CN87100286A - 二氢吡啶-5-膦酸环亚丙基脂 - Google Patents

二氢吡啶-5-膦酸环亚丙基脂 Download PDF

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Abstract

一种如结构式(I)的化合物：
式中R1、R2、R3、R4、R5和R6的每一个可以相同或不同，是氢或C2—C6烷基；X1和X2中的一个是硝基、氟、氯、二氟甲氧基或三氟甲基，而另外一个是氢、或者X1和X2二者都是氯；以及Y是(II)，式中A是C2—C6亚烷基，Ar1和Ar2可以是相同或不同、是可由氯、氟或C1—C3烷氧基取代的苯基，以及m是从0至4的整数，或者Y是(III)，式中当X1和X2是氯时，A、Ar1和Ar2如上述规定；或者是它的医药上可接受的盐、或者是该化合物或其盐的溶剂化合物。

Description

本发明涉及一种新的1.4-二氢吡啶-5-膦酸环亚丙基酯或者它的医药上可接受的盐，或者该酯或该盐的溶剂化合物，及其制备工艺，以及含有所述新型的酯或者它的医药上可接受的盐、或者该酯或该盐的溶剂化合物的一种抗高血压剂或者冠状的或大脑的血管舒张剂的组分。
众所周知，1.4-二氢吡啶-5-膦酸酯类作为冶疗冠心病、大脑疾病、高血压或心律不齐是有用的，因为它们可以通过钙对抗作用抑制平滑肌和心肌的收缩。(见欧洲专利申请号：EPO159040A、EPO121117A、EPO141222A和EPO141221A，以及日本专利申请号60-069089)。
本发明提供一种结构式I的新型化合物
Figure A8710028600111
式是R1、R2、R3、R4、R5、和R6每一个可以是相同或不同、是氢或C1-C4基；X1和X2中的一个是硝基、氟、氯、二氟甲氧基或三氟甲基而另一个是氢，或者X1和X2二者都是氯；以及Y是：
Figure A8710028600121
式中A是C2-C4烷基Ar1和Ar2的每一个可以相同或不同，是可以由氯、氟或C1-C3烷氧基取代的苯基，以及m是从0至4的整数，或者Y是：
Figure A8710028600122
式中当X1是氢和X2是二氟甲氧基时，或者当X1和X2两者都是氯时，A、Ar1和Ar2如上述规定；或者是其医药上可接受的盐、或者该化合物或该盐的溶剂化合物。
结构式I的某些化合物具有光学异构体或非对映体。本发明包括此类的光学异构体和非对映体。
本发明还提供一种抗高血压剂或者冠状或大脑血管舒张剂组分，它含有有效剂量的结构式I的化合物或者它的医药上可接受的盐，或者该化合物或该盐的溶剂化合物，以及医药上可接受的稀释剂或载体。
本发明化合物在结构式I中的取代基将在下面详细描述。
在结构式I中的R1、R2、R3、R4、R5、和R6的例子是氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。以及在结构式I中：
Figure A8710028600131
的较佳例子是：
Figure A8710028600132
和
Figure A8710028600133
在结构式中X1和X2的例子是氢、硝基、氯、氟、二氟甲氧基和三氟甲基。在结构式I中X1和X2是较佳例子是氢、硝基和氯。
A的例子是：-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-和-CH2C(CH3)2CH2-。A的较佳例子是：-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-。
Ar1和Ar2的例子是苯基、氟苯基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、乙氧基苯基和乙氧基苯基、Ar1和Ar2的较佳例子是苯基或对一氟苯基。
本发明的化合物可以根据下面的程序1制备：程序1
Figure A8710028600141
程序1中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2和Y具有和结构式I所规定的相同的含义。
丙酮基膦酸环亚丙苯酯(a)可以通过一种传统技术的方法制备[参见：D.W.怀特J.Am Chem.Soc.，92 7125-7135(1970)]。即如图1所示，它可以通过1-甲氧基-1-磷杂-2、6-二恶环己烷衍生物(a-2)和碘丙酮反应得到。
根据上述程序1本发明结构式I的化合物可以通过结构式II和结构式III的化合物在惰性溶剂里反应得到。结构式II的起始物料可以通过传统技术方法用丙酮基膦酸环酯(a)和苯甲醛衍生物反应制得。同样，结构式III的起始物料可以通过相应的羰基化合物和氨反应容易地得到。结构式III的起始物料可以通过相应的羰基化合物和氨在反应体系中简单地混合形成而且不需要分离出来。
该惰性溶剂包括醇溶剂诸如：甲醇、乙醇、丙醇或异丁醇；醚溶剂诸如：1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃(THF)；芳香烃溶剂诸如：苯，甲苯或二甲苯；腈溶剂诸如：乙腈或苄腈；酰胺溶剂诸如：DAM、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；亚砜溶剂诸如：二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜；酯溶剂诸如：乙酸乙酯或丁内酯，或者吡啶。
该反应通常采用的温度自室温至200℃，以60°-140℃较佳、反应时间从1至100小时，以5至20小时较佳。
结构式I的结果化合物可以根据所用的溶剂类型或结构式I的化合物类型形成结构式VI的溶剂化合物(见实施例13)
结构式VI的盐可以通过结构式I或VI的化合物和酸在惰性溶剂存在下反应得到。所用的酸可采用能形成医药上可接受的盐的酸，诸如：盐酸、硫酸、硝酸、琥珀酸、乙酸或乳酸。然而，为了简化结构式I化合物的纯化起见，可用其它强酸，诸如：氢溴酸、三氟乙酸、甲基磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
根据结构式I化合物的类型和用作成盐反应的溶剂的类型，结构式IV的盐能够用具有结构式V形式的盐的溶剂化合物代替。(见实施例14)。
如上所述，结构式VI化合物是结构式I化合物的溶剂化合物。作为这类溶剂化合物的溶剂，可以提到苯或甲苯。二甲苯也可作为溶剂化合物的溶剂。
参照下述程序2结构式VI-1-甲苯的溶剂化合物是通过结构式II-1化合物和结构式III-1化合物在甲苯中反应、并沉淀而成。结构式VI-1-甲苯溶剂化合物是是1摩尔结构式I-1的化合物和1摩尔的甲苯的加成化合物。这种溶剂化合物在甲苯中的溶解度非常低，在20℃时约0.02％(重量)的程度。因此，通过从甲苯反应溶液中沉淀该溶剂化合物，可以容易地除去甲苯—可溶性杂质，接着采用甲苯洗涤。进一步，从甲苯反应溶液中可以得到高收率的溶剂化合物，因为该溶剂化合物在甲苯中具有低的溶解度。程序2
Figure A8710028600171
进一步，通过结构式VI-1甲苯溶剂化合物可以容易地得到诸如以下结构式I-1、IV-1-HCl和V-1-HCl-C2H5OH的高纯度化合物。
Figure A8710028600181
换句话说，通过结构式VI的溶剂化合物在诸如乙酸乙酯或乙醇中重结晶，得到不含溶剂的结构式I的化合物。例如，结构式I-1的化合物可以通过结构式VI-1-甲苯的甲苯溶剂化合物从乙酸乙酯或乙醇中重结晶得到。(见实施例13)
结构式IV-1-HCl的盐酸盐有三种结晶形式即：α-、β-、γ-型。这些结晶形式之间的不同，通过得到它们的方式不同来显示，如实施例15和16所揭示的。也通过X-衍射光谱的不同来显示。从这三种结晶类型中没有发现药理学上的不同。
结构式I化合物也可以按照如程序3来制备，式中R1至R6、X1、X2和Y具有和上述关于结构式I所规定的相同的含义，以及Z是-O-或-CH2-。
                    程序3
(b)下述三种起始原料反应的方法：
Figure A8710028600191
(c)下述二种起始原料反应的方法：
Figure A8710028600201
(d)下述三种起始原料反应的方法：
Figure A8710028600202
(e)下列四种起始原料在α-囟代链烷酸，诸如：三氟乙酸或一氯乙酸的存在下反应的方法：
Figure A8710028600211
这些反应根据从结构式II和III化合物制备结构式I化合物的工艺可以在惰性溶剂中进行。根据反应的溶剂和结构式I化合物的类型，可以形成结构式VI的溶剂化合物。
如上所述，本发明的化合物不仅通过钙对抗作用可以抑制平滑肌和心肌的收缩，而且当口服时，也具有抗高血压效果。因此，它们对冶疗冠心病、大脑疾病或哺乳动物的高血压是有效的。
本发明的几种化合物的口服毒性是意想不到的低。
已经观察到本发明的几种化合物具有意想不到的长效抗高血压作用。
于是，本发明提供一种抗高血压剂或者冠状或大脑血管舒张剂组分，其包含有效剂量的结构式I的化合物或者其医药上可接受的盐，以及医药上可接受的稀释剂或载体。这样的一种组分也可以通过本发明的化合物和兽药上可接受的稀释剂或载体结合配制成兽药组分。
这样的组分可适于口服的形式：如片剂或胶囊或可适于涂敷的形式：如软膏或膏药、或可适于吸入的形式：如适于喷雾的气溶胶或溶液、或可适于注射的形式：如无菌水溶液、或可适于用在阴道或直肠的栓剂形式使用。
本发明的组分中通常包含结构式I的化合物的剂量约从0.1～99.5％(重量)，较佳约为0.5～95％(重量)，均以组分的总重量为基准。
本发明的化合物或本发明的组分可以和其它医药上或兽药上的活性化合物结合使用。此外，本发明的组分可以含有复杂的结构式I的化合物。
结构式I的化合物的每个剂量可以根据冶疗疾病的类型和状况以及病人的类型(年令、性别、过敏性等)而变。在静脉给药的情况下，每公斤体重施用的活性成分为0.0001-10毫克，较佳为0.0005-1毫克。同样，在口服或涂敷给药情况下，每日剂量通常是每公斤体重施用的活性成分为0.001-100毫克。而以栓剂形式例如从阴道和直肠给药的情况下，每日剂量通常是每公斤体重施用的活性成份为0.001-200毫克，较佳为0.005-100毫克。在喷雾剂中的活性成分的含量，通常为0.1-10％(重量)，较佳为0.1-2％(重量)。这样的日剂量可以分成每日二次或更多次施药。
上述含结构式I化合物的组分可以采用传统方法制备，并在其中可以结合一种通常的赋形剂。
本发明通过实施例、试验例和各种配方将进一步给予详细说明。当然本发明决不受这些特定例子的限制。
                        实施例
试验1：本发明化合物的医药活性，
(1)钙对抗作用：
豚鼠的带状盲肠(原长10毫米)以1克张力悬挂在盛有生理食盐水(NaCl：135mM，KCl：5mM等)的20毫升的器官浴槽中。
该溶液用95％氧-5％二氧化碳的气体混合物鼓泡并保持在37℃。然后，用富K+溶液(NaCl：40mM，KCl:100mM)对配制物去极化。在10-20分钟的平衡期后，向浴液添加10mM CaCl2，收缩产生，然后渐增地施用试验化合物。产生的松驰用10-4M罂粟碱产生的最大的松弛的百分率来表示，并计算出产生50％松弛的化合物的浓度，即ID50(M)，该PID50值(PID50＝log[ID50]汇总在表1中。
(2)抗高血压作用给患原发性高血压的雄老鼠(SHR)口服溶在H2O-PEG(聚乙二醇)400溶剂混合物的[H2O∶PEG400(V/V)＝1∶3]中的试验化合物。
在试验化合物施药2、4、6和8小时后采用尾部环带法(KN-210-1型Natsame Seisa Kusho制造)测定收缩血压。测定前，老鼠在50℃暖热5分钟。该试验化合物施药后8小时也显示有效的抗高血压效果。该结果汇总在表2中。
试验2二     急性中毒试验
dd Y小鼠(
Figure A8710028600231
龄期4周)每3-5只小鼠分为一组，并将悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中的试验化合物以口服形式施予雄性dd Y小鼠。
经过七天以后，用理兹菲尔特-维尔科松(Litchfield-Wilcoxon)法，从记录在各个剂量组的死鼠计算出LD。其结果如表1所示。表1本发明化合物的钙对抗作用和LD50值：
试验化合物 pID50     LD50(毫克/公斤)
  实施例1的盐酸盐实施例2的二盐酸盐实施例3的二盐酸盐实施例4的盐酸盐实施例5的盐酸盐实施例6的盐酸盐实施例7的盐酸盐实施例8的盐酸盐实施例9的二盐酸盐实施例10的二盐酸盐实施例11的盐酸盐     8.177.016.346.90-6.988.177.217.196.766.66     ＞600＞400＞400＞300＞300＞300＞600----
        表2
  试验化合物   剂量(毫克/公斤)     抗高血压效果：下降(％)
    2(小时)     4     6     8
  对照化合物1对照化合物2 6030 2218 97 36
    结构式IV-1-HCl的化合物(实施例1的盐酸盐) 10 14 32 27 15
  实施例2的二盐酸盐 10 15 29 37 26
实施例3的二盐酸盐 15 19 33 34 29
  实施例4的盐酸盐 20 16 38 37 22
  实施例5的盐酸盐 10 32 40 37 10
实施例6的盐酸盐 10 12 18 28 15
  实施例7的盐酸盐 15 27 31 34 17
  实施例8的盐酸盐 5 7 23 23 14
  实施例9的二盐酸盐 10 8 17 29 21
表2(续)
试验化合物     剂量(毫克/公斤)     抗高血压效果：下降(％)
    2(小时)     4     6     8
实施例10的二盐酸盐 15 28 36 33 26
实施例11的盐酸盐 10 15 33 35 30
实施例12的二盐酸盐 20 15 23 10 1
对照化合物的结构(日本未审查专利申请NO.69089/1985中所揭示的化合物)Comparative compound 1：Y＝-CH3Comparative compound 2：
Figure A8710028600262
上述证明本发明的化合物在活性和有效周期上两者都优于日本未审查专利申请No.69086/1985所揭示的特定化合物(对照化合物)。
(更详细的试验)
在实施例15中提及在结构式IV-1-HCl的化合物(亦是实施例1的盐酸盐)，已作更详细的试验，并已发现该化合物具有如下医药上非常优秀的特性：
1.它对高血压的作用非常缓慢起效和长效期。
2.经十天重复给药对冶疗高血压的效果在程度上没有显著变化。
3.它显示对心肌层高的脉管选择性以及对心肌的收缩力几乎没有作用。
4.它具有低的急性毒性。
5.它显示利尿和排钠利尿作用。
因此，该化合物(IV-1-HCl)作为抗血压剂显然具有非常优秀的特性。
结构式V-1-HCl-C2H5OH的化合物具有类似于该化合物(IV-1-HCl)的活性。
试验3：抗高血压作用。
实施例15(化合物A)中每一个γ-型的化合物和尼卡地兵(Nicardipine)盐酸盐溶解在溶剂[PEG400∶H2O(V/V)＝2∶1]中，然后经口服(10毫克/公斤体重)方式对患原发性高血压的雄性老鼠(SHR)施药。按照“试验1：(2)抗高血压作用”，除了用PS-100型(RIKEN KAIHATSU制造)仪器测量收缩血压外，其剂量组的数量是8老鼠/组，在施药以前和在施药以后2、4、6、8、10和24小时采用尾部环带法测量收缩血压。
化合物A和尼卡地兵(Nicardipine)盐酸盐(阳性对照物)的抗高血压已在附图1中显示。
在附图1中化合物A明显地显示出比尼卡地兵盐酸盐作用的起效慢和作用的有效周期长。
试验4：脉管的选择性。
4-1：对脉管平滑肌的作用
在KCl(50mM)中化合物A舒张血管作用的起效一引起兔子胸主动脉管的收缩，大大慢于尼菲地兵(Nifedipine)或尼卡地兵盐酸盐(Nicardipine hydrochloride)，而且用高-K+溶液清洗后化合物A的脉管舒张作用的恢复也是非常缓慢。
当CaCl2一在高K+溶液中引起脉管收缩，通过化合物A、屁菲地兵(Nifedipine)和尼卡地兵盐酸盐(Nicardipinehydrochloriele)的预诱导而受到抑制时，由于化合物A延长了予诱导期从而增加抑制活性。
该PA2值列在表3。
                    表3
化合物     pA2试验化物予诱导期
    1小时     3小时     6小时
化合物A尼菲地兵尼卡地兵盐酸盐     8.638.609.68     9.17--     9.33-9.70
对表3显示的结果可作如下所述：
化合物A对脉管平滑肌具有强的钙对抗活性，可以预料化合物A具有非常缓慢起效和其血管舒张作用的非常缓慢恢复导致了抗高血压作用的缓慢起效和长效期。
4-2：对心肌层的作用
选用雄性豚鼠的心房。右心房任其自然，左心房用电刺激。表4显示在施于试验化合物3小时后右心房的初始心率(HR)和左心房的收缩力(CF)的下降百分数。
                表4
化合物     心率     收缩力
剂量(M)     下降(％) 剂量(M)   下降(％)
化合物A 10-9；10-8 11.660.4 10-6 23.1
  尼卡地兵盐酸盐   10-910-8     11.350.0   10-710-6     43.580.2
这些试验结果可作如下所述：
1.化合物A降低心脏收缩速率作用的趋势几乎与尼卡地兵盐酸盐(Nicardipine hydrochloride)相同。另一方面，化合物A降低肌的收缩力作用的趋势比尼卡地兵盐酸盐(Nicardipine hyrochloride)小十倍以上。
2.化合物A具有高的脉管选择性以及对心脏的收缩力(CF)几乎没有作用。
试验5：急性毒性
采用龄期4周的雄性dd Y经过度运动的小鼠[dd Y小鼠]以及龄期6周的斯泼拉瓜一道莱(Spragul-Dawley)雄性经过度运动的老鼠[SD.Strainrats)。
试验化合物悬浮成0.5％甲基纤维溶液，并按口服方式对小鼠和老鼠施药，施药后七天检查这些动物。其结果如表5所示：
表5
试验动物 剂量(毫克/公斤)     试验化合物
    化合物A死去动物/试验动物   尼卡地兵盐酸盐死去动物/试验动物
dd Y经过度运动的小鼠＂＂SD经过度运动的老鼠＂＂     30042460060012002400     0/30/30/30/50/50/5     0/31/33/32/52/55/5
如表5所示化合物A显然比尼卡地兵盐酸盐的毒性低。
试验6：利尿作用。
采用患原发性高血压的雄性老鼠(SHR)(龄期10-11周)，禁食并栓牢不让它动18小时。对它施用口服(P.O)试验化合物后，它们旋即按25毫升/公斤的剂量口服0.9％ NaCl溶液。然后，每只老鼠放在代谢室中，并收集十小时的尿。尿的电解质(Na+)用火焰光电计(FPF-3A型Hiranuma Seisa Kusho制造)测定。其结果如表6所示。       表6
试验化合物     剂量(毫克/公斤)   尿的体积(毫克/老鼠)     尿中钠含量/(毫当量/老鼠)
对照化合物A＂呋罗赛咪特     -102020     4.77.915.37.7     0.731.021.251.02
如表6所示化合物A的利尿和排钠利尿作用比呋罗赛咪特(Furosemide)类利尿剂强。
                实施例1
2-(N-苄基-N-苯基氨基)乙基-5-(2，2-二甲基丙邻二氧基氧膦基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)吡啶-3-羧酸酯的合成。
Figure A8710028600311
实施例1-1
[方法a]
14.7克2，2-二甲基丙邻-α-(3-硝基-亚苄基)丙酮基膦酸盐和13，4克2-(N-苄基-N-苯基氨基)乙基-3-氨基丁烯酸酯溶解在50毫升甲苯中，该溶液回流十小时。然后，经过滤收集沉淀并从乙酸乙酯中重结晶。于是，得到上述确定的化合物，它为黄色结晶体(熔点：155°-156℃)。以同样的方法得到实施例2-12的化合物。这些获得的化合物的特性和质谱数据列在表7。
[方法b]
2.1克2，2-二甲基丙邻丙酮基膦酸盐，1.5克3-硝基苯甲醛和3.1克2-(N-苄基-N-苯基氨基)乙基-3-氨基丁烯酸酯溶解在甲苯中，该溶液回流。然后，在减压下蒸去溶剂，残留物通过硅胶色谱柱纯化，接着从乙酸乙酯中重结晶，于是得到上述确定的化合物。实施例1-3
[方法c]
2.1克2.2-二甲基丙邻-2-氨基-1-丙烯基膦酸盐和4.4克2-(N-苄基-N-苯基氨基)乙基-α-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸酯溶解在甲苯中，以及该溶液回流。然后，在减压下蒸去溶剂，残留物通过硅胶色谱柱纯化，接着从乙酸乙酯中重结晶，于是得到上述确定的化合物。实施例1-4：
[方法d]
2.1克2.2-二甲基丙邻-2-氨基-1-丙烯基膦酸盐和1.5克3-硝基苯甲醛和3.1克2-(N-苄基-N-苯基氨基)乙基乙酰乙酸酯溶解在甲苯中，以及该溶液回流。然后，在减压下蒸去溶剂，残留物通过硅胶色谱柱纯化，接着从乙酸乙酯中重结晶，于是得到上述确定的化合物。实施例1-5：
[方法e]
2.1克2.2-二甲基丙邻丙酮基膦酸盐，3.1克4.4’-[(3-硝基苯基)亚甲基]双吗啉和3.1克2-(N-苄基-N-苯基氨基)乙基-3-氨基丁烯酸酯溶解在甲苯中，并在溶液中于10分钟内滴加2，3克三氟乙酸，接着溶液回流二小时。然后，溶液用水洗涤并用Na2SO4干燥。接着，在减压下蒸去溶剂，残留物通过硅胶色谱柱纯化，接着从乙酸乙酯中重结晶，于是得到上述确定的化合物。
                        表7表7(续)：
Figure A8710028600331
实施例13：
13克-2.2-二甲基丙邻-α-(3-硝基亚苄基)-丙酮基膦酸盐和11.9克2-(N-苄基-N-苯基氨基)乙基-3-氨基丁烯酸酯溶解在100克甲苯中，该溶液回流二小时，同时采用共沸脱水除去形成的水。反应溶液冷却到室温，于是得到一种2-(N-苄基-N-苯基氨基)乙基-5-(2，2-二甲基丙邻二氧基氧膦基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3-羧酸酯(I-1)和1摩尔甲苯(VI-1-甲苯)溶剂化合物结晶体。
黄色结晶体，数量：23.6克(收率85％)
发现结构式I-1的化合物也和苯形成溶剂化合物。
当这些溶剂化合物从乙酸乙酯或乙醇中重结晶时，得到无溶剂(甲苯或苯)化合物。无溶剂化合物的熔点和核磁共振谱如下所示：
熔点：156°-158℃
核磁共振谱(NMR)数据：
NMR(CDCl3)：
δ：0.66(3H，s)，0.99((3H，s)，2.25(3H，s)，2.3(3H，d，J＝2.5Hz)，3.5-3.7(4H，m)，4.1-4.4(4H，m)，4.51(2H，s)，4.9(1H，d，J＝10.9Hz)，6.47(1H，d，J＝6.6Hz)，6.67(3H，m)，7.1-7.35(8H，m)，7.58(1H，d，J＝6.6Hz)，7.96(1H，m)，8.07(1H，t，J＝1.9Hz)实施例14：
用实施例13的方法得到的193.1克的甲苯溶剂化合物(VI-1-甲苯)在加热条件下溶解在996克乙醇中，并在其中加入51克21％盐酸一乙醇溶液。该混合物冷却至室温  于是得到185.2克(收率：97.2％)的盐酸盐和1摩尔乙醇的溶剂化合物(V-1-HCl-C2H5OH)。
黄色结晶体，熔点：149°-155℃(分解)实施例15：
用实施例13得到的135克甲苯溶剂化合物(VI-1-甲苯)在加热条件下溶解在783克丙酮中，并在其中慢慢滴加21.4克35％盐酸。在滴加完成后，反应溶液冷却到室温，于是得到121.6克(收率：97.6％)盐酸盐(IV-1-HCl的γ-型)
黄缘色针状结晶体(γ-型)
熔点：149℃-156℃(分解)
结构式IV-1-HCl化合物溶解在乙醇/氯仿＝1/9(V/V)中，并蒸去溶剂。残留物溶解在丙酮中并让其在室温下静置，于是得到具有不同结晶形状(α-型)的结构式IV-1-HCl的盐酸盐。该α-型通过加热(于70℃)可以转换成不同的结晶形状(β-型)。实施例16：
用实施例13中得到7.24克甲苯溶剂化合物(VI-1-甲苯)在加热条件下溶解在30克乙腈中，并在其中加入2克35％的盐酸。混合物冷却至室温并让其静置5小时，从而得到4.52克(收率：63.8％)的结构式IV-1-HCl化合物和1摩尔乙腈的盐酸盐的溶剂化合物(V-1-HCl-CH3CN)。
黄色结晶体，熔点：149°-156℃(分解)
当该化合物在70℃加热时，乙腈被除去从而得到β-型的结晶体。
现在将给出含有结构式I化合物的各种配方例。在下面的配方例中，化合物A如上所述为实施例15中γ-型的盐酸盐。
片剂
组分(1000片)
化合物A或实施例2化合物
的盐酸盐                20.0(克)
乳糖                    70.0(克)
玉米淀粉                25.0(克)
结晶纤维素粉            25.0(克)
聚乙烯吡咯烷酮          8.0(克)
硬脂酸镁                2.0(克)
                        150.0(克)
上述每一个数量的组分按其量导入双筒捏和机并混合均匀。该混合物采用直接压制成片，得到每片具有150毫克的片剂。
胶囊
组分(1000粒胶囊)
化合物A或实施2化合物
的盐酸盐                20(克)
玉米淀粉                65(克)
结晶纤维素粉            60(克)
硬脂酸镁                5(克)
                        150(克)
上述每一个数量的组分按其量导入双筒捏和机并混合均匀。在每粒硬的明胶胶囊中装有150毫克的混合物。
粉剂
组分：
化合物A或实施例2化合物
在盐酸盐                   1.0(克)
乳糖                       88.0(克)
结晶体纤维素粉             10.0(克)
甲基纤维素                 1.0(克)
                          100.0(克)
上述每一个数量的组分按其量导入双筒捏和机并混合均匀得到一种粉末。
糖浆
组分(2％糖浆)
化合物A或实施例2化合物
的盐酸盐                          2.0(克)
蔗糖                             30.0(克)
甘油                              5.0(克)
调味剂                            0.1(克)
96％乙醇                         10.0(克)
对一羟基苯甲酸甲酯               0.03(克)
纯水                        加到100.0(克)
蔗糖和实施例1化合物的盐酸盐溶解在50克热水中，然后使溶液冷却，加入调味剂在甘油和乙醇中的溶液。然后在该混合物中加入水直到总量为100克。

Claims (23)

1.一种结构式(I)的化合物：其特征在于R1、R2、 R3、R4、R5和R6的每一个可以相同或不同、是氢或C1-C4烷基；X1和X2中的一个是硝基、氟、氯、二氟甲氧基或三氟甲基而另一个氢、或者X1和X2两者都是氯；以及Y是：
Figure A8710028600022
式中A是C2-C4亚烷基、Ar1和Ar2可以是相同或不同、是可由氯、氟或C1-C3烷氧基取代的苯基，以及m为从0至4的整数，或者Y是：
Figure A8710028600023
式中当X1为氢和X2为二氟甲氧基时或者X1和X2两者均为氯时，A、Ar1和Ar2如上述规定；或者是其医药上可接受的盐、或者是该化合物或该盐的溶剂化合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于X1和X2中的一个是硝基或氯而另一个是氢，或者X1和X2两者都是氯。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于R1、R2、R3、R4、R5和R6的每一个可以相同或不同，是氢或甲基。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于A是-CH2CH2-、-(CH2)3-或-CH(CH3)CH2-，以及m是1。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于Ar1和Ar2可以是相同或不同，是苯基或对一氟苯基。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于-C(R1)(R2)C(R3)(R4)C(R5)(R6)-是-CH2C(CH3)2CH2-、-C(CH3)2CH2C(CH3)2-或-CH(CH3)CH2CH-(CH3)-。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于X1是硝基、X2是氢，或者X1和X2两者都是氯；-C(R1)(R2)C(R3)(R4)C(R5)(R6)-是-CH2C(CH3)2CH2-、-C(CH3)2CH2C-(CH3)2-或-CH(CH3)CH2CH(CH3)-；A是-CH-(CH3)CH2-或-CH2CH2-；以及Y是
Figure A8710028600031
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于X1是硝基、X2是氢。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于X1是氢、X2是二氟甲氧基、或者X1和X2二者都是氯。-C(R1)(R2)C(R3)(R4)C-(R5)(R6)-是-C(CH3)2CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2CH(CH3)-或-CH2C(CH3)2CH2-；A是-CH-(CH3)CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；Ar1和Ar2可以是相同或不相同，是苯基或对一氟苯基；以及Y是
Figure A8710028600041
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于X和X两者都是氯；-C(R1)(R2)C(R3)(R4)C(R5)(R6)-是-CH2C-(CH3)2CH2-；A是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；Ar1和Ar2是苯基或对一氟苯基；以及Y是
Figure A8710028600042
11.如权利要求1所述的化合物，其特征是具有如下结构式：
Figure A8710028600043
或者其医药上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征是具有如下结构式：
Figure A8710028600051
式中的溶剂是苯或甲苯
13.如权利要求1所述化合物的医药上可接受的盐的溶剂化合物，其特征是具有如下结构式：
Figure A8710028600052
式中的溶剂是乙醇或乙腈。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征是2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基-5-(2.2-二甲基丙邻二氧基氧膦基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-4-(2，3-二氯苯基)-吡啶-3-羧酸盐、3-[4-双(4-氟苯基)-甲基-1-哌嗪基]丙基-5-(2.2-二甲基丙邻二氧基氧膦基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-4-(2，3-二氯苯基)-吡啶-3-羧酸盐、1-甲基-2-(N-苄基-N-苯基氨基)乙基-5-(1，1，3，3-四甲基丙邻二氧基氧膦基)-2.6-二甲基-1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3-羧酸盐、2-(N-苄基-N-苯基氯基)乙基-5-(1，1，3，3-四甲基丙邻二氧基氧膦基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3-羧酸盐、1-甲基-2-(N-苄基-N-苯基氨基)乙基-5-(1(R)、3(R)-二甲基丙邻二氧基氧膦基-2，6-二甲基-1，4-二氢-4-(2，3-二氯苯基)-吡啶-3-羧酸盐、2-(N-苄基-N-苯基氨基)乙基-5-(1(R)、3(R)-二甲基一丙邻二氧基氧膦基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3-羧酸盐、2-(N、N-二苯基氨基)乙基-5-(2，2-二甲基丙邻二氧基氧膦基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-4-(2，3-二氯苯基)-吡啶-3-羧酸盐、3-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)丙基-5-(2，2-二甲基丙邻二氧基氧膦基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-4-(2，3-二氯苯基)-吡啶-3-羧酸盐、2-(4-双(4-氟苯基)甲基-1-哌嗪基]丙基-5-(2，2-二甲苯丙邻二氧基氧膦基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-4-(2，3-二氯苯基)-吡啶-3-羧酸盐、1-甲基-2-(N-苄基-N-苯基氨基)乙基-5-(2，2-二甲基丙邻二氧基氧膦基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-4-(2，3-二氯苯基)-吡啶-3-羧酸盐或2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基-5-(2，2-二甲基丙邻二氧基氧膦基)-2，6-二甲基-14，-二氢-4-(2-二氟甲氧基苯基)-吡啶-3-羧酸盐、或者其医药上可接受的盐，或者该化合物或该盐的溶剂化合物。
15.一种生产由以下结构式表示的化合物的工艺：
Figure A8710028600071
式中R1、R2、R3、R4、R5和R6的每一个可以相同或不同，是氢或C1-C4烷基；X1和X2中的一个是硝基、氟、氯、二氟甲氧基或三氟甲基而另一个是氢、或者X1和X2两者都是氯；以及Y是式中A是C2-C6亚烷基、Ar1和Ar2可以是相同或不同、是可由氯、氟或C1-C3烷氧基取代的苯基，以及m是从0至4的整数，或者Y是
Figure A8710028600073
式中当X1和X2两者都为氯时，A、Ar1和Ar2如上述规定；或者其医药上可接受的盐；或者该化合物或该盐的溶剂化合物，其特征是包括由下述结构式代表的化合物
Figure A8710028600081
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1和X2如以上规定，和由下列结构式代表的化合物反应：
Figure A8710028600082
式中Y如上述规定，结构式I的结果化合物任意转换成为它的医药上可接受的盐，以及结构式I的化合物，或其盐任意转换成为一种溶剂化合物。
16.一种抗高血压的、冠状或大脑血管张舒剂组分，其特征在于包括：
(a)一种权利要求1所述化合物的抗高血压的、冠状或大脑血管舒张剂的有效剂量；以及
(b)一种医药上可接受的稀释剂或载体。
17.一种对需要冶疗的病人进行高血压冶疗的方法，其特征在于包括施于病人一种权利要求1所述化合物的抗高血压的有效剂量，以产生冶疗高血压的作用。
18.一种对需要冶疗的病人产生冠状血管舒张的方法，其特征在于包括施予病人一种权利要求1所述化合物的冠状血管舒张的有效剂量以产生冠状血管舒张的效果。
19.一种对需要冶疗的病人产生大脑血管舒张的方法，其特征在于包括施予病人一种权利要求1所述化合物的大脑血管舒张的有效剂量，以产生大脑血管舒张效果。
20.一种生产如权利要求1所述结构式I化合物、或者其医药上可接受的盐、或者该化合物或该盐的溶剂化合物的工艺，其特征在于包括以下三种起始物料起反应：
Figure A8710028600091
和
Figure A8710028600092
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2和Y如权利要求1所规定，结构式I的结果化合物任意转换成为它的医药上可接受的盐、以及结构式I的化合物或其盐任意转换成为溶剂化合物。
21.一种生产如权利要求1所述结构式I的化合物、或者其医药上可接受的盐、或者该化合物或该盐的溶剂化合物的工艺，其特征在于包括以下二种起始物料起反应：
Figure A8710028600093
和
Figure A8710028600094
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2和Y如权利要求1所规定，结构式I的结果化合物任意转换成为它的医药上可接受的盐。以及结构式I或其盐任意转换成为溶剂化合物。
22.一种生产如权利要求1所述结构式I的化合物、或者它的医药上可接受的盐、或者该化合物或该盐的溶剂化合物的工艺，其特征在于包括以下三种起始物料起反应：
Figure A8710028600101
和
Figure A8710028600102
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2和Y如权利要求1所规定，结构式I的结果化合物任意转换成为它医药上可接受的盐、以及结构式I或其盐任意转换成为溶剂化合物。
23.一种生产如权利要求1所述结构式I的化合物、或者它的医药上可接受的盐、或者该化合物或该盐的一溶剂化合物的工艺，其特征在于在α-囟代链烷酸的存在下，由以下三种起始物料起反应：
Figure A8710028600103
和
Figure A8710028600104
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、和Y如权利要求1所规定，以及Z是-O-或-CH2-，结构式I的结果化合物任意转换成为它的医药上可接受的盐，以及结构式1的化合物或其盐任意转换成为溶剂化合物。
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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
C13 Decision
GR02 Examined patent application
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term