KR940003362B1 - 디히드로피리딘-5-포스폰산 고리형 프로필렌 에스테르 - Google Patents

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Description

디히드로피리딘-5-포스폰산 고리형 프로필렌 에스테르

제1도는 화합물 A와 니카르디핀 히드로클로라이드(양성 대조)의 항고혈압 효과를 나타낸 것이다.

본 발명은 신규의 1,4-디히드로피리딘-5-포스폰산고리형 프로필렌 에스테르 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 에스테르 또는 염의 용매화물, 그의 제조방법, 및 신규의 에스테르 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 이 에스테르 또는 염의 용매화물을 함유한 항고혈압제 또는 관상 또는 대뇌 혈관확장 조성물에 관한 것이다.

1,4-디히드로피리딘-5-포스폰산 에스테르는 칼슘 길항 효과에 의해 평활근 및 심근의 수축을 저해할 수 있는 관상심장 질환, 대뇌질환, 고혈압 또는 부정맥의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있다(유럽 특허 공고 제 EP 0159040A, EP 0121117A, EP 0141222A 및 EP 0141221A호 및 일본국 특허공고 제 60-069089호 참고).

본 발명은 하기 일반식 Ⅰ의 신규 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 그의 염, 또는 이 화합물 또는 염의 용매화물에 관한 것이다.

[상기식중, 같거나 서로 다를 수 있는 R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 각각 수소 또는 C₁~C₄알킬이고 : X¹및 X²중의 하나는 니트로, 플루오로, 염소, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이고, 다른 하나는 수소이거나, X¹및 X²는 둘다 염소이며 : Y는

식중, A는 C₂~C₆알킬렌이고, Ar¹및 Ar²는 같거나 서로 다르며 각각 염소, 플루오로 또는 C₁~C₃알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐이며, m은 0~4의 정수이다.)이거나, Y는 X¹이 수소이고, X²가 디플루오로메톡시 일때, 또는 X¹및 X²가 모두 염소일 때

(A, Ar¹및 Ar²는 상기에 정의한 바와 같다,)이다]

일반식 Ⅰ의 화합물 중의 어느 것은 광학 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 갖는다. 본 발명은 이런 광학 이성질체 및 부분 입체 이성질체로 포함된다.

본 발명은 또한 유효량의 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 염, 또는 이 화합물 또는 염의 용매화물, 및 약학적으로 수용 가능한 희석제 또는 담체를 함유한 항고혈압제 또는 관상 또는 대뇌혈관 확장 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 일반식 Ⅰ의 화학물의 치환체는 이후 더 설명될 것이다.

일반식 Ⅰ에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶의 예로는 수소, 메틸, 에틸 n-프로필 및 i-프로필이 있다.

일반식 Ⅰ에서

의 바람직한 예는

이다.

일반식 Ⅰ에서 X₁및 X₂의 예는 수소, 니트로, 염소, 플루오르, 디플루오로 메톡시 및 트리플루오로메틸이다. 일반식 Ⅰ에서 X¹및 X²의 바람직한 예는, 수소, 니트로 및 염소이다.

A의 예는 -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-,-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)-. -C(CH₃)₂CH₂- 및 -CH₂C(CH₃)₂CH₂-이다. A의 바람직한 예는 -CH₂CH_{2-, -}CH₂CH₂CH₂- 및 -CH(CH₃)CH₂-이다.

Ar¹및 Ar²의 예는 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 트리메톡시페닐, 에톡시페닐 및 디에톡시페닐이다. Ar¹및 Ar²의 바람직한 예는 페닐 또는 p-플루오로페닐이다.

본 발명의 화학물은 하기 도식 1에 따라 제조될 수 있다.

[도식 1]

도식 1에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X²는 Y는 일반식 Ⅰ에서 정의한 것과 같은 의미를 갖는다.

아세토닐 포스폰산 고리형 프로필렌 에스테르(a)는 공지 기술에 의해 제조될 수 있다(D.W. White, J. Am. Chem. Soc., 92, 7125~7135(1970) 참고). 즉, 도식 1에 나타낸 바와 같이 1-메톡시-1-포스파-2,6-디옥사시클로헥산 유도체(a-2)를 요오도아세톤과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

일반식 Ⅰ의 본 발명의 화합물은 일반식 Ⅱ의 화합물을 상기 도식 1에 따라 불활성 용매중에서 일반식 Ⅲ의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 일반식 Ⅱ의 출발 화합물은 아세토닐포스폰산 고리형 에스테르(a)를 공지 기술에 의해 벤즈알데히드 유도체와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 마찬가지로, 일반식 Ⅲ의 출발 화합물은 상응하는 카르보닐 화합물을 암모니아와 반응시킴으로써 쉽게 수득될 수 있다. 일반식 Ⅲ의 출발 화합물은 상응하는 카르보닐 화합물을 암모니아와 혼합함으로써 단순히 반응계에서 형성될 수 있으며, 분리가 필수적인 것은 아니다.

불활성 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알콜용매, 1.2-디메톡시에탄 또는 THF와 같은 에테르용매, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소용매, 아세토니트릴 또는 벤조 니트릴과 같은 니트릴용매, DAM, DMF 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드 용매, DMSO 또는 술폴란과 같은 술폭시드 용매, 에틸 아세테이트 또는 부티로락톤과 같은 에스테르 용매, 또는 피리딘이다.

반응은 보통 실온~200℃, 바람직하게는 60~140℃에서 1~100시간, 바람직하게는 5~20시간 동안 수행된다.

생성된 일반식 Ⅰ의 화합물은 사용된 용매의 종류 또는 일반식 Ⅰ의 화합물의 형태에 따라 일반식 Ⅳ의 용매화물을 형성할 수 있다(실시예 13 참고).

일반식 Ⅳ의 염은 일반식 Ⅰ 또는 Ⅵ의 화합물을 불활성용매 존재하에 산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 산으로는 염화수소, 황산, 질산, 숙신산, 아세트산 또는 락트산과 같이 약학적으로 수용가능한 염을 형성할 수 있는 산을 이용할 수 있다. 그러나, 일반식 Ⅰ의 화합물의 정제를 용이하게 하기 위해 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌 술폰산과 같은 다른 강산을 사용할 수 있다.

일반식 Ⅰ의 화합물의 종류 및 염형성 반응의 용매의 종류에 따라, 일반식 Ⅳ의 염 대신에 일반식 Ⅴ형태를 갖는 염의 용매화물이 형성될 수 있다(실시예 14 참고).

상술한 바와 같이, 일반식 VI 화합물은 일반식 Ⅰ의 화합물의 용매화물이다. 이런 용매화물의 용매로는 벤젠 또는 톨루엔이 있다. 또한 크실렌이 용매화물을 위한 용매로 사용될 수 있다.

하기 도식 2에 있어서, 일반식 Ⅳ-1 톨루엔의 용매화물은 일반식 Ⅱ-1의 화합물을 톨루엔중에서 일반식 Ⅲ-1의 화합물과 반응시킴으로써 형성 및 침전된다. 일반식 Ⅵ-1 톨루엔의 용매화물은 일반식 Ⅰ-1의 화합물 1몰과 톨루엔 1몰과의 부가물이다. 톨루엔중에서의 이 용매화물의 용해도는 20℃에서 약 0.02중량%로 매우 낮다. 따라서, 톨루엔 반응 용액으로부터 용매화물을 침전시키고 톨루엔으로 세척함으로써 톨루엔에 녹는 불순물을 쉽게 제거할 수 있다. 더우기, 용매화물은 톨루엔에서 낮은 용해도를 갖기 때문에 톨루엔 반응용액으로부터 양호한 수율로 수득될 수 있다.

[도식 2]

더우기, 일반식 Ⅵ-1-톨루엔의 용매화물에 의해, 예를 들면 하기 일반식 Ⅰ-1, Ⅳ-1-HCl 및 V-1-HCl-C₂H₅OH의 화합물이 고순도로 쉽게 수득될 수 있다.

즉, 일반식 Ⅵ의 용매화물을 예를 들면 에틸아세테이트 또는 에탄올로 재결정함으로써 용매로부터 유리된 일반식 Ⅰ의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 일반식 Ⅰ-1의 화합물을 일반식 Ⅵ-1-톨루엔의 톨루엔 용매화물을 에틸 아세테이트 또는 에탄올로 재결정함으로써 수득될 수 있다(실시예 13 참고).

일반식 Ⅳ-1-HCl의 히드로클로라이드는 3종류의 결정형, 즉 α-, β- 및 γ-형을 갖는다. 이들 결정형 사이의 차이는 이들을 실시예 15 및 16에서 얻는 방법의 차이에서 나타난다. 또한, X-선 회절 스펙트라에서 나타난다. 이들 3종류의 결정형 사이에는 이런 약학적 차이도 발견되지 않는다.

일반식 Ⅰ의 화합물은 하기 도식 3에 의해 제조될 수 있다. 이 도식에서, R¹~R⁶, X¹, X²및 Y는 일반식 Ⅰ에서 정의한 바와 같고, Z는 -O- 또는 -CH₂-이다.

[도식 3]

(b) 하기의 3 출발물질을 반응시키는 방법.

(c) 하기의 2 출발물질을 반응시키는 방법.

(d) 하기의 3 출발물질을 반응시키는 방법.

(e) 하기의 4 출발물질을 트리플루오로아세트산 또는 모노 클로로아세트산과 같은 α-할로게노알칼산 존재하에 반응시키는 방법.

이들 반응은 일반식 Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물로부터 일반식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법에 따라 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응용매 및 일반식 Ⅰ의 화합물의 종류에 따라, 일반식 Ⅵ의 용매화물이 형성될 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 칼슘길항 효과에 의해 평활근 및 심근의 수축을 억제할 수 있을 뿐만 아니라 경구 투여할 때 항고혈압에 효과적이다. 그러므로, 이들은 포유류의 관상 심장질환, 대뇌질환 또는 고혈압의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물의 경구 독성은 기대 이상으로 낮다.

본 발명의 화합물의 항고혈압 작용은 예기치 않게 길게 지속된다는 것이 관찰된다.

그러므로, 본 발명은 유효량의 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염, 및 약학적으로 수용가능한 희석제 또는 담체를 함유한 항고혈압제 또는 관상 또는 대뇌혈관 확장 조성물을 제공하는 것이다. 이런 조성물은 본 발명의 화합물을 수의학적으로 수용가능한 희석제 또는 담체와 배합함으로써 가축용 조성물로 제제될 수 있다.

이런 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여에 적당한 형태, 연고 또는 고약과 같은 경피투여에 적당한 형태, 분무용 에어로졸 또는 용액과 같은 흡입에 적당한 형태, 멸균수용액과 같은 주사에 적당한 형태, 또는 질 또는 직장에 사용하기 적당한 좌약 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 보통 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1~99.5중량%, 바람직하게는 약 0.5~95중량%의 일반식 Ⅰ의 화합물을 함유한다.

본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물은 다른 약학적 또는 가축에 활성인 화합물과 배합 사용될 수 있다. 더우기, 본 발명의 조성물은 여러가지 종류의 일반식 Ⅰ의 화합물을 함유할 수 있다.

일반식 Ⅰ의 화합물의 일일 투여량은 치료될 질병의 종류 및 조건 및 환자의 상태(나이, 성별, 민감성 등)에 따라 변화될 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 일일 투여량은 체중 1kg당 보통 0.0001~10mg, 바람직하게는 0.0005~1mg의 활성 성분이다. 마찬가지로, 경구 또는 경피 투여의 경우 일일 투여량은 체중 1kg당 보통 0.001~10mg의 활성성분이다. 더우기, 질 또는 직장에 좌약 형태로 투여하는 경우 일일 투여량은 체중 1kg당 보통 0.001~200mg, 바람직하게는 0.005~100mg이다. 에어로졸에서 활성 성분의 함량은 보통 0.1~10중량%, 바람직하게는 0.1~2중량%이다. 이런 일일 투여량은 하루에 두번 또는 여러번에 나누어서 투여될 수 있다.

일반식 Ⅰ의 화합물을 함유한 상술한 조성물은 공지 방법에 의해 제조될 수 있으며, 공지의 부형제가 배합될 수 있다.

본 발명은 실시예, 시험예 및 각종 제제를 참고로 더욱 상세히 설명될 것이다.

그러나, 본 발명은 이들 특정 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

[실시예]

시험 1 : 본 발명의 화합물의 약학적 활성

(1) 칼슘 길항 작용

생리적 염 용액(NaCl : 135mM, KCl : 5mM etc)으로 채워진 20ml 기관옥에 1g의 장력으로 10mm길이의 기니피그의 촌중증맹장을 현탁시킨다.

이 용액을 95% O₂-5% CO₂의 기체 혼합물로 버블시키고, 37℃에서 유지시킨다. 이 제제를 K⁺가 풍부한 용액(NaCl : 40mM, KCl : 100mM)에 의해 분극화한다. 10~20분의 평형기간이 지난후, 10mM의 CaCl₂를 육 용액에 가한다. 수축이 일어나면 시험 화합물을 점증적으로 가한다. 이완정도는 10^-4M 파파베린에 의해 형성된 최대 이완의 퍼센트로 표시되며, 50% 이완을 일으키는 화합물의 농도, 즉 ID₅₀(M)을 계산한다. pID₅₀의 값(pID₅₀=-log[ID₅₀])은 표 1에 요약한다.

(2) 항고혈압 작용

H₂O-PEG 400 용매 혼합물(H20 : PEG 400(v/v)=1:3)에 용해된 시험 화합물을 자발적 고혈압을 갖는 숫컷 쥐(SHR)에 경우 투여한 후, 2,4,6 및 8시간에 경과되었을 때 테일 커프 방법(Natsume Seisakusho 제 KN-210-1)에 의해 심장수축 혈압을 측정한다. 측정전에, 쥐를 50℃에서 5분 동안 보온시킨다. 시험화합물의 투여후 8시간에 효과적인 항고혈압 활성이 관찰된다. 결과는 표 2에 요약한다.

시험 2 : 급성 독성 시험

ddy 생쥐(♂, 4주령)를 3~5마리의 군으로 나누고, 0.5% 메틸셀룰로오즈 용액에 현탁시킨 시험 화합물을 숫컷 ddy 생쥐에 경구 투여한다.

7일후, 리치필드-윌콕손의 방법에 의해 각 투여군에 기록된 사망쥐로부터 LD₅₀값을 계산한다. 결과는 표 1에 나타낸다.

[표 1]

본 발명의 화학물의 칼슘 길항 작용 및 LD₅₀값.

[표 2]

비교화합물의 구조(일본국 특허공개 제69089/1985호에 기재된 화합물).

상기의 결과로 부터 본 발명의 화합물은 일본국 특허공개 제69089/1985호에 기재된 특정 화합물(비교 화합물)보다 활성 및 유효기간에 있어서 월등하다는 것이 증명된다.

(더 상세한 시험)

실시예 15에 언급된 일반식 Ⅳ-1-HCl의 화합물(실시예 1의 히드로클로라이드)을 더 상세히 시험하면, 이 화합물이 다음과 같이 약학적으로 매우 우수한 특성을 갖는다는 것이 발견된다.

1. 고혈압 활성이 매우 늦게 개시되어 오래 지속된다.

2. 10일간 반복 투여에 의해서도 고혈압 효과의 정도에 변화가 없다.

3. 심근경색증에 대해 높은 혈관 선택성을 나타내며, 심장의 수축력에는 거의 효과를 나타내지 않는다.

4. 급성독성이 낮다.

5. 이뇨 및 나트륨이뇨 작용을 나타낸다.

그러므로, 화합물(Ⅳ-1-HCl)은 항고혈압제로는 명백히 매우 우수한 특성을 갖는다.

일반식 Ⅴ-1-HCl-C₂H₅OH의 화합물은 이 화합물(Ⅳ-1-HCl)과 유사한 활성을 갖는다.

시험 3 : 항고혈압 효과

실시예 15에서 γ-형의 각 화합물(화합물 A) 및 니카르디핀 히드로클로라이드를 용매(PEG400 : H₂O(v/v)=2:1)에 용해시키고, 경구 경로에 의해 숫컷 자발적 고혈압쥐(SHR)에 투여한다(10mg/kg체중). 심장수축 혈압측정 장치로 리껭 가이하쓰제 PS-100을 사용하고 투여군을 8마리의 쥐/군으로 하는 것을 제외하고는 “시험 1 : (2) 항고혈압 효과”에 따라, 투여전, 투여후 2, 4, 6, 8, 10 및 24시간에 테일-커프 방법에 의해 심장수축 혈압을 측정한다.

화합물 A 및 니카르디핀 히드로클로라이드(양성대조)의 항고혈압 효과는 제1도에 나타낸다.

화합물 A는 제1도에 나타낸 것과 같이 니카르디핀 히드로클로라이드 보다 작용이 늦게 개시하여 오래 지속된다.

시험 4 : 혈관 선택성

4-1 : 혈관 평활근에 대한 효과

토끼 흉부 대동맥의 횡문근의 KCl(50mM)-유도 수축에 대한 화합물 A의 혈관 확장 효과의 개시는 니페디핀 또는 니카르드핀 히드로클로라이드 보다 더 늦으며, 더욱이 고-K⁺용액으로 세척한 후 화합물 A에 의해 영향받는 횡문근의 혈관확장으로 부터의 회복도 매우 느리다.

반면, 고 K⁺용액에서 횡문근의 CaCl₂-유도 수축은 화합물 A, 니페리민 및 니카르디핀 히드로클로라이드와 함께 예비보온 함으로써 억제된다. 화합물 A와 함께 예비보온하는 시간을 연장하면 억제활성이 증가된다.

pA₂값은 표 3에 나타낸다.

[표 3]

표 3의 결과로부터, 다음과 같은 사항을 알 수 있다.

화합물 A는 혈관 평활근에서 강한 칼슘 길항 활성을 가지며, 화합물 A의 혈관확장 효과의 매우 늦은 개시 및 회복은 항고혈압 작용을 늦게 개시 및 오래 지속하게 한다.

4-2 : 심근층에 대한 효과

숫컷 기니아 피그로 부터의 심방을 사용한다.

우심방은 자유롭게 방치하고, 좌심방은 전기자극한다.

표 4는 시험 화합물을 투여한 후 3시간에 우심방의 초기 심방 박동(HR) 및 좌심장의 수축력(CF)의 감소율을 나타낸다.

[표 4]

이들 시험 결과로 부터, 다음과 같은 것을 알 수 있다.

1. 화합물 A의 음성변시 효과의 역가는 니카르디핀 히드로클로라이드의 역가와 거의 동일하다. 한편, 화합물 A의 음성 변력 효과가 역가는 니카르디핀 히드로클로라이드 보다 10배 이상 적다.

2. 화합물 A는 높은 혈관 선택성을 가지며 심장의 CF의 효과는 거의 없다.

시험 5 : 급성 독성

4주된 숫컷 ddY계 생쥐[ddY계 생쥐] 및 6주 된 숫컷 스프래그-돌리쥐[SD계 쥐]를 사용한다. 0.5% 메틸셀룰로오즈 용액에 현탁된 시험 화합물을 경구 경로를 통해 생쥐 및 쥐에 투여한다. 이들 동물을 투여후 7일동안 검사한다. 결과는 표 5에 나타낸다.

[표 5]

표 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 A는 니카르디핀 히드로클로라이드보다 독성이 훨씬 적다.

시험 6 : 이뇨 효과

18시간동안 굶긴 숫컷 SHR(10~11주)를 사용한다. 시험 화합물을 경구 투여한 후 즉시 25ml/kg의 0.9% NaCl 용액을 경구 투여한다. 각 쥐를 대사 장에 넣고, 10시간 동안 뇨를 수거한다. 프레임 포토메타(히타누마 세이사꾸쇼제 FPF-3A)로 뇨의 전해질(Na+)을 측정한다.

결과는 표 6에 나타낸다.

[표 6]

표 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 A의 이뇨 및 나트륨 이뇨 효과는 푸로세미드 이뇨제 보다 강하다.

[실시예 1]

2-(N-벤질-N-페닐아미노)에틸-5-(2,2-디메틸프로필렌디옥시포스포닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로-4-(3-니트로페닐)피리딘-3-카르복실레이트의 합성

[실시예 1-1]

[방법 a]

14.7g의 2,2-디메틸프로필렌 α-(3-니트로벤질리덴)아세토닐포스포네이트 및 13.4g의 2-(N-벤질-N-페닐아미노)에틸 3-아미노 크로토네이트를 50ml의 톨루엔에 용해시키고, 용액을 10시간 동안 환류시킨다. 침전물을 여과 수거하고, 에틸 아세테이트로 재결함으로써 황색 결정형(융점 155~156℃)의 표제 화합물을 수득한다. 유사한 방법으로 실시예 2~12의 화합물을 수득한다. 이렇게 수득된 화합물의 특성 및 질량 스펙트럼 데이타는 표 7에 나타낸다.

[실시예 1-2]

[방법 b]

2.1g의 2,2-디메틸프로필렌 아세토닐 포스포네이트, 1.5g의 3-니트로벤즈 알데히드 및 3.1g의 2-(N-벤질-N-페닐아미노)에틸 3-아미노 크로토네이트를 톨루엔에 용해시키고, 용액을 환류한다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 에틸아세테이트로 재결정함으로써 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 1-3]

[방법 c]

2.1g의 2,2-디메틸프로필렌 2-아미노-1-프로페닐 포스토네이트 및 4.4g의 2-(N-벤질-N-페닐아미노)에틸 α-(3-니트로벤질리덴)아세토아세테이트를 톨루엔에 용해시키고, 용액을 환류한다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 에틸아세테이트로 재결정함으로써 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 1-4]

[방법 d]

2.1g의 2,2-디메틸프로필렌 2-아미노-1-프로페닐 포스포네이트, 1.5g의 3-니트로벤즈알데히드 및 3.1g의 2-(N-벤질-N-페닐아미노)에틸 아세토아세테이트를 톨루엔에 용해시키고, 용액을 환류한다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에틸아세테이트로 재결정함으로써 표재 화합물을 수득한다.

[실시예 1-5]

[방법 a]

2.1g의 2,2-디메틸프로필렌 아세토닐 포스포네이트, 3.1g의 4,4′-((3-니트로페닐)메틸렌)비스 모르폴린 및 3.1g의 2-(N-벤질-N-페닐아미노)에틸 3-아미노크로토네이트를 톨루엔에 용해시키고, 2.3g의 트리플루오로아세트산을 상기 용액에 10분 동안 적가한 후, 용액을 2시간동안 환류한다. 용액을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 에틸아세테이트로 재결정함으로써 표제 화합물을 수득한다.

[표 7]

[실시예 13]

13g의 2,2-디메틸프로필렌 α-(3-니트로벤질리덴)아세토닐포스포네이트 및 11.9g의 2-(N-벤질-N-페닐아미노)에틸 3-아미노크로토네이트를 100g의 톨루엔에 용해시키고, 생성된 물을 공비 탈수에 의해 제거하면서 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킴으로써 2-(N-벤질-N-페닐아미노)에틸 5-(2,2-디메틸 프로필렌디옥시포스피닐)1,4-디히드로-2,61몰을 톨루엔과의 용매화물(Ⅵ-Ⅰ-톨루엔)을 결정으로 수득한다.

황색결정, 양 : 23.6g(수율 : 85%)

일반식 Ⅰ-1의 화합물은 벤젠과도 용매화물을 형성한다는 것이 발견된다.

이들 용매화물을 에틸아세테이트 또는 에탄올로 재결정할 때, 용매로부터 유리된 화합물(톨루엔 또는 벤젠)이 수득된다. 용매로부터 유리된 화합물의 융점 및 NMR 스펙트럼은 다음과 같다.

융점 : 156~158℃

NMR(CDCl₃) :

δ : 0.66(3H, s), 0.99(3H,s), 2.25(3H,s), 2.3(3H,d,J=2.5Hz), 3.5~3.7(4H,m), 4.1~4.4(4H,m), 4.51(2H,s), 4.9(1H,d,J=10.9Hz), 6.47(1H,d,J=4.2Hz), 6.67(3H,m), 7.1~7.35(8H,m), 7.58(1H,d,J=6.6Hz), 7.96(1H,m), 8.07(1H,t,J=1.9Hz)

[실시예 14]

실시예 13의 방법에 의해 수득된 톨루엔 용매화물(Ⅵ-1-톨루엔) 193.1g을 996g의 에탄올에 가열하면서 용해시키고, 51g의 21% 염화수소-에탄올 용액을 가한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킴으로써 그 히드로클로라이드와 1몰의 에탄올과의 용매화물(Ⅴ-1-HCl-C₂H₅OH)185.2g (수율 : 97.2%)을 수득한다.

황색결정, 융점 : 149~155℃(분해).

[실시예 15]

실시예 13에서 수득된 톨루엔 용매화물(Ⅵ-1-톨루엔) 135g을 783g의 아세톤에 가열하면서 용해시키고, 21.4g의 35% 염산을 서서히 적가한다. 적가완료후, 반응 용액을 실온으로 냉각시킴으로써 121.6g(수율 : 97.6%)의 히드로클로라이드(Ⅳ-1-HCl의 γ-형)를 수득한다.

녹황색 침상 결정(γ-형)

융점 : 149~156℃(분해)

일반식 Ⅳ-1-HCl의 화합물을 에탄올/클로로포름=1/9(v/v)에 용해시키고, 용매를 증류제거한다. 잔류물을 아세톤에 융해시키고, 실온에 방치함으로써 다른 결정형(α-형)을 갖는 일반식 Ⅳ-1-HCl의 히드로클로라이드를 수득한다. α-형은 가열(70℃)에 의해 다른 결정형(β-형)으로 전환될 수 있다.

[실시예 16]

실시예 13에서 수득된 톨루엔 용매화물(Ⅵ-1-톨루엔) 7.24g을 30g의 아세토니트릴에 가열하면서 용해시키고, 2g의 35% 염산을 가한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 5시간 동안 방치함으로써 일반식 Ⅳ-1-HCl의 화합물의 히드로클로라이드와 1몰의 아세토니트릴과의 용매화물(V-1-HCl-CH₃CN) 4.52g(수율 : 63.8%)를 수득한다.

황색결정, 융점 : 149~156℃(분해).

이 화합물을 70℃에서 가열할때, 아세토니트릴을 제거하여 β-형의 결정을 수득한다.

지금, 일반식 Ⅰ의 화합물을 함유한 각종 제제의 예를 설명한다. 하기 제제예에서 화합물 A는 상술한 바와 같이 실시예 15에서의 히드로클로라이드의 γ-형이다.

[정제]

조성(1,000정)

화합물 A 또는 실시예 2의 화합물의 히드로클로라이드 20.0(g)

락토오즈 70.0

옥수수 전분 25.0

결정성 셀룰로오즈 분말 25.0

폴리비닐 피롤리돈 8.0

마그네슘 스테아레이트 2.0

150.0

상기의 성분 각각의 량을 트윈 쉘 브랜더에 도입하여 균일하게 혼합한다. 이 혼합물을 직접 압축 방법에 의해 정제화 하여 정제당 중량이 150mg인 정제를 수득한다.

[캡슐]

조성(1.000 캡술)

화합물 A 또는 실시예 2의 화합물의 히드로클로라이드 20(g)

옥수수 전분 65

결정성 셀룰로오즈 분말 60

마그네슘 스테아레이트 5

150

상기 성분 각각의 량을 트윈 셀 브랜더에 도입하여 균일하게 혼합한다. 각 150mg의 혼합물을 딱딱한 젤라틴 캡슐에 포장한다.

[분말]

조성

화합물 A 또는 실시예 2의 화합물의 히드로클로라이드 1.0(g)

락토오즈 88.0

결정성셀룰로오즈 분말 10.0

메틸셀룰로오즈 1.0

100.0

상기 성분 각각의 량을 트윈 셀 브랜더에 도입하고 균일하게 혼합하여 분말을 수득한다.

[시럽]

조성(2% 시럽)

화합물 A 또는 실시예 2의 화합물의 히드로클로라이드 2.0(g)

설탕 30.0

글리세린 5.0

풍미제 0.1

96% 에탄올 10.0

메틸 p-히드록시벤조에이트 0.03

정수 합해서 100.0g

설탕 및 실시예 2의 화합물의 히드로클로라이드를 50g의 온수에 융해시키고, 용액을 냉각시킨 후, 글리세린 및 에탄올에 용해시킨 풍미제의 용액을 가한다. 이 혼합물에 물을 가하여 총량이 100.0g이 되게 한다.

Claims (20)

1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 염, 또는 이 화합물 또는 염의 용매화물

   

   [식중, 같거나 서로 다를 수 있는 R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 각각 수소 또는 C₁~C₄알킬이고 ; X¹및 X²중의 하나는 니트로, 플루오르, 염소, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이고, 다른 하나는 수소이거나, X¹및 X²는 둘다 염소이며 ; Y는

   

   (식중, A는 C₂~C₆알킬렌이고, 같거나 서로 다를 수 있는 Ar¹및 Ar²는 각각 염소, 플루오르 또는 C₁~C₃알콕시로 치환될 수 있는 페닐이고, m은 0~4의 정수이다)이거나, X¹이 수소이고, X²가 디플루오로메톡시일때, 또는 X¹및 X²가 모두 염소일때 Y는

   

   (식중 A, Ar¹및 Ar²는 상기에 정의한 바와 같다)이다.]
2. 제1항에 있어서, X¹및 X²중의 하나는 니트로 또는 염소이고 다른 하나는 수소이거나, X¹및 X²가 모두 염소인 화합물.
3. 제2항에 있어서, 같거나 서로 다를 수 있는 R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶가 각각 수소 또는 메틸인 화합물.
4. 제3항에 있어서, A가 -CH₂CH₂-, -(CH₂)₃- 또는 -CH(CH₃)CH₂-이고, m이 1인 화합물.
5. 제4항에 있어서, 같거나 서로 다를 수 있는 Ar¹및 Ar²가 각각 페닐 또는 p-플루오로페닐인 화합물.
6. 제5항에 있어서, -C(R¹)(R²)C(R³)(R⁴)C(R⁵)(R⁶)-가 -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -C(CH₃)₂CH₂C(CH₃)₂- 또는 -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)-인 화합물.
7. 제1항에 있어서, X¹이 니트로이고, X²가 수소이거나, X¹및 X²가 모두 염소이고 ; -C(R¹)(R²)C(R³)(R⁴)C(R⁵)(R⁶)- 가 -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -C(CH₃)₂CH₂(CH₃)₂- 또는 -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)-이며 ; A가 -CH(CH₃)CH₂- 또는 -CH₂CH₂- 이고;

   
8. 제7항에 있어서, X¹이 니트로이고, X²가 수소인 화합물.
9. 제1항에 있어서, X¹이 수소이고, X²가 디플루오로메톡시 이거나, X¹및 X²가 모두 염소이고 ; -C(R¹)(R²)C(R³)(R⁴)C(R⁵)(R⁶)-가 -C(CH₃)₂CH₂C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)- 또는 -CH₂C(CH₃)₂CH₂- 이며 ; A가 -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂- 또는 -CH₂CH₂CH₂-이고 ; 같거나 서로 다를 수 있는 Ar¹및 Ar²는 페닐 또는 p-플루오로페닐이며 ; Y는

   
10. 제1항에 있어서, X¹및 X²가 모두 염소이고 ; -C(R¹)(R²)C(R³)(R⁴)C(R⁵)(R⁶)-가 -CH₂C(CH₃)₂CH₂- 이며 ; A가 -CH₂CH₂- 또는 -CH₂CH₂CH₂- 이며 ; Ar¹및 Ar²가 페닐 또는 p-플루오로페닐이며 ; Y가

    
11. 제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 그의 염.

    
12. 제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물

    

    (식중, 용매는 벤젠 또는 톨루엔이다.)
13. 제1항에 있어서, 하기 일반식을 갖는 화합물의 약학적으로 수용 가능한 염의 용매화물

    

    (식중, 용매는 에탄올 또는 아세토니트릴이다).
14. 제1항에 있어서, 2-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐) 에틸 5-(2,2-디메틸프로필렌디옥시포스피닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로-4-(2,3-디클로로페닐) 피리딘-3-카르복실레이트, 3-(4-비스(4-플루오로페닐)메틸-1-피페라지닐)프로필 5-(2,2-디메틸프로필렌디옥시포스피닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로-4-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-카르복실레이트, 1-메틸-2-(N-벤질-N-페닐아미노)에틸 5-(1,1,3,3-테트라메틸프로필렌디옥시포스피닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로-4-(3-니트로페닐)피리딘-3-카르복실레이트, 2-(N-벤질-N-페닐아미노)에틸 5-(1,1,3,3-테트라메틸프로필렌디옥시포스피닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로-4-(3-니트로페닐)피리딘-3-카르복실레이트, 1-메틸-2-(N-벤질-N-페닐아미노)에틸 5-(1(R),3(R)-디메틸프로필렌디옥시포스피닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로-4-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-카르복실레이트, 2-(N-벤질-N-페닐아미노)에틸 5-(1(R),3(R)-디메틸프로필렌디옥시포스피닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로-4-(3-니트로페닐)피리딘-3-카르복실레이트, 2-(N,N-디페닐아미노)에틸 5-(2,2-디메틸프로필렌디옥시포스피닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로-4-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-카르복실레이트, 3-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)프로필 5-(2,2-디메틸프로필렌디옥시포스피닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로-4-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-카르복실레이트, 2-(4-비스(4-플루오로페닐)메틸-1-피페라지닐)프로필 5-(2,2-디메틸프로필렌디옥시포스피닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로-4-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-카르복실레이트, 1-메틸-2-(N-벤질-N-페닐아미노)에틸 5-(2,2-디메틸프로필렌디옥시포스피닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로-4-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-카르복실레이트 또는 2-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)에틸 5-(2,2-디메틸프로필렌디옥시포스피닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로-4-(2-디플루오로메톡시페닐)피리딘-3-카르복실레이트, 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염, 또는 이 화합물 또는 염의 용매화물인 화합물.
15. (a) 항고혈압, 관상 또는 대뇌 혈관 확장에 유효한 량의 제1항의 화합물 ; 및 (b) 약학적으로 수용 가능한 희석제 또는 담체를 함유한 항고혈압, 관상 또는 대뇌 혈관 확장 조성물.
16. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약학적으로 허용되는 그의 염을 전환시킬 수 있고, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 염을 용매 화합물로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 화합물 또는 염의 용매 화합물의 제조방법.

    

    [상기 식중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소 또는 C₁~C₄알킬이고 ; X¹및 X²중의 하나는 니트로, 불소, 염소, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸이고 다른 하나는 수소이거나, 또는 X¹및 X²모두 염소이고 ;

    

    (식중, A는 C₂~C₆알킬렌이고, Ar¹및 Ar²는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 염소, 불소 또는 C₁~C₃알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐이고, m은 0~4의 정수이다) 또는

    

    (식중, A, Ar¹및 Ar²는 X¹및 X²가 모두 염소인 경우에 상기 정의와 동일하다)의 기이다.
17. 하기 세가지의 출발물질을 반응시키고 ;

    

    (상기 식중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X²및 Y는 16항에서의 정의와 같다)

    생성된 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있고, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 염을 용매 화합물로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 화합물 또는 염의 용매 화합물의 제조방법.

    

    (상기 식중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X²및 Y는 16항에서의 정의와 같다)
18. 하기 두가지 출발 물질을 반응시키고 ;

    

    (상기 식중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X²및 Y는 16항에서의 정의와 같다)

    생성된 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있고, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 염을 용매 화합물로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 화합물 또는 염의 용매 화합물의 제조방법.

    

    (상기 식중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X²및 Y는 16항에서의 정의와 같다)
19. 하기의 세가지 출발 물질을 반응시키고 ;

    

    (상기 식중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X²및 Y는 16항에서의 정의와 같다)

    생성된 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있고, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 염을 용매 화합물로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 화합물 또는 염의 용매 화합물의 제조방법.

    

    (상기 식중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X²및 Y는 16항에서의 정의와 같다)
20. α-할로게노알칸산의 존재하에 하기의 세가지 출발 물질을 반응시키고 ;

    

    (상기 식중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X²및 Y는 16항에서의 정의와 같고, Z는 -O- 또는 -CH₂-이다)

    생성된 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있고, 일반식(I)의 화합물 또는 염을 용매 화합물로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 화합물 또는 염의 용매 화합물의 제조방법.

    

    (상기 식중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X²및 Y는 16항에서의 정의와 같다)

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