CN116783178A - 含联环的tyk2抑制剂化合物 - Google Patents

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CN116783178A CN202280012962.1A CN202280012962A CN116783178A CN 116783178 A CN116783178 A CN 116783178A CN 202280012962 A CN202280012962 A CN 202280012962A CN 116783178 A CN116783178 A CN 116783178A
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刘飞
刘彦龙
王斌
徐宏江
唐旭静
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Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
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Abstract

一种含联环的TYK2抑制剂化合物及其在制备用于治疗或预防TYK2相关疾病的药物中的用途。

Description

含联环的TYK2抑制剂化合物
相关申请的交叉引用
本公开要求于2021年02月06日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202110165856.4号中国发明专利申请的权益和优先权、于2021年08月16日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202110935764.X号中国发明专利申请的权益和优先权、于2021年09月10日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202111063960.9号中国发明专利申请的权益和优先权、以及于2022年01月18日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202210056272.8号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本公开属于药物化学领域，提供了含联环的TYK2抑制剂化合物及其制备方法，并涉及其在制备用于治疗或预防TYK2相关疾病的药物中的用途。
背景技术
酪氨酸激酶2(TYK2)为非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员，且已在小鼠和人类两者中显示，在IL-12、IL-23和I型干扰素受体下游的调控信号转导级联中至关重要。TYK2介导受体诱导的STAT转录因子家族成员的磷酸化，其为导致STAT蛋白质的二聚化和STAT依赖性促炎性基因的转录的必需信号。TYK2缺乏小鼠抵抗结肠炎、牛皮癣和多发性硬化的实验模型，从而证明TYK2介导的信号传导在自身免疫和相关病症中的重要性。在人类中，保护表达TYK2的无活性变体的个体免受多发性硬化和可能的其它自身免疫性病症的影响。
鉴于可通过涉及调节细胞因子和/或干扰素的治疗而获益的病症，能够调节细胞因子和/或干扰素诸如IL-12、IL-23和/或IFNα的TYK2抑制剂化合物以及使用这些化合物的方法可向众多有此需要的患者提供实质性治疗益处。
发明概述
一方面，本公开提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自N或CH；
每一个R 1分别独立地选自卤素；
q选自0、1或2；
每一个R 2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或硝基；
n选自0、1或2；
T 1、T 2、T 3、T 4或T 5分别独立地选自CH或N，其中至少1个选自CH；
环A选自C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-8烷基或C 1-8烷氧基，所述C 1-8烷基或C 1-8烷氧基任选地被一个或多个R a取代；
m选自0、1、2、3或4；
每一个R a分别独立地选自卤素、羟基、氨基或氰基。
一方面，本公开提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自N或CH；
每一个R 1分别独立地选自卤素；
q选自0、1或2；
每一个R 2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或硝基；
n选自0、1或2；
T 1、T 2、T 3、T 4或T 5分别独立地选自CH或N，其中至少1个选自CH；
环A选自C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C 6-10芳基或C 1-8烷氧基，所述C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C 6-10芳基或C 1-8烷氧基任选地被一个或多个R a取代；
m选自0、1、2、3或4；
每一个R a分别独立地选自卤素、羟基、氨基或氰基。
另一方面，本公开还提供药物组合物，其包含本公开的上述化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本公开还提供一种治疗或预防TYK2相关各种疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物、优选人类，给予治疗或预防有效量的本公开的上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
另一方面，本公开还提供了本公开的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备用于治疗或预防TYK2相关各种疾病的药物中的用途。
另一方面，本公开还提供了本公开的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗或预防TYK2相关各种疾病中的用途。
发明详述
一方面，本公开提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自N或CH；
每一个R 1分别独立地选自卤素；
q选自0、1或2；
每一个R 2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或硝基；
n选自0、1或2；
T 1、T 2、T 3、T 4或T 5分别独立地选自CH或N，其中至少1个选自CH；
环A选自C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-8烷基或C 1-8烷氧基，所述C 1-8烷基或C 1-8烷氧基任选地被一个或多个R a取代；
m选自0、1、2、3或4；
每一个R a分别独立地选自卤素、羟基、氨基或氰基。
一方面，本公开提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自N或CH；
每一个R 1分别独立地选自卤素；
q选自0、1或2；
每一个R 2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或硝基；
n选自0、1或2；
T 1、T 2、T 3、T 4或T 5分别独立地选自CH或N，其中至少1个选自CH；
环A选自C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C 6-10芳基或C 1-8烷氧基，所述C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C 6-10芳基或C 1-8烷氧基任选地被一个或多个R a取代；
m选自0、1、2、3或4；
每一个R a分别独立地选自卤素、羟基、氨基或氰基。
在一些实施方案中，环A选自C 5-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环烯基或5-10元杂芳基，条件是结构单元 不为
或者， 选自吡咯烷基、3-羟基吡咯烷-1-基-、3-氧代吡咯烷-1-基-、3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基-、4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基-、3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基-、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、3-氧代氮杂环丁烷-1-基-或3-羟基氮杂环丁烷-1-基-。
在一些实施方案中，环A选自C 5-6环烷基、C 6-10芳基、3-8元杂环烯基或5-8元杂芳基，条件是结构单元 不为
或者，结构单元 选自
在一些实施方案中，环A选自C 5-6环烷基、C 6-10芳基、5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基，条件是结构单元 不为
或者，结构单元 选自
在一些实施方案中，环A选自5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基，条件是结构单元 不为
或者，结构单元 选自
在一些实施方案中，结构单元 不为
在一些实施方案中，所述X为N。在一些实施方案中，所述X为CH。
在一些实施方案中，所述每一个R 1分别独立地选自氟或氯。在一些实施方案中，所述每一个R 1分别独立地为氟。
在一些实施方案中，所述q选自0或1。在一些实施方案中，所述q为0。
在一些实施方案中，所述q为1，且R 1为氟。
在一些实施方案中，所述每一个R 2分别独立地选自氟、氯或溴。在一些实施方案中，所述每一个R 2分别独立地选自氟或氯。在一些实施方案中，所述每一个R 2分别独立地为氟。
在一些实施方案中，所述n选自0或1。在一些实施方案中，所述n为0。
在一些实施方案中，所述T 1、T 2、T 3、T 4或T 5分别独立地选自CH或N，其中3个选自N，2个选自CH。
在一些实施方案中，所述T 1、T 2、T 3、T 4或T 5分别独立地选自CH或N，其中2个选自N，3个选自CH。
在一些实施方案中，T 1及T 4不同时选自N，并且T 2及T 5不同时选自N。
在一些实施方案中，所述T 1、T 2、T 3、T 4或T 5分别独立地选自CH或N，其中1个选自N，4个选自CH。
在一些实施方案中，所述T 1、T 3及T 5选自N，T 2及T 4选自CH。
在一些实施方案中，所述T 1及T 3选自N，T 2、T 4及T 5选自CH。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH。
在一些实施方案中，所述T 2及T 4选自N，T 1、T 3及T 5选自CH。
在一些实施方案中，所述T 1及T 2选自N，T 3、T 4及T 5选自CH。
在一些实施方案中，所述T 2及T 3选自N，T 1、T 4及T 5选自CH。
在一些实施方案中，所述T 1及T 4选自N，T 2、T 3及T 5选自CH。
在一些实施方案中，所述T 1选自N，T 2、T 3、T 4及T 5选自CH。
在一些实施方案中，所述T 2选自N，T 1、T 3、T 4及T 5选自CH。
在一些实施方案中，所述T 3选自N，T 1、T 2、T 4及T 5选自CH。
在一些实施方案中，所述环A选自C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-8元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 6-10芳基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自C 3-6环烷基，含有1个、2个或3个选自N、O或S的4-6元杂环基，C 6-10芳基，或含有1个、2个或3个选自N、O或S的5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C 6-10芳基或5-8元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自C 3-8环烷基、4-6元杂环烷基、4-6元杂环烯基、C 6-10芳基或5-8元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自C 3-6环烷基，含有1个、2个或3个选自N、O或S的4-6元杂环烷基，含有1个、2个或3个选自N、O或S的4-6元杂环烯基，C 6-10芳基，或含有1个、2个或3个选自N、O或S的5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自含有1个、2个或3个选自N、O或S的4-6元杂环烷基，含有1个、2个或3个选自N、O或S的4-6元杂环烯基，或含有1个、2个或3个选自N、O或S的5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自3-8元杂环烯基或5-8元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自4-6元杂环烯基或5-8元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自含有1个、2个或3个选自N、O或S的4-6元杂环烯基，或含有1个、2个或3个选自N、O或S的5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自含有1个、2个或3个选自N、O或S的5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自含有1个、2个或3个选自N、O或S的5元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自含有1个、2个或3个选自N或O的5元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自含有1个、2个或3个选自N或O的6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自含有1个、2个或3个选自N的5元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自含有1个、2个或3个选自N的6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自含有1个或2个选自N的5元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自含有1个或2个选自N的6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自含有2个N的5元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自含有2个N的6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述环A选自氧杂环丁基、氮杂环丁基、吗啉基、二氧六环基、二氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡咯基、三氮唑基、四氮唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、二氢嘧啶基、噁唑基、异噁唑基或咪唑基。
在一些实施方案中，所述环A选自二氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、四氮唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、二氢嘧啶基、噁唑基、异噁唑基或咪唑基。
在一些实施方案中，所述环A选自四氮唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基或咪唑基。
在一些实施方案中，所述环A选自四氮唑基、吡唑基或咪唑基。
在一些实施方案中，所述环A选自吡唑基。
在一些实施方案中，环A选自C 5-10环烷基、C 6-10芳基、4元杂环烷基、5-6元杂环烯基或5-10元杂芳基，以及T 1及T 4不同时选自N，并且T 2及T 5不同时选自N。
在一些实施方案中，环A选自C 5-6环烷基、C 6-10芳基、4元杂环烷基、5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基，以及T 1及T 4不同时选自N，并且T 2及T 5不同时选自N。
在一些实施方案中，环A选自5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基，以及T 1及T 4不同时选自N，并且T 2及T 5不同时选自N。
在一些实施方案中，所述环A选自二氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三氮唑基、四氮唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、二氢嘧啶基、噁唑基、异噁唑基或咪唑基，以及T 1及T 4不同时选自N，并且T 2及T 5不同时选自N。
在一些实施方案中，所述环A选自三氮唑基、四氮唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基或咪唑基，以及T 1及T 4不同时选自N，并且T 2及T 5不同时选自N。
在一些实施方案中，所述环A选自三氮唑基、四氮唑基、吡唑基或咪唑基，以及T 1及T 4不同时选自N，并且T 2及T 5不同时选自N。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；环A选自4-6元杂环烯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；环A选自5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；环A选自5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；环A选自6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；环A选自含有1个或2个氮原子的6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；环A选自含有2个氮原子的6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；环A选自5元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；环A选自含有1个或2个氮原子的5元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；环A选自含有2个氮原子的5元杂芳基。
在一些实施方案中，X选自N；环A选自5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，X选自N；环A选自4-6元杂环烯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；X选自N。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；X选自N；环A选自5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；X选自N；环A选自4-6元杂环烯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；X选自N；环A选自5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；X选自N；环A选自6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；X选自N；环A选自含有1个或2个氮原子的6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；X选自N；环A选自含有2个氮原子的6元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；X选自N；环A选自5元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；X选自N；环A选自含有1个或2个氮原子的5元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；X选自N；环A选自含有2个氮原子的5元杂芳基。
在一些实施方案中，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；X选自N；环A选自吡唑基。
在另外一些实施方案中，所述环A选自氧杂环丁基、氮杂环丁基、吗啉基、二氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡咯基、三氮唑基、吡唑基、呋喃基、二氢嘧啶基、异噁唑基或咪唑基。
在另外一些实施方案中，所述环A选自氧杂环丁基、吗啉基、二氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡咯基、三氮唑基、吡唑基、呋喃基、二氢嘧啶基、异噁唑基或咪唑基。
在一些实施方案中，所述环A选自
在一些实施方案中，所述环A选自
在一些实施方式中，所述环A选自
在一些实施方案中，所述环A选自
在一些实施方案中，所述环A选自
在一些实施方案中，所述环A选自
在另外一些实施方案中，所述环A选自含有1个或2个选自N或O的4-6元杂环烷基、含有1个或2个选自N的4-6元杂环烯基、或含有1个或2个选自N的6元杂芳基。
在另外一些实施方案中，所述环A选自含有1个或2个选自N或O的4-6元杂环基、或含有1个或2个选自N的6元杂芳基。
在另外一些实施方案中，所述环A选自氧杂环丁基、吗啉基、1,2-二氢吡啶基、吡啶基或嘧啶基。
在另外一些实施方案中，所述环A选自
在一些实施方案中，所述m选自0、1、2、3或4。在一些实施方案中，所述m选自0、1、2或3。在一些实施方案中，所述m选自0、1或2。
在一些实施方案中，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 6-10芳基或C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 6-10芳基或C 1-6烷氧基任选地被一个或多个R a取代。
在一些实施方案中，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基或C 1-4烷氧基，所述C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基或C 1-4烷氧基任选地被一个或多个R a取代。
在一些实施方案中，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 3-4环烷基或C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基、C 3-4环烷基或C 1-3烷氧基任选地被一个或多个R a取代。
在一些实施方案中，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、氟、氯、羟基、氨基、氰基、环丙基或任选地被一个或多个氟取代的C 1-3烷基。
在一些实施方案中，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、氟、羟基、氨基、氰基、甲基、三氟甲基或环丙基。
在一些实施方案中，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、氟、氯、氨基、氰基、环丙基或任选地被一个或多个氟取代的C 1-3烷基。
在一些实施方案中，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、氟、氨基、氰基、甲基、三氟甲基或环丙基。
在一些实施方案中，所述每一个R 3分别独立地选自氰基、环丙基或任选地被一个或多个氟取代的C 1-3烷基。
在一些实施方案中，所述每一个R 3分别独立地选自氰基、甲基、三氟甲基或环丙基。
在另外一些实施方案中，每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-8烷基或C 1-8烷氧基，所述C 1-8烷基或C 1-8烷氧基任选地被一个或多个R a取代。
在另外一些实施方案中，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被一个或多个R a取代。
在另外一些实施方案中，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任选地被一个或多个R a取代。
在一些实施方案中，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、氟、氯、氨基、氰基或任选地被一个或多个氟取代的C 1-3烷基。
在一些实施方案中，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、氟、氨基、氰基、甲基、或三氟甲基。
在另外一些实施方案中，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、氟、氯、溴或C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选地被一个或多个R a取代。
在另外一些实施方案中，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、氟或甲基，所述甲基任选地被一个或多个氟取代。
在一些实施方案中，所述每一个R a分别独立地选自卤素或氰基。在一些实施方案中，所述每一个R a分别独立地选自氟、氯或溴。在一些实施方案中，所述每一个R a分别独立地为氟。
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在进一步的方面中，本公开提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自N或CH；
每一个R 1分别独立地选自卤素；
q选自0、1或2；
每一个R 2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或硝基；
n选自0、1或2；
T 1、T 2、T 3、T 4或T 5分别独立地选自CH或N，其中至少1个选自CH，并且T 1及T 4不同时选自N，并且T 2及T 5不同时选自N；
环A选自C 6-10芳基、3-8元杂环烯基或5-8元杂芳基，其中，所述5-8元杂芳基选自含有1或2个选自N或O的5-8元杂芳基；
每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-8烷基或C 1-8烷氧基，所述C 1-8烷基或C 1-8烷氧基任选地被一个或多个R a取代；
m选自0、1、2、3或4；
每一个R a分别独立地选自卤素、羟基、氨基或氰基。
在进一步的方面中，本公开提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自N或CH；
每一个R 1分别独立地选自卤素；
q选自0；
每一个R 2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或硝基；
n选自0；
T 1、T 2、T 3、T 4或T 5分别独立地选自CH或N，其中T 1及T 5选自N，并且T 2、T 3和T 4选自CH；
环A选自C 6-10芳基、5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基，其中，所述5-6元杂环烯基选自含有1或2个N的5-6元杂环烯基，并且所述5-6元杂芳基选自含有1或2个N的5-6元杂芳基；
每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任选地被一个或多个R a取代；
m选自0、1或2；
每一个R a分别独立地选自卤素或羟基。
在进一步的方面中，本公开提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自N或CH；
每一个R 1分别独立地选自卤素；
q选自0；
每一个R 2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或硝基；
n选自0；
T 1、T 2、T 3、T 4或T 5分别独立地选自CH或N，其中T 1及T 5选自N，并且T 2、T 3和T 4选自CH；
环A选自5元杂芳基，其中，所述5元杂芳基选自含有1或2个N的5元杂芳基；
每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基或C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选地被一个或多个R a取代；优选地，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、氟、氯、溴或C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选地被一个或多个R a取代；更优选地，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、氟或甲基，所述甲基任选地被一个或多个氟取代；
m选自0、1或2；
每一个R a分别独立地选自卤素。
在进一步的方面中，本公开提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自N或CH；
每一个R 1分别独立地选自卤素；
q选自0；
每一个R 2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或硝基；
n选自0；
T 1、T 2、T 3、T 4或T 5分别独立地选自CH或N，其中至少1个选自CH，并且T 1及T 4不同时选自N，并且T 2及T 5不同时选自CH；优选地，T 1及T 5选自N，并且T 2、T 3和T 4选自CH，或者T 1或T 5选自N，其余四个选自CH；
环A选自5元杂芳基，其中，所述5元杂芳基选自含有1、2或3个N的5元杂芳基；优选地，所述5元杂芳基选自含有3个N的5元杂芳基；
每一个R 3分别独立地选自C 3-6环烷基，所述C 3-6环烷基任选地被一个或多个R a取代；优选地，所述每一个R 3分别独立地选自任选地被一个或多个R a取代的环丙基；
m选自1或2；
每一个R a分别独立地选自卤素。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐选自式I-1化合物、式I-2化合物、式I-3化合物、式I-4化合物、式I-5化合物、式I-6化合物、式I-7化合物或其药学上可接受的盐
其中，T 6选自C或N；T 1、T 2、T 3、T 4、T 5、X、R 3、m、环A的定义如前所述；
所述T 7、T 8、T 9、T 10、T 11、T 12各自独立地选自CH、C、NH、N、O或键；
表示单键或双键。
在一些实施方案中，上述T 7、T 8、T 9、T 10、T 11、T 12各自独立地选自CH、C、NH、N、O或键，其中一个或两个选自NH或N。在一些实施方案中，上述T 7、T 8、T 9、T 10、T 11、T 12各自独立地选自CH、C、NH、N、O或键，其中有一个或两个选自NH或N，一个选自键。
在一些实施方案中，上述T 7、T 8、T 9、T 10、T 11各自独立地选自CH、C、NH、N或O，其中有一个或两个选自NH或N。
在一些实施方案中，上述T 7、T 8、T 9、T 10各自独立地选自CH、C、NH、N或O，其中有一个或两个选自NH或N。
在一些实施方案中，上述T 7、T 8、T 9、T 10各自独立地选自CH、C、NH或N，其中有一个或两个选自NH或N。
在一些实施方案中，上述 为杂芳环系。
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，结构单元 的定义如前所述。
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，结构单元 选自 在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，结构单元 选自 在一些实施方案中，结构单元 选自 在一些实施方案中，结构单元 选自 在一些实施方案中，结构单元 选自 在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，本公开包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。
上述杂环基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基中的杂原子选自氮、氧或硫，其余环原子选自碳。在一些实施方案中，所述杂原子的个数选自1个、2个、3个或4个。在一些实施方案中，所述杂原子的个数选自1个、2个或3个。在一些实施方案中，所述杂原子的个数选自1个或2个。
本文中的“一个或多个”指一个至十个以内的整数。例如“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个；或者，“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个或六个；或者，“一个或多个”指一个、两个或三个。
在一些实施方案中，本公开的化合物不是以下化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，本公开的化合物不是以下化合物或其药学上可接受的盐：
另一方面，本公开提供以下化合物或其药学上可接受的盐：
另一方面，本公开提供以下化合物或其药学上可接受的盐：
另一方面，本公开提供以下化合物或其药学上可接受的盐：
另一方面，本公开提供以下化合物或其药学上可接受的盐：
另一方面，本公开提供以下化合物或其药学上可接受的盐：
另一方面，本公开还提供药物组合物，其包含本公开的上述化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本公开还提供一种治疗或预防TYK2相关各种疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物、优选人类，给予治疗或预防有效量的本公开的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本公开还提供了本公开的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备用于治疗或预防TYK2相关各种疾病的药物中的用途。
另一方面，本公开还提供了本公开的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗或预防TYK2相关各种疾病中的用途。
另一方面，本公开还提供了用于治疗或预防TYK2相关各种疾病的本公开的上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述TYK2相关各种疾病选自炎性或自身免疫性疾病。在一些实施方案中，所述TYK2相关各种疾病选自结肠炎。
本公开的化合物具备良好的体外酶或细胞活性、代谢稳定性例如肝微粒体代谢稳定性、以及药代动力学性质及药效学活性(例如结肠炎模型)。
定义
除非另有说明，本公开中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本公开中的某些结构单元或者基团中的共价键未与具体的原子连接时，表示该共价键可以与该结构单元或者基团中的任意原子连接，只要不违背价键连接规则。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(-CH 2CH 3)、单取代的(如-CH 2CH 2F)、多取代的(如-CHFCH 2F、-CH 2CHF 2等)或完全被取代的(-CF 2CF 3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的C m-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C 1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。例如C 1-3是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH 2) 0-，表示该连接基团为共价键。
当一个取代基的数量为0时，比如-(R 1) 0，表示未取代，例如 表示
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L’-Z中L’代表共价键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元 表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指通式为C nH 2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C 1- 6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。又例如，术语“C 1- 3烷基”指含有1至3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“环烷氧基”指-O-环烷基。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、二环[1.1.1]戊-1-基等。例如，C 3-4环烷基包括环丙基和环丁基。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环或螺环存在的非芳族环，例如，包括杂环烷基和杂环烯基。除非另有指示，该杂环基通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至10元环，或者3至7元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环(包括并环)或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环烷基通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至10元环、或者3至7元环、或者3至6元环、或者4至6元环、或者5至6元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“杂环烯基”是指不完全饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的非芳族环状基团，除非另有指示，该杂环烯基通常含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)。除非另有指示，该杂环烯基通常为3至10元环，或者4至8元环。杂环烯基的具体实例例如
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个5至8元环、或者5至6元环，或包含6至14个、尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
本公开的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。
除非另有说明，用楔形实线键 和楔形虚线键 表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键 和直形虚线键 表示立体中心的相对构型，用波浪线 表示楔形实线键 或楔形虚线键 或用波浪线 表示直形实线键 和直形虚线键
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线 连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。
术语“治疗”意为将本公开所述的化合物、或其药学上可接受的盐或药物组合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本公开所述的化合物、或其药学上可接受的盐或药物组合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“治疗或预防有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本公开化合物的用量。构成“治疗有效量”的本公开化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本公开的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本公开还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素标记的本公开化合物(例如用 3H及 14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即 3H)和碳-14(即 14C)同位素由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如 15O、 13N、 11C和 18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即 2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，所有这样的形式的化合物包含于本公开的范围内。
本公开化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本公开的药物组合物可通过将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本公开的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，所述药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本公开的化合物或其药学上可接受的盐被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本公开化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本公开化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素， 它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1-10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本公开化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg体重/日-约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg体重/日-约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
本公开的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本公开的实施例。
本公开具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本公开的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本公开的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本公开中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc。
在一些实施方案中，本公开的化合物可以由有机合成领域技术人员参考以下路线来制备：
其中，X、R 1、q、R 2、n、T 1、T 2、T 3、T 4、T 5、环A、m或R 3的定义如前述。
本公开采用下述缩略词：
DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DIPEA代表二异丙基乙胺；LiHMDS代表双(三甲基硅基)胺基锂；Pd(dba) 2代表双二亚苄基丙酮钯；Pd 2(dba) 3代表双三(二亚苄基丙酮)二钯；Xantphos代表4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；Pd(dppf)Cl 2代表1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯；DMSO代表二甲亚砜。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本公开，但是实施例并非限制本公开的范围。本公开所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。在本文中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
具体实施方式
实施例1:化合物1-j
1)化合物1-a的制备方法:
将4,6-二氯哒嗪-3-羧酸锂盐(50g)溶于二氯甲烷(500mL)中，在0℃条件下，加入催化量DMF后，将草酰氯(96g)缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕后，在室温条件下，继续搅拌反应2h，反应完全。浓缩反应液。将氘代甲胺盐酸盐(18.6g)、DIPEA(162g)溶于二氯甲烷(200mL)中，在-25℃条件下，搅拌溶清。将上述浓缩物溶于300mL二氯甲烷中，并缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕后继续搅拌2h。加入水(750mL)猝灭反应，二氯甲烷(2×500mL)萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩滤液，得到化合物1-a(52g)。ESI-MS:m/z＝209.2[M+H] +。
2)化合物1-c的制备方法:
将化合物1-a(2g)、化合物1-b(2.3g)溶于四氢呋喃(40mL)中，在-10℃条件下滴加1M LiHMDS四氢呋喃溶液(48mL)，滴毕转移至室温搅拌过夜。加入纯化水和乙酸乙酯，搅拌分液，将有机相用盐水洗涤、干燥、过滤、旋蒸，得化合物1-c(3.5g)。ESI-MS:m/z＝373.90[M+H] +。
3)化合物1-e的制备方法:
将化合物1-c(1.8g)、化合物1-d(0.41g)、Pd 2(dba) 3(0.88g)、Xantphos(0.56g)和碳酸铯(3.13g)依次溶于50mL二氧六环，氮气保护条件下，加热至105℃反应24h。反应液浓缩，柱层析纯化得化合物1-e(1.6g)。ESI-MS:m/z＝422.97[M+H] +。
4)化合物1-f的制备方法:
将化合物1-e(1.6g)、联硼酸频那醇酯(4.8g)、Pd(dppf)Cl 2(1.38g)和醋酸钾(1.12g)依次溶于二氧六环(50mL)，氮气保护条件下，加热至100℃反应5h。反应液过滤，滤液浓缩至油状物，加入甲醇和正庚烷，搅拌分液，将甲醇相旋蒸得化合物1-f(1.3g)。ESI-MS:m/z＝471.09[M+H] +。
5)化合物1-h的制备方法:
将化合物1-f(1g)、化合物1-g(0.67g)、Pd(dppf)Cl 2(0.31g)和碳酸钾(0.59g)依次溶于二氧六环(50mL)和水(10mL)中，氮气保护条件下，加热至80℃反应8h。反应液浓缩，柱层析纯化得化合物1-h(0.3g)。ESI-MS:m/z＝501.08[M+H] +。
6)化合物1-j的制备方法:
将化合物1-h(70mg)、1-i(17mg)、Pd(dppf)Cl 2(10mg)和碳酸钾(38mg)依次溶于二氧六环(6mL)和1mL水中，氮气保护条件下，加热至110℃反应8h。反应液浓缩，经纯化分离得化合物1-j(0.3g)。ESI-MS:m/z＝500.14[M+H] +。
实施例2:化合物2-h
参考实施例1中化合物1-h的制备方法，在步骤5)中，将化合物1-g换成化合物2-g，得到化合物2-h。ESI-MS:m/z＝479.10[M+H] +。
实施例3:化合物3-j
参考实施例1中化合物1-j的制备方法，在步骤6)中，将化合物1-i换成化合物3-i，得到化合物3-j。ESI-MS:m/z＝518.10[M+H] +。
实施例4:化合物4-j
参考实施例1中化合物1-j的制备方法，在步骤6)中，将化合物1-i换成化合物4-i，得到化合物4-j。ESI-MS:m/z＝518.09[M+H] +。
实施例5:化合物5-j
参考实施例1中化合物1-j的制备方法，在步骤6)中，将化合物1-i换成化合物5-i，得到化合物5-j。ESI-MS:m/z＝518.10[M+H] +。
实施例6:化合物6-j
参考实施例1中化合物1-j的制备方法，在步骤6)中，将化合物1-i换成化合物6-i，得到化合物6-j。ESI-MS:m/z＝568.09[M+H] +。
实施例7:化合物7-j
参考实施例1中化合物1-j的制备方法，在步骤6)中，将化合物1-i换成化合物7-i，得到化合物7-j。ESI-MS:m/z＝568.11[M+H] +。
实施例8:化合物8-j
参考实施例1中化合物1-j的制备方法，在步骤6)中，将化合物1-i换成化合物8-i，得到化合物8-j。ESI-MS:m/z＝568.10[M+H] +。
实施例9:化合物9-j
参考实施例1中化合物1-j的制备方法，在步骤6)中，将化合物1-i换成化合物9-i，得到化合物9-j。ESI-MS:m/z＝516.06[M+H] +。
实施例10:化合物10-j
参考实施例1中化合物1-j的制备方法，在步骤6)中，将化合物1-i换成化合物10-i，得到化合物10-j。ESI-MS:m/z＝501.13[M+H] +。
实施例11:化合物11-h
参考实施例1中化合物1-h的制备方法，在步骤5)中，将化合物1-g换成化合物11-g，得到化合物11-h。ESI-MS:m/z＝507.08[M+H] +。
实施例12:化合物12-j
参考实施例1中化合物1-j的制备方法，在步骤6)中，将化合物1-i换成化合物12-i，得到化合物12-j。ESI-MS:m/z＝536.04[M+H] +。
实施例13-实施例41：参考实施例2中化合物2-h的制备方法，将化合物2-g换成下表原料所示化合物，得到目标化合物。
将2-吡咯烷酮(1.0g)、5-碘-2-溴嘧啶(1.7g)、Pd 2(dba) 3(1.88g)、Xantphos(1.1g)和碳酸铯(11g)依次溶于50mL二氧六环，氮气保护条件下，加热至105℃反应0.5h。反应液浓缩，经分离纯化得化合物(60mg)。ESI-MS:m/z＝242.08[M+H] +。
将1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(2.0g)、5-碘-2-溴嘧啶(2.8g)、Pd(dppf)Cl 2(1.4g)和碳酸钾(4.1g)依次溶于二氧六环(30mL)，氮气保护条件下，加热至100℃反应3h。反应液过滤，滤液浓缩至油状物，经柱层析得产物(0.6g)。ESI-MS:m/z＝239.11[M+H] +。
步骤1
将3-溴-1-环丙基-1H-1,2,4-三氮唑(5.0g)、联硼酸频哪醇酯(10.2g)、Pd(dppf)Cl 2(1.9g)和醋酸钾(7.8g)依次溶于二氧六环(50mL)，氮气保护条件下，加热至80℃反应3h。反应液过滤，滤液浓缩至油状物，经柱层析得Int.1(1.2g)。
步骤2
将Int.1(1.2g)、5-碘-2-溴嘧啶(0.7g)、Pd(dppf)Cl 2(0.7g)和碳酸钾(2.1g)依次溶于二氧六环(20mL)，氮气保护条件下，加热至100℃反应3h。反应液过滤，滤液浓缩至油状物，经柱层析得Int.2(0.2g)。ESI-MS:m/z＝266.23[M+H] +。
实施例42-实施例55：参考实施例1中化合物1-j的制备方法，将化合物1-i换成下表原料所示化合物，得到目标化合物。
实施例57:化合物57-j
1)化合物57-a的制备方法:
参考实施例1中化合物1-a的制备方法，在步骤1)中，将4,6-二氯哒嗪-3-羧酸锂盐换成4,6-二氯吡啶-3-羧酸锂盐，得到化合物57-a。
2)化合物57-c的制备方法:
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，在步骤2)中，将化合物1-a换成57-a，得到化合物57-c。
3)化合物57-e的制备方法:
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤3)中，将化合物1-c换成57-c，得到化合物57-e。
4)化合物57-f的制备方法:
参考实施例1中化合物1-f的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-e换成57-e，得到化合物57-f。
5)化合物57-h的制备方法:
参考实施例1中化合物1-h的制备方法，在步骤5)中，将化合物1-e换成57-f，得到化合物57-h。
6)化合物57-j的制备方法:
参考实施例1中化合物1-j的制备方法，在步骤6)中，将化合物1-h换成化合物57-h，将化合物1-i换成化合物57-i，得到化合物57-j。ESI-MS:m/z＝517.46[M+H] +。
实施例58-实施例60：参照实施例57的制备方法，将化合物57-i替换成原料化合物，制备以下化合物。
实施例61:化合物61-h
参考实施例1中化合物1-h的制备方法，在步骤5)中，将化合物1-g换成化合物63-g，将化合物1-f替换成化合物57-f，得到化合物61-h。ESI-MS:m/z＝488.21[M+H] +。
实验例1 TYK2 JH2热稳定性测定
用磷酸盐缓冲液(PBS)将0.52mg/mL的TYK2 JH2(北京义翘神州)蛋白母液稀释成50ng/μL，同时用DMSO将5000x的蛋白染料(Orange dye)稀释成20x，先每孔加入16uL的TYK2 JH2蛋白稀释液，然后用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为10uM和1μM，共2个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔，最后再每孔加入4uL的Orange dye蛋白染料，离心混匀。Roche LightCycler480荧光定量PCR仪检测，运行体系为20℃15s；30℃～90℃0.02℃/s；20℃15s。使用LightCycler Thermal Shift Analysis软件分析得到熔解温度(Tm)。
本公开化合物，终浓度为10μM条件下，熔解温度(Tm)大于40℃；优选为大于45℃；更优选为大于55℃；在终浓度为1μM条件下，熔解温度(Tm)大于40℃；优选为大于45℃；更优选为大于50℃。
实验例2 用Jurkat细胞检测STAT3磷酸化方法
取对数期生长的Jurkat细胞，取20μL计数，取需要的细胞数量(mL)，1300rpm离心3min，加入无酚红1640基础培养基(Hyclone)进行细胞密度调整，调整细胞密度约为1.7*10E7个/mL。细胞按照上述细胞密度进行种板(384孔小体积白板)，8μL/孔；纳升加样仪加样，化合物孵育1.5h；用无酚红1640基础培养基将IFN-α(北京义翘神州)稀释至75ng/mL(终浓度25ng/ml)；随后根据板分布每孔加入4μL IFN-α(3X)，空白组接种细胞，不加化合物，不加IFN-α；对照组，接种细胞，不加化合物，加IFN-α；37℃孵育30min。立即加入4μL添加封闭液的裂解液(4X)，并在室温下摇动裂解40min。加入4μL检测缓冲液配制的预先混合的抗体(vol/vol)，盖板，离心使混合均匀，室温孵育过夜。PE Envision多功能读板仪进行检测665nm/620nm信号值，四参数拟合计算IC 50。
结果见表1。
表1
化合物编号 IC 50(nM)
1-j 4.5
5-j 2.9
6-i 2.4
12-j 4.5
18-h 5.3
26-h 5.3
34-h 5.7
37-h 3.7
47-j 2.4
49-j 5.2
51-j 7.1
52-j 2.7
53-j 5.1
54-j 3.4
55-j 5.2
57-j 4.4
59-j 5
60-j 8.5
实验例3 体外肝微位体稳定性评价
300μL最终的温孵体系中，含30μL肝微粒体(蛋白浓度：5mg/mL)，30μL NADPH+MgCl 2，3μL受试化合物(乙腈配制)，237μL PBS缓冲液(pH7.4)。其中有机溶剂(乙腈)的比例为1％(体积比)。每个种属做2份，每份0.30mL。每管先配好总体积为270μL的底物及酶的混匀液，和NADPH分别在37℃预温孵5min后，加入30μL NADPH+MgCl 2混合，分别于0、10、30、60min取出50μL用含内标的冰乙腈300μL终止反应。
50μL温孵样品，加入300μL含内标(20ng/ml)的冰乙腈沉淀，涡旋震荡10min后，离心(13000rpm，20℃)10min。吸取上清液70μL，加入70μL超纯水稀释混匀，0.5μL用于LC/MS/MS进样分析。实验结果见表2。
表2
实验例4 小鼠体内药代动力学评价
ICR小鼠(上海市计划生育科学研究所，6-8周)，体重20-24g，适应3-5天后，随机分组，每组9只，按15mg/kg或30mg/kg剂量分别灌胃待测化合物。
受试动物(ICR小鼠)给药前禁食12h，给药后4h给食物，实验前后和实验过程中均自由饮水。
灌胃给药后，0.25(15min)、0.5(30min)、1、2、4、6、8、10h，每只小鼠采集3-4个时间点，每个时间点3只小鼠，于眼眶取血0.1mL左右，EDTA-K2抗凝后，30min内转移到4℃，4000rpm，10min条件下离心分离血浆。收集全部血浆后立即于-20℃保存待测。
吸取20μL收集的待测血浆样品，加入400μL含内标(20ng/mL)的乙腈溶液，振荡混匀10min，13000rpm离心10min，取上清50μL，加入100μL超纯水稀释，混匀，吸取0.5μL用于LC/MS/MS测定，记录色谱图。
通过小鼠体内药物动力学实验评估本发明化合物的口服暴露量。结果下表3所示。
表3
实验例5 在anti-CD40 mAb抗体诱导的小鼠结肠炎模型中的药效学评价
SPF级雄性CB17-SCID小鼠(6-8周龄)，实验第一天将动物分组。实验第一天，空白组小鼠腹腔注射PBS，模型小鼠腹腔注射给予anti-小鼠CD40抗体(含100μg，PBS稀释造模剂溶液)，建立小鼠结肠炎模型。所有组小鼠注射体积均为0.1mL。
表4 实施例化合物在小鼠结肠炎模型上的给药方案
注：(a)表示实验动物来源于上海斯莱克实验动物有限责任公司；
(b)表示实验动物来源于上海灵畅生物科技有限公司。
i.g.：灌胃；
bid：每日给药两次。
分组当天为Day1天，分组当天开始灌胃给药，给药体积为2mL/kg，每天给药2次，连续给药6天。灌胃给药溶媒为：DMSO：PEG400＝5：95(体积比)。
实验期间，每天监测动物体重。实验终点Day7，所有小鼠进行取材。对小鼠颈椎脱臼处死，剪开小鼠腹腔，收集小鼠脾脏，并称重，拍照。自盲肠末端将结直肠与小肠分离，直至肛门处，取下整段结直肠，拍照，随后沿肠管纵轴纵向剖开，用预冷的生理盐水溶液清洗肠内容物。将冲洗干净的肠管黏膜面朝上平铺于大平皿内。滤纸吸干结直肠上的生理盐水溶液，取结肠组织进行称重。
抑制率(％)计算公式如下：抑制率％＝(M-T)/(M-C)*100％(T：给药组；C：空白对照组；M：模型对照组)。
结果见表5。
表5 对结肠炎小鼠模型的影响(Mean±SD)
注：与模型对照组比较，T-test， *P<0.05， **P<0.01， ***P<0.001。

Claims (18)

  1. 式I化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，
    X选自N或CH；
    每一个R 1分别独立地选自卤素；
    q选自0、1或2；
    每一个R 2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或硝基；
    n选自0、1或2；
    T 1、T 2、T 3、T 4或T 5分别独立地选自CH或N，其中至少1个选自CH；
    环A选自C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
    每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C 6-10芳基或C 1-8烷氧基，所述C 1-8烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C 6-10芳基或C 1-8烷氧基任选地被一个或多个R a取代；
    m选自0、1、2、3或4；
    每一个R a分别独立地选自卤素、羟基、氨基或氰基。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述X为N；
    或者，所述X为CH。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述每一个R 1分别独立地选自氟或氯；
    或者，所述每一个R 1分别独立地为氟。
  4. 如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述q选自0或1；
    或者，所述q为0。
  5. 如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述每一个R 2分别独立地选自氟、氯或溴；
    或者，所述每一个R 2分别独立地选自氟或氯；
    或者，所述每一个R 2分别独立地为氟。
  6. 如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述n选自0或1；
    或者，所述n为0。
  7. 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述T 1、T 2、T 3、T 4或T 5分别独立地选自CH或N，其中3个选自N，2个选自CH；
    或者，所述T 1、T 2、T 3、T 4或T 5分别独立地选自CH或N，其中2个选自N，3个选自CH；
    或者，所述T 1、T 2、T 3、T 4或T 5分别独立地选自CH或N，其中1个选自N，4个选自CH；
    任选地，所述T 1、T 3及T 5选自N，T 2及T 4选自CH；
    或者，所述T 1及T 3选自N，T 2、T 4及T 5选自CH；
    或者，所述T 1及T 5选自N，T 2、T 3及T 4选自CH；
    或者，所述T 2及T 4选自N，T 1、T 3及T 5选自CH；
    或者，所述T 1及T 2选自N，T 3、T 4及T 5选自CH；
    或者，所述T 2及T 3选自N，T 1、T 4及T 5选自CH；
    或者，所述T 1及T 4选自N，T 2、T 3及T 5选自CH；
    或者，所述T 2及T 3选自N，T 1、T 4及T 5选自CH；
    或者，所述T 1选自N，T 2、T 3、T 4及T 5选自CH；
    或者，所述T 2选自N，T 1、T 3、T 4及T 5选自CH；
    或者，所述T 3选自N，T 1、T 2、T 4及T 5选自CH。
  8. 如权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述环A选自C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-8元杂芳基；
    或者，所述环A选自C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 6-10芳基或5-6元杂芳基；
    或者，所述环A选自C 3-6环烷基，含有1个、2个或3个选自N、O或S的4-6元杂环基，C 6-10芳基，或含有1个、2个或3个选自N、O或S的5-6元杂芳基；
    或者，所述环A选自C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C 6-10芳基或5-8元杂芳基；
    或者，所述环A选自C 3-8环烷基、4-6元杂环烷基、4-6元杂环烯基、C 6-10芳基或5-8元杂芳基；
    任选地，所述环A选自C 3-6环烷基，含有1个、2个或3个选自N、O或S的4-6元杂环烷基，含有1个、2个或3个选自N、O或S的4-6元杂环烯基，C 6-10芳基，或含有1个、2个或3个选自N、O或S的5-6元杂芳基；
    或者，所述环A选自含有1个、2个或3个选自N、O或S的4-6元杂环烷基，含有1个、2个或3个选自N、O或S的4-6元杂环烯基，或含有1个、2个或3个选自N、O或S的5-6元杂芳基；
    或者，所述环A选自氧杂环丁基、氮杂环丁基、吗啉基、二氧六环基、二氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡咯基、三氮唑基、四氮唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、二氢嘧啶基、噁唑基、异噁唑基或咪唑基；
    或者，所述环A选自氧杂环丁基、氮杂环丁基、吗啉基、二氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡咯基、三氮唑基、吡唑基、呋喃基、二氢嘧啶基、异噁唑基或咪唑基；
    或者，所述环A选自氧杂环丁基、吗啉基、二氢吡啶基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡咯基、三氮唑基、吡唑基、呋喃基、二氢嘧啶基、异噁唑基或咪唑基；
    或者，所述环A选自
    任选地，所述环A选自含有1个或2个选自N或O的4-6元杂环基或含有1个或2个选自N的6元杂芳基；
    或者，所述环A选自含有1个或2个选自N或O的4-6元杂环烷基、含有1个或2个选自N的4-6元杂环烯基或含有1个或2个选自N的6元杂芳基；
    或者，所述环A选自氧杂环丁基、吗啉基、1,2-二氢吡啶基、吡啶基或嘧啶基。
  9. 如权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
    所述m选自0、1、2或3；
    任选地，所述m选自0、1或2。
  10. 如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 6-10芳基或C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C 6-10芳基或C 1-6烷氧基任选地被一个或多个R a取代；
    或者，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基或C 1-4烷氧基，所述C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基或C 1-4烷氧基任选地被一个或多个R a取代；
    或者，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-3烷基、C 3-4环烷基或C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基、C 3-4环烷基或C 1-3烷氧基任选地被一个或多个R a取代；
    或者，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、氟、氯、羟基、氨基、氰基、环丙基或任选地被一个或多个氟取代的C 1-3烷基；
    或者，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、氟、羟基、氨基、氰基、甲基、三氟甲基或环丙基；
    任选地，每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-8烷基或C 1-8烷氧基，所述C 1-8烷基或C 1-8烷氧基任选地被一个或多个R a取代；
    或者，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被一个或多个R a取代；
    或者，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基或C 1-3烷氧基任选地被一个或多个R a取代；
    或者，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、氟、氯、溴或C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选地被一个或多个R a取代；
    或者，所述每一个R 3分别独立地选自＝O、氟或甲基，所述甲基任选地被一个或多个氟取代。
  11. 如权利要求1-10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述每一个R a分别独立地选自卤 素或氰基；
    或者，所述每一个R a分别独立地选自氟、氯或溴；
    或者，所述每一个R a分别独立地为氟。
  12. 如权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
    或者，结构单元 选自
    或者，结构单元 选自
    或者，结构单元 选自
  13. 如权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
    或者，结构单元 选自
    或者，结构单元 选自
    或者，结构单元 选自
    或者，结构单元 选自
    或者，结构单元 选自
  14. 如权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自式I-1化合物、式I-2化合物、式I-3化合物、式I-4化合物、式I-5化合物、式I-6化合物、式I-7化合物或其药学上可接受的盐
    其中，T 6选自CH或N；
    T 7、T 8、T 9、T 10、T 11、T 12各自独立地选自CH、C、NH、N、O或键， 表示单键或双键；
    或者，T 7、T 8、T 9、T 10、T 11、T 12各自独立地选自CH、C、NH、N、O或键，其中一个或两个选自NH或N；
    或者，T 7、T 8、T 9、T 10、T 11、T 12各自独立地选自CH、C、NH、N、O或键，其中有一个或两个选自NH或N，一个选自键；
    任选地，结构单元 选自
    任选地，结构单元 选自
    任选地，结构单元 选自
    任选地，结构单元 选自
    任选地，结构单元 选自
    任选地，结构单元 选自
    任选地，结构单元 选自
    任选地，结构单元 选自
    任选地，结构单元 选自
    任选地，结构单元 选自
  15. 以下化合物或其药学上可接受的盐：
  16. 药物组合物，其包含权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
  17. 权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗或预防TYK2相关各种疾病的药物中的用途。
  18. 权利要求17所述的用途，其中，所述TYK2相关各种疾病选自自身免疫性疾病。
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