JP2850376B2 - 抗癌剤薬効増強剤 - Google Patents

抗癌剤薬効増強剤

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はピリジン誘導体、およびその製薬上許容され
る塩を有効成分とする抗癌剤薬効増強剤に関する。
〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕
癌の化学療法は近年めざましい発展を遂げており、い
くつかの癌は完全に寛解する場合も多くなっている。し
かしながら多くの解決しなければならない問題も存在し
ている。なかでも副作用の軽減、抗癌剤耐性の克服、再
発・転移の防止に関しては早急に解決されなければなら
ない問題である。
また、癌の中でも多数を占めている大腸癌、胃癌、食
道癌などの固形癌に対しては未だに有効な抗癌剤は見い
だされていない。
当初は奏効した抗癌剤が長期治療のうちに効かなくな
ることは、臨床の場でしばしば経験されることである。
また、癌が転移した場合や再発した場合は、如何なる
抗癌剤も無効な場合が多い。
その理由については種々の原因が考えられるが、なか
でも癌細胞が抗癌剤に対して耐性を獲得することが、重
要な要因である事が知られている。
しかも特定の抗癌剤に対して耐性を獲得した癌細胞
は、化学構造も作用機序も全く異なる多くの抗癌剤に対
しても同時に耐性を示す（多剤耐性）ことがある為、癌
の化学療法を行なう上で重大な障害になっている。
抗癌剤の多剤耐性に関する研究は近年急速に進み、そ
のメカニズムの一部が解明された。それによると、耐性
を獲得した癌細胞では、排出ポンプ機能をもつある種の
糖蛋白（Ｐ−glycoprotein）の発現が増加しており、抗
癌剤がエネルギー依存的に細胞外に汲み出され、抗癌剤
の細胞内濃度が低下してしまう。
鶴尾らは、カルシウム拮抗剤の１つであるベラパミル
が抗癌剤多剤耐性を克服することを見出した〔Cancer R
es.41:1967−1972（1981）を参照〕。赤沢らは、カルシ
ウム拮抗剤ニカルジピンがピンデシン硫酸塩の抗癌作用
を増強することを報告している〔癌と化学療法、11巻、
943−947（1984）を参照〕。また、カルシウム拮抗剤ジ
ルチアゼムがビンクリスチン（VCR）の薬効を増強する
ことが報告されている（特開昭58−208222を参照）。
これら３薬剤は、いずれもカルシウム拮抗薬であるが
構造的には全く類似性がなく、また、カルシウム拮抗作
用の強さと抗癌剤の薬効増強作用の強さとは相関しない
ことが知られている。
また、ある種のジヒドロピリジン系化合物が、癌細胞
の制癌剤に対する感受性を高める（特開昭63−135381を
参照）ことや癌の転移防止に有効（特開昭62−87516を
参照）であることなどが知られている。
一方、本発明に係わるピリジン類の生物活性について
は殆ど知られていない。
本発明者らは意外にも一般式（Ｉ） 〔式中、Ar1はNO2,CF3,Br,Cl,F,R6（R6は炭素数１〜４
のアルキルを意味する）、OH,OR6,OCHF2,COOR6,NH2,NHR
6,NR6R7（R7はR6と同じ意味）,CONH2,CONHR6,CONR6R7,C
OSR6,SR6,S（Ｏ）R6,S（Ｏ）2R6,SO3H,SO3R6,SO2NH2,SO
2NHR6,SO2NR6R7,CNおよびフェニルオキシの中から選択
された１個もしくは２個の置換基によって任意に置換さ
れてもよいフェニル、ピリジル、フリルか、2,1,3−ベ
ンゾオキサジアゾール−４−イルを意味し； 含窒素ヘテロ環部分は1,4−ジヒドロピリジン環又は
ピリジン環を意味し； Ｚは一般式（II） （式中、R4,R5は同一または相異なりOH,炭素数１〜12個
からなる直鎖のまたは分岐した第１または第２級アルキ
ルオキシ、炭素数３〜６の直鎖のまたは分岐したアルケ
ニルオキシ又はアルキニルオキシ、炭素数３〜６のシク
ロアルキルオキシ、炭素数３〜６のシクロアルキルによ
って置換された炭素数１〜６のアルコキシ、OAr2（Ar2
はハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数
１〜３のアルコキシによって任意に置換されてもよいフ
ェニルを意味する）、OANR6R7（Ａは炭素数１〜３のア
ルキルまたはAr2によって任意に置換されていてもよい
炭素数２〜６のアルキレンを意味する）、OAN（CH2A
r2）R6,OAOR6,OACN,NH2,NHR6,NR6R7,1−ピペリジニルま
たは１−ピロリジニルを意味するか、R4,R5が一緒にな
ってOYO（ＹはR6,CO2R6,OR6またはＡによって置換され
てもよい炭素数２〜４個の直鎖のアルキレンを意味す
る）,NHYO,R6NYO,NHYNH,R6NYNHまたはR6NYNR7を意味す
る）を意味し、含窒素ヘテロ環部分がピリジン環の場
合、上記の他にCO2R8（R8は後述するR3と同じ意味を表
す）を意味し； R1は、含窒素ヘテロ環が1,4−ジヒドロピリジン環の
場合のみ存在して、R6,ANR6R7,AN（CH2CH2）2O,AOR6ま
たはCH2Phenylを意味し； R2は、R6,Ar2,Ar2CH＝CH,Ar2CH（OH）CH2,CHO,CN,CH2
OH,CH2OR6,CH2CH2N（CH2CH2）2NR6,NH2,NHR6またはNR6R
7を意味し； R3は、水素原子、炭素数１〜12個からなる直鎖のまた
は分岐したアルキル、炭素数３〜６の直鎖のまたは分岐
したアルケニル又はアルキニル、炭素数３〜６のシクロ
アルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキルによって置
換された炭素数１〜６のアルキル、AOR6,AO（CH2）mAr2
（ｍは０〜３の整数を意味する。）、（CH2）mAr2,AN
H2,ANHR6,ANR6R7,ANR6（CH2）mAr2,AN［（CH2）mAr2］
［（CH2）nAr3］（ｎはｍと同じ意味であり、Ar3はAr2
と同じ意味である。）、１−ベンジル−４−ピペリジニ
ル、１−ベンジル−２−ピペリジニル、２−ピリジニル
メチル、３−ピリジニルメチル、AQ（Ｑは、（CH2）mAr
2により置換されてもよいピロリジンもしくはピペリジ
ンを意味する。）,4−R6−１−ピペラジニル,4−Ar2−
１−ピペラジニル,4−（Ar2）2CH−１−ピペラジニルま
たは４−（Ar2）2CH−１−（1,4−ジアザ−シクロヘプ
チル）を意味する。〕 により表される化合物、もしくはこれらの化合物の製薬
上許容される塩（以下、これらの化合物を本発明化合物
という。）が、抗癌剤に対して耐性を獲得した癌細胞に
対してその耐性発現を抑制または消失せしめるだけでな
く、耐性をもたない癌細胞に対しても、抗癌剤の薬効を
増強することを見出して本発明を完成した。
次に、本発明化合物に係わる一般式（Ｉ）の各置換基
についてさらに具体的に説明する。
R1の例としては、メチル、エチル、メトキシメチル、
メトキシエチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチ
ル、１−モルホリノエチルおよびベンジルなどが挙げら
れる。
R2の例としては、メチル、フェニル、スチリル、シア
ノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびヒ
ドロキシメチルなどが挙げられる。
R3の例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−もしく
はｉ−プロピル、ｎ−,i−，もしくはsec−ブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシ
ル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シ
クロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、アリル
（allyl）、１−メチルアリル、２−メチルアリル、３
−メチルアリル、２−プロピニル、３−ブチニル、フェ
ニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシェニル、ベン
ジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フ
ェネチル、ｐ−クロロフェネチル、ｐ−メトキシフェネ
チル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｉ−プロポキ
シエチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルメチルアミ
ノプロピル、ベンジルオキシエチル、ｎ−プロポキシエ
チル、シアノエチル、メチルアミノエチル、アミノエチ
ル、ベンジルメチルアミノエチル、ベンジルフェニルア
ミノエチル、１−ベンジルピペリジノ−４−イル、１−
ベンジルピペリジノ−２−イル、２−ピリジノメチル、
４−ジフェニルメチル−１−ピペラジノエチル、４メチ
ル−１−ピペラジノエチル、４−フェニル−１−ピペラ
ジノエチル、２−オキソプロピルおよびメチルチオエチ
ルなどが挙げられる。
R4,R5の例としてはヒドロキシ、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−もしくはｉ−プロポキシ、ｎ−,i−もしくはse
c−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキ
シ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−デシルオキシ、シクロプ
ロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシル
オキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピル
エチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘ
キシルエチルオキシ、アリルオキシ（allyloxy）、１−
メチルアリルオキシ、２−メチルアリルオキシ、３−メ
チルアリルオキシ、２−プロピンオキシ、３−ブチンオ
キシ、フェニルオキシ、ｐ−クロロフェニルオキシ、ｐ
−メトキシフェニルオキシ、ベンジルオキシ、ｐ−クロ
ロベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルオキシ、フェ
ネチルオキシ、ｐ−クロロフェネチルオキシ、ｐ−メト
キシフェネチルオキシ、メトキシエチルオキシ、エトキ
シエチルオキシ、ｉ−プロポキシエチルオキシ、ジメチ
ルアミノエチルオキシ、ベンジルメチルアミノプロピル
オキシ、ベンジルオキシエチルオキシ、ｎ−プロポキシ
エチルオキシ、シアノエチルオキシ、アミノ、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、１−ピ
ペリジニルおよび１−ピロリジニル等が挙げられる。
R4,R5が一緒になって、環を形成する例としては、1,2
−ジメチルエチレンジオキシ、1,3−プロピレンジオキ
シ、2,2−ジメチル−1,3−プロピレンジオキシ、1,3−
ジメチル−1,3−プロピレンジオキシ、2,2−ジエチル−
1,3−プロピレンジオキシ、２−エチル−1,3−プロピレ
ンジオキシ、２−イソプロピル−1,3−プロピレンジオ
キシ、２−シクロブチル−1,3−プロピレンジオキシ、
２−シクロヘキシル−1,3−プロピレンジオキシ、2,2−
ジエトキシ−1,3−プロピレンジオキシ、1,1,3,3−テト
ラメチル−1,3−プロピレンジオキシ、1,4−ジメチル−
1,4−ブチレンジオキシ、２−ジヒドロ−1,4−ブチレン
ジオキシ、Ｎ−メチル−1,3−ジメチルプロピレンアミ
ノオキシ、Ｎ−メチル−１−メチルエチレンアミノオキ
シ、N,N′−ジメチルエチレンジアミノおよびN,N′−ジ
エチルエチレンジアミノなどが挙げられる。
Ar1の具体的な例としては、フェニル、ニトロフェニ
ル、クロロフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロ
メチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニ
ル、メトキシカルボニルフェニル、アミノフェニル、メ
チルアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノ
カルボニルフェニル、メチルアミノカルボニルフェニ
ル、ジメチルアミノカルボニルフェニル、メチルフェニ
ル、メチルチオカルボニルフェニル、メチルチオフェニ
ル、メチルスルホニルフェニル、スルホニルフェニル、
メトキシスルホニルフェニル、アミノスルホニルフェニ
ル、メチルアミノスルホニルフェニル、ジメチルアミノ
スルホニルフェニルおよびシアノフェニルのオルト、メ
タおよびパラ置換体、2,3−ジクロロフェニルおよび2,
1,3−ベンゾオキサジアゾール−４−イルなどを挙げる
ことができる。
本発明化合物において、一般式（Ｉ）の置換基のR1,R
2,R3,R4,R5のいずれかに、塩を形成し得る塩基性窒素原
子を少なくとも１個含有する化合物、またはこれらの化
合物の製薬上許容される塩を含有する抗癌剤の薬効増強
剤がさらに好ましい結果を与える。
本発明の化合物のうち、含窒素ヘテロ環が1,4−ジヒ
ドロピリジン環である化合物については、これら公報に
記載された方法に準じて合成される。
日本特許公開公報昭・59−161392,60−69089,60−248
693,60−258194,61−27995,61−30591,61−37793,61−6
3688,61−63689,61−210092,61−254596,61−257995,62
−169795,62−195392,63−68591,63−115889,63−11589
0,63−115891等。
本発明の化合物のうち、含窒素ヘテロ環がピリジン環
である化合物は新規なものが含まれるが、これらは対応
する1,4−ジヒドロピリジン誘導体を硝酸、亜硝酸、ク
ロム酸等の酸化剤で処理することによって容易に得られ
る。
本発明の化合物のうち、下記の化合物は、新規化合物
である。
一般式（III） 〔式中、Ar1はNO2,CF3,Br,Cl,F,R6（R6は炭素数１〜４
のアルキルを意味する）、OH,OR6,OCHF2,COOR6,NH2,NHR
6,NR6R7（R7はR6と同じ意味）,CONH2,CONHR6,CONR6R7,C
OSR6,SR6,S（Ｏ）R6,S（Ｏ）2R6,SO3H,SO3R6,SO2NH2,SO
2NHR6,SO2NR6R7,CNおよびフェニルオキシの中から選択
された１個もしくは２個の置換基によって任意に置換さ
れてもよいフェニル、ピリジル、フリルか、2,1,3−ベ
ンゾオキサジアゾール−４−イルを意味し； 含窒素ヘテロ環部分は1,4−ジヒドロピリジン環又は
ピリジン環を意味し； Ｚは一般式（II） （式中、R4,R5は同一または相異なりOH,炭素数１〜12個
からなる直鎖のまたは分岐した第１または第２級アルキ
ルオキシ、炭素数３〜６の直鎖のまたは分岐したアルケ
ニルオキシ又はアルキニルオキシ、炭素数３〜６のシク
ロアルキルオキシ、炭素数３〜６のシクロアルキルによ
って置換された炭素数１〜６のアルコキシ、OAr2（Ar2
はハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数
１〜３のアルコキシによって任意に置換されてもよいフ
ェニルを意味する）、OANR6R7（Ａは炭素数１〜３のア
ルキルまたはAr2によって任意に置換されていてもよい
炭素数２〜６のアルキレンを意味する）、OAN（CH2A
r2）R6,OAOR6,OACN,NH2,NHR6,NR6R7,1−ピペリジニルま
たは１−ピロリジニルを意味するか、R4,R5が一緒にな
ってOYO（ＹはR6,CO2R6,OR6またはＡによって置換され
てもよい炭素数２〜４個の直鎖のアルキレンを意味す
る）,NHYO,R6NYO,NHYNH,R6NYNHまたはR6NYNR7を意味す
る）を意味し； R8は、含窒素ヘテロ環部分が1,4−ジヒドロピリジン
環の場合のみ存在して、AN（CH2CH2）2Oを意味し； R2は、R6,Ar2,Ar2CH＝CH,Ar2CH（OH）CH2,CHO,CN,CH2
OH,CH2OR6,CH2CH2N（CH2CH2）2NR6,NH2,NHR6またはNR6R
7を意味し； R9は、含窒素ヘテロ環が1,4−ジヒドロピリジン環の
場合は、AO（CH2）mAr2（ｍは０〜３の整数を意味す
る。）、（CH2）mAr2,ANH2,ANHR6,ANR6R7,AN［（CH2）m
Ar2］［（CH2）nAr3］（ｎはｍと同じ意味であり、Ar3
はAr2と同じ意味である。）、１−ベンジル−４−ピペ
リジニル、１−ベンジル−２−ピペリジニル、２−ピリ
ジニルメチル、３−ピリジニルメチル、AQ（Ｑは、（CH
2）mAr2により置換されていてもよいピロリジンもしく
はピペリジンを意味する。）,4−R6−１−ピペラジニ
ル,4−Ar2−１−ピペラジニル,4−（Ar2）2CH−１−ピ
ペラジニルまたは４−（Ar2）2CH−１−（1,4−ジアザ
−シクロヘプチル）を意味するか、又は、R9は、含窒素
ヘテロ環がピリジン環の場合は、水素原子、炭素数１〜
12個からなる直鎖のまたは分岐したアルキル、炭素数３
〜６の直鎖のまたは分岐したアルケニル又はアルキニ
ル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６個の
シクロアルキルによって置換された炭素数１〜６のアル
キル、AOR6,AO（CH2）mAr2（ｍは０〜３の整数を意味す
る。）、（CH2）mAr2,ANH2,ANHR6,ANR6R7,ANR6（CH2）m
Ar2,AN［（CH2）mAr2］［（CH2）nAr3］（ｎはｍと同じ
意味であり、Ar3はAr2と同じ意味である。）、１−ベン
ジル−４−ピペリジニル、１−ベンジル−２−ピペリジ
ニル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、
AQ（Ｑは、（CH2）mAr2により置換されてもよいピロリ
ジンもしくはピペリジンを意味する。）,4−R6−１−ピ
ペラジニル,4−Ar2−１−ピペラジニル,4−（Ar2）2CH
−１−ピペラジニルまたは４−（Ar2）2CH−１−（1,4
−ジアザ−シクロヘプチル）を意味する。〕 により表わされる化合物またはこれらの化合物の製薬上
許容される塩。
本発明の化合物のなかで、好ましい新規化合物として
下記の化合物を挙げることができる。
2,6−ジメチル−５−（4,6−ジメチル−２−オキソ−
1,3,2−ジオキサホスホリナン−２−イル）−４−（３
−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸 ２−
［４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イル］エチル
エステル。
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−（5,5−ジメチ
ル−２−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホリナン−２−
イル）−１−モルホリノエチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−３−ピリジンカルボン酸 ２−［ベンジル（フ
ェニル）アミノ］エチルエステル。
本発明の化合物は、後述するように耐性を獲得した癌
細胞のみならず、耐性を有しない癌細胞に対しても抗癌
剤の薬効を増強するので、患者への抗癌剤の投与量を減
少することができ、毒性や副作用を減ずることができる
という優れた利点を有している。
また、交差耐性を克服することができることから、利
用可能な抗癌剤の種類が増え、患者の症状、状態に合せ
た抗癌剤を選択することができるのも大きな利点であ
る。
癌の化学療法における臨床の場での重要な問題の一つ
に癌の再発があるが、これらはわずかに残存していた薬
剤耐性腫瘍癌細胞が再び増殖した状態と捉えられる場合
が多い。
従って本発明化合物は、抗癌剤と併用することによっ
て、薬剤耐性を消失させることができるので、全腫瘍細
胞を死滅させ腫瘍を完全に寛解し、再発を防止する為に
用いることができる。
また、転移を防止する為に用いることもできる。
さらには、多剤耐性遺伝子の発現率が高く〔FOJOら、
Cancer Res.,45,3002−3007（1986）を参照〕従来抗癌
剤の効果が現れにくかった肺癌、肝癌、あるいは大腸癌
などの固形癌に対しても、本発明の化合物と抗癌剤との
併用による抗癌剤の薬効の上昇が期待できる。
本発明の化合物は、経口的に（錠剤、丸剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤など）あるいは非経口的に（注射剤、
点滴注射剤、坐剤など）投与することができる。
また、本発明化合物は、単独もしくは抗癌剤と混合し
て投与することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、疾
患、状態および同時に用いる抗癌剤の種類によっても変
動するが、通常成人一日当り0.01gから3gであり好まし
くは、0.05gから1gである。
同時に使用する抗癌剤はとくに限定されないが、好ま
しくは、ビンクリスチン、ビンブラスチンに代表される
ビンアルカロイド類、アドリアマイシン、アクチノマイ
シン−Ｄ、ダウノマイシン、コルヒチンなどが挙げられ
る。
これらの抗癌剤の投与は、通常臨床的に用いられる投
与量、投与形態でよく、本発明化合物と同時に、もしく
は本発明化合物投与前後に投与することができる。
本発明の活性成分を経口投与する場合には種々の形態
があるが、例えば錠剤、顆粒、細粒、粉末、シロップ、
エリキシルなどとすればよく、特に顆粒および粉末は必
要に応じてカプセルに封入して単位投与形態とすること
ができる。
これら経口投与剤の中固形剤は通常用いられる賦形
剤、例えば無水珪酸、メタ珪酸、アルミン酸マグネシウ
ム、合成珪酸アルミニウム、乳糖、砂糖、とうもろこし
殿粉、微晶質セルロースまたはヒドロキシプロピルスタ
ーチ、結合剤、例えばアラビアゴム、ゼラチン、トラガ
ント、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビニル
ピロリドン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルクまたはシリカ、崩壊剤、例えば馬鈴薯殿粉ま
たはカルボキシメチルセルロースカルシウム、あるいは
湿潤剤、例えばポリエチレングリコール、ソルビタンモ
ノオレエート、ポリオキシエチレン硬化ひまし油または
ラウリル硫酸ナトリウム等を含有してもよい。
また、錠剤は常法に従ってコーテイングしてもよい。
経口投与剤の中液剤は水性または油性の乳濁液、シロ
ップ剤等にすればよく、あるいは使用する前に適当なビ
ヒクル（Vehicle）で再溶解し得る乾燥生成物にしても
よい。
このような液剤は普通に用いられる添加剤、例えば乳
化補助剤であるソルビットシロップ、メチルセルロー
ス、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロースなど、ま
た、乳化剤例えばレシチンソルビタンモノオレート、ポ
リオキシエチレン硬化ひまし油、非水性ビヒクル、例え
ば分別ココナッツ油、アーモンド油、落花生油、防腐
剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸を添加してもよ
い。
更にまた、これらの経口投与剤には必要に応じて保存
剤、安定化剤などを含有せしめても良い。
また、本発明の活性成分を注射剤にする場合には油溶
液、乳化液、水溶液のような形態にすればよく、これら
の液体には通常用いられる乳化剤、安定化剤などを含有
してもよい。これら薬剤は投与方法により活性成分を１
重量％以上、好ましくは５〜50重量％含有することがで
きる。
また、本発明の活性成分を通常の方法により坐剤とす
ることもできる。
本発明の化合物の抗癌剤の薬効増強作用を裏付ける試
験結果を以下に示した。
（試験法１） 本発明の抗癌剤の薬効増強作用はMTT法により試験し
た。
本法は、MTTが生細胞のミトコンドリア内膜の脱水素
酵素などにより還元されて生成するフォルマザンを比色
定量することにより細胞生存率を測定する方法である。
ヒト鼻腔表皮由来腫瘍細胞（KB−３−１）2000個、ま
たはその多剤耐性株（KB−C2）5000個を0.18ml MEM培地
と共に96孔プレートに分注し、１晩培養（５％CO2,37
℃）後所定濃度のビンクリスチン溶液20μｌおよび最終
濃度が10μＭになるように調製した試験化合物溶液0.5
μｌを加えた。
これを４日間培養後、1.1mg/ml MTT溶液50μｌを添加
し、さらに４時間培養した。
培地を除去後、DMSO100μｌを添加して生成したフォ
ルマザンを溶解し、570nmで比色定量した。結果は50％
細胞生存率の濃度（IC50）で示した。
なお、抗癌剤単独の場合のIC50は5000ng/mlであっ
た。
MTT:3−（4,5−ジメチルアゾール−２−イル）−2,5−
ジフェニルテトラゾリウムブロマイド MEM:最小必須培地 試験結果を表１に示した。
次に、1,4−ジヒドロピリジン誘導体を対応するピリ
ジン誘導体に酸化する代表的な方法２例について具体的
に説明する。
酸化例１ ５−（シス−4,6−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリ
ナン−２−イル）−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−３−ピリジンカルボン酸４−ジフェニルメ
チル−１−ピペラジノエチルエステルＰ−オキシドの合
成 ５−（シス−4,6−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホ
リナン−２−イル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸
４−ジフェニルメチル−１−ピペラジノエチルエステル
Ｐ−オキシド２塩酸塩1.4gに36％硝酸10mlを加え、50℃
で10分間撹拌した。
冷却後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、クロ
ロホルムで抽出した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸
エチル Rf＝0.5）に付し、表記化合物1.2g（収率95
％）を黄色油状物質として得た。
以下に分析値を示す。
NMR δ（ppm）CDCL3 1.02（3H,dd,J＝1.6Hz.6.2Hz）,1.16（3H,dd,J＝1.6Hz,
6.2Hz）,1.12（1H,m）,1.57（1H,m）,2.20〜2.50（10H,
m）,2.59（3H,s）,2.99（3H,s）,3.90〜4.10（2H,m）,
4.19（1H,s）,4.60〜4.80（2H,m）,7.17（2H,t,J＝7.4H
z）,7.26（4H,dd,J＝7.4Hz,7.0Hz）,7.39（4H,d,J＝7.0
Hz）,7.53（1H,m）,7.59（1H,m）,8.15（1H,m）,8.25
（1H,m） MS（FAB） 699（50％,M＋１）、167（100％） 酸化例２ ５−（5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−
２−イル）−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−３−ピリジンカルボン酸２−（Ｎ−フェニル）ア
ミノエチルエステルＰ−オキシドの合成 ５−（5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン
−２−イル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸２−
（Ｎ−フェニル）アミノエチルエステルＰ−オキシド5.
6gを酢酸20mlに溶解し、三酸化クロム2gを加え、100℃
で30分間加熱した。
冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和重炭酸ナト
リウム水溶液を加え中和し、酢酸エチル100mlで抽出し
た。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。
残渣にメタノール10ml、エタノール10ml、パラトルエ
ンスルホン酸2gを加え、７時間加熱還流した。
減圧下溶媒を留去した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液を加え酢酸エチル100mlで抽出した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸
エチル Rf＝0.6）に付し、表記化合物4.2g（収率79％、
融点105〜106℃）を黄色結晶として得た。
以下に分析値を示す。
NMR δ（ppm）CDCl3 0.75（3H,s）,1.09（3H,s）,2.60（3H,s）,2.89（3H,
s）,3.0〜3.70（6H,m）,4.14（2H,t,J＝6Hz）,6.30〜8.
30（9H,m） 〔実施例〕 次に、本発明の化合物を含有する薬剤の実施例を示し
た。
実施例１ 経口用硬化カプセル剤 酸化例１で得られた化合物の塩酸塩25g、アドリアマ
イシン5gおよびポリオキシエチレンひまし油7.5gをメタ
ノールに溶解し、次に無水けい酸25gを混合した。
メタノールを蒸発した後、さらにカルボキシメチルセ
ルロースカルシウム5g、とうもろこし殿粉5g、ヒドロキ
シプロピルセルロース7.5gおよび被結晶セルロース20g
を混合し、30mlの水を加えて練合しそして粒状化した。
これをNo.24メッシュ（B.S.）のスクリーンを付した
造粒機で造粒した。
顆粒は水分５％以下に乾燥しそしてNo.16メッシュ
（B.S.）のふるいで処理した。
次にこの粒子をカプセル充填機で１カプセル当り200m
gを充填した。
実施例２ 経口用軟カプセル剤 酸化例１で得られた化合物の塩酸塩30g、アドリアマ
イシン7.5gおよびポリエチレングリコール（マクロゴー
ル400）130gを混合して均一な溶液とした。
別にゼラチン93g、グリセリン19g、Ｄ−ソルビトール
10g、パラオキシ安息香酸エチル0.4g、パラオキシ安息
香酸プロピル0.2gおよび酸化チタン0.4gの組成からなる
ゼラチン溶液を調製し、これをカプセル皮膜剤として手
動式平板打抜法により内容物190mgを含有するソフトカ
プセルを製造した。
実施例３ 経口用軟カプセル剤 酸化例１で得られた化合物の塩酸塩40g、アドリアマ
イシン4gおよびポリエチレングリコール（マクロゴール
400）120gを混合して均一な溶液とした。
別にゼラチン90g、グリセリン16g、Ｄ−ソルビトール
８、パラオキシ安息香酸エチル0.35g、パラオキシ安息
香酸プロピル0.2gおよび酸化チタン0.3gの組成からなる
ゼラチン溶液を調製し、これをカプセル皮膜剤として手
動式平板打抜法により内容物180mgを含有するソフトカ
プセルを製造した。
実施例４ 注 射 剤 酸化例１で得られた化合物の塩酸塩1g、アドリアマイ
シン1g、落花生油適量およびベンジルアルコール1gを混
合し、さらに落花生油を使用して全量を100mlとした。
この溶液を無菌操作によりアンプルに1ml分注して融閉
した。
実施例５ 注 射 剤 酸化例１で得られた化合物の塩酸塩1g、アドリアマイ
シン1g、水素添加ひまし油ポリオキシエチレン（60モ
ル）エーテル〔商品名；ニッコールHCO 60〕5.0g、プロ
ピレングリコール20g、グリセリン10gおよびエチルアル
コール5.0gを混合し、これに蒸留水100mlを加えて撹拌
した。
この溶液を無菌操作によりアンプル2.0mlに分注して
融閉した。
実施例６ 注 射 剤 酸化例１で得られた化合物の塩酸塩1g、アドリアマイ
シン1g、水素添加ひまし油ポリオキシエチレン（60モ
ル）エーテル〔商品名；ニッコールHCO 60〕5.0g、プロ
ピレングリコール20g、グリセリン10gおよびエチルアル
コール5.0gを混合し、これに蒸留水100mlを加えて撹拌
した。
この溶液を無菌操作によりアンプル2.0mlに分注して
融閉した。
実施例７ 経口用硬カプセル剤 酸化例１で得られた化合物の塩酸塩25g、ビンクリス
チン5gおよびポリオキシエチレンひまし油7.5gをメタノ
ールに溶解し、次に無水けい酸25gを混合した。
メタノールを蒸発した後、さらにカルボキシメチルセ
ルロースカルシウム5g、とうもろこし殿粉5g、ヒドロキ
シプロピルセルロース7.5gおよび被結晶セルロース20g
を混合し、30mlの水を加えて練合しそして粒状化した。
これをNo.24メッシュ（B.S.）のスクリーンを付した
造粒機で造粒した。
顆粒は水分５％以下に乾燥しそしてNo.16メッシュ
（B.S.）のふるいで処理した。
次にこの粒子をカプセル充填機で１カプセル当り200m
gを充填した。
実施例８ 経口用軟カプセル剤 酸化例１で得られた化合物の塩酸塩30g、ビンクリス
チン7.5gおよびポリエチレングリコール（マクロゴール
400）130gを混合して均一な溶液とした。
別にゼラチン93g、グリセリン19g、Ｄ−ソルビトール
10g、パラオキシ安息香酸エチル0.4g、パラオキシ安息
香酸プロピル0.2gおよび酸化チタン0.4gの組成からなる
ゼラチン溶液を調製し、これをカプセル皮膜剤として手
動式平板打抜法により内容物190mgを含有するソフトカ
プセルを製造した。
実施例９ 経口用軟カプセル剤 酸化例１で得られた化合物の塩酸塩40g、ビンクリス
チン4gおよびポリエチレングリコール（マクロゴール40
0）120gを混合して均一な溶液とした。
別にゼラチン90g、グリセリン16g、Ｄ−ソルビトール
8g、パラオキシ安息香酸エチル0.35g、パラオキシ安息
香酸プロピル0.2gおよび酸化チタン0.3gの組成からなる
ゼラチン溶液を調製し、これをカプセル皮膜剤として手
動式平板打抜法により内容物180mgを含有するソフトカ
プセルを製造した。
実施例10 注 射 剤 酸化例１で得られた化合物の塩酸塩1g、ビンクリスチ
ン1g、落花生油適量およびベンジルアルコール1gを混合
し、さらに落花生油を使用して全量を100ccとした。
この溶液を無菌操作によりアンプルに1ml分注して融
閉した。
実施例11 注 射 剤 酸化例１で得られた化合物の塩酸塩1g、ビンクリスチ
ン1g、水素添加ひまし油ポリオキシエチレン（60モル）
エーテル〔商品名；ニッコールHCO 60〕5.0g、プロピレ
ングリコール20g、グリセリン10gおよびエチルアルコー
ル5.0gを混合し、これにより蒸留水100mlを加えて撹拌
した。
この溶液を無菌操作によりアンプル2.0mlに分注して
融閉した。
実施例12 注 射 剤 酸化例１で得られた化合物の塩酸塩1g、ビンクリスチ
ン1g、水素添加ひまし油ポリオキシエチレン（60モル）
エーテル〔商品名；ニッコールHCO 60〕5.0g、プロピレ
ングリコール20g、グリセリン10gおよびエチルアルコー
ル5.0gを混合し、これに蒸留水100mlを加えて撹拌し
た。
この溶液を無菌操作によりアンプル2.0mlに分注して
融閉した。
次に、本発明の化合物を制癌剤と別に投与する場合の
薬剤の製法の実施例を記載した。
実施例13 錠 剤 成分（1000錠） 酸化例１で得られた化合物の塩酸塩 55.0（ｇ） 乳 糖 190.0 コーンスターチ 75.0 微結晶セルロース 25.0 メチルセルロース 3.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 350.0 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合
する。
この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。
一錠当たりの重量は350mgである。
実施例14 カプセル剤 成分（1000錠） 酸化例１で得られた化合物の塩酸塩 55（ｇ） コーンスターチ 145 微結晶セルロース 145 ステアリン酸マグネシウム ５ 350 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合
する。
この混合粉末を硬カプセルに充填する。
１カプセル当りの内容物は350mgである。
実施例15 シロップ剤 成分（２％液） 酸化例１で得られた化合物の塩酸塩 2.0（ｇ） 白 糖 30.0 グリセリン 5.0 香 味 剤 0.1 96％エタノール 10.0 ｐ−オキシ安息香酸メチル 0.03 蒸 留 水 全量100.0gにする量 白糖およびい実施例１の化合物の塩酸塩を60gの温水
に溶解した後、冷却後、グリセリンおよびエタノールに
溶解した香味剤溶液を加えた。ついでにこの混合物に水
を加えて全量100.0gにした。
実施例16 散 剤 酸化例１で得られた化合物の塩酸塩 5.0（ｇ） 乳糖 84.0 微結晶セルロース 10.0 メチルセルロース 1.0 100.0 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合
した。
実施例17 注 射 剤 酸化例１で得られた化合物1g、落花生油適量およびベ
ンジルアルコール1gを混合し、さらに落花生油を使用し
て全量を100ccとした。この溶液を無操作によりアンプ
ル1ml分注して融閉した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 9/6558 Ｃ０７Ｆ 9/6558 9/6574 9/6574 (56)参考文献 特開 平１−156959（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−195392（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−254596（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−210092（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−63688（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−30591（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−27995（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−115890（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−56956（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−115889（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−37793（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−87516（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−257995（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−63689（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−248693（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−161392（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−69089（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−258194（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−169795（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 262，Ｎｏ．16，ｐ．7884−7888（1987) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/80 C07F 5/00 - 5/6574 A61K 31/00 - 31/675 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、Ar1はNO2,CF3,Br,Cl,F,R6（R6は炭素数１〜４
    のアルキルを意味する）、OH,OR6,OCHF2,COOR6,NH2,NHR
    6,NR6R7（R7はR6と同じ意味）,CONH2,CONHR6,CONR6R7,C
    OSR6,SR6,S（Ｏ）R6,S（Ｏ）2R6,SO3H,SO3R6,SO2NH2,SO
    2NHR6,SO2NR6R7,CNおよびフェニルオキシの中から選択
    された１個もしくは２個の置換基によって任意に置換さ
    れてもよいフェニル、ピリジル、フリルか、2,1,3−ベ
    ンゾオキサジアゾール−４−イルを意味し； 含窒素ヘテロ環部分は1,4−ジヒドロピリジン環又はピ
    リジン環を意味し； Ｚは一般式（II） （式中、R4,R5は同一または相異なりOH,炭素数１〜12個
    からなる直鎖のまたは分岐した第１または第２級アルキ
    ルオキシ、炭素数３〜６の直鎖のまたは分岐したアルケ
    ニルオキシ又はアルキニルオキシ、炭素数３〜６のシク
    ロアルキルオキシ、炭素数３〜６のシクロアルキルによ
    って置換された炭素数１〜６のアルコキシ、OAr2（Ar2
    はハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数
    １〜３のアルコキシによって任意に置換されてもよいフ
    ェニルを意味する）、OANR6R7（Ａは炭素数１〜３のア
    ルキルまたはAr2によって任意に置換されていてもよい
    炭素数２〜６のアルキレンを意味する）、OAN（CH2A
    r2）R6,OAOR6,OACN,NH2,NHR6,NR6R7,1−ピペリジニルま
    たは１−ピロリジニルを意味するか、R4,R5が一緒にな
    ってOYO（ＹはR6,CO2R6,OR6またはＡによって置換され
    てもよい炭素数２〜４個の直鎖のアルキレンを意味す
    る）,NHYO,R6NYO,NHYNH,R6NYNHまたはR6NYNR7を意味す
    る）を意味し、含窒素ヘテロ環部分がピリジン環の場
    合、上記の他にCO2R8（R8は後述するR3と同じ意味を表
    す）を意味し； R1は、含窒素ヘテロ環が1,4−ジヒドロピリジン環の場
    合のみ存在して、R6,ANR6R7,AN（CH2CH2）2O,AOR6また
    はCH2Phenylを意味し； R2は、R6,Ar2,Ar2CH＝CH,Ar2CH（OH）CH2,CHO,CN,CH2O
    H,CH2OR6,CH2CH2N（CH2CH2）2NR6,NH2,NHR6またはNR6R7
    を意味し； R3は、水素原子、炭素数１〜12個からなる直鎖のまたは
    分岐したアルキル、炭素数３〜６の直鎖のまたは分岐し
    たアルケニル又はアルキニル、炭素数３〜６のシクロア
    ルキル、炭素数３〜６個のシクロアルキルによって置換
    された炭素数１〜６のアルキル、AOR6,AO（CH2）mAr
    2（ｍは０〜３の整数を意味する。）、（CH2）mAr2,ANH
    2,ANHR6,ANR6R7,ANR6（CH2）mAr2,AN［（CH2）mAr2］
    ［（CH2）nAr3］（ｎはｍと同じ意味であり、Ar3はAr2
    と同じ意味である。）、１−ベンジル−４−ピペリジニ
    ル、１−ベンジル−２−ピペリジニル、２−ピリジニル
    メチル、３−ピリジニルメチル、AQ（Ｑは、（CH2）mAr
    2により置換されてもよいピロリジンもしくはピペリジ
    ンを意味する。）,4−R6−１−ピペラジニル,4−Ar2−
    １−ピペラジニル,4−（Ar2）2CH−１−ピペラジニルま
    たは４−（Ar2）2CH−１−（1,4−ジアザ−シクロヘプ
    チル）を意味する。〕 により表わされる化合物またはこれらの化合物の製薬上
    許容される塩を含有することを特徴とする抗癌剤の薬効
    増強剤。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ）で表される化合物が、2,6−
    ジメチル−５−（4,6−ジメチル−２−オキソ−1,3,2−
    ジオキサホスホリナン−２−イル）−４−（３−ニトロ
    フェニル）−３−ピリジンカルボン酸 ２−［４−ジフ
    ェニルメチルピペラジン−１−イル］エチルエステル又
    は1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−（5,5−ジメチ
    ル−２−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホリナン−２−
    イル）−１−モルホリノエチル−４−（３−ニトロフェ
    ニル）−３−ピリジンカルボン酸２−［ベンジル（フェ
    ニル）アミノ］エチルエステルである、請求項（１）記
    載の化合物またはこれらの化合物の製薬上許容される塩
    を含有することを特徴とする抗癌剤の薬効増強剤。
  3. 【請求項３】一般式（III） ［式中、Ar1はNO2,CF3,Br,Cl,F,R6（R6は炭素数１〜４
    のアルキルを意味する）、OH,OR6,OCHF2,COOR6,NH2,NHR
    6,NR6R7（R7はR6と同じ意味）,CONH2,CONHR6,CONR6R7,C
    OSR6,SR6,S（Ｏ）R6,S（Ｏ）2R6,SO3H,SO3R6,SO2NH2,SO
    2NHR6,SO2NR6R7,CNおよびフェニルオキシの中から選択
    された１個もしくは２個の置換基によって任意に置換さ
    れてもよいフェニル、ピリジル、フリルか、2,1,3−ベ
    ンゾオキサジアゾール−４−イルを意味し； 含窒素ヘテロ環部分は1,4−ジヒドロピリジン環又はピ
    リジン環を意味し； Ｚは一般式（II） （式中、R4,R5は同一または相異なりOH,炭素数１〜12個
    からなる直鎖のまたは分岐した第１または第２級アルキ
    ルオキシ、炭素数３〜６の直鎖のまたは分岐したアルケ
    ニルオキシ又はアルキニルオキシ、炭素数３〜６のシク
    ロアルキルオキシ、炭素数３〜６のシクロアルキルによ
    って置換された炭素数１〜６のアルコキシ、OAr2（Ar2
    はハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数
    １〜３のアルコキシによって任意に置換されてもよいフ
    ェニルを意味する）、OANR6R7（Ａは炭素数１〜３のア
    ルキルまたはAr2によって任意に置換されていてもよい
    炭素数２〜６のアルキレンを意味する）、OAN（CH2A
    r2）R6,OAOR6,OACN,NH2,NHR6,NR6R7,1−ピペリジニルま
    たは１−ピロリジニルを意味するか、R4,R5が一緒にな
    ってOYO（ＹはR6,CO2R6,OR6またはＡによって置換され
    てもよい炭素数２〜４個の直鎖のアルキレンを意味す
    る）,NHYO,R6NYO,NHYNH,R6NYNHまたはR6NYNR7を意味す
    る）を意味し； R8は、含窒素ヘテロ環が1,4−ジヒドロピリジン環の場
    合のみ存在して、AN（CH2CH2）2Oを意味し； R2は、R6,Ar2,Ar2CH＝CH,Ar2CH（OH）CH2,CHO,CN,CH2O
    H,CH2OR6,CH2CH2N（CH2CH2）2NR6,NH2,NHR6またはNR6R7
    を意味し； R9は、含窒素ヘテロ環が1,4−ジヒドロピリジン環の場
    合は、AO（CH2）mAr2（ｍは０〜３の整数を意味す
    る。）、（CH2）mAr2,ANH2,ANHR6,ANR6R7,AN［（CH2）m
    Ar2］［（CH2）nAr3］（ｎはｍと同じ意味であり、Ar3
    はAr2と同じ意味である。）、１−ベンジル−４−ピペ
    リジニル、１−ベンジル−２−ピペリジニル、２−ピリ
    ジニルメチル、３−ピリジニルメチル、AQ（Ｑは、（CH
    2）mAr2により置換されてもよいピロリジンもしくはピ
    ペリジンを意味する。）,4−R6−１−ピペラジニル,4−
    Ar2−１−ピペラジニル,4−（Ar2）2CH−１−ピペラジ
    ニルまたは４−（Ar2）2CH−１−（1,4−ジアザ−シク
    ロヘプチル）を意味するか、又は、R9は、含窒素ヘテロ
    環がピリジン環の場合は、水素原子、炭素数１〜12個か
    らなる直鎖のまたは分岐したアルキル、炭素数３〜６の
    直鎖または分岐したアルケニル又はアルキニル、炭素数
    ３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６個のシクロアル
    キルによって置換された炭素数１〜６のアルキル、AO
    R6,AO（CH2）mAr2（ｍは０〜３の整数を意味する。）、
    （CH2）mAr2,ANH2,ANHR6,ANR6R7,ANR6（CH2）mAr2,AN
    ［（CH2）mAr2］［（CH2）nAr3］（ｎはｍと同じ意味で
    あり、Ar3はAr2と同じ意味である。）、１−ベンジル−
    ４−ピペリジニル、１−ベンジル−２−ピペリジニル、
    ２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、AQ（Ｑ
    は、（CH2）mAr2により置換されてもよいピロリジンも
    しくはピペリジンを意味する。）,4−R6−１−ピペラジ
    ニル,4−Ar2−１−ピペラジニル,4−（Ar2）2CH−１−
    ピペラジニルまたは４−（Ar2）2CH−１−（1,4−ジア
    ザ−シクロヘプチル）を意味する。〕 により表わされる化合物またはこれらの化合物の製薬上
    許容される塩。
  4. 【請求項４】一般式（III）で表される化合物が、2,6−
    ジメチル−５−（4,6−ジメチル−２−オキソ−1,3,2−
    ジオキサホスホリナン−２−イル）−４−（３−ニトロ
    フェニル）−３−ピリジンカルボン酸 ２−［４−ジフ
    ェニルメチルピペラジン−１−イル］エチルエステル又
    は1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−（5,5−ジメチ
    ル−２−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホリナン−２−
    イル）−１−モルホリノエチル−４−（３−ニトロフェ
    ニル）−３−ピリジンカルボン酸 ２−［ベンジル（フ
    ェニル）アミノ］エチルエステルである、請求項（３）
    記載の化合物またはこの化合物の製薬上許容される塩。
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