605 B HU196605 B HU 196605B HU 87768 A HU87768 A HU 87768A HU 76887 A HU76887 A HU 76887A HU 196605 B HU196605 B HU 196605B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- dihydropyridine
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 122
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 30
- -1 cyclic propylene ester Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LJODSGRIXRUPTG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridin-3-ylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1=CNC=CC1 LJODSGRIXRUPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 24
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 18
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N nicardipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- ISQGFMPRCDAJRT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ISQGFMPRCDAJRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 238000009863 impact test Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 229960002289 nicardipine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 3
- DVSHXLWNRCEDCW-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropylphosphonic acid Chemical compound CC(=O)CP(O)(O)=O DVSHXLWNRCEDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDRUEZFYBQSRAO-UHFFFAOYSA-N COC1(OCCCO1)[P+](=O)[O-] Chemical class COC1(OCCCO1)[P+](=O)[O-] MDRUEZFYBQSRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEFSXBPMNKAUDL-UHFFFAOYSA-N 1-iodopropan-2-one Chemical compound CC(=O)CI WEFSXBPMNKAUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDOZIOORNWBOI-UHFFFAOYSA-N 4-[morpholin-4-yl-(3-nitrophenyl)methyl]morpholine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(N2CCOCC2)N2CCOCC2)=C1 OKDOZIOORNWBOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ABAGNOHSGSJIOD-UHFFFAOYSA-N 5-(3-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ABAGNOHSGSJIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- DQBCYNXUNQECNM-SDXDJHTJSA-N C/C(=C(\CCN(CC1=CC=CC=C1)C2=CC=CC=C2)/C(=O)O)/N Chemical compound C/C(=C(\CCN(CC1=CC=CC=C1)C2=CC=CC=C2)/C(=O)O)/N DQBCYNXUNQECNM-SDXDJHTJSA-N 0.000 description 1
- JZZIEZSCFDWFFU-UHFFFAOYSA-N CC(COP(O)=O)=O Chemical compound CC(COP(O)=O)=O JZZIEZSCFDWFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 241000723554 Pontia occidentalis Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- BDWFYHUDXIDTIU-UHFFFAOYSA-N ethanol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CCO.OCC(O)CO BDWFYHUDXIDTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az 1,4-dihidropiridin-5foszfonsav új, ciklusos propilénészter-származékainak és e származékok gyógyászatilag elfogadható sóinak, továbbá az észter vagy a só szolvátjának előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületek legalább egyikét hatóanyagként tartalmazó, vérnyomáscsökkentő, illetve véredény (pl. koszorúsér, agyér) tágító hatású új gyógyászati készítmények előállítására.
A koszorúsér panaszok, agyér panaszok, magas vérnyomás, illetve szívaritmia kezelésére eddig is alkalmaztak 1,4-dihidropiridin n-5-foszfonsavésztereket, mert az ilyen szerek képesek inhibitálni a simaizmok* és a szívizmok kontrakcióját kalcium antagonista hatások folytán. Ilyen vegyületeket ismertetnek pl. a közzétett EP-O159O4OA, EP—0121117A, EP—0141222A és ΕΡ-0141221Λ sz. szabadalmi bejelentések, illetve a közzétett 60-069089 sz. japán szabadalmi bejelentés.
Kutatásaink során kifejlesztettünk az ismerteknél hatékonyabb új szánnazékokat.
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű vegyiileteknek, e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak, továbbá - akár e vegyületek, akár sóik szolvátjainak előállítására. E képletben
R‘,R2,R3,
R4, R5, R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X1 és X2 közül az egyik jelentése nitrocsöport, fluoratom, klóratom, difluor-metoxi- vagy trifluor-metilcsoport, míg a másik jelentése hidrogénatom vagy X1 és X2 jelentése egyaránt klóratom;
Y jelentése (1) általános képletű csoport, illetve — ha X1 jelentése hidrogénatom és X2 jelentése difluor-metoxiesoport vagy X1 és X2 jelentése egyaránt klóratom - Y jelentése lehet (2) általános képletű csoport is és az (1), illetve (2) általános képletekben
A jelentése 2—6 szénatomos alkiléncsoport; és Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben klóratommal vagy fluoratommal szubsztituált, mimellett az (1) általános képletben m jelentése 0 vágy 1-4 értékű egész szám.
Az (I) általános képletű vegyületek közül egyeseknek van optikai izomerje, illetve diasztereomerje; a találmány kiterjed ezen izomerek előállítására is.
A találmány tárgya továbbá eljárás vérnyomáscsökkentő, illetve véredény (pl. koszorúsér, agyér) tágító hatású gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy a találmány szerint előállított megfelelő (I) általános képletű vegyülete(ke)t vagy a megfelelő vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját, illetve a vegyület vagy sójának szolvátját, mint hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóval, hígítóval és/vagy egyéb adalékkal gyógyászati preparátummá kikészítjük.
A továbbiakban részletesebben szemléltetjük az (l) általános képletben feltüntetett szubsztituensek körét.
R1 —R6 jelentése egymástól függetlenül előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, η-propil-, illetve i-propilcsoport.
Az (1) képlet részképletét reprezentáló
R* R3 R5
I I I
- c - c - c i i !
R2 R4 R6 általános képletű csoport előnyösen ch3 h ch3 h ch3 η
III II!
_ c - C - C -, - C - C - C - vagy
III III
Cll3 II CII3 II Uí3 11 cii3 h cii3
Η Η H képletű csoport.
X1, illetve X2 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, klóratom, fluoratom, difluor-metoxi- vagy trifluor-metilcsoport, előnyösen hidrogénatom, nitrocsoport vagy klóratom.
A jelentése például —CHj CHj -CH2 Cl l2 C112 -,
CI12 Cfl2 CII2 CII2-,
-CHj -C112 - CHj Cl Ij - CHj -CH2-CH2-CH2-CHj-CHj-CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -C(CH3)2CHj- vagy -CH2C(CH3)2CH2
Előnyösen közülük A jelentése etíléncsoport, n-propiléncsoport vagy i-propiléncsoport.
Ar1 és Ar2 jelentése lehet pl. fenilcsoport, fluorfenilcsoport, klór-fenilcsoporí vagy diklór-fenilcsoport. közülük előnyös a fenilcsoport és a p-fluorfenilcsoport.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket (sóikat, szolvátjaikat) különböző módon állíthatjuk elő.
a-eljárás.
Az a-eljárás menetét általános áttekintésben az 1. folyamatábra szemlélteti, amelyben valamennyi szimbólum jelentése a már megadott.
Az acetonil-foszfonsav (a) általános képietfi cikli-23
196 605 kus propilénészter-származékát ismert eljárással állíthatjuk elő, pl. a D. W. White által a J. Am. Chem. Soc., 92, (1970) 7125—7135 oldalain leírt módon. Az
1. folyamatábrán látható, hogy ezt a köztiterméket úgy kaphatjuk, hogy a megfelelő (a-2) általános képletű 1-metoxi-l -foszfa-2,6-dioxa-ciklohexánszármazékot jód-acetonnal reagáltatjuk.
A találmány szerinti a-eljárásban úgy állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket, hogy a megfelelő (II) általános képletű kiindulási anyagot a megfelelő (III) általános képletű kiindulási anyaggal reagáltatjuk inért oldószerben, az 1. folyamatábrán mutatott módon. A (II) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy acetonil-foszfonsav megfelelő (a) általános képletű ciklusos észterét ismert módon reagáltatjuk egy benzaldehidszármazékkal. Hasonlóképpen könnyen állíthatjuk elő a (III) általános képletű vegyületet úgy, hogy a megfelelő karbonilszármazékot ammóniával reagáltatjuk. A (III) általános képletű kiindulási anyag a reakciórendszerben úgy képződhet, hogy egyszerűen összekeverjük a megfelelő karbonilszámrazékot az ammóniával és általában nincs is szükség a reakciótermék elkülönítésére.
Az inért oldószer lehet alkoholos, pl. metanol, etanol, propanol vagy izopropanol; éteres, pl. 1,2-dimetoxi-etán vagy tetrahidrofurán (továbbiakban: THF); aromás szénhidrogén, pl. benzol, toluol vagy xilol; nitriles oldószer, pl. acetonitril vagy benzonitril; amidos oldószer, pl. DAM, dimetil-formamíd (továbbiakban: DMF) vagy N-metil-pirrolidon; szulfoxidos oldószer, pl. dimetil-szulfoxid (továbbiakban; DMSO) vagy szulfolán; észteres oldószer, pl. etilacetát vagy butirol-aceton; vagy piridin.
A reakció hőmérséklet általában szobahőmérséklet és 200 °C közötti, előnyösen 60 és 140 °C közötti. A reakcióidő általában egy és egyszáz óra közötti, előnyösen öt és húsz óra közötti.
A totálszintézisben kapott (I) általános képletű célvegyüiet - a célvegyület konkrét szerkezetétől és az alkalmazott oldószertől függően - alkothatja a vegyület (VI) általános képletű szolvátját (lásd a p példát).
A célvegyület (IV) általános képletű sóját úgy kaphatjuk, hogy az (I) vagy (VI) általános képletű vegyületet inért oldószer jelenlétében savval reagáltatjuk. Savként alkalmazható az olyan, amely gyógyászatilag elfogadható sók képzésére alkalmas, pl. bidrogénklorid, kénsav, salétromsav, borostyánkősav, ecetsav vagy tejsav. Az (I) általános képletű célvegyület könnyebb tisztítása céljából más erős savak is alkalmazhatók, pl. lúdrogén-bromid, trifluor-ecetsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav vagy naftalínszulfonsav.
Az (Ϊ) általános képletű vegyület konkrét szerkezetétől is a sóképző reakcióban alkalmazott oldószer minőségétől függően egy (IV) általános képletű só helyett képződhet a megfelelő só (V) általános képletű szolvátj3 (lásd a 14. példát).
Már említettük, hogy a (VI) általános képletű vegyidet az (I) általános képletű vegyidet szolvátja. Az ilyen szolváthoz alkalmazott oldószerek közül említhető pl, a benzol és a toluol. Xilol szintén alkalmazható oldószerként az ilyen szobátokhoz.
A 2. folyamatábra szemlélteti, hogy pl. a (VI-1Toluol) képletű szobát úgy képződik, hogy a (11-1) képletű vegyületet a (ΙΪ1-1) képletű vegyülettel reagáltatjuk toluolban, majd a reakcióterméket kicsapatjuk. A (VI-l-Toluol) képletű szobát 1 mólnyi (1-1) képletű vegyület adduktuma 1 mólnyi toluollal. Ennek a szobáinak az oldhatósága toluolban — mintegy 0,02 tömeg%-os koncentráció és 20 °C hőmérséklet esetén rendkívül csekély; a toluolban oldódó szenynyezéseket ezért könnyen eltávolíthatjuk a reakciótermékből úgy, hogy a szolvátot kicsapatjuk a toluolos reakcióoldatból, majd toluollal mossuk. Külön előnye a módszernek, hogy így a szolvátot jó kitermeléssel különíthetjük el a toluolos reakcióoldatból azon már említett körülmény folytán, hogy a szobát toluolban való oldhatósága rendkívül csekély.
Ugyanakkor ez a (VI-1-Toluol) képletű szobát, mint köztitermék lehetővé teszi pl. az (1-1), (1V-1HC1) és (V-1-HC1-C2H5 OH) képletű vegyületek nagy tisztasággal való előállítását.
lía pl. egy (VI) általános képletű szolvátot előnyösen ctil-acetátból vagy etanolból — átkristályosítunk, oldószertől mentesen kaphatjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet. Ha a (VI-1-Toluol) képletű toluolos szolvátot etil-acetátból vagy etanolból átkristályosítjuk, az (1-1) képletű vegyületet kapjuk (lásd a 13. példát).
A (IV-1-HC1) képletű hidrogén-kloridos származék háromféle alakban, ti. α-, (3- és γ-alakban kristályosodik. A 15. és a 16. példákban e kristályformák közötti eltéréseket úgy szemléltetjük, hogy bemutatjuk az előállításukra végzett műveletek közötti eltéréseket; az eltérések röntgendiffrakciós spektrumaik eltérésében is megmutatkoznak. Gyógyászati hatásukat tekintve, nem találtunk különbséget a háromféle kristályformát képező módosulatok között.
b-, c-, d- és e-eljárások.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a b-eljárás szerinti előállítását a 3. folyamatábra, a c-eljárást a 4., a d-eljárást az 5. és az e-eljárást a 6. folyamatábra szemlélteti. A 3—6. folyamatábrákban szereplő valamennyi képletben a szimbólumok jelentése a már megadott, illetve a 6. folyamatábrán Z’ jelentése -O vagy -CHZ—.
Λ b-eljárásbnn a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet reagáltatjuk a megfelelő (Vili) általános képletű vegyülettel és a megfelelő (III) általános képletű vegyülettel (három kiindulási anyag).
A c-eljárásban a megfelelő (X) általános képletű vegyületet reagáltatjuk a megfelelő (XI) általános képletű vegyülettel (két kiindulási anyag).
A d-eljárásban a megfelelő (X) általános képletű vegyületet reagáltatjuk a megfelelő (VIII) általános képletű vegyülettel és a megfelelő (XII) általános képletű vegyülettel (három kiindulási anyag).
Az e-eljárásban a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet reagáltatjuk a megfelelő (ΠΙ) általános képletű vegyülettel és a megfelelő (IX) általános képletű vegyülettel (három kiindulási anyag) valamely a-halogén-alkánsav, pl. trifluor-ecetsav vagy monoklórecetsav jelenlétében.
196 605
Valamennyi (b-, c-, d-, e-) eljárásban - a célterméknek a (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagból való előállításához hasonlóan — inért oldószerben reagáltatjuk a kiindulási anyagokat. A célterrnék szerkezetétől és az alkalmazott oldószertől függően a reakciótermék lehet a céltermék (VI) általános képletű szolvátja is.
Már említettük, hogy a találmány szerint előállítható új hatóanyagok nemcsak a simaizmok és a szívizmok kontrakciójának az inhibitálására képesek - kalcium antagonisztikus hatásuk révén -, hanem vérnyomáscsökkentő hatással is alkalmazhatók, ha szájon át adjuk be. A találmány szerint előállítható új vegyületek így emlősök gyógykezelésénél jól használhatók koszorúséri, agyéri betegségek és magas vérnyomás esetében.
Λ találmány szerinti előállítható új hatóanyagok között vannak olyanok, amelyek orális beadáskor tapasztalt toxicitása megdöbbentően kismértékű.
Ugyanakkor nem várt mértékben hosszan tartó vérnyomáscsökkentő hatást figyeltünk meg a találmány szerint előállítható egyes új hatóanyagoknál.
Ennek megfelelően a találmány szerint előállíthatunk vérnyomáscsökkentő, illetve véredénytágító hatású gyógyászati készítményeket oly módon, hogy a találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületeket (azok gyógyászatilag elfogadható sóit, szolvátjait) gyógyászatilag elfogadható hordozóval, hígítóval és/vagy egyéb adalékkal gyógyászati preparátummá kikészítjük. Hasonlóképpen készíthető ezen hatóanyagokkal állatorvosi gyógyászati készítmény is, amikor is a hatóanyago(ka)t az állatorvosi gyógyászatban elfogadható hordozóval, hígítóval és/vagy egyéb adalékkal készítjük ki.
A készítményeket szájon át való beadás céljára kikészíthetjük pl. tabletta vagy kapszula alakjában; bőrön át való kezelés céljára kenőcs vagy tapasz alakjában; belégzéses beadás céljára aeroszol, illetve permetezhető oldat alakjában; továbbá injekcióként, pl. mint steril vizes oldat; vagy kúp alakjában végbélben és hüvelyben való alkalmazásra.
A találmány szerinti kompozíciókban az (1) általános képletű hatóanyagok szokásos tömegaránya 0,1 és 99,5 % közötti, előnyösen a tömegarány a kompozíció teljes tömegének 0,5 és 99,5 %-a között választható.
A találmány szerinti előállítható új vegyületek, illetve az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények más gyógyszerészeti, illetve állatorvosi hatóanyaggal kombinálva is alkalmazhatók, s különböző (I) általános képletű hatóanyagok is kombinálhatok egy készítményben.
Az (I) általános képletű vegyületek hatóanyagként! napi adagja függ a gyógyítandó betegség típusától és előrehaladottságától és a kezelendő beteg típusától (életkor, nem, érzékenység stb.). Intravénás beadás esetén a hatóanyag napi adagja általában testsúlykilogrammonkénti 0,0001-10 mg, előnyösen 0,0005-1 mg közötti. Szájon vagy bőrön át beadva, a napi adag általában testsúlykilogrammonkénti 0,001—100 mg közötti. Ha pedig végbélbe vagy hüvelybe kúp alakjában adjuk be, a hatóanyag testsúlykilogrammonkénti napi adagja általában 0,001-200 mg, előnyösen
0,005-100 mg közötti. Az így megválasztott napi adag beadható két vagy több részletre bontva, napszakonként is.
Az (!) általános képlelű vegyületeket (sóikat, szolvátjaikat) hatóanyagként tartalmazó fent említett gyógyászati készítmények a gyógyszergyártásban szokásos módon készíthetők és a hordozó és egyéb adalék is a szokásos módon választható.
A találmányt a továbbiakban részletesebben hatásvizsgálati, előállítási és kikészítési példák segítségéve! magyarázzuk, mimellett a találmány nem korlátozódik a példában szereplő egyedi vegyületekre, készítményekre.
1. hatásvizsgálati példa: a találmány szerint előállítható vegyületek gyógyászati hatékonysága
1.1. A vegyületek kalcium antagonista hatása
Tengerimalac vakbél nyúlványának - in situ - 10 mm hosszú szalagját 1 g terheléssel függesztjük fel 20 ml űrtartalmú szervfürdőben, amelyet fiziológiai sőoldattal töltünk (NaCI: 135 mM, KCl: 5 mM és egyéb).
Az oldatot 37 °C hőmérsékleten tartva, azon gázelegyet áramoltatunk át, amelynek összetétele: 95 % O2, 5 % CO2. A preparátumot ezután de polarizáljuk K+-ban dús oldattal (NaCI: 40 mM, KCl: 100 mM). 10 20 percig tartó kiegyenlítődés után a szervfürdő oldalához adott 10 mM CaCl2-dal kontrakciót idézünk elő, majd hozzáadjuk a hatóanyag-mintát. Az előidézett ernyedést a 10~4 M papaverinnel előidézett maximális ernyedés százalékában fejezzük ki, majd kiszámítjuk az 50 %-os ernyedéshez szükséges hatóanyag-koncentrációt, vagyis az ID50 (M) mutatót. Kiszámítjuk az ID50 értékek negatív logaritmusát [pIDS0 -log(ID50)] és az egyes hatóanyagoknál kapott plDS0 értékeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1,2. Vérnyomáscsökkentő hatás
A hatóanyagmintákat feloldjuk egy H2O-PEG 400 összetételű oldatelegyben, amelyben a víz és a PEG 400 térfogataránya 1:3, s az így kapott oldatot hímnemű spontán hipertenzív patkányoknak (SHR) adjuk be orálisan, majd megmérjük a szisztolés vérnyomást a hatóanyagminta beadásától sámított 2, 4, 6 és 8 óra múlva a Natsume Seisakusho által készített, KN-210-T típusjelű készülékkel (tail-cuff method). Mindegyik mérés előtt a patkányokat öt percen át 50 °C-ra melegítjük. Még a beadást követő 8. óra után végzett méréskor is tapasztalható volt a vérnyomáscsökkentő hatás. Az eredményeket a 2, táblázat mutatja.
Ellenőrzésképpen meghatároztuk az elővizsgálat nélkül közzétett 69089/1985. sz. japán szabadalmi bejelentésben ismertetett két I .d-dihidropiridin-zármazék hatékonyságát is, amelyeket EV1, illetve EV2 jelöléssel szerepeltetünk a 2. táblázatban; rzerkezésükét az (EV) általános képlet mutatja: a képletben Y’
196 605 jelentése az EV1 esetében metilcsoport, az EV2 esetében 2-(N-benzil-N-metil-amino)-etilcsoport. Az egybevetés azt mutatja, hogy a mi találmányunk szerint előállított új vcgyillcteknck mind a gyógyászati hatékonysága, mind e hatékonyság tartóssága felülmúlja az (EV) általános képletű vegyületekét.
2. hatásvizsgálati példa: Mérgező hatás vizsgálata hetes, ddY törzsbeli hím egerekből 3 -5 egyedet magában foglaló csoportokat képezünk és a 0,5 %-os m etil-cellulóz oldatban szuszpendált hatóanyagmintákat — csoportonként eltérő adagolásban - orálisan beadjuk a ddY törzsbeli hím egereknek.
A beadástól számított hét nap eltelte után az adagolás szerinti egyedi csoportokban elpusztult egerek számából Litchfield-Wilcoxon módszerével meghatározzuk a félhalálos dózist, LD50. Az eredményeket ugyancsak az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
A találmány szerint előállított vegyületek kalcium . antagonista hatása és az LDS0 mutató
| V e gy ü 1 e t | pIDS0 | LD50 [mg/kg] |
| 1. pld. sz. vegyület hidrogén-kloridja | 8,17 | >600 |
| 2. pld. sz. vegyület di(hidrogén-k!orid)ja | 7,01 | >400 |
| 3. pld. sz. vegyület di(hi drogén-klorid)j a | 6,34 | >400 |
| 4. pld. sz. vegyület hidrogén-kloridja | 6,90 | >300 |
| 5. pld. sz. vegyület hidrogén-kloridja | - | >300 |
| 6. pld. sz. vegyület hidrogén-kloridja | 6,98 | >300 |
| 7. pld. sz. vegyület hidrogén-kloridja | 8,17 | >600 |
| 8. pld. sz. vegyület hidrogén-kloridja | 7,21 | - |
| 9. pld. sz. vegyület dí(hidrogén-klorid)ja | 7,19 | - |
| lOpld. sz. vegyület di(hidrogén-klorid)ja | 6,76 | - |
| 11. pld. sz. vegyület hidrogén-kloridja | 6,66 |
2. táblázat
| Vizsgált vegyület | Adag [mg/kg | Vérnyomáscsökkentő hatás [%| | |||
| 2 óra | 4 óra | 6 óra | 8 óra | ||
| EV1 | 60 | 22 | 9 | 3 | |
| EV2 | 30 | 18 | 7 | 6 |
(JV-l-HCI)
| 1. pld. sz. vegy. hidrogén-kloridja | 10 | 14 | 32 | 27 | 15 |
| 2. pld. sz. vegy. di(hidrogén-klorid)ja | 10 | 15 | 29 | 37 | 26 |
| 3. pld. sz.. vegy. di- (hidrogén-kioridjjja | 15 | 19 | 33 | 34 | 29 |
| 4. pld. sz. vegy. hidrogén-kloridja | 20 | 16 | 38 | 37 | 22 |
| 5. pld. sz. vegy. hidrogén-kloridja | 10 | 32 | 40 | 37 | 10 |
| 6. pld. sz. vegy. hidrogén-kloridja | 10 | 12 | 18 | 28 | 15 |
| 7. pld. sz. vegy. hidrogén-kloridja | 15 | 27 | 31 | 34 | 17 |
| 8. pld. sz. vegy. hidrogcn-kloridja | 5 | 7 | 23 | 23 | 14 |
| 9. pld. sz. vegy. dirin drogén -kló ri d)j a | 10 | 8 | 17 | 29 | 21 |
| iO. pld. sz. vegy. di(hidrogén-klorid)ja | 15 | 28 | 36 | 33 | 26 |
| 1. pld. sz. vegy hidrogén-kloridja | 10 | 15 | 33 | 35 | 30 |
| i2. pld. sz. vegy. di(hidrogén-klorid)ja | 20 | 15 | 23 | 10 | 1 |
A fent leírt hatásvizsgálatokat részletesebben végeztük a 15. előállítási példa szerint kapott (1V-1-HC1) képletű vegyülettel, amely az 1. előállítási példa szerint előállított vegyület hidrogén-kloridja. Azt találtuk, hogy ennek a vegyületnek a gyógyászati hatása egészen kiemelkedő.
1. A vérnyomáscsökkentő hatás lassan indul, majd nagyon hosszantartó.
2. 10 napon át ismétlődő beadások során a hipotenzív hatás mértéke számottevően nem változik.
3. Nagymértékű az érszelektivitás a szívizommal szemben és szinte semmilyen hatást nem fejt ki a szív kontrakciós erőivel szemben.
4. Kicsi a mérgező hatása.
5. Vizelethajtó és nátriuretikus hatást fejt ki.
A találmány szerint előállítható új, (1V-1-HC1) képletű vegyület így kiemelkedő gyógyászati hatású vérnyomáscsökkentő szer.
Hasonló a hatékonysága a találmány szerint előállított új, (V-I-HCI-C2H5 OH) képletű vegyületnek.
196 605
3. hatásvizsgálati példa: Vérnyomáscsökkentő hatás
Oldatokat készítünk egyfelől a 15. előállítási példa szerint készített γ-kristályformájű vegyülettel, másfelől az ellenőrző vegyületként alkalmazott Nikardipinhidrogén-kloriddal; az oldószer PEG 400 és víz 2:1 térfogatarányú elegye. A hatóanyagmintákat orálisan beadjuk hírnnemű spontán bipertcnzív patkányoknak (SHR), testsúlykilogranunonként 10 mg-nyi hatóanyagadaggal. Az 1.2. hatásvizsgálati példaként ismertetett módon vizsgáljuk a vérnyomáscsökkentő hatást, azzal az eltéréssel, hogy a szisztolés vérnyomás méréséhez a Riken Kaihatsu által készített PS 100 típusjelű készüléket alkalmazzuk és hatóanyagadagonként 8 patkányból álló csoportokat vizsgálunk; a szisztolés vérnyomást egyébként egyező módon (tail-cuff) mérjük, mégpedig a beadás előtt, majd a beadást követő 2, 4, 6, 8, 10 és 24 óra eltelte után.
Az 1. ábra szemlélteti a 15. pld. szerinti, γ-kristályformájú vegyület (továbbiakban: A vegyület), illetve a Nikardipin-liidrogén-klorid ellenőrző vegyület vérnyomáscsökkentő hatását. Látható, hogy az A vegyület vérnyomáscsökkentő hatása lassabban indul, de hosszantartóan nagyobb a hatása, mint az ellenőrző vegyületé.
4. hatásvizsgálati példa: Érszelektivitás
4.1. Az érrendszeri simaizmokra gyakorolt hatás mM kálium-kloriddal kontrakciót indukálunk nyúl mellkasi főütőerének szalagjában és vizsgáljuk egyfelől az A vegyülettel, másfelől Nifedipin-nel, illetve Nifedipin-hidrogén-kloriddal elérhető véredénytágító hatást. Azt tapasztaljuk, hogy az A vegyület hatása jóval lassabban indul, s ugyancsak igen lassú az A vegyülettel előidézett véredénytágító hatásból való visszaállás, miután a szalagokat K+-ban dús oldattal kimostuk.
További lépésben a szalagokat pre-inkubáljuk a vizsgált hatóanyaggal, mielőtt K+-ban dús oldatban CaCl2-dal kontrakciót indukálnánk bennük és vizsgáljuk a pre-inkubáció kontrakciót inhibitáló hatását az A vegyület, Nifedipin és Nífedipin-hidrogén-klorid esetében, A pre-inkubáció időtartamának megnövelése az A vegyület esetében megnövelte az inliibitáló hatást. A 3. táblázat mutatja a mért pA2 értékeket.
3. táblázat
| Vegyület | A mért pA2 értékek a vizsgált hatóanyagokkal végzett pre-inkubáció időtartamának függvényében |
| 1 óra 3 óra 6 óra | |
| A vegyület Nifedipin Nifedipin-HCl | 8,63 9,17 9,33 8,60 9,68 - 9,70 |
Λ 3. táblázat adatai alapján a következők állapíthatók meg.
Az A vegyület erős kalcium antagonista hatást fejt ki az érrendszeri simaizmokra, s várható, hogy az értágító hatást illetően az A vegyületnél megfigyelt nagyon lassú indulás és a nagyon lassú visszaáliás e szer vérnyomáscsökkentő hatásában is lassú indulást és hosszan tartó hatást eredményez.
4.2. A szívizomra gyakorolt hatás
Ilim tcngerimalac szívpitvarát használjuk. A jobb pitvart szabadon hagyjuk, a bal pitvart villamosán gerjesztjük. A 4. táblázat mutatja a szívciklus (HR) %-os csökkenését a jobb pitvarban és a kontrakciós erő (CF) %-os csökkenését a bal pitvarban, a hatóanyagminta alkalmazását három órával követően.
4. táblázat
| Vegyület | Szívciklus | Kontr. erő | ||
| Adag (M) | Csökk. [%1 | Adag (M) | Csökk. [%1 | |
| A vegyület | io-9 10-® | 11,6 60,4 | 106 | 23,1 |
| Nikardipin-HCl | !0-9 10'8 | 11,3 50,0 | 10'7 106 | 43,5 80,2 |
A fenti vizsgálati eredmények alapján a következő állapítható meg.
1. Az A vegyület negatív kronotróposhatásának szintje közei megegyezik a Nikardipin-HCl hatékonyságával. Ugyanakkor az A vegyület negatív inotrópos hatásának szintje több mint 10-szeresen kisebb, mint a Nikardipin-HCI-é.
2. Az A vegyületnek nagy az érszelektivitása és szinte semmilyen hatást nem fejt ki a szív kontrakciós erejére.
5. hatásvizsgálati példa: Mérgező hatás
Négy hetes ddY törzsbeli hím egereket (továbbiakban: ddY egerek) és hat hetes hím Sprague-Dawley törzsbeli patkányokat (továbbiakban: SD patkányok) alkalmazunk. A hatóanyagmintákat 0,5 %-os metilcellulóz oldatban szuszpendáijuk és mind az egereknek, mind a patkányoknak orálisan adjuk be. 7 nappal a beadás után vizsgáljuk az állatok állapotát. Az eredményeket az 5. táblázat mutatja.
Az 5. táblázatból látható, hogy az A vegyület mérgező hatása jóval kisebb, mint a Nikardipin-BCl-é.
I
-611
196 605
5. táblázat
| Vizsgált állatok | Adag [mg/kg] | Elpusztult állatok Vizsgált állatok | |
| A vegyület | Nikardipin- HC1 | ||
| ddY egerek | 300 | 0/3 | 0/3 |
| ddY egerek | 424 | 0/3 | 1/3 |
| ddY egerek | 600 | 0/3 | 3/3 |
| SD patkányok | 600 | 0/5 | 2/5 |
| SD patkányok | 1200 | 0/5 | 2/5 |
| SD patkányok | 2400 | 0/5 | 5/5 |
6. hatásvizsgálati példa: Vizelethajtó hatás
Tíz-tizenegy hetes hím SHR patkányokat 18 órán át böjtölte tünk, s orálisan beadjuk a hatóanyagmintákat, majd a beadást közvetlenül követően orálisan beadunk testsúlykilogrammonkénti 25 ml 0,9 %-os nátrium-klorid oldatot. Ezután mindegyik patkányt anyagcsere-keírecbe helyezzük, s tíz órán át gyűjtjük a vizeletet. A vizelet elektrolitjét (Na*) lángfotométerrel méijük (Hiranuma Seisakusho készítménye, típusjele: FPF-3A). Az eredményeket a 6. táblázat mutatja.
6. táblázat
| Hatóanyag- minta | Adag [mg/kg] | A vizelet mennyisége [ml/ patkány] | A vizelet Na tartal[mEq/ patkány] |
| Nem volt | 4,7 | 0,73 | |
| A vegyület | 10 | 7,9 | 1,02 |
| A vegyület | 20 | 15,3 | 1,25 |
| Furosemid | 20 | 7,7 | 1,02 |
A 6. táblázatból kitűnik, hogy az A vegyület az ismert diuretikumhoz, a Furosemidhez képest erősebb vizelethajtó és natriuretikus hatást fejt ki.
A továbbiakban előállítási példákat ismertetünk. 1. példa
- (N - Benzil - N feníl-amino)-etil - 5 -(2,2-dimetil-propilén-dioxi-foszfinil) - 2,6 - dimetil -1,4 - dihidro -4(3nitro-fenil)-piridin-3-karboxilát előállítása.
(1-1) képlet
1.1. példa (a-eljárás)
14,7 g 2,2-dimetil-propilén-a-(3-nitro-benzilidén)· acetonil-foszfonátot és 13,4 g 2-(N-benzil-N-fenilamino)-etil-3-amino-krotonátot feloldunk 50 ml toluolban és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával tíz órán át forraljuk. Ezután a csapadékot kiszűrjük és etil-acetáírói áíkristályosítjuk; az (1-1) képletű vegyületet kapjuk sárga kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 155—156 °C. Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a 7. táblázatban 2-12. sorszámmal szereplő vegyületeket (2-12. példák). A 7. táblázatban megadjuk jellemző adataikat és tömegspektrumaik adatait.
1.2. példa (b-eljárás)
2,1 g 2,2-dimetil-propilén-acetonil-foszfonátot, 1,5 g 3-nitro-benzaldehidet és 3,1 g 2-(N-bcnzil-N-fenilamino)-etiI-3-amino-krotonátot feloldunk toluolban és az oldatot visszalólyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk; a terméket etil-acetátról átkristályosítjuk, így az (1-1) képletű vegyületet kapjuk.
1.2. példa (e-cljárás)
2,1 g 2,2-dimetil-propilén-2-amino-l-propenil-foszfonátot és 4,4 g 2-(N-benzil-N-fenil-amino)-etil-a(3-nitro-benzilidén)-acetoacetátot feloldunk toluolban és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk; a terméket etil-acetátról átkristályosítjuk, így az (1-1) képletű vegyületet kapjuk.
1.4. példa (d-eljárás)
2,1 g 2,2-dimetil-propilén-2-amino-l-propenil-foszfonátot, 1,5 g 3-nitro-benzaldehidet és 3,1 g 2-(NbenziI-N-fenil-amino)-etil-acetoacetátot feloldunk tokióiban és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ki desztilláljuk és a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk; a terméket etil-acetátról átkristályosítjuk, így az (1-1) képletű terméket kapjuk.
1.5. példa (e-eljárás)
2,1 g 2,2-dimetil-propiién-acetonil-foszfonátot, 3,1 g 4,4’[(3-nitro-fenil)-metilénJ-biszmorfolínt és 3,1 g 2 - (N - benzil -N-fenil-aniino)-etil-3-amino-krotonátot feloldunk toluolban, majd 2,3 g trifluor-ecetsavat csepegtetünk tíz perc alatt az oldathoz, amelyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával két órán át forralunk. Ezután az oldatot vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az oldószert. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, majd etil-acetátról átkristályosítjuk; így az (1-1) képletű vegyületet kapjuk.
-713
193 605
-815
196 605
13- példa g 2,2-dimetil-propilén-a-(3-nitro-benzÍiídén)acetonil-foszfonátot és 11,9 g 2-(N-benzil-N-fenilamino)-étil-3-amino-krotonátot feloldunk 100 g tokióiban és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával két órán át forraljuk, közben a képződő vizet azeotróp dehidratálással elvonva. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre Kötjük, így kristályos alakban a (VI-1Toluol) képletű vegyületet kapjuk, amely az (1-1) képletű 2-(N-benzil-N-fenil-amino)-etil-5-(2,2-dimetilpropilén-dioxi-foszfmil)-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3 nitro-fenil)-piridin-3-karboxilát szolvátja 1 mólnyi toluollal. A kristály sárga színű, mennyisége 23,6 g (kitermelés: 85 %).
Azt találjuk, hogy az (1-1) képletű vegyület benzollal is képezhet szolvátot.
Amikor az így kapott szolvátokat etil-acetátról vagy etanolról átkristályosítjuk, az (1-1) képletű vegyületet oldószertől (toluoltól vagy benzoltól) mentes állapotban kapjuk. Λ szabad vegyület olvadáspontja 156-158°C.
NMR-spektruma (CDC13):
δ: 0,66 (3H, s); 0,99 (2H, s); 2,25 (3H, s); 2,3 (3H, d, J=2,5 Hz); 3,5 -3,7 (4H, m); 4,1 - 4,4 (4H, m); 4,51 (2H, s); 4,9 (Hl, d, J=I0,9 Hz); 6,47 (1H, d, J=4,2 Hz); 6,67 (3H, m); 7,1 -7,35 (8H, m); 7,58 (1H, d, J=6,6 Hz); 7,96 (1H, m); 8,07 (1H, t, J=l,9Hz).
14. példa
A 13. példa szerint előállított 193,1 g (VI-l-Toluol) képletű szolvátot forralás közben feloldunk 996 g etanolban, majd hozzáadunk 51 g 21 %-os hidrogénklórid etanolos oldatot. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük; így 185,2 g (kitermelés: 97,2 %) (V-lHC1-C2H5OH) képletű szolvátot kapunk, amely a hidrogén-kloridos vegyület adduktuma 1 mólnyi etanollal.
A termék sárga kristályos alakú, olvadáspontja 149-155 °C (bomlási hőfok).
15. példa
A 13. példa szerint előállított 135 g (VI-l-Toluol) képletű toluolos szolvátot forralás közben feloldunk 783 g acetonban, majd lassan hozzácsepegtetünk 21,4 g 35 %-os hidrogén-kloridos oldatot. A csepegtctés befejezése után a reakcióoldatot szobahőmérsékletre hűtjük; így 121,6 g (kitermelés: 97,6 %) γ-kristályformájú, (IV-1-HC1) képletű vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 149156 °C (bomlást hőfok); a kristály tűszerű, zöldessárga színű.
Az így kapott (IV-l-HCl) képletű vegyületet feloldjuk etanol és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyében, majd az oldószert kidesztilláljuk. A maradékot feloldjuk acetonban és szobahőmérsékleten állni hagyjuk; így a (IV-l-HCl) képletű vegyület a-kristályfonnájú módosulatát kapjuk. Ha ezt a vegyületet hevítjük, 70 °C hőmérsékleten átalakul e vegyület 0-kristályformájú módosulatává.
16. példa
A 13. példa szerint előállított 7,24 g (VI-l-Toluol) képletű toluolos szolvátot forralás közben feloldjuk 30 g acetonitrilben, majd hozzáadunk az oldathoz 2 g 35 %-os hidrogén-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és öt órán át állni hagyjuk; 4,52 g (kitermelés: 63,8 %) terméket kapunk, amely a (IV-l-HCl) képletű hidrogén-kloridos vegyület (V-1-HC1-CH3CN) képletű — 1 mólnyi aceíonitrillel képződő — szolvátja.
A termék sárga kristályos alakú, olvadáspontja 149-156 °C (bomlási hőfok).
Ezt a vegyületet hevítjük, 70 °C hőmérsékleten elvonjuk az acetonitrilt és 0-alakú kristályos terméket kapunk.
17. példa
A (IV-l-HCl) képletű vegyüld konverziója (V-l11CI.-C2 II5 OH) képletű vegyületté.
200 g (IV-l-HCl) képletű vegyületet forralás közben feloldunk 800 g etanolban, majd az oldatot szobahőmérsékleten britjük. A kivált kristályokat kiszűrjük és 80 g etanollal mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk 60 °C hőmérsékleten négy órán át; így 205,4 g (kitermelés: 96,3 %) (V-1-HCI-C2H5 ’) képletű vegyületet kapunk.
18. példa
Az (I-I) képletű vegyüld konverziója (V-1-HC1C2H5 OH) képletű vegyületté.
168,6 g (1-1) képletű vegyületet forralás közben feloldunk 2500 g etanolban, majd hozzáadunk 51 g 2^ %-os (HCI C2 H5 OH)-oIdatot. A reakcióoldatot szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük és csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten négy órán át szárítjuk: így 183 g (kitermelés: 96 %) (V-1-IICI-C2115ΟΙI) képletű vegyületet kapunk.
A továbbiakban a gyógyszerkészítmények formálására adunk példákat.
Tabletta (a recept mennyiségi adatai 1000 tablet-
| tára vonatkoznak: | |
| Hatóanyag (az A vegyület vagy pedig a 2. pld. sz. vegyidet HCI-ja) | 20,0 g |
| Laktóz | 70,0 g |
| Tengeri keményítő | 25,0 g |
| Kristályos cellulóz por | 25,0 g |
| Poli(vinil-pirroJidon) | 8,0 g |
| Magnézium-sztearát | 2,0 g |
Összesen: 150,0 g
-917
196 305
A felsorolt komponenseket ikerkagylós keverőbe töltjük és egyenletes eleggyé keverjük. Az elegyből közvetlen sajtolásos módszerrel 150 mg tömegű tablettákat sajtolunk.
Kapszula (a mennyiségi adatok 1000 kapszulára vonatkoznak):
Hatóanyag (az A vegyület vagy pedig a 2. pld. sz. vegyület HCl-ja) 20 g
Tengeri keményítő 65 g
Kristályos cellulóz por 60 g
Magnézium-sztearát 5 g összesen: 150 g
A komponenseket ikerkagylós keverőbe töltjük és egyenletes keveréket készítünk, majd 150 mg-os adagokat kemény zselatin kapszulákba töltünk.
Por:
Hatóanyag (az A vegyület vagy pedig a 2. pld. sz. vegyidet HCl-ja) I g
Laktóz 88 g
Kristályos cellulóz por 10 g
Metil-cellulóz 1 g
Összesen: 100 g
A komponenseket ikerkagylós keverőbe töltjük és porított egyenletes keveréket készítünk.
Szirup (2 %-os koncentráció):
Hatóanyag (az A vegyület vagy pedig a 2. pld. sz, vegyület HCl-ja) 2,0 g
Cukor 30,0 g
Glicerin 5,0 g lllatosítószer 0,1 g %-os etanol 10,0 g
Metil-p-hidroxi-benzoát 0,03 g
Desztillált víz (amennyi kell a 100,0 g össztömeghez).
Az illatosítószert feloldjuk a glicerin és az etanol elegyében; a cukrot és a hatóanyagot (pl. az 1. pld. sz. vegyület HCl-ját) feloldjuk 50 g meleg vízben, majd az oldatot lehűtjük, hozzáadjuk az illatosítószert tartalmazó etanol-glicerines oldatot, s a benzoátszármazékot, végül a kapott elegyhez annyi vizet töltünk, hogy az össztömeg 100,0 g-nyi legyen.
Claims (5)
1. Eljárás az l,4-dihidropiridin-5-foszfonsav új, (I) általános képletű ciklusos propilénészter-származékai10 nak és c származékok gyógy ásza ti lag elfogadható sói nak, továbbá az észter vagy a só szolvátjainak előálli tására, amely képletben
R',R2,R3,
R4, R5, R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X1 és X2 közül az egyik jelentése nitrocsoport, fluoratom, klóratom, difluor-metoxi- vagy trifluormetilcsoport, míg a másik jelentése hidrogénatom vagy X1 és X2 jelentése egyaránt klóratom;
Y jelentése (1) általános képletű csoport, illetve — lsa X’ jelentése hidrogénatom ésX2 jelentése difluor-metoxiesoport vagy X1 és X2 jelentése egyaránt klóratom - Y jelentése lehet (2) általános képletű csoport is és az (1), illetve (2) általános képietekben
A jelentése 2—6 szénatomos alkiiéncsoport; és Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben klóratoinnial vagy fluoratommal szubsztituált, mimellett az (1) általános képletben m jelentése 0 vagy 1-4 értékű egész szám, azzal jellemezve, ltogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - R*, R2,
R3, R4, R5, R6, X1, X2 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (111) általános képletű vegyülettel Y jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk; vagy
b) egy (VÍI) általános képletű vegyületet - R1,
R2, R3, R4, Rs, R6 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VIII) általános képletű vegyülettel - X1 és X2 jelentése a tárgyi körben megadott - és egy (III) általános képletű vegyülettel - Y jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk; vagy
c) egy (X) általános képletű vegyületet - R1, R2,
R3, R4, Rs, R6 jelentése a tárgyi körben megadott egy (XI) általános képletű vegyülettel — X1, X2, Y jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk; vagy
d) egy (X) általános képietű vegyületet - R1, R2,
R3, R4, R5, R6 jelentése a tárgyi körben megadott egy (VIII) általános képletű vegyülettel - X1 és X2 jelentése a tárgyi körben megadott - és egy (XII) általános képletű vegyülettel - Y jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk; vagy
e) egy (Vll) általános képletű vegyületet — R1,
R2, R3, R4, R5, R6 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (IX) általános képietű vegyülettel - X1 és X2 jelentése a tárgyi körben megadott és 27 jelentése oxiesoport vagy metiléncsoport - és egy (III) általános képletű vegyülettel - Y jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk;
és ha az a-, b-, c-, d- vagy e-eijárásban kapott reakciótermék szabad alakú (1) általános képletű vegyület, azt kívánt esetben annak sójává, illetve a szabad alakú vegyületnek vagy sójának szoivátjává konvertáljuk, míg ha a reakciótermék az (I) általános képietű vegyület sója, azt kívánt esetben a szabad alakú vegyületté vagy a só szoivátjává konvertáljuk, míg ha a
-1019
196 605 reakciótennék szolvát alakú, azt kívánt esetben az (!) általános képletű szabad alakú vegyületté vagy e vegyület sójává konvertáljuk.
(Elsőbbség: 1987. 01.20.)
2. Eljárás az l,4-dihidropiridin-5-foszfonsav új, az (I) általános képlet körébe tartozó (1-1) képletű propilénészterszármazékának és e származék gyógyászatilag elfogadható sóinak, továbbá az észter vagy a só szolvátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (11-1) képletű vegyületet egy (111-1)képletű vegyülettel reagáltatunk és kívánt esetben a szabad alakban kapott reakcióterméket annak sójává vagy a szabad alakú vegyület vagy sója szolvátjává konvertáljuk, míg a szolvát alakjában kapott reakcióterméket kívánt esetben a szabad alakú vegyületté vagy annak sójává konvertáljuk.
(Elsőbbség: 1986. 11. 25.)
3. Eljárás az l,4-dihidropiridin-5-foszfonsav új, (I) általános képletű ciklusos propilénészter-származékainak és e származékok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, amely képletben
P?,R2,R3,
R4, R5, R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos aíkilcsoport;
X1 és X2 közül az egyik jelentése nitrocsoport, fluoratom, klóratom, dífluor-metoxi- vagy trifluormetiJcsoporí, míg a másik jelentése hidrogénatom vagy X* és X2 jelentése egyaránt klóratom;
Y jelentése (1) általános képletű csoport, illetve — ha X1 jelentése hidrogénatom és X2 jelentése difluor-metoxiesoport vagy X1 és X2 jelentése egyaránt klóratom - Y jelentése lehet (2) általános képletű csoport is és az (1), illetve (2) általános képletekben
A jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport; és Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben klóratommal vagy fluoratommal szubsztituált, mimellett az(l)általános képletben m jelentése 0 vagy 1-4 értékű egész szám, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - R*, R2, R3, R4, Rs, R6,X' ésX2 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (Hl) általános képletű vegyülettel - Y jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk és a reakcióterméket kívánt esetben annak sójává konvertáljuk.
(Elsőbbsége; 1986. 04.14.)
4. igénypont szerint előállított legalább egy vegyüle_ tét, amely az l,4-dihidropiridin-5-foszfonsav valamely (I) általános képletű — R1, R2, R3, R4, R5,
R6, X1, X2, Y jelentése a 4. igénypontban megadott - ciklusos propilénészter-származéka vagy az észterszármazék gyógyászatilag elfogadható sója, a
10 gyógyszergyártásban szokásos hordozóval és/vagy hígítószerrel és/vagy egyéb adalékanyaggal gyógyászati preparátummá kikészítjük.
(Elsőbbség: 1986.01.23.)
15 10. Eljárás vérnyomáscsökkentő, illetve véredény (pl. koszorúsér vagy agyér) tágító hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az
4. Eljárás az l,4-dihidröpiridin-5-foszfonsav új, (I) általános képletű ciklusos propilénészter-származékainak és e származékok gyógy ásza tilag elfogadható sóinak előállítására, amely képletben rj,r2,r3,
R4, Rs, R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatoinos aíkilcsoport;
X1 és X2 közül az egyik jelentése nitrocsoport, kióraíom vagy trifluor-metilcsoport, míg a másik jelentése hidrogénatom vagy X* ésX2 jelentése egyaránt klóratom;
Y jelentése (1) általános képletű csoport, amely képletben
A jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport;
Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport; és in jelentése 0 vagy 1 -3 értékű egész szám, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - R1, R2, R3, R4, R5, R6, X* és X2 jelentése a tárgyi körben megadott ~ egy (III) általános képletű vegyülettel — Y jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk és a reakcióterméket kívánt esetben annak sójává konvertáljuk.
(Elsőbbsége: 1986.01.23.)
5. Eljárás az l,4-dihidropiridin-5-foszfonsav új, (1) általános képletű ciklusos propilénészter-származékainak és e származékok gyógyászatiig elfogadható sóinak előállítására, amely képletben
R',R2, R3,
R4, Rs, R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos aíkilcsoport és legalább kettőnek közülük a jelentése hidrogénatom;
X1 és X2 közül az egyik jelentése difluor-metoxiesoport, míg a másik jelentése hidrogénatom vagy X1 és X2 jelentése egyaránt klóratom;
Y jelentése (2) általános képletű csoport, amely képletben
A jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport; és Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben fluoratommal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület - R1, R2, R3, R4, Rs, R6, X* és X2 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - Y jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk és a reakcióterméket kívánt esetben annak sójává konvertáljuk.
(Elsőbbség: 1986. 01. 22.
6. Eljárás vérnyomáscsökkentő, illetve véredény (pl. koszorúsér vagy agyér) tágító hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított legalább egy vegyületet, amely az l,4-dihidropiridin-5-foszfonsav valamely (1) általános képletű - R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, Y jelentése az 1. igénypontban megadott ciklusos propilénészter-származéka vagy az észterszármazék gyógyászatiig elfogadható sója vagy az észterszármazéknak, illetve sójának szolvátja, a gyógyszergyártásban szokásos hordozóval és/vagy egyéb adalékanyaggal gyógyászati preparátummá kikészítjük.
(Elsőbbség. 1987.01.20.)
7. Eljárás vérnyomáscsökkentő, illetve véredény (pl. koszorúsér vagy agyér) tágító hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2.
-1121
196 605 igénypont szerint előállított legalább egy vegyületet, amely az l,4-dihidropiridin-5-foszfonsav valamely (I) általános képletű - R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, Y jelentése a 2. igénypontban megadott - ciklusos propilénészter-származéka vagy az észterszármazékok gyógyászatilag elfogadható sója vagy az észterszármazéknak, illetve sójának szolvátja, a gyógyszergyártásban szokásos hordozóval és/vagy hígítószerrel és/vagy egyéb adalékanyaggal gyógyászati preparátummá kikészítjük.
(Elsőbbség: 1986. 11.25.)
8. Eljárás vérnyomáscsökkentő, illetve véredény (pl. koszorúsér vagy agyér) tágító hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított legalább egy vegyületet, amely az l,4-dihidropiridin-5-foszfonsav valamely (I) általános képletű — R1, R2, R3, R4, R5,
R6, X1, X2, Y jelentése a 3. igénypontban megadott - ciklusos propilénészter-származéka vagy az észterszármazék gyógyászatilag elfogadható sója, a gyógyszergyártásban szokásos hordozóval és/vagy hígítószerrel és/vagy egyéb adalékanyaggal gyógyá- 25 szati preparátummá kikészítjük.
(Elsőbbség: 1986. 04. 14.)
9- Eljárás vérnyomáscsökkentő, illetve véredény (pl. koszorúsér vagy agyér) tágító hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a
5. igénypont szerint előállított legalább egy vegyületet, amely az l,4-dihidropiridin-5-foszfonsav vala20 mely (I) általános képletű — R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, Y jelentése az 5. igénypontban megadott ciklusos propilénészter-származéka vagy az észterszármazék gyógyászatilag elfogadható sója, a gyógyszergyártásban szokásos hordozóval és/vagy hígítószerrel és/vagy egyéb adalékanyaggal gyógyászati preparátummá kikészítjük.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61011255A JPH0655751B2 (ja) | 1986-01-22 | 1986-01-22 | ジヒドロピリジンホスホン酸環状エステル |
| JP1275586 | 1986-01-23 | ||
| US06/851,158 US4885284A (en) | 1986-01-22 | 1986-04-14 | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester |
| JP28015986 | 1986-11-25 | ||
| PCT/JP1987/000032 WO1987004439A1 (en) | 1986-01-22 | 1987-01-20 | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44570A HUT44570A (en) | 1988-03-28 |
| HU196605B true HU196605B (en) | 1988-12-28 |
Family
ID=27455571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU87768A HU196605B (en) | 1986-01-22 | 1987-01-20 | Process for producing cyclic propilene ester derivatives of dihydropyridine-5-phosphonic acid |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0230944B1 (hu) |
| CN (1) | CN1016063B (hu) |
| AR (1) | AR248142A1 (hu) |
| BG (1) | BG60236B1 (hu) |
| DE (1) | DE3761662D1 (hu) |
| DK (1) | DK168821B1 (hu) |
| FI (1) | FI85491C (hu) |
| GR (2) | GR3000478T3 (hu) |
| HU (1) | HU196605B (hu) |
| IL (1) | IL81315A (hu) |
| WO (1) | WO1987004439A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2528706B2 (ja) * | 1988-05-30 | 1996-08-28 | ゼリア新薬工業株式会社 | ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物 |
| CA1334752C (en) * | 1988-08-02 | 1995-03-14 | Ryozo Sakoda | Drug effect-enhancing agent for antitumor drug |
| JP2850376B2 (ja) * | 1988-08-02 | 1999-01-27 | 日産化学工業株式会社 | 抗癌剤薬効増強剤 |
| KR100457273B1 (ko) * | 1996-03-18 | 2005-04-08 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 에포니디핀염산염제제의제조방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59161392A (ja) | 1983-03-04 | 1984-09-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 |
| JPS6069089A (ja) | 1983-09-26 | 1985-04-19 | Nissan Chem Ind Ltd | ジヒドロピリジン−５−ホスホネ−ト誘導体およびその製造法 |
| DE3477669D1 (en) | 1983-09-26 | 1989-05-18 | Nissan Chemical Ind Ltd | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester |
| EP0141221A1 (en) | 1983-09-26 | 1985-05-15 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 1,4-Dihydropyridine-5-phosphonic acid ester |
| JPS60248693A (ja) | 1984-04-19 | 1985-12-09 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ピリジン誘導体及び製法 |
-
1987
- 1987-01-14 CN CN87100286.8A patent/CN1016063B/zh not_active Expired
- 1987-01-19 EP EP87100602A patent/EP0230944B1/en not_active Expired
- 1987-01-19 DE DE8787100602T patent/DE3761662D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-20 WO PCT/JP1987/000032 patent/WO1987004439A1/en active IP Right Grant
- 1987-01-20 HU HU87768A patent/HU196605B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-20 IL IL81315A patent/IL81315A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 AR AR87306539A patent/AR248142A1/es active
- 1987-08-03 BG BG080825A patent/BG60236B1/bg unknown
- 1987-08-12 FI FI873503A patent/FI85491C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-17 DK DK428087A patent/DK168821B1/da not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-05-07 GR GR90400281T patent/GR3000478T3/el unknown
- 1990-10-31 GR GR89300192T patent/GR890300192T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU589485B2 (en) | 1989-10-12 |
| GR890300192T1 (en) | 1990-10-31 |
| BG60236B2 (en) | 1994-01-24 |
| BG60236B1 (bg) | 1994-01-24 |
| FI873503A (fi) | 1987-08-12 |
| FI85491B (fi) | 1992-01-15 |
| HUT44570A (en) | 1988-03-28 |
| DK168821B1 (da) | 1994-06-20 |
| DK428087A (da) | 1987-08-17 |
| AR248142A1 (es) | 1995-06-30 |
| DK428087D0 (da) | 1987-08-17 |
| WO1987004439A1 (en) | 1987-07-30 |
| CN87100286A (zh) | 1988-01-13 |
| IL81315A (en) | 1991-11-21 |
| IL81315A0 (en) | 1987-08-31 |
| FI85491C (fi) | 1992-04-27 |
| FI873503A0 (fi) | 1987-08-12 |
| GR3000478T3 (en) | 1991-06-28 |
| DE3761662D1 (de) | 1990-03-15 |
| EP0230944B1 (en) | 1990-02-07 |
| AU6763587A (en) | 1987-07-23 |
| EP0230944A1 (en) | 1987-08-05 |
| CN1016063B (zh) | 1992-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4885284A (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester | |
| JPH0457675B2 (hu) | ||
| JPS6185362A (ja) | 新規ジアリール化合物 | |
| Chapleo et al. | Heteroaromatic analogs of the. alpha. 2-adrenoreceptor partial agonist clonidine | |
| EP0141222B1 (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester | |
| HU196605B (en) | Process for producing cyclic propilene ester derivatives of dihydropyridine-5-phosphonic acid | |
| EP0220653B1 (en) | 3-aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| CH663616A5 (de) | 1,4-dihydropyridin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. | |
| JPH0379359B2 (hu) | ||
| JPS62281860A (ja) | アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト | |
| EP0141221A1 (en) | 1,4-Dihydropyridine-5-phosphonic acid ester | |
| JPH0699458B2 (ja) | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類 | |
| JPS6289662A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| KR940003362B1 (ko) | 디히드로피리딘-5-포스폰산 고리형 프로필렌 에스테르 | |
| EP0260605B1 (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester | |
| DD276873A5 (de) | Verfahren zur herstellung cyclischer propylenester der dihydropyridin-5-phosphonsaeure | |
| DE3736687A1 (de) | 2-substituierte 1,4-dihydropyridinderivate | |
| JPH054396B2 (hu) | ||
| JPH01113398A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル | |
| CA1305149C (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester | |
| JPH0453870B2 (hu) | ||
| JP3571114B2 (ja) | 麻薬拮抗剤 | |
| DE3689086T2 (de) | 1,4-Dihydropyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzung und ihre Verwendung. | |
| JPH0678349B2 (ja) | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル類 | |
| JPH0447678B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |