JPH02138221A - 抗癌剤薬効増強剤 - Google Patents

抗癌剤薬効増強剤

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JPH02138221A JP1168549A JP16854989A JPH02138221A JP H02138221 A JPH02138221 A JP H02138221A JP 1168549 A JP1168549 A JP 1168549A JP 16854989 A JP16854989 A JP 16854989A JP H02138221 A JPH02138221 A JP H02138221A
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瀬戸　浄智
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はピリジン誘導体、およびその製薬上許容される
塩を有効成分とする抗癌剤薬効増強剤に関する。
〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕
癌の化学療法は近年めざましい発展を遂げており、いく
つかの癌では完全に寛解する場合も多くなっている。し
かしながら多くの解決しなければならない問題も存在し
ている。なかでも副作用の軽減、抗癌剤耐性の克服、再
発・転移の防止に関しては早急に解決されなければなら
ない問題である。また、癌の中でも多数を占めている大
腸癌、胃癌、食道癌などの固形癌に対しては未だに有効
な抗癌剤は見いだされていない。
当初は奏効した抗癌剤が長期治療のうちに効かなくなる
ことは、臨床の場でしばしば経験されることである。ま
た、癌が転移した場合や再発した場合は、如何なる抗癌
剤も無効な場合が多い。
その理由については種々の原因が考えられるが、なかで
も癌細胞が抗癌剤に対して耐性を獲得することが、重要
な要因である事が知られている。
しかも特定の抗癌剤に対して耐性を獲得した癌細胞は、
化学構造も作用機序も全く異なる多くの抗癌剤に対して
も同時に耐性を示す（多剤耐性）ことがある為、癌の化
学療法を行なう上で重大な障害になっている。
抗癌剤の多剤耐性に関する研究は近年急速に進み、その
メカニズムの一部が解明された。それによると、耐性を
獲得した癌細胞では、排出ポンプ機能をもつある種の糖
蛋白（Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）の発現が増加し
ており、抗癌剤がエネルギー依存的に細胞外に汲み出さ
れ、抗癌剤の細胞内濃度が低下してしまう。
鶴尾らは、カルシウム拮抗剤の１つであるヘラパミルが
抗癌剤多剤耐性を克服することを見出した（Ｃａｎｃｅ
ｒ　Ｒｅｓ、　４１：１９６７−１９７２（１９８１）
を参照〕。
赤沢らは、カルシウム拮抗剤ニカルジピンがビンデシン
硫酸塩の抗癌作用を増強することを報告している〔癌と
化学療法、１１巻、９４３−９４７（１９８４）　。
を参照〕。また、カルシウム拮抗剤ジルチアゼムがビン
クリスチン（ＶＣＲ）の薬効を増強することが報告され
ている（特開昭５８−２０８２２２を参照）。
これら３薬剤は、いずれもカルシウム拮抗薬であるが構
造的には全く類似性がなく、また、カルシウム拮抗作用
の強さと抗癌剤の薬効増強作用の強さとは相関しないこ
とが知られている。
また、ある種のジヒドロピリジン系化合物が、癌細胞の
制癌剤に対する感受性を高める（特開昭６３−１３５３
８１を参照）ことや癌の転移防止に有効（特開昭６２−
８７５１６を参照）であることなどが知られている。
本発明に係わる１、４−ジヒドロピリジン類が、カルシ
ウム拮抗作用による強力な血管拡張作用を持ち、高血圧
症、狭心症、脳循環障害に対して有効な医薬品であるこ
とはすでに知られている（ＵＳＰ３４８５、８４７．　
ＵＳＰ３．６４４　、６２７．　ＵＳＰ３．９８５．７
５８　、　ＵＳＰ４　、５７６、９３４などを参照）。
一方、本発明に係わるピリジン類の生物活性については
殆ど知られていない。
本発明者らは意外にも一般式（Ｉ） Ｋ″ 〔式中、＾ｒ１はＮＯｚ、ＣＦ３．Ｂｒ、ＣＩ、Ｆ、Ｒ
６（Ｒ６は炭素数１〜４のアルキルを意味する）　、Ｏ
ｌｌ、　ＯＲ６，０ＣＩＩＦ２Ｃ００Ｒ６，ＮＨｚ、Ｎ
ｌｌＲ６，ＮＲ６Ｒ’（Ｒ７はＲ６と同じ意味）。
ＣＯＮ　Ｈ□、ＣＯＮ＋１Ｒ６，Ｃ０ＮＲ６Ｒ’、ＣＯ
５Ｒ６，ＳＲ６，５（０）Ｒ６Ｓ（０）２Ｒ’、５０３
１１．ＳＯＪ’、Ｓｏ□Ｎ＋１□、５０２ＮｌｌＲ６，
５Ｏ２ＮＲ６Ｒ７゜ＣＮおよびフェニルオキシの中から
選択された１個もしくは２個の置換基によって任意に置
換されてもよいフェニル、ピリジル、フリルか、２゜１
．３−ベンゾオキサジアゾール−４−イルを意味し；含
窒素ヘテロ環部分は１．４−ジヒドロピリジン環又はピ
リジン環を意味し； Ｚは一般式（Ｉ［） （式中、Ｒ４，ｐｓは同一または相異なりＯＨ，炭素数
１〜１２個からなる直鎖のまたは分岐した第１または第
２級アルキルオキシ、炭素数３〜６の直鎖のまたは分岐
した不飽和アルキルオキシ、炭素数３〜６のシクロアル
キルオキシ、炭素数３〜６のシクロアルキルによって置
換された炭素数１〜６のアルコキシ、０Ａｒ２（Ａｒ２
はハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数
１〜３のアルコキシによって任意に置換されてもよいフ
ェニルを意味する）　、０ＡＮＲ６Ｒ’（Ａは炭素数１
〜３のアルキルまたはＡｒ”によって任意に置換されて
いてもよい炭素数２〜６のアルキレンを意味する）、０
ＡＮ（ＣＩｌｚＡｒ”）Ｒ６，０ＡＯＲ６，０ＡＣＮ。
Ｎｌｌ□、ＮＨＲ６，ＮＲ６Ｒ’、１−ピペリジニルま
たは１−ピロリジニルを意味するか、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
が一緒になってＯＹＯ（ＹはＲ６，Ｃｏ□Ｒ６，ＯＲ’
または八によって置換されてもよい炭素数２〜４個の直
鎖の、飽和または不飽和のアルキレンを意味する）、Ｎ
ＨＹＯ，Ｒ６ＮＹＯ，ＮＩＩＹＮ）Ｉ。
Ｒ’ＮＹＮＨまたはＲ６ＮＹＮＲ’を意味する）かＣＯ
□Ｒｅ　（ｐａは後述するＲ３と同じ意味）を意味し；
Ｒ１は、含窒素ヘテロ環が１．４−ジヒドロピリジン環
の場合のみ存在して、Ｒ６，八ＮＲ’Ｒ７，ＡＮ（ＣＩ
ｌ。ＣＨｚ）　２０゜八ＯＲ６またはＣＨｚＰｈｅｎｙ
ｌを意味し；Ｒ２は、Ｒ６，Ａｒ”、Ａｒ２Ｃ１１＝Ｃ
ＩＩ、＾ｒ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｚ、ＣＨＯ，ＣＮ。
ＣＨ２０１１，Ｃ）１２０Ｒ’、ＣＨ２Ｃｌｌ２Ｎ　（
Ｃ）１２ＣＨ２）　ｚＮＲ’、　Ｎｉｌ□、ＮＩＩＲ’
またはＮＲ’Ｒ’を意味し； Ｒ３は、水素、炭素数１〜１２個からなる直鎖のまたは
分岐したアルキル、炭素数３〜６の直鎖のまたは分岐し
た不飽和アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭
素数３〜６個のシクロアルキルよって置換された炭素数
１〜６のアルキル、＾ＯＲ’、ＡＯ（ＣＨｚ）ｍＡｒ２
（ｍは０〜３の整数を意味する。）、（ＣＨ２）ｍＡｒ
”、八ＮＨ２，ＡＮＨＲ６，ＡＮＲ６Ｒ’。
＾ＮＲ６（Ｃ１１２）ｍＡｒ”、八Ｎｆ（Ｃ１ｌｚ）ｍ
Ａｒ２）　　［（ＣＨｚ）ｎＡｒ”］　（ｎはｍと同じ
意味であり、Ａｒ”はＡｒ２と同じ意味である。）、■
−ヘンシルー４−ピペリジニル、■−ベンジル−２−ピ
ペリジニル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメ
チル、ＡＱ（Ｑは、（Ｃ１ｈ）ｍＡｒ”により置換され
てもよいピロリジンもしくはピペリジンを意味する。）
　、　４−Ｒ６−１−ピペラジニル＋　４−Ａｒ２−１
−ピペラジニル、　４−（Ａｒ”）ｚｃ）！−１−ピペ
ラジニルまたは４−（Ａｒ２）ｚｃｔ１４−（１，４−
ジナザーシクロヘプチル）を意味する。） により表される化合物、もしくはこれらの化合物の製薬
上許容される塩（以下、これらの化合物を本発明化合物
という。）が、抗癌剤に対して耐性を獲得した癌細胞に
対してその耐性発現を抑制または消失せしめるだけでな
く、耐性をもたない癌細胞に対しても、抗癌剤の薬効を
増強することを見出して本発明を完成した。
次に、本発明化合物に係わる一般式（１）の各置換基に
ついてさらに具体的に説明する。
Ｒ’の例としては、メチル、エチル、メトキシメチル、
メトキシエチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル
およびベンジルなどが挙げられる。
Ｒ２の例としては、メチル、フェニル、スチリル、シア
ノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、およびヒ
ドロキシメチルなどが挙げられる。
Ｒ３の例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−もしく
はｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、もしくは５ｅｃ−ブチル
、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デ
シル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シ
クロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、アリル（
ａｌｌｙｌ）　、１−メチルアリル、２−メチルアリル
、３−メチルアリル、２−プロピニル、３−ブチニル、
フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル
、ヘンシル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、フェネチル、ｐ−クロロフェネチル、ｐ−メトキシ
フェネチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｉ−プ
ロポキシエチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルメチ
ルアミノプロピル、ヘンシルオキシエチル、ｎ〜プロポ
キシエチル、シアノエチル、メチルアミノエチル、アミ
ノエチル、ベンジルメチルアミノエチル、ベンジルフェ
ニルアミノエチル、１−ベンジルピペリジノ−４−イル
、１−ヘンシルピペリジノ−２−イル、２−ピリジノメ
チル、４−ジフェニルメチル−１−ピペラジノエチル、
４−メチル−１−ピペラジノエチル、４−フェニル−１
−ピペラジノエチル、２−オキソプロピルおよびメチル
チオエチルなどが挙げられる。
Ｒ４，ａｓの例としてはヒドロキシ、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−もしくはｉ−プロポキシ、ｎ−、ｉ−、もしく
は５ｅｃ−ブトキシ、ｎ〜ペンチルオキシ、ｎ−へキシ
ルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−デシルオキシ、シ
クロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへ
キシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプ
ロピルエチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シ
クロヘキシルエチルオキシ、アリルオキシ（ａｌｌｙｌ
ｏｘｙ）、１−メチルアリルオキシ、２−メチルアリル
オキシ、３−メチルアリルオキシ、２−プロピンオキシ
、３−ブチンオキシ、フェニルオキシ、ｐ−クロロフェ
ニルオキシ、ｐ−メトキシフェニルオキシ、ヘンシルオ
キシ、ｐ−クロロベンジルオキシ、ｐ−メトキシヘンシ
ルオキシ、フェネチルオキシ、ｐ−クロロフェネチルオ
キシ、ｐ−メトキシエチルオキシ、メトキシエチルオキ
シ、エトキシエチルオキシ、ｉ−プロポキシエチルオキ
シ、ジメチルアミノエチルオキシ、ベンジルメチルアミ
ノプロピルオキシ、ベンジルオキシエチルオキシ、ｎ−
プロポキシエチルオキシ、シアノエチルオキシ、アミノ
、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミ
ノ、１−ピペリジニルおよび１ピロリジニル等が挙げら
れる。
Ｒ’、Ｉ’１５が一緒になって、環を形成する例として
は、１．２−ジメチルエチレンジオキシ、１，３−プロ
ピレンジオキシ、２，２−ジメチル−１３−プロピレン
ジオキシ、１，３−ジメチル−１，３−プロピレンジオ
キシ、２．２−ジエチル−１，３−プロピレンジオキシ
、２−エチル−１，３−プロピレンジオキシ、２−イソ
プロピル１．３−プロピレンジオキシ、２−シクロブチ
ル−１３プロピレンジオキシ、２−シクロへキシル−１
，３−プロピレンジオキシ、２，２−ジェトキシ−１，
３−プロピレンジオキシ、１，１，３．３−テトラメチ
ル−１，３−プロピレンジオキシ、１，４−ジメチル−
１，４−ブチレンジオキシ、２−ジヒドロ−１，４−ブ
チレンジオキシ、Ｎメチル−１，３−ジメチルプロピレ
ンアミノオキシ、Ｎメチル−１−メチルエチレンアミノ
オキシ、Ｎ、　Ｎ’−ジメチルエチレンジアミノおよび
Ｎ、　Ｎ’−ジエチルエチレンジアミノなどが挙げられ
る。
Ａｒ’の具体的な例としては、フェニル、ニトロフェニ
ル、クロロフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロ
メチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニ
ル、メトキシカルボニルフェニル、アミノフェニル、メ
チルアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノ
カルボニルフェニル、メチルアミノカルボニルフェニル
、ジメチルアミノカルボニルフェニル、メチルフェニル
、メチルチオカルボニルフェニル、メチルチオフェニル
、メチルスルホニルフェニル、スルホニルフェニル、メ
トキシスルホニルフェニル、アミノスルホニルフェニル
、メチルアミノスルホニルフェニル、ジメチルアミノス
ルホニルフェニルおよびシアノフェニルのオルト、メタ
およびパラ置換体、２．３−ジクロロフェニルおよび２
，１．３−ベンゾオキサジアゾール−４−イルなどを挙
げることができる。
本発明化合物において、一般式（Ｉ）の置換基の１１７
１．Ｒ２，Ｒ３，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のいずれかに、塩を
形成し得る塩基性窒素原子を少なくとも１個含有する化
合物、またはこれらの化合物の製薬上許容される塩を含
有する抗癌剤の薬効増強剤がさらに好ましい結果を与え
る。
本発明の化合物のうち、含窒素ヘテロ環が１．４ジヒド
ロピリジン環である化合物については、下記の日本特許
公開公報に記載された特許請求の範囲に包含される化合
物であり、これら公報に記載された方法に準じて合成さ
れる。
日本特許公開公報昭・５９−１６１３９２．６０−６９
０８９．６０２４８６９３　、６０−２５８１９４．６
１−２７９９５．６１−３０５９１　、６１−３７７９
３　。
６１−６３６８８．６１−６３６８９．６１−２１００
９２．６１−２５４５９６．６１−２５７９９５６２−
１６９７９５．６２−１９５３９２．６３−６８５９Ｌ
６３−１１５８８９６３−１１５８９０．６３−１１５
８９１等。
本発明の化合物のうち、含窒素ヘテロ環がピリジン環で
ある化合物は新規なものが含まれるが、これらは対応す
る１、４−ジヒドロピリジン誘導体を硝酸、亜硝酸、ク
ロム酸等の酸化剤で処理することによって容易に得られ
る。
本発明の化合物は、後述するように耐性を獲得した癌細
胞のみならず、耐性を有しない癌細胞に対しても抗癌剤
の薬効を増強するので、患者への抗癌剤の投与量を減少
することができ、毒性や副作用を減することができると
いう優れた利点を有している。また、交差耐性を克服す
ることができることから、利用可能な抗癌剤の種類が増
え、患者の症状、状態に合せた抗癌剤を選択することが
できるのも大きな利点である。癌の化学療法における臨
床の場での重要な問題の一つに癌の再発があるが、これ
らはわずかに残存した薬剤耐性腫瘍細胞が再び増殖した
状態と捉えられる場合が多い。
従って本発明化合物は、抗癌剤と併用することによって
、薬剤耐性を消失させることができるので、全腫瘍細胞
を死滅させ腫瘍を完全に寛解し、再発を防止する為に用
いることができる。また、転移を防止する為に用いるこ
ともできる。さらには、多剤耐性遺伝子の発現率が高＜
　ＣＦＯＪＯら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、４５．３０
０２−３００７（１９８６）を参照〕従来抗癌剤の効果
が現れにくかった肺癌、肝癌、あるいは大腸癌などの固
形癌に対しても、本発明の化合物と抗癌剤との併用によ
る抗癌剤の薬効の上昇が期待できる。
本発明の化合物は、経口的に（錠剤、丸剤、散剤、カプ
セル剤、顆粒剤など）あるいは非経口的に（注射剤、点
滴注射剤、全開など）投与することができる。また、本
発明化合物は、単独もしくは抗癌剤と混合して投与する
こともできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、疾患
、状態および同時に用いる抗癌剤の種類によっても変動
するが、通常成人−日当り０．０１ｇから３ｇであり好
ましくは、０．０５ｇから１ｇである。同時に使用する
抗癌剤はとくに限定されないが、好ましくは、ビンクリ
スチン、ビンブラスチンに代表されるビンカアルカロイ
ド類、アドリアマイシン、アクチノマイシンーＤ１ダウ
ノマイシン、コルヒチンなどが挙げられる。
これらの抗癌剤の投与は、通常臨床的に用いられる投与
量、投与形態でよく、本発明化合物と同時に、もしくは
本発明化合物投与前後に投与することができる。
本発明の活性成分を経口投与する場合には種々の形態が
あるが、例えば錠剤、顆粒、細粒、粉末、シロップ、エ
リキシルなどとすればよく、特に顆粒および粉末は必要
に応じてカプセルに封入して単位投与形態とすることが
できる。
これら経口投与剤の中固形剤は通常用いられる賦形剤、
例えば無水珪酸、メタ珪酸、アルミン酸マグネシウム、
合成珪酸アルミニウム、乳糖、砂糖、とうもろこし殿粉
、微品質セルロースまたはヒドロキシプロピルスターチ
、結合剤、例えばアラビアゴム、ゼラチン、トラガント
、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビニルピロ
リドン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルクまたはシリカ、崩壊剤、例えば馬鈴薯殿粉またはカ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、あるいは湿潤剤
、例えばポリエチレングリコール、ソルビタンモノオレ
エート、ポリオキシエチレン硬化ひまし油またはラウリ
ル硫酸ナトリウム等を含有してもよい。
また、錠剤は常法に従ってコーティングしてもよい。
経口投与剤の中液剤は水性または油性の乳濁液、シロッ
プ剤等にすればよく、あるいは使用する前に適当なビヒ
クル（Ｖｅｈｉｃｌｅ）で再溶解し得る乾燥生成物にし
てもよい。このような液剤は普通に用いられる添加剤、
例えば乳化補助剤であるソルビットシロップ、メチルセ
ルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロースなど
、また、乳化剤例えばレシチンソルビタンモノオレート
、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、非水性ビヒクル、
例えば分別ココナツツ油、アーモンド油、落花生油、防
腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸を添加しても
よい。
更にまた、これらの経口投与剤には必要に応して保存剤
、安定化剤などを含有せしめても良い。
また、本発明の活性成分を注射剤にする場合には油溶液
、乳化液、水溶液のような形態にすればよく、これらの
液体には通常用いられる乳化剤、安定化剤などを含有し
てもよい。これら薬剤は投与方法により活性成分を１重
量％以上、好ましくは５〜５０重量％含有することがで
きる。
また、本発明の活性成分を通常の方法により全開とする
こともできる。
本発明の化合物の抗癌剤の薬効増強作用を裏付ける試験
結果を以下に示した。
（試験法１） 本発明の抗癌剤の薬効増強作用はｌ’ｌＴＴ法により試
験した。末法は、ＭＴＴが生細胞のミトコンドリア内膜
の脱水素酵素などにより還元されて生成するフォルマザ
ンを比色定量することにより細胞生存率を測定する方法
である。
ヒト鼻腔表皮由来腫瘍細胞（ＫＢ−３−１）　２０００
個、またはその多剤耐性株（ＫＢ−Ｃ２）　５０００個
を０．１８＋＋／２ＥＭＥ培地と共に９６孔プレートに
分注し、１晩培養（５％ＣＯ□、３７°Ｃ）後所定濃度
のビンクリスチン溶液２０μｌおよび最終濃度が１０μ
Ｍになるように調整した試験化合物溶液０．５μｌを加
えた。
これを４日間培養後、１．１１ｎｇ／ｍ　ｌ　ＭＴＴ溶
液５０μｌを添加し、さらに４時間培養した。培地を除
去後、ＤＭＳＯ１００μｌを添加して生成したフォルマ
ザンを溶解し、５７０ｎｍで比色定量した。結果は５０
％細胞生存率の濃度（ＩＣｓｏ）で示した。なお、抗癌
剤単独の場合のＩＣｓ。は５０００ｎｇ／ｍｊ２であっ
た。
ＭＴＴ：３−　（４，５−ジメチルチアソール−２−イ
ル）−２，５ジフ工ニルテトラゾリウムブロマイド ＭＥ！旧最小必須培地 試験結果を表１に示した。
（以下、余白） ＝１− ０　　　　　　　　　　　Ｃ０ （”Ｊ　　　　　　　　　　　Ｑつ （３式験法２） ヒト鼻腔表皮由来腫瘍細胞（ＫＢ−３−１）、またはそ
の薬剤耐性株（ＫＢ−ＣＩ）　３００個をグルコース培
地中にて１６時間培養後、ビンクリスチン単独もしくは
ビンクリスチンと試験化合物をＤＭＳＯに溶かして加え
、さらにＩＯ日間３７゛Ｃで培養した。０．５％メチレ
ンブルー溶液で細胞集落を染色し集落形成数を計数した
。５０％細胞集落形成を抑制する試験化合物の濃度（Ｉ
Ｃ５゜）を算出し、結果はＫｌｌ−３−１に対する抗癌
剤単独の場合の［Ｃ５ｏとの比で表した試験結果を表２
に示した。
（以下、余白） 次に、１．４−ジヒドロピリジン誘導体を対応するピリ
ジン誘導体に酸化する代表的な方法２例について具体的
に説明する。
酸化例１ ５−（シス−４，６−シメチルーＬ３，２−ジオキサホ
スホリナン−２−イル）−２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸４−ジフ
ェニルメチル−１−ピペラジノエチルエステルＰ−オキ
シドの合成 ５−（シス−４，６−シメチルーＬ３，２−ジオキサホ
スホリナン−２−イル）−Ｌ４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
ボン酸４ジフエニルメチル−１−ピペラジノエチルエス
テルＰオキシド２塩酸塩１．４ｇに３６％硝酸１０ｍ１
を加え、５０°Ｃで１０分間攪拌した。
冷却後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、クロロ
ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（展開溶媒、酢酸エチル　Ｉ’１ｆ−Ｏ，５）に付し、
表記化合物１．２ｇ（収率９５％）を黄色油状物質とし
て得た。
以下に分析値を示す。
ＮＭＲδ（ｐｐｍ）　ＣＤＩ！＋ １．０２（３ｔｌ、ｄｄ、Ｊ＝１．６１１ｚ、６．２Ｈ
ｚ）、１．１６（３１１，ｄｄ、Ｊ　−１，６Ｈｚ、６
．２Ｈｚ）、　１．１２（ＩＨ，ｍ）、１．５７（１１
１，ｍ）、２．２０〜２．５０　（１０１１，ｍ）　、
　２．５９　（３１１，ｓ）　、　２．９９　（３１１
，ｓ）　、　３．９（１−４゜１０（２１１，ｍ）、４
．１９（Ｉｌｌ、ｓ）、４．６０〜４．８０（２１１，
ｍ）、７．１７（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．４１１ｚ）、
７．２６（旧１．ｄｄ、Ｊ　＝７．４１１ｚ、７．０１
１ｚ）　７．３９（４）１．ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７
．５３（Ｉｌｌ、ｍ）、７．５９（ｉｌｌｍ）、８．１
５（ＩＪＩ、ｍＬ８．２５（ＩＩＬ　ｍ）ＭＳ（ＦＡＢ
）　　　６９９　（５０％、Ｍ−１−１）、１６７　（
１００％） 酸化例２ ５−（５５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリ
ナン２−イル）−２，６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）３−ピリジンカルボン酸２−（Ｎ−フェニル
）アミノエチルエステルＰ−オキシドの合成 ５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホ
リナン２−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチ
ルー４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボ
ン酸２＝（Ｎ−）工ニル）アミノエチルエステルＰ−オ
キシド５．６ｇを酢酸２　Ｏｍｆに溶解し、三酸化クロ
ム２ｇを加え、１００　”Ｃで３０分間加熱した。
冷却後、減圧上溶媒を留去し、残渣に飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液を加え中和し、酢酸エチル１０　Ｏｍｆで抽
出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒を留
去した。残渣にメタノール１０ｍｊ２、エタノール１０
ｍＩ！、、パラトルエンスルホン酸２ｇを加え、７時間
加熱還流した。減圧上溶媒を留去した後、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液を加え酢酸エチル１００ｍｎで抽出した
。無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、減圧上溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒、
酢酸エチル　Ｒｆ＝０．６　）に付し、表記化合物４．
２ｇ（収率７９％、融点１０５〜１０６°Ｃ）を黄色結
晶として得た。
以下に分析値を示す。
ＮＭＲδ（ｐｐｍ）　ＣＤｔｌ。
０．７５（３１１，ｓ）、１．０９（３Ｈ，ｓ）、　２
．６０（３８，ｓ）、２．８９（３１１゜ｓ）、３．０
−３．７０（６１１，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、６．３０（〜８．３０　（９１１、ｍ） 〔実施例〕 次に、本発明の化合物を含有する薬剤の実施例を示した
。
実施例１　経口用硬カプセル剤 化合物（２）の塩酸塩２５ｇ、アドリアマイシン５ｇお
よびポリオキシエチレンひまし油７．５ｇをメタノール
に熔解し、次に無水けい酸２５ｇを混合した。メタノー
ルを蒸発した後、さらにカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム５ｇ、とうもろこし１１１９１５ｇ、ヒドロキ
シプロピルセルロース７．５ｇおよび被結晶セルロース
２０ｇを混合し、３０ｍ２の水を加えて練合しそして粒
状化した。これをＮｏ、　２４メツシユ（Ｂ、Ｓ、）の
スクリーンを付した造粒機で造粒した。顆粒は水分５％
以下に乾燥しそしてＮ０１６メツシユ（Ｂ、Ｓ、）のふ
るいで処理した。次にこの粒子をカプセル充填機で１カ
プセル当り２００ｍｇを充填した。
実施例２　経口用軟カプセル剤 化合物（２）の塩酸塩３０ｇ、アドリアマイシン７゜５
ｇおよびポリエチレングリコール（マクロゴール４００
）１３０ｇを混合して均一な溶液とした。
別にゼラチン９３ｇ、グリセリン１９ｇ、Ｄ−ソルビト
ール１０ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．４ｇ、パラ
オキシ安息香酸プロピル０．２ｇおよび酸化チタン０．
４ｇの組成からなるゼラチン溶液を調製し、これをカプ
セル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物１９０
ｍｇを含有するソフトカプセルを製造した。
実施例３　経日用軟カプセル剤 化合物（２）の塩酸塩４０ｇ、アドリアマイシン４ｇお
よびポリエチレングリコール（マクロゴール４００）１
２０ｇを混合して均一な溶液とした。
別にゼラチン９０ｇ１グリセリン１６ｇ、Ｄソルビトー
ル８ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０゜３５ｇ、パラオ
キシ安息香酸プロピル０．２ｇおよび酸化チタン０．３
ｇの組成からなるゼラチン溶液を調製し、これをカプセ
ル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物１８０ｍ
ｇを含有するソフトカプセルを製造した。
実施例４　注　射　剤 化合物（２）の塩酸塩１ｇ、アドリアマイシン１ｇ、落
花生油適量およびヘンシルアルコール１ｇを混合し、さ
らに落花生油を使用して全量を１００１１１２とした。
この溶液を無菌操作によりアンプルに１　ｍｅ分注して
融閉した。
実施例５　注　射　剤 化合物（２）の塩酸塩１ｇ、アドリアマイシン１ｇ、水
素添加ひまし油ポリオキシエチレン（６０モル）エーテ
ル〔商品名；ニラコールｌＩＣ０６０］　５．Ｏｇ。
プロピレングリコール２０ｇ１グリセリン１０ｇおよび
エチルアルコール 蒸留水１００ｍｊｌ！を加えて攪拌した。この溶液を無
菌操作によりアンプル２．Ｏｍｆに分注して融閉した。
実施例６　注　射　剤 化合物（２）の塩酸塩１ｇ、アドリアマイシン１ｇ、水
素添加ひまし油ポリオキシエチレン（６０モル）エーテ
ル〔商品名；ニラコールＩＩｃＯ　６　０）　５．０　
ｇ、プロピレングリコール２０ｇ、グリセリン１０ｇお
よびエチルアルコール５．０ｇを混合し、これに蒸留水
１００ｎｌを加えて攪拌した。この溶液を無菌操作によ
りアンプル２．Ｏｎｌに分注して融閉した。
実施例７　経口用硬カプセル剤 化合物（２）の塩酸塩２５ｇ、ビンクリスチン５ｇおよ
びポリオキシエチレンひまし油７．５ｇをメタノールに
溶解し、次に無水けい酸２５ｇを混合した。メタノール
を蒸発した後、さらにカルボキシメチルセルロースカル
シウム５ｇ、とうもろこしＷＩＦＡ５ｇ、ヒドロキシプ
ロピルセルロース７．５ｇおよび被結晶セルロース２０
ｇを混合し、３０＋ｎ！の水を加えて練合しそして粒状
化した。これをＮｏ、２４メツシユ（Ｂ、Ｓ、）のスク
リーンを付した造粒機で造粒した。顆粒は水分５％以下
に乾燥しそしてＮｏ、　１６メツシユ（Ｂ、Ｓ、）のふ
るいで処理した。
次にこの粒子をカプセル充填機で１カプセル当り２００
ｍｇを充填した。
実施例８　経口用軟カプセル剤 化合物（２）の塩酸塩３０ｇ、ビンクリスチン７．５ｇ
およびポリエチレングリコール（マクロゴール４００）
１３０ｇを混合して均一な溶液とした。
別にゼラチン９３ｇ、グリセリン１９ｇ、Ｄ−ソルビト
ール１０ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０゜４ｇ、パラ
オキシ安息香酸プロピル０．２ｇおよび酸化チタン０．
４ｇの組成からなるゼラチン溶液を調製し、これをカプ
セル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物１９０
ｍｇを含有するラフ１−カプセルを製造した。
実施例９　経口用軟カプセル剤 化合物（２）の塩酸塩４０ｇ、ビンクリスチン４ｇおよ
びポリエチレングリコール（マクロゴール４００）１２
０ｇを混合して均一な溶液とした。
別にゼラチン９０ｇ、グリセリン１６ｇ、、Ｄソルビト
ール８ｇ１パラオキシ安息香酸エチル０゜３５ｇ、パラ
オキシ安息香酸プロピル０．２ｇおよび酸化チタン０．
３ｇの組成からなるゼラチン溶液を調製し、これをカプ
セル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物１８０
ｍｇを含有するソフトカプセルを製造した。
実施例１０　注　射　剤 化合物（２）の塩酸塩１ｇ、ビンクリスチンＩｇ、落花
生油適量およびベンジルアルコール１ｇを混合し、さら
に落花生油を使用して全量を１ｏｏｃｃとした。この溶
液を無菌操作によりアンプルに１ｍ２分注して融閉した
。
実施例１１　注　射　剤 化合物（２）の塩酸塩１ｇ、ビンクリスチン１ｇ、水素
添加ひまし油ポリオキシエチレン（６０モル）エーテル
〔商品名；ニラコールＨＣＯ６０）　５．０　ｇ、プロ
ピレングリコール２０ｇ、グリセリン１０ｇおよびエチ
ルアルコール５．０ｇを混合し、これに蒸留水１００ｍ
ｊ２を加えて攪拌した。この溶液を無菌操作によりアン
プル２．０ｍｊ２に分注して融閉した。
実施例１２　注　射　剤 化合物（２）の塩酸塩１ｇ、ビンクリスチン１ｇ、水素
添加ひまし油ポリオキシエチレン（６０モル）エーテル
〔商品名；ニラコールＨＣＯ６０：ｌ　５．Ｏｇ、プロ
ピレングリコール２０ｇ、グリセリン１０ｇおよびエチ
ルアルコール５．０ｇを混合し、これに蒸留水１００ｍ
１を加えて攪拌した。この溶液を無菌操作によりアンプ
ル２．０ｍＩ！、に分注して融閉した。
次に、本発明の化合物を制癌剤と別に投与する場合の薬
剤の製法の実施例を記載した。
実施例１３　錠　剤 成分（１０００錠） 実施例（２）の化合物の塩酸塩　　　　５５．０　（ｇ
）乳　　　！！　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１　９０．０コーンスターチ　　　　　　　　　７５．
０微結晶セルロース　　　　　　　　　２５．０メチル
セルロース　　　　　　　　　３．０上記成分分量を計
り、■型混合機に入れ、均一に混合する。この混合粉末
を直接打錠法で錠剤とする。−錠当たりの重量は３５０
　ｍｇである。
実施例１４　カプセル剤 成分（１０００錠） 実施例（２）の化合物の塩酸塩　　　　５５　（ｇ）コ
ーンスターチ　　　　　　　　　１４５微結晶セルロー
ス　　　　　　　１４５上記成分分量を計り、■型混合
機に入れ、均一に混合する。この混合粉末を硬カプセル
に充填する。１カプセル当りの内容物は３５０ｍｇであ
る。
実施例１５　シロンプ剤 成分（２％液） 実施例（２）の化合物の塩酸塩　　　　　２．０　（ｇ
）白　　ｔＪ！　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３　０．０グリセリン　　　　　　　　　
　　５．０香味剤　　　　　　０．１ ９６％エタノール　　　　　　　　　１０．Ｏｐ−オキ
シ安息香酸メチル　　　　　０．０３蒸　留　水　　　
　全量１００．０　ｇにする量白糖および実施例１の化
合物の塩酸塩を６０ｇの温水に溶解した後、冷却後、グ
リセリンおよびエタノールに溶解した香味剤溶液を加え
た。ついでこの混合物に水を加えて全Ｍ　１００．　Ｏ
ｇにした。
実施例１６　敗　剤 実施例（２）の化合物の塩酸塩　　　　　５．０　（ｇ
）乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　８
４．０微結晶セルロース　　　　　　　　１０．０上記
成分分量を計り、■型混合機に入れ、均一に１昆合した
。
実施例１７　注　射　剤 化合物（２）の塩酸塩１ｇ、落花生油適量およびベンジ
ルアルコール１ｇを混合し、さらに落花生油を使用して
全量を１ｏｏｃｃとした。この溶液を無菌操作によりア
ンプルに１ｍｇ、分注して融閉したｑ特許出願人　日産
化学工業株式会社

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａｒ＾１はＮＯ＿２、ＣＦ＿３、Ｂｒ、Ｃｌ、
    Ｆ、Ｒ＾６（Ｒ＾６は炭素数１〜４のアルキルを意味す
    る）、ＯＨ、ＯＲ＾６、ＯＣＨＦ＿２、ＣＯＯＲ＾６、
    ＮＨ＿２、ＮＨＲ＾６、ＮＲ＾６Ｒ＾７（Ｒ＾７はＲ＾
    ６と同じ意味）、ＣＯＮＨ＿２、ＣＯＮＨＲ＾６、ＣＯ
    ＮＲ＾６Ｒ＾７、ＣＯＳＲ＾６、ＳＲ＾６、Ｓ（Ｏ）Ｒ
    ＾６、Ｓ（Ｏ）＿２Ｒ＾６、ＳＯ＿３Ｈ、ＳＯ＿３Ｒ＾
    ６、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＳＯ＿２ＮＨＲ＾６、ＳＯ＿２
    ＮＲ＾６Ｒ＾７、ＣＮおよびフェニルオキシの中から選
    択された１個もしくは ２個の置換基によって任意に置換されても よいフェニル、ピリジル、フリルか、２，１，３−ベン
    ゾオキサジアゾール−４−イルを意味し； 含窒素ヘテロ環部分は１，４−ジヒドロピリジン環又は
    ピリジン環を意味し； Ｚは一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一または相異なりＯＨ、炭
    素数１〜１２個からなる直鎖のまたは分岐した第１また
    は第２級アルキルオキシ、炭素数３〜６の直鎖のまたは
    分岐した不飽和アルキルオキシ、炭素数３〜６のシクロ
    アルキルオキシ、炭素数３〜６のシクロアルキルによっ
    て置換された炭素数１〜６のアルコキシ、ＯＡｒ＾２（
    Ａｒ＾２はハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキルまた
    は炭素数１〜３のアルコキシによって任意に置換されて
    もよいフェニルを意味する）、ＯＡＮＲ＾６Ｒ＾７（Ａ
    は炭素数１〜３のアルキルまたはＡｒ＾２によって任意
    に置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキレンを意
    味する）、ＯＡＮ（ＣＨ＿２Ａｒ＾２）Ｒ＾６、ＯＡＯ
    Ｒ＾６、ＯＡＣＮ、ＮＨ＿２、ＮＨＲ＾６、ＮＲ＾６Ｒ
    ＾７、１−ピペリジニルまたは１−ピロリジニルを意味
    するか、Ｒ＾４、Ｒ＾５が一緒になってＯＹＯ（ＹはＲ
    ＾６、ＣＯ＿２Ｒ＾６、ＯＲ＾６またはＡによって置換
    されてもよい炭素数２〜４個の直鎖の、飽和または不飽
    和のアルキレンを意味する）、ＮＨＹＯ、Ｒ＾６ＮＹＯ
    、ＮＨＹＮＨ、Ｒ＾６ＮＹＮＨまたはＲ＾６ＮＹＮＲ＾
    ７を意味する）かＣＯ＿２Ｒ＾８（Ｒ＾８は後述するＲ
    ＾３と同じ意味）を意味し； Ｒ＾１は、含窒素ヘテロ環が１，４−ジヒドロピリジン
    環の場合のみ存在して、Ｒ＾６、ＡＮＲ＾６Ｒ＾７、Ａ
    Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２Ｏ、ＡＯＲ＾６またはＣＨ
    ＿２Ｐｈｅｎｙｌを意味し；Ｒ＾２は、Ｒ＾６、Ａｒ＾
    ２、Ａｒ＾２ＣＨ＝ＣＨ、Ａｒ＾２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿
    ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２ＯＲ＾６、
    ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿２ＮＲ＾６
    、ＮＨ＿２、ＮＨＲ＾６またはＮＲ＾６Ｒ＾７を意味し
    ； Ｒ＾３は、水素、炭素数１〜１２個からなる直鎖のまた
    は分岐したアルキル、炭素数３〜６の直鎖のまたは分岐
    した不飽和アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、
    炭素数３〜６個のシクロアルキルよって置換された炭素
    数１〜６のアルキル、ＡＯＲ＾６、ＡＯ（ＣＨ＿２）ｍ
    Ａｒ＾２（ｍは０〜３の整数を意味する。）、（ＣＨ＿
    ２）ｍＡｒ＾２、ＡＮＨ＿２、ＡＮＨＲ＾６、ＡＮＲ＾
    ６Ｒ＾７、ＡＮＲ＾６（ＣＨ＿２）ｍＡｒ＾２、ＡＮ［
    （ＣＨ＿２）ｍＡｒ＾２］［（ＣＨ＿２）ｎＡｒ＾３］
    （ｎはｍと同じ意味であり、Ａｒ＾３はＡｒ＾２と同じ
    意味である。）、１−ベンジル−４−ピペリジニル、１
    −ベンジル−２−ピペリジニル、２−ピリジニルメチル
    、３−ピリピジニルメチル、ＡＱ（Ｑは、（ＣＨ＿２）
    ｍＡｒ＾２により置換されてもよいピロリジンもしくは
    ピペリジンを意味する。）、４−Ｒ＾６−１−ピペラジ
    ニル、４−Ａｒ＾２−１−ピペラジニル、４−（Ａｒ＾
    ２）＿２ＣＨ−１−ピペラジニルまたは４−（Ａｒ＾２
    ）＿２ＣＨ−１−（１，４−ジアザ−シクロヘプチル）
    を意味する。〕 により表わされる化合物またはこれらの化合物の製薬上
    許容される塩を含有することを特徴とする抗癌剤の薬効
    増強剤。
  2. （２）請求項（１）記載の化合物の中で、一般式（ I
    ）の置換基のＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５
    のいずれかに、塩を形成し得る塩基性窒素原子を少なく
    とも１個含有する化合物、またはこれらの化合物の製薬
    上許容される塩を含有することを特徴とする抗癌剤の薬
    効増強剤。
  3. （３）請求項（２）に記載の化合物において、含窒素ヘ
    テロ環がピリジン環である化合物。
  4. （４）請求項（３）に記載の化合物において、Ｚが一般
    式（II）で表される化合物。
  5. （５）請求項（１）、（２）、（３）もしくは（４）に
    記載の化合物と抗癌剤を有効成分として含む抗癌剤。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997028125A1 (fr) * 1996-01-29 1997-08-07 Nikken Chemicals Co., Ltd. Derives de dihydropyridine et compositions medicinales les contenant
EP0816366A4 (en) * 1995-03-13 1998-07-08 Nikken Chemicals Co Ltd IMIDAZOTHIAZOL COMPOUNDS
US6306853B1 (en) 1998-02-10 2001-10-23 Nikken Chemicals Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
JP2005532373A (ja) * 2002-07-01 2005-10-27 タフツ・ユニバーシティ ヒアルロナンオリゴマーにより多剤耐性を阻害する方法及び組成物
JPWO2005033117A1 (ja) * 2003-10-01 2007-10-04 日産化学工業株式会社 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステルの製造方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US20080075781A1 (en) * 1992-11-25 2008-03-27 Purdue Pharma Lp Controlled release oxycodone compositions
US20070275062A1 (en) * 1993-06-18 2007-11-29 Benjamin Oshlack Controlled release oxycodone compositions
DE19852345A1 (de) * 1998-11-13 2000-05-18 Daimler Chrysler Ag Vorrichtung und Verfahren zur Applikation von Lichtleitfasern
US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
UA81224C2 (uk) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
WO2008137107A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Krouse Andrew J Dihydropyridine derivative for treating cancer or a pre-cancerous condition and other conditions
MX360640B (es) 2010-03-01 2018-11-09 Tau Therapeutics Llc Star Diagnosis e imagenologia de cancer.

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59161392A (ja) * 1983-03-04 1984-09-12 Nippon Shinyaku Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法
US4690935A (en) * 1983-03-31 1987-09-01 Wayne State University Inhibition of tumor growth and metastasis with calcium channel blocker compounds
US4906646A (en) * 1983-03-31 1990-03-06 Board Of Governors Of Wayne State University Method and composition for the treatment of tumors by administering a platinum coordination compound and a calcium channel blocker compound of the dihydropyridine class
CA1339372C (en) * 1983-09-26 1997-08-26 Nissan Chemical Industries Ltd. Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester
EP0141221A1 (en) * 1983-09-26 1985-05-15 Nissan Chemical Industries Ltd. 1,4-Dihydropyridine-5-phosphonic acid ester
JPS6069089A (ja) * 1983-09-26 1985-04-19 Nissan Chem Ind Ltd ジヒドロピリジン−５−ホスホネ−ト誘導体およびその製造法
JPS60248693A (ja) * 1984-04-19 1985-12-09 Nippon Shinyaku Co Ltd ピリジン誘導体及び製法
JPS61210092A (ja) * 1985-03-14 1986-09-18 Nissan Chem Ind Ltd ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸ジアミド誘導体
CN1016063B (zh) * 1986-01-22 1992-04-01 日产化学工业株式会社 二氢吡啶-5-膦酸环亚丙基酯的制备
JPH0615553B2 (ja) * 1986-02-20 1994-03-02 日産化学工業株式会社 ジヒドロピリジン−５−ホスホンアミド酸類
JPH0755955B2 (ja) * 1986-09-10 1995-06-14 日産化学工業株式会社 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル
JPS63115890A (ja) * 1986-10-31 1988-05-20 Nippon Shinyaku Co Ltd ２位置換１，４−ジヒドロピリジン誘導体

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0816366A4 (en) * 1995-03-13 1998-07-08 Nikken Chemicals Co Ltd IMIDAZOTHIAZOL COMPOUNDS
US5919799A (en) * 1995-03-13 1999-07-06 Nikken Chemicals Co., Ltd. Imidazothiazole compound
WO1997028125A1 (fr) * 1996-01-29 1997-08-07 Nikken Chemicals Co., Ltd. Derives de dihydropyridine et compositions medicinales les contenant
US6306853B1 (en) 1998-02-10 2001-10-23 Nikken Chemicals Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
JP2005532373A (ja) * 2002-07-01 2005-10-27 タフツ・ユニバーシティ ヒアルロナンオリゴマーにより多剤耐性を阻害する方法及び組成物
JPWO2005033117A1 (ja) * 2003-10-01 2007-10-04 日産化学工業株式会社 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステルの製造方法
JP4530172B2 (ja) * 2003-10-01 2010-08-25 日産化学工業株式会社 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステルの製造方法

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