KR20230143611A - 바이사이클릭 고리를 포함하는 tyk2 억제제 화합물 - Google Patents
바이사이클릭 고리를 포함하는 tyk2 억제제 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230143611A KR20230143611A KR1020237029154A KR20237029154A KR20230143611A KR 20230143611 A KR20230143611 A KR 20230143611A KR 1020237029154 A KR1020237029154 A KR 1020237029154A KR 20237029154 A KR20237029154 A KR 20237029154A KR 20230143611 A KR20230143611 A KR 20230143611A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- alternatively
- compound
- structural units
- ring
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 247
- 229940123371 Tyrosine kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 claims abstract 3
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 67
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 40
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 39
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 37
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 28
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 8
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- JJLKTTCRRLHVGL-UHFFFAOYSA-L [acetyloxy(dibutyl)stannyl] acetate Chemical compound CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCCC[Sn+2]CCCC JJLKTTCRRLHVGL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 19
- 102000015774 TYK2 Kinase Human genes 0.000 description 19
- 108010010057 TYK2 Kinase Proteins 0.000 description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- YBYJJKYNLWCQBW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-iodopyrimidine Chemical compound BrC1=NC=C(I)C=N1 YBYJJKYNLWCQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- 125000006713 (C5-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000887 Transcription factor STAT Human genes 0.000 description 2
- 108050007918 Transcription factor STAT Proteins 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- DAHURLFXBYFSFD-UHFFFAOYSA-M lithium 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(N=NC(=C1)Cl)C(=O)[O-].[Li+] DAHURLFXBYFSFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000001048 orange dye Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011546 protein dye Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CN1N=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical group FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- VGBGYXBQQDJFBZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-cyclopropyl-1,2,4-triazole Chemical compound Brc1ncn(n1)C1CC1 VGBGYXBQQDJFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000007438 Interferon alpha-beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086140 Interferon alpha-beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004560 Interleukin-12 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017515 Interleukin-12 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100036672 Interleukin-23 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710195550 Interleukin-23 receptor Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- BYRPTKZOXNFFDB-UHFFFAOYSA-N lithium;bis(trimethylsilyl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C BYRPTKZOXNFFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000822 oral exposure Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002849 thermal shift Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-NIIDSAIPSA-N trideuteriomethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.[2H]C([2H])([2H])N NQMRYBIKMRVZLB-NIIDSAIPSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
바이사이클릭 고리를 함유하는 TYK2 억제제 화합물 및 TYK2-관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에서의 이의 용도.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 2월 6일자로 중국 국가지식재산청에 출원된 중국특허출원 제 202110165856.4호, 2021년 8월 16일자로 중국 국가지식재산청에 출원된 중국특허출원 제202110935764.X호, 2021년 9월 10일자로 중국 국가지식재산청에 출원된 중국특허출원 제 202111063960.9 호, 2022년 1월 18일자로 중국 국가지식재산청에 출원된 중국특허출원 제2022100562722.8호에 의한 이익 및 그에 대한 우선권을 주장하며, 이는 본원에 전문이 참조로서 포함된다.
기술분야
본 출원은 약학 화학 분야에 관한 것이다. 바이사이클릭 고리를 함유하는 TYK2 억제제 화합물, 이의 제조 방법, 및 TYK2-관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에서의 이의 용도가 제공된다.
배경기술
티로신 키나제 2 (TYK2)는 비-수용체 티로신 키나제의 야누스 키나제 (JAK) 패밀리의 구성원이고, 마우스 및 인간 둘 다에서 IL-12, IL-23 및 I형 인터페론 수용체의 신호 전달 캐스케이드의 다운스트림(cascades downstream)의 조절에 있어서 중요한 것으로 밝혀졌다. TYK2는 전사 인자의 STAT 패밀리의 구성원의 수용체-유도된 인산화를 매개하고, 이는 STAT 단백질의 이량체화 및 STAT-의존성 전-염증성 유전자의 전사를 유도하는 필수 신호이다. TYK2-결핍 마우스는 결장염(colitis), 건선(psoriasis) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)에 취약한 실험 모델로서 사용되고, 이에 의해 TYK2-매개된 신호전달이 자가면역 및 관련 장애에서 중요하다는 것을 증명한다. 인간에서, TYK2의 비활성 변이체를 발현하는 개체는 다발성 경화증 및 잠재적인 다른 자가면역 장애의 효과로부터 보호된다.
사이토카인 및/또는 인터페론의 조절을 수반하는 요법으로부터 효과를 얻을 수 있는 장애를 고려할 때, 사이토카인 및/또는 인터페론, 예컨대 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα를 조절할 수 있는 TYK2 억제제 화합물, 뿐만 아니라 이들 화합물을 사용하는 방법은 이를 필요로 하는 다수의 환자에게 실질적인 치료 효과를 제공할 수 있다.
발명의 요약
일 실시예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서,
X는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
q는 0,1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T1, T2, T3, T4, 및 T5는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 적어도 하나는 CH로부터 선택되고;
고리 A는 C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-8 알킬, 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서,
X는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T1, T2, T3, T4, 및 T5는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 적어도 하나는 CH로부터 선택되고;
고리 A는 C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-8 알킬, C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C6-10 아릴, 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-8 알킬, C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C6-10 아릴, 또는 C1-8 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 본 개시내용은 상기에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다. 일부 실시예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 개시내용은 치료 또는 예방 유효량의 상기 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 다양한 TYK2-관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 개시내용은 다양한 TYK2-관련 질환을 치료 또는 예방을 위한 의약품 제조에 있어서 상기 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 개시내용은 다양한 TYK2-관련 질환의 치료 또는 예방에 있어서 상기 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
발명의 상세한 설명
일 실시예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서,
X는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T1, T2, T3, T4, 및 T5는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 적어도 하나는 CH로부터 선택되고;
고리 A는 C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-8 알킬, 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서,
X는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T1, T2, T3, T4, 및 T5는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 적어도 하나는 CH로부터 선택되고;
고리 A는 C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-8 알킬, C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C6-10 아릴, 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-8 알킬, C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C6-10 아릴, 또는 C1-8 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 C5-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알케닐, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 구조 단위는 이 아니고;
대안적으로, 는 피롤리디닐, 3-하이드록시피롤리딘-1-일, 3-옥소피롤리딘-1-일, 3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일, 4,4-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일, 3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일, 옥세타닐, 아제티디닐, 3-옥소아제티딘-1-일, 및 3-하이드록시아제티딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 C5-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알케닐, 및 5- 내지 8-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 구조 단위는 이 아니고;
대안적으로, 구조 단위는 , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 C5-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 구조 단위는 가 아니고;
대안적으로, 구조 단위는 , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 구조 단위는 이 아니고;
대안적으로, 구조 단위는 , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , 또는 가 아니다.
일부 실시예에서, X는 N이다. 일부 실시예에서, X는 CH이다.
일부 실시예에서, 각각의 R1은 독립적으로 플루오린 및 클로린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 각각의 R1은 독립적으로 플루오린이다.
일부 실시예에서, q는 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, q는 0이다.
일부 실시예에서, q는 1이고, R1은 플루오린이다.
일부 실시예에서, 각각의 R2는 독립적으로 플루오린, 클로린 및 브로민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 각각의 R2는 독립적으로 플루오린 및 클로린로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 각각의 R2는 독립적으로 플루오린이다.
일부 실시예에서, n은 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, n은 0이다.
일부 실시예에서, T1, T2, T3, T4 및 T5는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 3개는 N으로부터 선택되고, 이들 중 2개는 CH로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1, T2, T3, T4 및 T5는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 2개는 N으로부터 선택되고, 이들 중 3개는 CH로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T4는 둘 다 N으로부터 선택되지 않고, T2 및 T5는 둘 다 N으로부터 선택되지 않는다.
일부 실시예에서, T1, T2, T3, T4 및 T5는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 하나는 N으로부터 선택되고, 이들 중 4개는 CH로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1, T3, 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2 및 T4는 CH로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T3은 N으로부터 선택되고, T2, T4 및 T5는 CH로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T2 및 T4는 N으로부터 선택되고, T1, T3 및 T5는 CH로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T2는 N으로부터 선택되고, T3, T4 및 T5는 CH로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T2 및 T3은 N으로부터 선택되고, T1, T4 및 T5는 CH로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T4는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T5는 CH로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1은 N으로부터 선택되고, T2, T3, T4 및 T5는 CH로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T2는 N으로부터 선택되고, T1, T3, T4 및 T5는 CH로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T3은 N으로부터 선택되고, T1, T2, T4 및 T5는 CH로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 C3-8 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5- 내지 8-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 C3-6 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 C3-8 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, 및 5- 내지 8-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 C3-8 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, 및 5- 내지 8-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알케닐 및 5- 내지 8-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 및 5- 내지 8-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 2개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 2개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 옥세타닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 디하이드로피리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 디하이드로피리미디닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 디하이드로피리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 디하이드로피리미디닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 테트라졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 테트라졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 피라졸릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 C5-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 4-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, T1 및 T4는 둘 다 N으로부터 선택되지 않고, T2 및 T5는 둘 다 N으로부터 선택되지 않는다.
일부 실시예에서, 고리 A는 C5-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 4-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, T1 및 T4는 둘 다 N으로부터 선택되지 않고, T2 및 T5는 둘 다 N으로부터 선택되지 않는다.
일부 실시예에서, 고리 A는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, T1 및 T4는 둘 다 N으로부터 선택되지 않고, T2 및 T5는 둘 다 N으로부터 선택되지 않는다.
일부 실시예에서, 고리 A는 디하이드로피리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 디하이드로피리미디닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, T1 및 T4는 둘 다 N으로부터 선택되지 않고, T2 및 T5는 둘 다 N으로부터 선택되지 않는다.
일부 실시예에서, 고리 A는 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, T1 및 T4는 둘 다 N으로부터 선택되지 않고, T2 및 T5는 둘 다 N으로부터 선택되지 않는다.
일부 실시예에서, 고리 A는 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, T1 및 T4는 둘 다 N으로부터 선택되지 않고, T2 및 T5는 둘 다 N으로부터 선택되지 않는다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; 고리 A는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; 고리 A는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; 고리 A는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; 고리 A는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; 고리 A는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; 고리 A는 2개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; 고리 A는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; 고리 A는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; 고리 A는 2개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, X는 N으로부터 선택되고; 고리 A는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, X는 N으로부터 선택되고; 고리 A는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; X는 N으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; X는 N으로부터 선택되고; 고리 A는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; X는 N으로부터 선택되고; 고리 A는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; X는 N으로부터 선택되고; 고리 A는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; X는 N으로부터 선택되고; 고리 A는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; X는 N으로부터 선택되고; 고리 A는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; X는 N으로부터 선택되고; 고리 A는 2개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; X는 N으로부터 선택되고; 고리 A는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; X는 N으로부터 선택되고; 고리 A는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; X는 N으로부터 선택되고; 고리 A는 2개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시예에서, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고; X는 N으로부터 선택되고; 고리 A는 피라졸릴로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 고리 A는 옥세타닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 디하이드로피리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 테트라하이드로피롤릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 디하이드로피리미디닐, 아이소옥사졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 고리 A는 옥세타닐, 모르폴리닐, 디하이드로피리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 테트라하이드로피롤릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 디하이드로피리미디닐, 아이소옥사졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는, , , , , , , 및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는, , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는, , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 고리 A는 로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 고리 A는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, N으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐, 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 고리 A는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 고리 A는 옥세타닐, 모르폴리닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 피리디닐, 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 고리 A는 , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, m은 0, 1, 2, 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, m은 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, C6-10 아릴, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, C6-10 아릴, 또는 C1-6 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 또는 C1-4 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬, 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬, 또는 C1-3 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 플루오린, 클로린, 하이드록시, 아미노, 시아노, 사이클로프로필, 및 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 플루오린, 하이드록시, 아미노, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 플루오린, 클로린, 아미노, 시아노, 사이클로프로필, 및 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 플루오린, 아미노, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 각각의 R3은 시아노, 사이클로프로필, 및 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, 각각의 R3은 독립적으로 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-8 알킬, 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환된다.
일부 다른 실시예에서, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환된다.
일부 다른 실시예에서, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 플루오린, 클로린, 아미노, 시아노, 및 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 플루오린, 아미노, 시아노, 메틸, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 플루오린, 클로린, 브로민 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬은 1개 이상의 Ra로 임의로 치환된다.
일부 다른 실시예에서, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 플루오린, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 메틸은 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된다.
일부 실시예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 플루오린, 클로린, 및 브로민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 플루오린이다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , 및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , 및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , 및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , 및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , 및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , 및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , 또는 이 아니다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , 및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , , , 및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 구조 단위는, , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 구조 단위는 , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 구조 단위는, , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , 및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , 및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는, , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 다른 실시예에서, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가적인 실시예에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서,
X는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T1, T2, T3, T4, 및 T5는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 적어도 하나는 CH로부터 선택되고, T1 및 T4는 둘 다 N으로부터 선택되지 않고, T2 및 T5는 둘 다 N으로부터 선택되지 않고;
고리 A는 C6-10 아릴, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알케닐, 및 5- 내지 8-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 5- 내지 8-원 헤테로아릴은 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-8 알킬, 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가적인 실시예에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서,
X는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
q는 0으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0으로부터 선택되고;
T1, T2, T3, T4, 및 T5는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3, 및 T4는 CH로부터 선택되고;
고리 A는 C6-10 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되고, 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가적인 실시예에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서
X는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
q는 0으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0으로부터 선택되고;
T1, T2, T3, T4, 및 T5는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3, 및 T4는 CH로부터 선택되고;
고리 A는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 5-원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬은 1개 이상의 Ra로 임의로 치환되고; 바람직하게는, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 플루오린, 클로린, 브로민, 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬은 1개 이상의 Ra로 임의로 치환되고; 보다 바람직하게는, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 플루오린, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 메틸은 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐으로부터 선택된다.
추가적인 실시예에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
여기서
X는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
q는 0으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0으로부터 선택되고;
T1, T2, T3, T4, 및 T5는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 적어도 1개는 CH로부터 선택되고, T1 및 T4는 둘 다 N으로부터 선택되지 않고, T2 및 T5는 둘 다 CH로부터 선택되지 않고; 바람직하게는, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3, 및 T4는 CH로부터 선택되거나, 또는 T1 또는 T5는 N으로부터 선택되고, 나머지 4개는 CH로부터 선택되고;
고리 A는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 5-원 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 바람직하게는, 5-원 헤테로아릴은 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C3-6 사이클로알킬은 1개 이상의 Ra로 임의로 치환되고; 바람직하게는, 각각의 R3은 독립적으로 1개 이상의 Ra에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필로부터 선택되고;
m은 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 I-1의 화합물, 화학식 I-2의 화합물, 화학식 I-3의 화합물, 화학식 I-4의 화합물, 화학식 I-5의 화합물, 화학식 I-6의 화합물, 화학식 I-7의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다: , , , , , , 및
여기서,
T6은 C 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T1, T2, T3, T4, T5, X, R3, m, 및 고리 A는 상기 정의된 바와 같고;
T7, T8, T9, T10, T11, 및 T12는 각각 독립적으로 CH, C, NH, N, O, 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
일부 실시예에서, 상기 기재된 T7, T8, T9, T10, T11, 및 T12는 각각 독립적으로 CH, C, NH, N, O, 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 하나 또는 둘은 NH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 기재된 T7, T8, T9, T10, T11, 및 T12는 각각 독립적으로 CH, C, NH, N, O, 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 하나 또는 둘은 NH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 하나는 결합으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 기재된 T7, T8, T9, T10, 및 T11은 각각 독립적으로 CH, C, NH, N, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 하나 또는 둘은 NH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 기재된 T7, T8, T9, 및 T10은 각각 독립적으로 CH, C, NH, N, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 하나 또는 둘은 NH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 기재된 T7, T8, T9, 및 T10은 각각 독립적으로 CH, C, NH, 및 N로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 하나 또는 둘은 NH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 기재된 또는 은 헤테로방향족 고리계이다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 및로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 실시예에서, 구조 단위는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 구조 단위는 로부터 선택되고; 일부 실시예에서, 구조 단위는 , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 실시예에서, 구조 단위는 , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 구조 단위 또는 는 , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 구조 단위또는는 로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 본 개시내용은 상기 정의된 변수 및 이의 실시예, 뿐만 아니라 이의 임의의 조합을 포괄한다.
상기 기재된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 내의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자의 수는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자의 수는 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자의 수는 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 "하나 이상"은 1 내지 10 범위의 정수를 지칭한다. 예를 들어, "하나 이상"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10을 지칭하거나; 또는 "하나 이상"은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 지칭하거나; 또는 "하나 이상"은 1, 2, 또는 3을 지칭한다.
일부 실시예에서, 본원에 개시된 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 아니다:
, , , ,
, , , , , , 및 .
일부 실시예에서, 본원에 개시된 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 아니다:
, , , , , , , , , , , , , , 및.
또 다른 실시예에서, 본 개시내용은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 .
또 다른 실시예에서, 본 개시내용은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
, , , , , , , , , , , , , , , 및 .
또 다른 실시예에서, 본 개시내용은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
, , 또는 .
또 다른 실시예에서, 본 개시내용은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 .
또 다른 실시예에서, 본 개시내용은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
또는 .
또 다른 실시예에서, 본 개시내용은 상기에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다. 일부 실시예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 개시내용은 치료 또는 예방 유효량의 상기 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적 조성물을 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 다양한 TYK2-관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 개시내용은 다양한 TYK2-관련 질환을 치료 또는 예방을 위한 의약품 제조에 있어서 상기 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 개시내용은 다양한 TYK2-관련 질환의 치료 또는 예방에 있어서 상기 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 개시내용은 다양한 TYK2-관련 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 상기 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적 조성물을 추가로 제공한다.
일부 실시예에서, 다양한 TYK2-관련 질환은 염증성 질환 및 자가면역 질환으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 다양한 TYK2-관련 질환은 결장염으로부터 선택된다.
본원에 개시된 화합물은 양호한 시험관내 효소적 또는 세포 활성, 대사 안정성, 예컨대 간 마이크로솜 대사 안정성, 뿐만 아니라 약동학적 특성 및 약력학적 활성(예를 들어, 결장염 모델에서)을 갖는다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본 개시내용에서 사용되는 하기 용어는 하기 의미를 가질 것이다. 특정 용어는, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 불확실하거나 불명확한 것으로 간주되어서는 안 되며, 본 분야에서의 이의 통상적인 의미에 따라 해석되어야 한다. 상표명을 언급할 때, 이는 이의 상응하는 상업적 제품 또는 이의 활성 성분을 지칭하는 것으로 의도된다.
본 개시내용에서 특정 구조 단위 또는 기(group)가 특정 원자에 연결되지 않은 공유 결합을 가질 때, 이는 공유 결합이 원자가 결합 규칙에 속하는 한, 해당 구조 단위 또는 기 내의 임의의 원자에 연결될 수 있음을 의미한다.
용어 "치환된"은 특정 원자의 원자가가 정상이고 생성된 화합물이 안정한 한, 특정 원자의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다. 치환기가 옥소(즉, =O)일 때, 이는 2개의 수소 원자가 치환됨을 의미하고, 방향족기인 경우라면 옥소는 이용 가능하지 않음을 의미한다.
용어 "임의적" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만, 반드시 그렇지는 않음을 의미한다. 본 설명은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, 에틸이 할로겐으로 "임의로" 치환된다는 것은 에틸이 비치환된 (-CH2CH3), 일치환된 (예를 들어, -CH2CH2F), 다중치환된 (예를 들어, -CHFCH2F, -CH2CHF2 등), 또는 완전히 치환된 (-CF2CF3)일 수 있음을 의미한다. 통상의 기술자에게는 하나 이상의 치환기를 포함하는 임의의 기에 대해, 존재하지 않거나 공간적으로 합성될 수 없는 치환 또는 치환 패턴이 도입되지 않음을 알 수 있을 것이다.
본원에 사용된 Cm-n은 모이어티(moiety)가 주어진 범위 내의 정수 개수의 탄소 원자를 가짐을 의미한다. 예를 들어, "C1-6"은 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자, 또는 6개의 탄소 원자를 가질 수 있음을 의미한다. 예를 들어, C1-3은 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 또는 3개의 탄소 원자를 가질 수 있음을 의미한다.
임의의 변수 (예를 들어, R)가 화합물의 구성 또는 구조에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에 변수의 정의는 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 2개의 R로 치환되는 경우에, 각 R의 정의는 독립적이다.
연결기(connecting group)의 수가 0 인 경우, 예를 들면 -(CH2)0-인 경우, 이는 연결 기가 공유 결합임을 의미한다.
치환기의 수가 0 인 경우, 예를 들면 -(R1)0인 경우, 이는 비치환을 의미하며, 예를 들어 는 를 나타낸다.
변수 중 하나가 공유 결합으로부터 선택되는 경우, 이는 이에 연결된 2개의 기가 직접 연결됨을 의미한다. 예를 들어, A-L'-Z(여기서, L'는 공유 결합을 나타냄)에서, 이는 구조가 실제로 A-Z임을 의미한다.
치환기의 결합이 고리 상의 2개의 원자에 교차연결(crosslinked)되는 경우, 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, 구조 단위 또는 는 치환이 사이클로헥실 또는 사이클로헥사디에닐의 임의의 한 위치에서 발생할 수 있음을 나타낸다.
용어 "할로-" 또는 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민, 및 아이오딘을 지칭한다.
용어 "알킬"은 CnH2n +1의 화학식을 갖는 하이드로카빌(hydrocarbyl)을 지칭한다. 알킬은 선형 또는 가지형일 수 있다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등)을 지칭한다. 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬설포닐, 및 알킬티오의 알킬 모이어티(moieties) (즉, 알킬)는 상기와 유사하게 정의된다. 또 다른 예로서, 용어 "C1-3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 아이소프로필)을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 지칭한다.
용어 "사이클로알콕시"는 -O-사이클로알킬을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 완전히 포화되고, 모노사이클릭(monocyclic), 브리지 사이클릭(bridged cyclic), 또는 스파이로 사이클릭(spiro cyclic) 구조로서 존재할 수 있는 탄소 고리를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 탄소 고리는 일반적으로 3- 내지 10-원 고리이다. 사이클로알킬의 비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보르닐 (바이사이클로[2.2.2]헵틸), 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 디사이클로[1.1.1]펜탄-1-일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, C3-4 사이클로알킬은 사이클로프로필 및 사이클로부틸을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 예를 들어 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐을 포함한 모노사이클릭, 브리지 사이클릭, 또는 스파이로 고리 구조로서 존재할 수 있는 완전히 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 (그러나 완전히 불포화된 헤테로방향족기는 아니다) 비방향족 고리를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴은 일반적으로 황, 산소, 및/또는 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 (바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자)를 함유하는 3- 내지 10-원 또는 3- 내지 7-원 고리이다. 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 옥시라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 디하이드로퓨라닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 4H-피라닐, 모르폴리닐, 설포모르폴리닐, 테트라하이드로티에닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 모노사이클릭, 브리지 사이클릭(융합된 고리 포함), 또는 스파이로 사이클릭 구조로서 존재할 수 있는 완전히 포화된 사이클릭기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 일반적으로 황, 산소, 및/또는 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 (바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자)를 함유하는 3- 내지 10-원, 3- 내지 7-원, 3- 내지 6-원, 4- 내지 6-원, 또는 5- 내지 6-원 고리이다. 3-원 헤테로사이클로알킬의 예는 옥시라닐, 티라닐, 및 아지라닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 4-원 헤테로사이클로알킬의 비제한적인 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 옥세타닐, 및 아제티디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 5-원 헤테로사이클로알킬의 예는 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 및 테트라하이드로피라졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 6-원 헤테로사이클로알킬의 예는 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티아피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디옥사닐, 설포모르폴리닐, 1,3-디티아닐, 및 1,4-디티아닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 7-원 헤테로사이클로알킬의 예는 아자사이클로헵타닐, 옥사사이클로헵타닐, 및 티오사이클로헵타닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다.
용어 "헤테로사이클로알케닐"은 모노사이클릭, 브리지 사이클릭, 또는 스파이로 사이클릭 구조로서 존재할 수 있는 완전히 포화되지 않은(그러나 완전히 불포화된 헤테로방향족기는 아니다) 비방향족 사이클릭기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴은 일반적으로 황, 산소, 및/또는 질소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자)를 함유한다. 달리 지시되지 않는 한, 헤테로사이클로알케닐은 일반적으로 3- 내지 10-원 고리 또는 4- 내지 8-원 고리이다. 헤테로사이클로알케닐의 특정 예는 이다.
용어 "아릴"은 콘쥬게이션(conjugated)된 파이-전자 시스템을 가진 탄소 원자의 방향족 모노사이클릭기 또는 융합된 폴리사이클릭기를 지칭한다. 예를 들면, 아릴은 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸, 안트릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 고리 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 C이고, 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 시스템을 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 단일 5- 내지 8-원 또는 5- 내지 6-원 고리를 갖거나, 6 내지 14개의 고리 원자, 특히 6 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 복수의 융합된 고리이다. 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 아이소인돌릴 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 화합물은 특정 기하이성질체 또는 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 고려된 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미 혼합물 및 다른 혼합물, 예컨대 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 풍부 혼합물을 포함하며, 이들 모두는 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 알킬과 같은 치환기는 추가의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이들 이성질체 및 이들의 혼합물 모두는 본 개시내용의 범주 내에 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 입체중심의 절대 입체배치는 실선 쐐기(wedged solid) 결합 () 및 점선 쐐기(wedged dashed) 결합 ()으로 표시되고, 입체중심의 상대 입체배치는 실선(straight solid) 결합 () 및 점선(straight dashed) 결합 ()으로 표시된다. 물결선 ()은 실선 쐐기 결합 () 또는 점선 쐐기 결합 ()을 나타내거나, 또는 물결선 ()은 실선 결합 () 및 점선 결합 ()을 나타낸다.
달리 언급되지 않는 한, 이중 결합 구조, 예컨대 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-질소 이중 결합, 및 질소-질소 이중 결합이 화합물에 존재하고, 이중 결합 상의 각각의 원자가 2개의 상이한 치환기에 연결되는 경우 (질소 원자를 포함하는 이중 결합에서, 질소 원자 상의 전자의 고립 쌍은 질소 원자가 연결되는 치환기로서 간주됨), 화합물의 이중 결합 상의 원자 및 그의 치환기가 물결선 ()을 사용하여 연결되는 경우라면, 화합물이 (Z)-유형 이성질체, (E)-유형 이성질체, 또는 2개의 이성질체의 혼합물의 형태로 존재하는 것을 의미한다.
용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 질환과 연관된 하나 이상의 증상을 개선 또는 제거하기 위해 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 약학적 조성물 또는 제제를 투여하는 것을 지칭하며, 다음을 포함한다:
(i) 질환 또는 질환 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발달을 저지하는 것; 및
(ii) 질환 또는 질환 상태를 완화시키는 것, 즉 그의 퇴행을 유발하는 것
용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 질환 또는 질환과 연관된 하나 이상의 증상을 예방하기 위해 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 약학적 조성물 또는 제제를 투여하는 것을 지칭하며, 포유류에서 질환 또는 질환 상태의 발생을 예방하는 것, 특히 해당 포유류가 질환 상태에 걸리기 쉽지만 아직 질환에 걸린 것으로 진단되지 않은 경우를 포함한다.
용어 "치료적 또는 예방적 유효량"은 (i) 특정한 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나; (ii) 특정한 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화, 호전 또는 제거하거나; 또는 (iii) 본원에 기재된 특정한 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키기 위한 본원에 개시된 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"을 구성하는 본원에 개시된 화합물의 양은 화합물, 상태 및 그의 중증도, 투여 요법, 및 치료될 포유류의 연령에 따라 달라지지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 그의 지식 및 본 개시내용에 따라 통상적으로 결정될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태에 대해 본원에서 사용된다.
약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기로 형성된 염, 무기산으로 형성된 염, 유기산으로 형성된 염, 염기성 또는 산성 아미노산으로 형성된 염 등일 수 있다.
용어 "약학적 조성물"은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 본원에 개시된 화합물을 유기체에게 투여하는 것을 용이하게 하도록 의도된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 유기체에 대해 유의한 자극 효과를 갖지 않고, 활성 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 손상시키지 않는 것들을 지칭한다. 적합한 부형제는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 또는 물이다.
단어 "포함하다" 및 이의 변형, 예컨대 "포함하다" 또는 "포함하는"은 개방적이고 비배타적인 의미로, 즉, "포함하나 이에 제한되지는 않는" 것으로 이해될 것이다.
본원에 개시된 화합물 및 중간체는 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 저에너지 장벽을 통해 상호전환할 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한 양성자성 호변이성질체로 지칭됨)는 양성자 전달을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 이성질체화 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 양성자 호변이성질체의 구체적인 예는 양성자가 2개의 고리 질소 사이에서 이동할 수 있는 이미다졸 모이어티이다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재조합을 통한 상호전환을 포함한다.
본 개시내용은 또한 본원에 인용된 것과 동일하지만 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 동위원소 표지 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 아이오딘, 및 클로린의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I, 및 36Cl을 포함한다.
본원에 개시된 특정 동위원소 표지 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포를 분석하는데 사용될 수 있다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소가 그의 제조 및 검출 용이성에 대해 특히 바람직하다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C, 및 18F는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서 기질 점유율을 결정하는데 사용될 수 있다. 본원에 개시된 동위원소 표지 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지 시약을 동위원소 표지 시약으로 치환하면서 하기의 방식 및/또는 예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
또한, 중수소 (즉, 2H)와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량)을 제공할 수 있고, 따라서 부분적 또는 완전한 중수소 일부 상황에서 바람직할 수 있으며, 여기서 부분적 중수소 치환은 적어도 하나의 수소를 적어도 하나의 중수소로 치환하는 것을 지칭하고, 화합물의 모든 이러한 형태는 본 개시내용의 범주 내에 포함된다.
본원에 개시된 화합물은 비대칭일 수 있고, 예를 들어, 하나 이상의 입체이성질체를 갖는다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 입체이성질체, 예를 들어, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 포함된다. 본원에 개시된 비대칭 탄소 원자를 갖는 화합물은 광학적으로 순수한 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 광학적으로 순수한 형태는 라세미 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 또는 카이랄 출발 물질 또는 카이랄 시약을 사용하여 합성될 수 있다.
본원에 개시된 약학적 조성물은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 적합한 약학적으로 허용되는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있고, 예를 들어 고체, 반고체, 액체, 또는 기체 제제, 예컨대 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 에멀젼, 현탁액, 좌제, 주사, 흡입, 겔, 마이크로구체, 및 에어로졸로 제제화될 수 있다.
본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 약학적 조성물의 전형적인 투여 경로는 경구, 직장, 국소, 흡입, 비경구, 설하, 질내, 비강내, 안내, 복강내, 근육내, 피하, 및 정맥내 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 약학적 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 부양, 유화, 및 동결건조를 사용하여 제조될 수 있다.
일부 실시예에서, 약학적 조성물은 경구 형태이다. 경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 활성 화합물을 관련 기술분야에 널리 공지된 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제제화될 수 있다. 이들 부형제는 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 환자에게 경구 투여하기 위해 정제, 환제, 페이스트, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화될 수 있게 한다.
고체 경구 조성물은 통상적인 혼합, 충전, 또는 정제화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이는 하기 방법에 의해 수득될 수 있다: 활성 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우에 추가의 적합한 부형제를 첨가하고, 혼합물을 과립으로 가공하여 정제 또는 당의정 핵심 부분을 수득한다. 적합한 부형제는 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제 또는 향미제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
약학적 조성물은 또한 비경구 투여, 예컨대 적합한 단위 투여 형태의 멸균 용액, 현탁액, 또는 동결건조된 생성물에 적합할 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 치료 투여량은, 예를 들어 치료의 특정 용도, 화합물의 투여 경로, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 의해 결정될 수 있다. 약학적 조성물 중 본원에 개시된 화합물의 비율 또는 농도는 일정하지 않을 수 있고, 투여량, 화학적 특성 (예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함한 다양한 인자에 따라 달라진다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 약 0.1-10% w/v의 화합물을 함유하는 생리학적 완충 수용액에 의한 비경구 투여를 위해 제공될 수 있다. 특정한 전형적인 투여량은 약 1 μg/kg 체중/일 내지 약 1 g/kg 체중/일의 범위이다. 특정 실시예에서, 투여량은 약 0.01 mg/kg 체중/일 내지 약 100 mg/kg 체중/일의 범위이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제 제제, 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 가능성이 있다. 유효 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 하기 열거된 특정 실시예, 이와 다른 화학적 합성 방법과 조합에 의해 형성된 실시예, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직한 실시예는 본원에 개시된 실시예를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 실시예의 화학 반응은 본 개시의 화학적 변화와 필요한 시약 및 재료에 적합해야 하는 적절한 용매에서 수행된다. 본원에 개시된 화합물을 수득하기 위해, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 기존 실시예를 기반으로 하여 합성 절차 또는 반응 공정을 변형 또는 선택하는 것이 때때로 필요하다.
관련 기술분야에서의 합성 경로 계획에서의 중요한 고려사항은 반응성 작용기 (예를 들어, 본 개시내용에서의 아미노)에 대한 적합한 보호기의 선택이다. 예를 들어, 문헌 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed.) Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc.]을 참조할 수 있다.
일부 실시예에서, 본원에 개시된 화합물은 하기 경로를 참조하여 유기 합성의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다:
여기서, X, R1, q, R2, n, T1, T2, T3, T4, T5, 고리 A, m, 또는 R3은 상기 정의된 바와 같다.
하기 약어가 본 개시내용에서 사용된다:
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고; DIPEA는 디아이소프로필에틸아민을 나타내고; LiHMDS는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 나타내고; Pd(dba)2는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)을 나타내고; Pd2(dba)3은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 나타내고; Xantphos는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐을 나타내고; Pd(dppf)Cl2는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드를 나타내고; DMSO는 디메틸 설포사이드를 나타낸다.
명확성을 위해, 본 개시내용은 하기 실시예로 추가로 기재되지만, 이는 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 개시내용에 사용된 모든 시약은 상업적으로 입수가능하고, 추가 정제 없이 사용될 수 있다.
모든 특허, 특허 출원, 및 다른 확인된 간행물은 설명 및 개시내용의 목적을 위해 본원에 명백히 참조로 포함된다. 본원의 이들 간행물에 대한 임의의 언급은 간행물이 관련 기술분야에서 통상적으로 인식되는 지식의 일부를 형성한다는 것으로 제한 해석되지 않아야 한다.
실시예1
: 화합물 1-j
1) 화합물 1-a의 제조방법:
리튬 4,6-디클로로피리다진-3-카르복실레이트 (50 g)를 디클로로메탄 (500 mL)에 녹인 후 촉매량의 DMF를 0°C에서 첨가한 후 옥살릴 클로라이드 (96 g)를 용액에 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 교반하고 실온에서 2시간 더 반응시켜 반응을 완료하였다. 반응액을 농축하였다. 메틸-d3-아민 하이드로클로라이드 (18.6 g)과 DIPEA (162 g)를 디클로로메탄 (200 mL)에 녹인 후 -25 °C에서 완전히 녹여 교반하였다. 농축물을 300 mL의 디클로로메탄에 녹인 후 상기 용액에 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 2시간 더 교반하였다. 물 (750 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭(quenched)한 후 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다(2 x 500 mL). 유기상(organic phase)을 합치고, 포화된 염화나트륨 수용액으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 화합물 1-a (52 g)를 얻었다. ESI-MS: m/z = 209.2 [M+H]+ .
2) 화합물 1-c의 제조방법:
화합물 1-a (2 g)와 화합물 1-b (2.3 g)를 테트라하이드로퓨란 (40 mL)에 녹인 후 -10°C에서 1M LiHMDS 테트라하이드로퓨란 용액 (48 mL)을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 정제수와 에틸아세테이트를 첨가했다. 생성된 혼합물을 교반하고 상들을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척, 건조, 여과하고 회전 증발시켜 화합물 1-c (3.5 g)를 얻었다. ESI-MS: m/z = 373.90 [M+H]+ .
3) 화합물 1-e의 제조방법:
화합물 1-c (1.8 g), 화합물 1-d (0.41 g), Pd2(dba)3 (0.88 g), 잔트포스(Xantphos) (0.56 g), 및 세슘 카보네이트 (3.13 g)을 디옥산 50 mL에 연속적으로 녹인 후, 105°C에서 가열하고 질소 분위기(nitrogen atmosphere)에서 24시간 반응시켰다. 반응액을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1-e (1.6 g)를 얻었다. ESI-MS: m/z = 422.97 [M+H]+ .
4) 화합물 1-f의 제조방법:
화합물 1-e (1.6 g), 비스(피나콜라토)디보론 (4.8 g), Pd(dppf)Cl2 (1.38 g), 및 포타슘아세테이트 (1.12 g)를 디옥산 (50 mL)에 연속적으로 녹인 후 100°C로 가열하고 질소 분위기에서 5시간 반응시켰다. 반응액을 여과하고 여과액을 오일로 농축하였다. 메탄올과 n-헵탄을 첨가했다. 생성된 혼합물을 교반하고 상들을 분리하였다. 메탄올 상을 회전 증발시켜 화합물 1-f (1.3 g)를 얻었다. ESI-MS: m/z = 471.09 [M+H]+ .
5) 화합물 1-h의 제조방법:
화합물 1-f (1 g), 화합물 1-g (0.67 g), Pd(dppf)Cl2 (0.31 g), 및 포타슘카보네이트 (0.59 g)를 디옥산 (50 mL)과 물 (10 mL)에 연속적으로 녹인 후 80°C로 가열하고 질소 분위기에서 8시간 반응시켰다. 반응액을 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1-h (0.3 g)를 얻었다. ESI-MS: m/z = 501.08 [M+H]+ .
6) 화합물 1-j의 제조방법:
화합물 1-h(70 mg), 화합물 1-i(17 mg), Pd(dppf)Cl2(10 mg), 포타슘카보네이트(38 mg)을 디옥산(6 mL)과 물 1 mL에 연속적으로 녹인 후, 110°C로 가열하여 질소 분위기에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고 정제 및 분리하여 화합물 1-j(0.3 g)를 얻었다. ESI-MS: m/z = 500.14 [M+H]+.
실시예
2: 화합물 2-h
실시예 1의 단계 5)의 화합물 1-h의 제조방법을 참조하여 화합물 2-h를 얻었으며, 화합물 1-g는 화합물 2-g로 대체되었다. ESI-MS: m/z = 479.10 [M+H]+.
실시예
3: 화합물 3-j
실시예 1의 단계 6)의 화합물 1-j의 제조방법을 참조하여 화합물 3-j를 얻었으며, 화합물 1-i는 화합물 3-i로 대체되었다. ESI-MS: m/z = 518.10 [M+H]+.
실시예
4: 화합물 4-j
실시예 1의 단계 6)의 화합물 1-j의 제조방법을 참조하여 화합물 4-j를 얻었으며, 화합물 1-i는 화합물 4-i로 대체되었다. ESI-MS: m/z = 518.09 [M+H]+.
실시예
5: 화합물 5-j
실시예 1의 단계 6)의 화합물 1-j의 제조방법을 참조하여 화합물 5-j를 얻었으며, 화합물 1-i는 화합물 5-i로 대체되었다. ESI-MS: m/z = 518.10 [M+H]+.
실시예
6: 화합물 6-j
실시예 1의 단계 6)의 화합물 1-j의 제조방법을 참조하여 화합물 6-j를 얻었으며, 화합물 1-i는 화합물 6-i로 대체되었다. ESI-MS: m/z = 568.09 [M+H]+.
실시예
7: 화합물 7-j
실시예 1의 단계 6)의 화합물 1-j의 제조방법을 참조하여 화합물 7-j를 얻었으며, 화합물 1-i는 화합물 7-i로 대체되었다. ESI-MS: m/z = 568.11 [M+H]+.
실시예
8: 화합물 8-j
실시예 1의 단계 6)의 화합물 1-j의 제조방법을 참조하여 화합물 8-j를 얻었으며, 화합물 1-i는 화합물 8-i로 대체되었다. ESI-MS: m/z = 568.10 [M+H]+.
실시예
9: 화합물 9-j
실시예 1의 단계 6)의 화합물 1-j의 제조방법을 참조하여 화합물 9-j를 얻었으며, 화합물 1-i는 화합물 9-i로 대체되었다. ESI-MS: m/z = 516.06 [M+H]+.
실시예
10: 화합물 10-j
실시예 1의 단계 6)의 화합물 1-j의 제조방법을 참조하여 화합물 10-j를 얻었으며, 화합물 1-i는 화합물 10-i로 대체되었다. ESI-MS: m/z = 501.13 [M+H]+.
실시예
11: 화합물 11-h
실시예 1의 단계 5)의 화합물 1-h의 제조방법을 참조하여 화합물 11-h를 얻었으며, 화합물 1-g는 화합물 11-g로 대체되었다. ESI-MS: m/z = 507.08 [M+H]+.
실시예
12: 화합물 12-j
실시예 1의 단계 6)의 화합물 1-j의 제조방법을 참조하여 화합물 12-j를 얻었으며, 화합물 1-i는 화합물 12-i로 대체되었다. ESI-MS: m/z = 536.04 [M+H]+.
실시예 13-41: 실시예 2의 화합물 2-h의 제조방법을 참조하여 목적 화합물을 얻었으며, 화합물 2-g는 하기 표에 나타낸 출발물질의 화합물로 대체되었다.
2-피롤리돈(1.0 g), 5-아이오도-2-브로모피리미딘(1.7 g), Pd2(dba)3(1.88 g), 잔트포스(Xantphos)(1.1 g), 세슘카보네이트(11 g)을 디옥산 50 mL에 연속적으로 녹인 후, 105°C로 가열하여 질소 분위기에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고 분리 정제하여 화합물(60 mg)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 242.08 [M+H]+.
1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(2.0 g), 5-아이오도-2-브로모피리미딘(2.8 g), Pd(dppf)Cl2(1.4 g), 포타슘 카보네이트(4.1 g)을 디옥산(30 mL)에 연속적으로 녹인 후, 100°C로 가열하여 질소 분위기에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여과액을 오일로 농축하였다. 오일을 칼럼 크로마토그래피하여 생성물(0.6 g)을 얻었다. ESI-MS: m/z = 239.11 [M+H]+.
단계 1
3-브로모-1-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸(5.0 g), 비스(피나콜라토)디보론(10.2 g), Pd(dppf)Cl2(1.9 g), 및 포타슘아세테이트(7.8 g)를 디옥산(50 mL)에 연속적으로 녹인 후, 80°C로 가열하여 질소 분위기에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여과액을 오일로 농축하였다. 오일을 칼럼 크로마토그래피하여 중간체1(1.2 g)을 얻었다.
단계 2
중간체1(1.2 g), 5-아이오도-2-브로모피리미딘(0.7 g), Pd(dppf)Cl2(0.7 g), 및 포타슘카보네이트(2.1 g)를 디옥산(20 mL)에 연속적으로 녹인 후, 100°C로 가열하여 질소 분위기에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여과액을 오일로 농축하였다. 오일을 칼럼 크로마토그래피하여 중간체2(0.2 g)를 얻었다. ESI-MS: m/z = 266.23 [M+H]+.
실시예 42-55: 실시예 1의 화합물 1-j의 제조 방법을 참조하여 목적 화합물을 얻었으며, 화합물 1-i는 하기 표에 나타낸 출발 물질의 화합물로 대체되었다.
실시예
57: 화합물 57-j
1) 화합물 57-a의 제조 방법:
실시예 1의 단계 1)에서 화합물 1-a의 제조 방법을 참조하여 화합물 57-a를 얻었으며, 리튬 4,6-디클로로피리다진-3-카르복실레이트는 리튬 4,6-디클로로피리딘-3-카르복실레이트로 대체되었다.
2) 화합물 57-c의 제조 방법:
실시예 1의 단계 2)에서 화합물 1-c의 제조 방법을 참조하여 화합물 57-c를 얻었으며, 화합물 1-a는 화합물 57-a로 대체되었다.
3) 화합물 57-e의 제조 방법:
실시예 1의 단계 3)에서 화합물 1-e의 제조 방법을 참조하여 화합물 57-e를 얻었으며, 화합물 1-c는 화합물 57-c로 대체되었다.
4) 화합물 57-f의 제조 방법:
실시예 1의 단계 4)에서 화합물 1-f의 제조 방법을 참조하여 화합물 57-e를 얻었으며, 화합물 1-e는 화합물 57-e로 대체되었다.
5) 화합물 57-h의 제조 방법:
실시예 1의 단계 5)에서 화합물 1-h의 제조 방법을 참조하여 화합물 57-h를 얻었으며, 화합물 1-e는 화합물 57-f로 대체되었다.
6) 화합물 57-j의 제조 방법:
실시예 1의 단계 6)에서 화합물 1-j의 제조 방법을 참조하여 화합물 57-j를 얻었으며, 화합물 1-h는 화합물 57-h로 대체되었고, 화합물 1-i는 화합물 57-i로 대체되었다. ESI-MS: m/z = 517.46 [M+H]+.
실시예 58-60: 실시예 57의 제조 방법을 참조하여 하기 화합물을 제조하였으며, 화합물 57-i는 출발 물질의 화합물로 대체되었다.
실시예
61: 화합물 61-h
화합물 61-h는 실시예 1의 단계 5)의 화합물 1-h의 제조 방법을 참조하여 화합물 61-h를 얻었고, 화합물 1-g는 화합물 63-g로 대체되었고, 화합물 1-f는 화합물 57-f로 대체되었다. ESI-MS: m/z = 488.21 [M+H]+.
실험예1
:
TYK2
JH2의 열 안정성 분석
TYK2 JH2 0.52 mg/mL (베이징 시노 바이오로지칼) 단백질 저장 용액(stock solution)을 포스페이트 완충 식염수(PBS)로 50 ng/μL로 희석하고, 5000x 단백질 염료 (오렌지 염료)를 DMSO로 20x로 희석하였다. 16 μL의 TYK2 JH2 단백질 희석제를 각 웰(well)에 첨가한 후, DMSO에 용해된 상이한 화합물을 나노리터 피펫터로 웰에 첨가하여, 최종 화합물 농도가 10 μM 및 1 μM (총 2 농도)이 되도록 하였다. 블랭크(blank) 대조군 웰 (효소 없음) 및 음성 대조군 웰 (효소 있음, 비히클(vehicle) DMSO 추가)을 설정하고, 샘플을 2회 시험하였다. 마지막으로, 4 μL의 오렌지 염료 단백질 염료를 각 웰에 첨가하고, 원심분리에 의해 혼합하였다. 로슈 라이트사이클러480(Roche LightCycler480) 형광 정량적 PCR 기기를 검출에 사용하였고, 실행 시스템은 20°C 15초; 30 내지 90°C 0.02°C/s; 20°C 15초였다. 용융 온도 (Tm)는 라이트사이클러 열 이동 분석(LightCycler Thermal Shift Analysis) 소프트웨어를 사용한 분석에 의해 얻었다.
본원에 개시된 화합물은 최종 농도가 10 μM인 조건 하에, 40°C 초과, 바람직하게는 45°C 초과, 보다 바람직하게는 55°C 초과의 용융 온도 (Tm)를 갖고, 최종 농도가 1 μM인 조건 하에, 화합물은 40°C 초과, 바람직하게는 45°C 초과, 보다 바람직하게는 50°C 초과의 용융 온도 (Tm)를 갖는다.
실험예2
:
Jurkat
세포를 이용한
STAT3
인산화 검출
로그 상에서 성장하는 20 μL의 Jurkat세포를 취하여 계수하고, 필요한 세포의 수 (mL)를 취하여 1300 rpm에서 3분 동안 원심분리하였다. 페놀 레드-무함유 1640 염기 배지 (하이클론)를 첨가하여 세포 밀도를 약 1.7 * 10E7 세포/mL로 조정하였다. 세포를 웰당 8 μL로 384-웰 플레이트(작은 부피 백색 플레이트) 내에 상기 세포 밀도에 따라 시딩(seeded)하였다. 화합물을 나노리터 피펫터로 첨가하고, 플레이트를 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. IFN-α (베이징 시노 바이오로지칼)를 페놀 레드-무함유 1640 염기 배지로 75 ng/mL (최종 농도 25 ng/mL)로 희석하였다. 후속적으로, 4 μL의 IFN-α (3x)를 플레이트 분포에 따라 각 웰에 첨가하였다. 블랭크 대조군은 화합물 및 IFN-α 없이 세포로 시딩하였다. 대조군을 화합물은 없으나 IFN-α는 존재한 채로 세포로 시딩하였다. 플레이트를 37°C에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 차단 완충제를 함유하는 4 μL의 용해 완충제 (4x)를 즉시 첨가하고, 세포를 실온에서 40분 동안 흔들어 용해시켰다. 분석 완충액의 미리 혼합된 항체를 4μL(vol/vol) 추가하고 플레이트를 덮었다. 혼합물을 원심분리에 의해 혼합하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 665nm/620nm에서의 신호 값을 PE 엔비전 다기능 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 검출하고, IC50을 4-파라미터 피팅(parameter fitting)에 의해 계산하였다. 결과는 표 1에 제시되어 있다.
| 화합물 | IC 50 (nM) |
| 1-j | 4.5 |
| 5-j | 2.9 |
| 6-i | 2.4 |
| 12-j | 4.5 |
| 18-h | 5.3 |
| 26-h | 5.3 |
| 34-h | 5.7 |
| 37-h | 3.7 |
| 47-j | 2.4 |
| 49-j | 5.2 |
| 51-j | 7.1 |
| 52-j | 2.7 |
| 53-j | 5.1 |
| 54-j | 3.4 |
| 55-j | 5.2 |
| 57-j | 4.4 |
| 59-j | 5 |
| 60-j | 8.5 |
실험예
3: 간
마이크로솜의
시험관내
안정성
300 μl의 최종 인큐베이션 시스템은 간 마이크로솜30 μl (단백질 농도: 5 mg/mL), NADPH + MgCl2 30 μl, 시험 화합물(아세토니트릴 중) 3 μl, 및 PBS 완충액(pH 7.4) 237 μl를 함유하였으며, 유기 용매(아세토니트릴)의 비율은 1%(부피비)이었다. 샘플은 각 종에 대해 0.30mL씩 두 번 제조하였다. 기질과 효소 및 NADPH의 혼합 용액 270 μl를 각각 함유하는 튜브를 37 °C에서 5분 동안 예비 인큐베이션하였다. NADPH + MgCl2 30 μl를 첨가하고, 혼합물을 혼합하였다. 혼합물 50 μl를 0분, 10분, 30분, 및 60분에 수집하고, 내부 표준을 함유하는 빙초 아세토니트릴 300 μl를 첨가하여 반응을 종결시켰다.
침전을 위해 내부 표준(20 ng/mL)을 함유하는 빙초 아세토니트릴 300 μl를 인큐베이션된 샘플 50 μl에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 볼텍싱(vortexed)하고, 10분 동안 원심분리(13,000 rpm, 20 °C)하였다. 상충액 70 μl를 수집하고, 초고순수 물 70 μl로 희석하였다. 혼합된 후, 생성된 샘플 0.5 μl를 LC/MS/MS 분석에 적용하였다. 결과는 표 2에 나타나 있다.
| 화합물 (1 μM) |
사람 | 원숭이 | 마우스 |
| 60분 후 잔량 (%) | 60분 후 잔량 (%) | 60분 후 잔량 (%) | |
| 3-j | 103.99% | 95.82% | 99.92% |
| 5-j | 107.15% | 99.31% | 99.08% |
| 6-j | 100.18% | / | / |
| 18-h | 106.77% | / | 94.80% |
| 34-h | 99.75% | / | 92.69% |
| 37-h | 101.95% | / | 97.99% |
| 38-h | 95.69% | / | 98.27% |
| 44-j | 98.44% | / | 91.31% |
| 51-j | / | / | 96.42% |
| 53-j | / | / | 94.17% |
| 54-j | / | / | 92.35% |
| 59-j | / | / | 100.66% |
실험예4
: 마우스의 생체 내 약동학
생후 6-8주, 20-24g의 무게의 ICR 마우스(Shanghai Institute of Planned Parenthood Research)에서 생체내 3 내지 5일의 적응 후 9 그룹으로 무작위화하고, 15 mg/kg 또는 30 mg/kg의 용량의 시험 화합물을 마우스에 위내 투여하였다.
시험할 동물(ICR 마우스)을 투여 전 12시간 동안 금식시키고, 투여 후 4시간 동안 음식을 제공하고, 실험 전 및 후 및 실험 동안 물을 자유롭게 마시게 하였다.
위내 투여 후, 0.25(15분), 0.5(30분), 1, 2, 4, 6, 8, 및 10시간의 궤도로부터 약 0.1 mL의 혈액을 수집하였다. 각 마우스는 3-4개 시점에 혈액을 수집했으며, 한 시점 당 3마리의 마우스가 있었다. 혈액 샘플을 EDTA-K2 항응고제와 혼합하고, 30분 이내에 원심분리기로 옮긴 후, 4°C에서 10분 동안 4000 rpm에서 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 모든 혈장 샘플을 수집하고, 시험을 위해 즉시 -20°C에서 저장하였다.
내부 표준(20 ng/mL)을 함유하는 아세토니트릴 용액 400 μl를 시험할 수집된 혈장 샘플 20 μl에 첨가하였다. 혼합물을 흔들고, 10분 동안 혼합하고, 13,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상충액 50 μl를 수집하고, 초고순수 물 100 μl로 희석하였다. 혼합된 후, 생성된 샘플 0.5 μl를 LC/MS/MS에 적용하고, 크로마토그램을 기록하였다.
본원에 개시된 화합물의 경구 노출을 마우스에서 생체내 약동학 실험에 의해 평가하였다. 결과는 하기 표 3에 나타나 있다.
| PK 파라미터 | 화합물 5-j IG 30 mg/kg |
화합물 6-j IG 30 mg/kg |
화합물 34-h IG 15 mg/kg |
| AUC(0-10 h) (ng*h/mL) | 60771 | 61178 | 65315 |
| AUC(0-∞)(ng*h/mL) | 62618 | 63622 | 66669 |
| MRT(0-t) (h) | 6.26 | 4.74 | 4.44 |
| t1/2(h) | 4.48 | 6.26 | 4.19 |
| Tmax (h) | 0.5 | 0.5 | 4.00 |
| Cmax (ng/mL) | 8097 | 12534 | 10192 |
실험예
5: 항-CD40
mAb
항체에 의해 유도된 마우스 대장염 모델에서의
약력
학
SPF 등급의 수컷 CB17-SCID 마우스(생후 6-8주)를 실험 첫날에 그룹으로 나누었다. 실험 첫날, 블랭크 그룹(blank group)의 마우스에 PBS를 복강내 주사하고, 모델 그룹(model group)의 마우스에 항-마우스 CD40 항체(100 μg, 모델링제 용액으로서 PBS로 희석됨)를 복강내 주사하여 마우스 결장염 모델을 구축하였다. 모든 마우스 그룹에 대한 주사 부피는 0.1 mL였다.
| 그룹 | 모델링 | 화합물 | 투여량 (mg/kg) | 투여 경로 | 투여 빈도 | |
| 그룹 i(a) | 블랭크 대조군 | 아니오 | - | - | i.g. | bid |
| 모델 대조군 | 예 | - | - | i.g. | bid | |
| 치료군 | 예 | 6-j | 5mg/kg | i.g. | bid | |
| 그룹 ii(b) | 블랭크 대조군 | 아니오 | - | - | i.g. | bid |
| 모델 대조군 | 예 | - | - | i.g. | bid | |
| 치료군 | 예 | 34-h | 5mg/kg | i.g. | bid | |
| 그룹 iii(b) | 블랭크 대조군 | 아니오 | - | - | i.g. | bid |
| 모델 대조군 | 예 | - | - | i.g. | bid | |
| 치료군 | 예 | 52-j | 15mg/kg | i.g. | bid | |
참고: (a)는 실험 동물이 Shanghai Slac Laboratory Animal Co., Ltd로부터 공급되었음을 나타내고; (b)는 실험 동물이 Shanghai Lingchang Biotechnology Co., Ltd로부터 공급되었음을 나타낸다.
i.g.: 위내 투여;
bid: 1일 2회 투여.
그룹화하는 날을 1일로서 결정하고, 위내 투여를 그룹화하는 날에 시작하고, 연속 6일 동안 1일 2회 2 mL/kg의 부피를 투여하였다. 위내 투여용 비히클은 DMSO:PEG400 = 5:95(부피비)이었다.
실험 동안 동물 체중을 매일 모니터링하였다. 7일째, 실험의 종료 시점에, 모든 마우스를 안락사시키고, 조직 샘플을 수집하였다. 마우스를 경추를 탈구함으로써 안락사시키고, 마우스의 복부를 절개하고, 마우스 비장을 수집하고, 무게를 재고, 사진촬영을 하였다. 대장을 맹장의 끝에서 항문까지 소장으로부터 분리하고, 전체 대장을 제거하고, 사진촬영한 후, 그의 종축을 따라 종방향으로 절개하였다. 장 내용물을 미리 냉각된 염수 용액으로 세정하였다. 헹구어진 대장을 큰 평평한 접시에 편평하게 놓고, 점막 측이 위를 향하게 하였다. 잔류 염수 용액을 필터 페이퍼를 사용하여 대장으로부터 제거하고, 무게를 재기 위해 결장 조직을 취하였다.
억제율(%)을 하기 식에 따라 계산하였다: 억제율(%) = (M-T)/(M-C) * 100% (T: 처리군; C: 블랭크 대조군; M: 모델 대조군).
결과를 표 5에 나타낸다.
| 그룹 | 실험의 7일째 | ||
| 비장 무게 | 비장 계수 | 단위 길이당 장 조직의 무게 |
|
| 억제율 (%) | 억제율 (%) | 억제율 (%) | |
| 그룹 i: 치료군 | 83.38% | 81.78%** | 76.21%*** |
| 그룹 ii: 치료군 | 82%*** | 83%*** | 70%*** |
| 그룹 iii: 치료군 | 102%*** | 101%*** | 101%*** |
참고: 모델 대조군과 비교, T-테스트, * P<0.05, ** P<0.01, *** P<0.001.
Claims (18)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
여기서,
X는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T1, T2, T3, T4, 및 T5는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 적어도 하나는 CH로부터 선택되고;
고리 A는 C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-8 알킬, C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C6-10 아릴, 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-8 알킬, C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C6-10 아릴, 또는 C1-8 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 제1항에 있어서,
상기 X는 N이고;
대안적으로, X는 CH인 것을 특징으로 하는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 각각의 R1은 독립적으로 플루오린 및 클로린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 각각의 R1은 독립적으로 플루오린인 것을 특징으로 하는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 q는 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, q는 0인 것을 특징으로 하는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 각각의 R2는 독립적으로 플루오린, 클로린, 및 브로민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 각각의 R2는 독립적으로 플루오린 및 클로린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 각각의 R2는 독립적으로 플루오린인 것을 특징으로 하는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 n은 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, n은 0인 것을 특징으로 하는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 T1, T2, T3, T4 및 T5는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 3개는 N으로부터 선택되고, 이들 중 2개는 CH로부터 선택되고;
대안적으로, T1, T2, T3, T4 및 T5는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 2개는 N으로부터 선택되고, 이들 중 3개는 CH로부터 선택되고;
대안적으로, T1, T2, T3, T4 및 T5는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 한 개는 N으로부터 선택되고, 이들 중 4개는 CH로부터 선택되고;
선택적으로, T1, T3, 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2 및 T4는 CH로부터 선택되고;
대안적으로, T1 및 T3은 N으로부터 선택되고, T2, T4 및 T5는 CH로부터 선택되고;
대안적으로, T1 및 T5는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T4는 CH로부터 선택되고;
대안적으로, T2 및 T4는 N으로부터 선택되고, T1, T3 및 T5는 CH로부터 선택되고;
대안적으로, T1 및 T2는 N으로부터 선택되고, T3, T4 및 T5는 CH로부터 선택되고;
대안적으로, T2 및 T3은 N으로부터 선택되고, T1, T4 및 T5는 CH로부터 선택되고;
대안적으로, T1 및 T4는 N으로부터 선택되고, T2, T3 및 T5는 CH로부터 선택되고;
대안적으로, T2 및 T3는 N으로부터 선택되고, T1, T4 및 T5는 CH로부터 선택되고;
대안적으로, T1은 N으로부터 선택되고, T2, T3, T4 및 T5는 CH로부터 선택되고;
대안적으로, T2는 N으로부터 선택되고, T1, T3, T4 및 T5는 CH로부터 선택되고;
대안적으로, T3은 N으로부터 선택되고, T1, T2, T4 및 T5는 CH로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고리 A는 C3-8 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5- 내지 8-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 고리 A는 C3-6 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 고리 A는 C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 고리 A는 C3-8 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, 및 5- 내지 8-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 고리 A는 C3-8 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, 및 5- 내지 8-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
선택적으로, 고리 A는 C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 고리 A는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 고리 A는 옥세타닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 디하이드로피리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 디하이드로피리미디닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 고리 A는 고리 A는 옥세타닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 디하이드로피리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 테트라하이드로피롤릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 디하이드로피리미디닐, 아이소옥사졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 고리 A는 옥세타닐, 모르폴리닐, 디하이드로피리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 테트라하이드로피롤릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 퓨라닐, 디하이드로피리미디닐, 아이소옥사졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 고리 A는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
선택적으로, 고리 A는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 고리 A는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, N으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐, 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 고리 A는 옥세타닐, 모르폴리닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 피리디닐, 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 m은 0, 1, 2, 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
선택적으로, m 은 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, C6-10 아릴, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, C6-10 아릴, 또는 C1-6 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
대안적으로, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 또는 C1-4 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
대안적으로, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬, 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬, 또는 C1-3 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
대안적으로, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 플루오린, 클로린, 하이드록시, 아미노, 시아노, 사이클로프로필, 및 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 플루오린, 하이드록시, 아미노, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
선택적으로, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-8 알킬, 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
대안적으로, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
대안적으로, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시는 1개 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
대안적으로, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 플루오린, 클로린, 브로민 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬은 1개 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
대안적으로, 각각의 R3은 독립적으로 =O, 플루오린, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 메틸은 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 각각의 Ra은 독립적으로 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 각각의 Ra은 독립적으로 플루오린, 클로린, 및 브로민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 각각의 Ra은 독립적으로 플루오린인 것을 특징으로 하는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 구조 단위 는, , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 구조 단위는 , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 구조 단위는, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 구조 단위는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 I-1의 화합물, 하기 화학식 I-2의 화합물, 하기 화학식 I-3의 화합물, 하기 화학식 I-4의 화합물, 하기 화학식 I-5의 화합물, 하기 화학식 I-6의 화합물, 하기 화학식 I-7의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
, , , , , , 및
여기서,
T6은 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T7, T8, T9, T10, T11, 및 T12는 각각 독립적으로 CH, C, NH, N, O, 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며;
대안적으로, T7, T8, T9, T10, T11, 및 T12는 각각 독립적으로 CH, C, NH, N, O, 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 하나 또는 둘은 NH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, T7, T8, T9, T10, T11, 및 T12는 각각 독립적으로 CH, C, NH, N, O, 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 하나 또는 둘은 NH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 하나는 결합으로부터 선택되고;
선택적으로, 구조 단위는 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
선택적으로, 구조 단위는 로부터 선택되고;
선택적으로, 구조 단위는 및로 이루어진 군으로부터 선택되고;
선택적으로, 구조 단위는 로부터 선택되고;
선택적으로, 구조 단위는 로부터 선택되고;
선택적으로, 구조 단위는 , , , 및로 이루어진 군으로부터 선택되고;
선택적으로, 구조 단위는 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
선택적으로, 구조 단위는 로부터 선택되고;
선택적으로, 구조 단위는 , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
선택적으로, 구조 단위는 , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
, , , , , ,
,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 .
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
- TYK2-관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약품 제조에서,
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제16항에 따른 약학적 조성물의 용도.
- 제17항에 있어서,
상기 TYK2-관련 질환은 자가면역 질환으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
용도.
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110165856.4 | 2021-02-06 | ||
| CN202110165856 | 2021-02-06 | ||
| CN202110935764 | 2021-08-16 | ||
| CN202110935764.X | 2021-08-16 | ||
| CN202111063960.9 | 2021-09-10 | ||
| CN202111063960 | 2021-09-10 | ||
| CN202210056272 | 2022-01-18 | ||
| CN202210056272.8 | 2022-01-18 | ||
| PCT/CN2022/075145 WO2022166917A1 (zh) | 2021-02-06 | 2022-01-30 | 含联环的tyk2抑制剂化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230143611A true KR20230143611A (ko) | 2023-10-12 |
Family
ID=82740880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237029154A KR20230143611A (ko) | 2021-02-06 | 2022-01-30 | 바이사이클릭 고리를 포함하는 tyk2 억제제 화합물 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240182446A1 (ko) |
| EP (1) | EP4289833A1 (ko) |
| JP (1) | JP2024505912A (ko) |
| KR (1) | KR20230143611A (ko) |
| CN (1) | CN116783178A (ko) |
| AU (1) | AU2022216727A1 (ko) |
| CA (1) | CA3209830A1 (ko) |
| IL (1) | IL304766A (ko) |
| MX (1) | MX2023008955A (ko) |
| TW (1) | TW202233600A (ko) |
| WO (1) | WO2022166917A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4423086A1 (en) | 2021-10-25 | 2024-09-04 | Kymera Therapeutics, Inc. | Tyk2 degraders and uses thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK2922846T3 (en) * | 2012-11-08 | 2019-01-21 | Bristol Myers Squibb Co | AMID-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS USED AS MODULATORS OF IL-12, IL-23 AND / OR IFN-ALPHA |
| TWI582077B (zh) * | 2013-11-07 | 2017-05-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作爲ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及／或ＩＦＮα反應調節劑之經烷基－醯胺取代之吡啶化合物 |
| KR20210086674A (ko) * | 2018-10-30 | 2021-07-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Il-12, il-23 및/또는 ifn-알파의 조정과 관련된 상태의 치료를 위한 아미드-치환된 헤테로시클릭 화합물 |
| EP4143180A1 (en) * | 2020-04-28 | 2023-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide or n-(methyl-d3)-nicotinamide compounds as il-12, il-23 and/or ifnalpha modulators |
-
2022
- 2022-01-27 TW TW111103735A patent/TW202233600A/zh unknown
- 2022-01-30 KR KR1020237029154A patent/KR20230143611A/ko unknown
- 2022-01-30 CN CN202280012962.1A patent/CN116783178A/zh active Pending
- 2022-01-30 AU AU2022216727A patent/AU2022216727A1/en active Pending
- 2022-01-30 WO PCT/CN2022/075145 patent/WO2022166917A1/zh active Application Filing
- 2022-01-30 EP EP22749196.6A patent/EP4289833A1/en active Pending
- 2022-01-30 JP JP2023545921A patent/JP2024505912A/ja active Pending
- 2022-01-30 MX MX2023008955A patent/MX2023008955A/es unknown
- 2022-01-30 US US18/263,293 patent/US20240182446A1/en active Pending
- 2022-01-30 CA CA3209830A patent/CA3209830A1/en active Pending
-
2023
- 2023-07-26 IL IL304766A patent/IL304766A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022166917A1 (zh) | 2022-08-11 |
| MX2023008955A (es) | 2023-09-29 |
| CN116783178A (zh) | 2023-09-19 |
| US20240182446A1 (en) | 2024-06-06 |
| IL304766A (en) | 2023-09-01 |
| CA3209830A1 (en) | 2022-08-11 |
| EP4289833A1 (en) | 2023-12-13 |
| TW202233600A (zh) | 2022-09-01 |
| AU2022216727A1 (en) | 2023-09-07 |
| JP2024505912A (ja) | 2024-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040242596A1 (en) | Bicyclicpyrimidones and their use to treat diseases | |
| WO2022105771A1 (zh) | 含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2021238827A1 (zh) | Egfr抑制剂、其制备方法及用途 | |
| JP7483810B2 (ja) | ６－アミノピラゾロピリミジン化合物及びその医薬用途 | |
| WO2022166741A1 (zh) | 含有苯并杂环的作为egfr激酶抑制剂的大环化合物、其药物组合物和用途 | |
| WO2024048519A1 (ja) | ピラゾロピリミジン化合物及びその医薬用途 | |
| CN114149423A (zh) | 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN116547276A (zh) | 含酰胺基和杂环烷基的tyk2抑制剂化合物 | |
| WO2022213980A1 (zh) | Tyk2抑制剂及其用途 | |
| KR20230143611A (ko) | 바이사이클릭 고리를 포함하는 tyk2 억제제 화합물 | |
| WO2022017365A1 (zh) | 含硫异吲哚啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN114907326A (zh) | 含酰胺基和联环的tyk2抑制剂化合物 | |
| KR20140147825A (ko) | (2-헤테로아릴아미노)숙신산 유도체 | |
| WO2023143147A1 (zh) | 一种哒嗪并吡啶酮类化合物、其药物组合物及应用 | |
| WO2022033303A1 (zh) | 苄胺类衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN115724857A (zh) | 一种芳杂环类化合物、含其的药物组合物及其应用 | |
| JP2024515062A (ja) | 重水素化ｄｈｏｄｈ阻害剤 | |
| JP2024518555A (ja) | 置換ヘテロ環化合物 | |
| WO2021104413A1 (zh) | 稠合吡啶环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| TW202241872A (zh) | 稠雜環基取代的環己二醯亞胺衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| CN114805438A (zh) | 含磷酰基的tyk2抑制剂化合物 | |
| CN114746087A (zh) | 新的经取代的亚砜亚胺衍生物 | |
| CN112209933B (zh) | 含有4-氮杂螺庚烷的btk抑制剂 | |
| CN117510477A (zh) | 含吡唑或吡啶的tyk2抑制剂化合物 | |
| CN107163047A (zh) | 槐定胺类衍生物及其制备方法和用途 |