CN114057651A - 含酰胺基的tyk2抑制剂化合物 - Google Patents
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Abstract
本申请属于药物化学领域，提供了一种含酰胺基的TYK2抑制剂化合物，具体而言涉式I化合物及其制备方法，并涉及其在制备治疗或预防TYK2相关疾病的药物中的用途。
Description
相关申请的引用
本申请要求于2020年07月31日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为202010756321.X的中国发明专利申请的权益，于2020年07月31日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为202010757310.3的中国发明专利申请的权益，于2020年08月31日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为202010889706.3的中国发明专利申请的权益，以及于2020年12月23日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为202011546160.8的中国发明专利申请的权益，在此将它们的全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请属于药物化学领域，提供了一种含酰胺基的TYK2抑制剂化合物及其制备方法，并涉及其在制备治疗或预防TYK2相关疾病的药物中的用途。
发明背景
酪氨酸激酶2(TYK2)为非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员且已在小鼠和人类两者中显示，在IL-12、IL-23和I型干扰素受体下游的调控信号转导级联中至关重要。TYK2介导受体诱导的STAT转录因子家族成员的磷酸化，其为导致STAT蛋白质的二聚化和STAT依赖性促炎性基因的转录的必需信号。TYK2缺乏小鼠抵抗结肠炎、牛皮癣和多发性硬化的实验模型，从而证明TYK2介导的信号传导在自身免疫和相关病症中的重要性。在人类中，保护表达TYK2的无活性变体的个体免受多发性硬化和可能的其它自身免疫性病症。
鉴于可通过涉及调节细胞因子和/或干扰素的治疗而获益的病症，能够调节细胞因子和/或干扰素诸如IL-12、IL-23和/或IFNα的TYK2抑制剂化合物以及使用这些化合物的方法可向众多有此需要的患者提供实质性治疗益处。
发明概述
一方面，本申请提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
Cy选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基；
L1选自-C(O)-、-SO2-、-C(O)NRf-、-S(O)2NRh-、-NRgC(O)-或-NRjS(O)2-；
Rf、Rg、Rh或Rj分别独立地选自氢或C1-6烷基；
R选自氢、C1-8烷基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基或3-10元杂环烷基，所述C1-8烷基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-10元杂环基，所述5-10元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-6烷基或氰基取代；
或者，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成8-10元杂环基，所述8-10元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-6烷基或氰基取代；
每一个Ra分别独立地选自卤素、氘、氰基、＝O、C3-8环烷基、C1-6烷基、羟基、氨基或C1-6烷氧基，所述C3-8环烷基、C1-6烷基或C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R1分别独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、C1-8烷基NH-、(C1-8烷基)2N-、C3-10环烷基NH-、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C1-8烷基C(O)-、C1-8烷基C(O)NH-、NH2C(O)-、C1-8烷基NHC(O)-、(C1-8烷基)2NC(O)-、C1-8烷基OC(O)-或C1-8烷基C(O)O-，所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、C1-8烷基NH-、(C1-8烷基)2N-、C3-10环烷基NH-、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C1-8烷基C(O)-、C1-8烷基C(O)NH-、NH2C(O)-、C1-8烷基NHC(O)-、(C1-8烷基)2NC(O)-、C1-8烷基OC(O)-或C1-8烷基C(O)O-任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基取代；
n选自0、1、2、3或4；
L选自-C(O)-或键；
R4选自5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C6-10芳基或3-10元杂环烷基，其中所述5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C6-10芳基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代；
Rb选自卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、氨基、C1-8烷基NH-、(C1-8烷基)2N-、C3-10环烷基NH-、-C(O)NHC1-8烷基、-C(O)N(C1-8烷基)2、-C(O)OC1-8烷基、-OC(O)C1-8烷基、C1-8烷基C(O)NH-、C3-10环烷基C(O)NH-、RcSO2NH-、RdReNSO2-或被一个或多个卤素取代的C1-8烷基；
Rc、Rd或Re分别独立地选自氢、C1-8烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、或者Rd与Re相互连接形成3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-8烷基、C1-8烷氧基或被一个或多个卤素取代的C1-8烷基。
另一方面，本申请还提供药物组合物，其包含本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请还提供一种治疗或预防TYK2相关各种疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗或预防有效量的本申请的上述化合物其药学上可接受的盐或其药物组合物。
另一方面，本申请还提供了本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗或预防TYK2相关各种疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请还提供了本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗或预防TYK2相关各种疾病中的用途。
另一方面，本申请还提供了一种治疗或预防TYK2相关各种疾病的本申请的上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
发明内容
一方面，本申请提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
Cy选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基；
L1选自-C(O)-、-SO2-、-C(O)NRf-、-S(O)2NRh-、-NRgC(O)-或-NRjS(O)2-；
Rf、Rg、Rh或Rj分别独立地选自氢或C1-6烷基；
R选自氢、C1-8烷基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基或3-10元杂环烷基，所述C1-8烷基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-10元杂环基，所述5-10元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-6烷基或氰基取代；
或者，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成8-10元杂环基，所述8-10元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-6烷基或氰基取代；
每一个Ra分别独立地选自卤素、氘、氰基、＝O、C3-8环烷基、C1-6烷基、羟基、氨基或C1-6烷氧基，所述C3-8环烷基、C1-6烷基或C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R1分别独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、C1-8烷基NH-、(C1-8烷基)2N-、C3-10环烷基NH-、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C1-8烷基C(O)-、C1-8烷基C(O)NH-、NH2C(O)-、C1-8烷基NHC(O)-、(C1-8烷基)2NC(O)-、C1-8烷基OC(O)-或C1-8烷基C(O)O-，所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、C1-8烷基NH-、(C1-8烷基)2N-、C3-10环烷基NH-、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C1-8烷基C(O)-、C1-8烷基C(O)NH-、NH2C(O)-、C1-8烷基NHC(O)-、(C1-8烷基)2NC(O)-、C1-8烷基OC(O)-或C1-8烷基C(O)O-任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基取代；
n选自0、1、2、3或4；
L选自-C(O)-或键；
R4选自5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C6-10芳基或3-10元杂环烷基，其中所述5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C6-10芳基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代；
Rb选自卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、氨基、C1-8烷基NH-、(C1-8烷基)2N-、C3-10环烷基NH-、-C(O)NHC1-8烷基、-C(O)N(C1-8烷基)2、-C(O)OC1-8烷基、-OC(O)C1-8烷基、C1-8烷基C(O)NH-、C3-10环烷基C(O)NH-、RcSO2NH-、RdReNSO2-或被一个或多个卤素取代的C1-8烷基；
Rc、Rd或Re分别独立地选自氢、C1-8烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、或者Rd与Re相互连接形成3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-8烷基、C1-8烷氧基或被一个或多个卤素取代的C1-8烷基。
在一些实施方案中，Cy选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或苯并4-6元杂环基。
在一些实施方案中，Cy选自C6-10芳基、5-6元杂芳基或苯并5-6元杂环基。
在一些实施方案中，Cy选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基或苯并6元杂环基。
在一些实施方案中，Cy选自苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基。
在一些实施方案中，Cy选自苯基或吡啶基。
在一些实施方案中，所述L1选自-C(O)-或-SO2-。
在一些实施方案中，所述L1选自-C(O)-、-SO2-、-S(O)2NRh-或-NRgC(O)-。
在一些实施方案中，所述L1选自-C(O)NRf-、-S(O)2NRh-、-NRgC(O)-或-NRjS(O)2-。
在一些实施方案中，所述L1选自-C(O)NRf-或-S(O)2NRh-。
在一些实施方案中，所述L1选自-NRgC(O)-或-NRjS(O)2-。
在一些实施方案中，Rf、Rg、Rh或Rj分别独立地选自氢或C1-3烷基。
在一些实施方案中，Rf、Rg、Rh或Rj分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在一些实施方案中，所述R选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、5-6元杂芳基、C6-10芳基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、5-6元杂芳基、C6-10芳基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-8元杂环基，所述5-8元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
或者，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成8-10元杂环基，所述8-10元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代。
在一些实施方案中，所述R选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、苯基或5-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、苯基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-7元杂环基，所述5-7元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
或者，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成8-10元杂环基，所述8-10元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代。
在一些实施方案中，所述R选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
或者，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成9元杂环基。
在一些实施方案中，所述R选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-6元杂环基；
或者，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成9元杂环基。
在一些实施方案中，所述R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或噻唑烷基，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或噻唑烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
所述
任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
或者，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成
在一些实施方案中，所述R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、
苯基、
所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、
苯基、
任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
所述
任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
或者，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成
在一些实施方案中，R选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、5-6元杂芳基、C6-10芳基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、5-6元杂芳基、C6-10芳基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-8元杂环基，所述5-8元杂环基任选地卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代。
在一些实施方案中，R选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-7元杂环基，所述5-7元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代。
在一些实施方案中，R选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代。
在一些实施方案中，R选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-6元杂环基。
在一些实施方案中，R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或噻唑烷基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或噻唑烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
所述
任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
或者，其中R与Rg或者R与Rj相互连接形成
在一些实施方案中，R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、
苯基、
所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、
苯基、
任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
所述
任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
或者，其中R与Rg或者R与Rj相互连接形成
在一些实施方案中，R选自C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基，所述C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成6元杂环基，所述6元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代。
在一些实施方案中，R选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、
所述环丙基、环戊基、环己基、苯基、
任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
所述
任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
所述
任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
所述
任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代。
在一些实施方案中，R选自环己基或5-6元杂环烷基，所述环己基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成6元杂环基，所述6元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代。
在一些实施方案中，R选自环己基、吡咯烷基或哌啶基，所述环己基、吡咯烷基或哌啶基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
所述
任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
所述
任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
所述
任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代。
在一些实施方案中，所述R选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、5-6元杂芳基、C6-10芳基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、5-6元杂芳基、C6-10芳基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，所述R选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、苯基或5-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、苯基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，所述R选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，所述R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或噻唑烷基，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或噻唑烷基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，所述R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、
苯基、
所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、
苯基、
任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-8元杂环基，所述5-8元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代。
在一些实施方案中，R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-7元杂环基，所述5-7元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代。
在一些实施方案中，R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代。
在一些实施方案中，R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-6元杂环基。
在一些实施方案中，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
在一些实施方案中，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
在一些实施方案中，R与Rg或者R与Rj相互连接形成
在一些实施方案中，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成9-10元杂环基，所述9-10元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代。在一些实施方案中，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成9元杂环基，所述9元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代。
在一些实施方案中，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成含氮环原子和含硫环原子的9元杂环基，所述9元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代。
在一些实施方案中，Cy选自苯基，且R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成含氮环原子和含硫环原子的9元杂环基。
在一些实施方案中，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成
在一些实施方案中，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成
在一些实施方案中，每一个Ra分别独立地选自卤素、氘、氰基、＝O、C3-6环烷基、C1-3烷基、羟基、氨基或C1-3烷氧基，所述C3-6环烷基或C1-3烷基任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，每一个Ra分别独立地选自卤素、氘、氰基、＝O、C3-6环烷基或任选地被一个或多个卤素取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中，每一个Ra分别独立地选自氟、氯、溴、氘、氰基、＝O、C5-6环烷基或任选地被一个或多个氟取代的甲基。
在一些实施方案中，每一个Ra分别独立地选自氟、环戊基、环己基、氰基、＝O、甲基、三氟甲基或氘。
在一些实施方案中，每一个Ra分别独立地选自氟或甲基。
在一些实施方案中，R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、
环丙基、
苯基、
或者R与Rg或者R与Rj相互连接形成
或者，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成
或者R与Rg或者R与Rj相互连接形成
或者R与Rg或者R与Rj相互连接形成
或者，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成
在一些实施方案中，R选自
在一些实施方案中，每一个R1分别独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C3-6环烷基NH-、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-6烷基C(O)-、C1-6烷基C(O)NH-、NH2C(O)-、C1-6烷基NHC(O)-、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基OC(O)-或C1-6烷基C(O)O-，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C3-6环烷基NH-、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-6烷基C(O)-、C1-6烷基C(O)NH-、NH2C(O)-、C1-6烷基NHC(O)-、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基OC(O)-或C1-6烷基C(O)O-任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代。
在一些实施方案中，每一个R1分别独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C1-3烷基C(O)-、NH2C(O)-、C1-6烷基NHC(O)-或(C1-6烷基)2NC(O)-，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C1-3烷基C(O)-、C1-6烷基NHC(O)-或(C1-6烷基)2NC(O)-任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，每一个R1分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、CH3C(O)-或NH2C(O)-，所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选地被一个或多个氟取代。
在一些实施方案中，每一个R1分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、CH3CH2O-、CH3CH(CH3)O-、环丙基-O-、CF3O-、CH3C(O)-或NH2C(O)-。
在一些实施方案中，n选自0、1、2或3。
在一些实施方案中，n选自0、1或2。
在一些实施方案中，n选自0或1。
在一些实施方案中，n选自1或2。
在一些实施方案中，n选自0。在一些实施方案中，L选自-CO-。
在一些实施方案中，L选自键。
在一些实施方案中，R4选自6-10元杂芳基、C3-6环烷基、苯基或3-6元杂环烷基，其中所述6-10元杂芳基、C3-6环烷基、苯基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，R4选自6元或10元杂芳基、环丙基、环丁基或环己基，其中所述6元或10元杂芳基、环丙基、环丁基或环己基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，R4选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基、环丙基、环丁基或环己基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基、环丙基、环丁基或环己基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，R4选自吡啶基或环丙基，所述吡啶基或环丙基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，R4选自任选地被一个或多个Rb取代的环丙基。
在一些实施方案中，R4选自环丙基。
在一些实施方案中，Rb选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、C1-6烷基C(O)NH-、C3-6环烷基C(O)NH-、RcSO2NH-、RdReNSO2-或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，Rb选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基、-C(O)NHC1-3烷基、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)C1-3烷基、C1-3烷基C(O)NH-、C3-6环烷基C(O)NH-、RcSO2NH-、RdReNSO2-或被一个或多个氟取代C1-3烷基。
在一些实施方案中，Rb选自氟、氯、溴、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基C(O)NH-、RcSO2NH-、RdReNSO2-或被1、2或3个氟取代C1-3烷基。
在一些实施方案中，Rc、Rd或Re分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、或者Rd与Re相互连接形成3-6元杂环烷基，所述3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，Rc、Rd或Re分别独立地选自C1-8烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，Rc、Rd或Re分别独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，Rc、Rd或Re分别独立地选自C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，Rc、Rd或Re分别独立地选自环丙基或苯基。
在一些实施方案中，Rb选自氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、环丙基-CONH-、环丙基-SO2NH-、苯基-SO2NH-或三氟甲基。
在一些实施方案中，结构单元
选自
m选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；在一些实施方案中，其中m选自0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，结构单元
选自
在一些实施方案中，结构单元
选自
在一些实施方案中，结构单元
选自
在一些实施方案中，结构单元
选自
在一些实施方案中，结构单元
选自
进一步，结构单元
选自
在一些实施方案中，上述结构单元
选自
其中，m的定义同上。
在一些实施方案中，结构单元
选自
在一些实施方案中，结构单元
选自
在一些实施方案中，结构单元
选自
在一些实施方案中，结构单元
选自
在一些实施方案中，结构单元
选自
或者R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成
在一些实施方案中，结构单元
选自
或者R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成
在一些实施方案中，结构单元
选自
在一些实施方案中，结构单元
选自
在一些实施方案中，结构单元
选自
在一些实施方案中，上述结构单元
选自
在一些实施方案中，上述结构单元
选自
在一些实施方案中，上述结构单元
选自
在一些实施方案中，上述结构单元
选自
在一些实施方案中，上述结构单元
选自
在一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的盐选自式I’化合物、式I”化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
Cy选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基；
每一个R1分别独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基C(O)-、C1-8烷基NH-、(C1-8烷基)2N-、C3-10环烷基NH-、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C1-8烷基C(O)NH-、C1-8烷基NHC(O)-、(C1-8烷基)2NC(O)-、C1-8烷基OC(O)-、C1-8烷基C(O)O-、C3-10环烷基或C3-10环烷氧基，所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基C(O)-、C1-8烷基NH-、(C1-8烷基)2N-、C3-10环烷基NH-、3-10元杂环烷基、3-10元杂芳基、C1-8烷基C(O)NH-、C1-8烷基NHC(O)-、(C1-8烷基)2NC(O)-、C1-8烷基OC(O)-、C1-8烷基C(O)O-、C3-10环烷基或C3-10环烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
n选自0、1、2、3或4；
R2、R3分别独立地选自氢、C1-8烷基、C3-10环烷基、苯基或卤素取代的C1-8烷基；
或者，R2、R3相互连接形成3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
Ra选自氘、氧代、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-8烷基或C1-8烷氧基，其中所述C1-8烷基或C1-8烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或氨基的基团取代；
L选自-C(O)-或键；
R4选自5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C6-10芳基或3-10元杂环烷基，其中所述5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C6-10芳基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代；
Rb选自卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、氨基、C1-8烷基-NH-、(C1-8烷基)2N-、C3-10环烷基-NH-、-C(O)NH-C1-8烷基、-C(O)N(C1-8烷基)2、-C(O)O-C1-8烷基、-OC(O)-C1-8烷基、C1-8烷基-C(O)NH-、C3-10环烷基-C(O)NH-、RcSO2NH-、RdReNSO2-或被一个或多个卤素取代的C1-8烷基；
Rc、Rd或Re分别独立地选自氢、C1-8烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、或者Rd与Re相互连接形成3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-8烷基或C1-8烷氧基或一个或多个卤素取代的C1-8烷基。
在一些实施方案中，Cy选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或苯并4-6元杂环基。
在一些实施方案中，Cy选自C6-10芳基、5-6元杂芳基或苯并5-6元杂环基。
在一些实施方案中，Cy选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基或苯并6元杂环基。
在一些实施方案中，Cy选自苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基。
在一些实施方案中，n选自0、1、2或3。
在一些实施方案中，n选自0、1或2。
在一些实施方案中，n选自0或1。
在一些实施方案中，n选自1或2。
在一些具体的实施方案中，每一个R1分别独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基C(O)-、C3-10环烷基或C3-10环烷氧基，所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基C(O)-、C3-10环烷基或C3-10环烷氧基任选地被一个或多个卤素取代。
在一些具体的实施方案中，每一个R1分别独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C3-6环烷基NH-、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-6烷基C(O)NH-、C1-6烷基NHC(O)-、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基OC(O)-、C1-6烷基C(O)O-、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C3-6环烷NH-、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-6烷基C(O)NH-、C1-6烷基NHC(O)-、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基OC(O)-、C1-6烷基C(O)O-、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基任选的被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，每一个R1分别独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基任选的被一个或多个卤素取代。
在一些具体的实施方案中，每一个R1分别独立地选自氨基、氟、氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C(O)-、C1-3烷基NH-、(C1-3烷基)2N-、C3-6环烷基NH-、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-3烷基C(O)NH-、C1-3烷基NHC(O)-、(C1-3烷基)2NC(O)-、C1-3烷基OC(O)-、C1-3烷基C(O)O-或C3-6环烷氧基、被一个或多个氟取代的C1-3烷基或被一个或多个氟取代的C1-3烷氧基。
在一些具体的实施方案中，每一个R1分别独立地选自氨基、氟、氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C(O)-、C1-3烷基NH-、(C1-3烷基)2N-、C3-6环烷基NH-、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-3烷基C(O)NH-、C1-3烷基NHC(O)-、(C1-3烷基)2NC(O)-、C1-3烷基OC(O)-、C1-3烷基C(O)O-、C3-6环烷氧基、被1、2或3个氟取代的C1-3烷基或被1、2或3个氟取代的C1-3烷氧基。在一些具体的实施方案中，每一个R1分别独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基C(O)-、C3-10环烷基或C3-10环烷氧基，所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-6烷基C(O)-、C3-10环烷基或C3-10环烷氧基任选地被一个或多个卤素取代。
在一些具体的实施方案中，每一个R1分别独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、氟、氯、溴、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基任选的被一个或多个卤素取代。
在一些具体的实施方案中，每一个R1分别独立地选自氨基、氟、氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C(O)-、C3-6环烷氧基、被一个或多个氟取代的C1-3烷基或被一个或多个氟取代的C1-3烷氧基。
在一些具体的实施方案中，每一个R1分别独立地选自氟、氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C(O)-、C3-6环烷氧基、被一个或多个氟取代的C1-3烷基或被一个或多个氟取代的C1-3烷氧基。
在一些具体的实施方案中，每一个R1分别独立地选自氟、氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-CO-、C3-6环烷氧基、被1、2或3个氟取代的C1-3烷基或被1、2或3个氟取代的C1-3烷氧基。在一些具体实施方案中，每一个R1分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、CH3C(O)-、CF3O-、CH3CH2O-、CH3CH(CH3)O-或环丙基-O-。在一些实施方案中，R2、R3分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或卤素取代的C1-6烷基，或者R2、R3相互连接形成5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，R2、R3分别独立地选自氢、C1-3烷基、C3-4环烷基或卤素取代的C1-3烷基，或者R2、R3相互连接形成5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，R2、R3分别独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基或环丙基，或者R2、R3相互连接形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，所述吡咯烷基、哌啶基或吗啉基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，R2、R3相互连接形成3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，R2、R3相互连接形成3-6元杂环烷基，所述3-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，R2、R3相互连接形成4元、5元或6元杂环烷基，所述4元、5元或6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，R2、R3相互连接形成4元、5元或6元杂环烷基，所述4元、5元或6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中4元、5元或6元杂环烷基含有1个、2个或3个选自N、O或S杂原子。
在一些实施方案中，R2、R3相互连接形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，所述吡咯烷基、哌啶基或吗啉基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，R2选自氢，且R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基，或者R2、R3相互连接形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，所述吡咯烷基、哌啶基或吗啉基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，Ra选自氘、氧代、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或氨基的基团取代。
在一些实施方案中，Ra选自氘、氧代、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或氨基的基团取代。
在一些实施方案中，Ra选自氘、氧代、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、羟基、氰基或氨基的基团取代。
在一些实施方案中，Ra选自氘、氧代、氟、氯、氰基、氨基或任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中，Ra选自氘、氧代、氟、-CF3、氰基或甲基。
在另外一些实施方案中，Ra选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-8烷基或C1-8烷氧基。
在另外一些实施方案中，Ra选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在另外一些实施方案中，Ra选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。在一些实施方案中，R2选自氢，且R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基，或者R2、R3相互连接形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
在一些实施方案中，R2、R3分别独立地选自氢。
在一些实施方案中，R2、R3相互连接形成3-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2、R3相互连接形成3-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2、R3相互连接形成4元、5元或6元杂环烷基。
在一些实施方案中，L选自-CO-。
在一些实施方案中，L选自键。
在一些实施方案中，R4选自5-10元杂芳基、C3-10环烷基或C6-10芳基，其中所述5-10元杂芳基、C3-10环烷基或C6-10芳基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，R4选自6-10元杂芳基、C3-6环烷基或苯基，其中所述6-10元杂芳基、C3-6环烷基或苯基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，R4选自6元或10元杂芳基、环丙基、环丁基或环己基，其中所述6元或10元杂芳基、环丙基、环丁基或环己基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些实施方案中，R4选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基、环丙基、环丁基或环己基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基、环丙基、环丁基或环己基任选地被一个或多个Rb取代。
在一些具体实施方案中，Rb选自卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C(O)NH-、RcSO2NH-或被一个或多个卤素取代的C1-8烷基。
在一些实施方案中，Rb选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C(O)NH-、RcSO2NH-或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，Rb选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基、-C(O)NH-C1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-C(O)NH-、C3-6环烷基-C(O)NH-、RcSO2NH-、RdReNSO2-或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，Rb选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C(O)NH-、RcSO2NH-或被一个或多个氟取代C1-3烷基。
在一些实施方案中，Rb选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基、-C(O)NH-C1-3烷基、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)-C1-3烷基、C1-3烷基-C(O)NH-、C3-6环烷基C(O)NH-、RcSO2NH-、RdReNSO2-或被一个或多个氟取代C1-3烷基。
在一些实施方案中，Rb选自氟、氯、溴、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基CONH-、RcSO2NH-、或被1、2或3个氟取代C1-3烷基。
在一些实施方案中，Rb选自氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、环丙基-CONH-、环丙基-SO2NH-、苯基-SO2NH-或三氟甲基。
在一些实施方案中，Rc、Rd或Re分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、或者Rd与Re相互连接形成3-6元杂环烷基，所述3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，Rc、Rd或Re分别独立地选自C1-8烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，Rc、Rd或Re分别独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，Rc、Rd或Re分别独立地选自C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，Rc、Rd或Re分别独立地选自环丙基或苯基。
在一些实施方案中，Rc选自氢、C1-8烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，Rc选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，Rc选自C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，Rc选自环丙基或苯基。
在一些实施方案中，所述杂环基、杂芳基或杂环烷基中的杂原子选自N、O或S。
在一些实施方案中，所述杂环基、杂芳基或杂环烷基中的杂原子选自N或O。
在一些实施方案中，所述杂环基、杂芳基或杂环烷基中的杂原子选自N或S。
在一些实施方案中，所述杂环基、杂芳基或杂环烷基中的杂原子选自N。
在一些实施方案中，所述式I、式I’或式I”化合物或其药学上可接受的盐选自式I-1、I-2、II-1、II-2或II-3化合物或其药学上可接受的盐
在一些具体实施方案中，上述结构单元
选自
在一些具体实施方案中，上述结构单元
选自
在一些具体实施方案中，上述结构单元
选自
在一些具体实施方案中，上述结构单元
选自
进一步可选自
更进一步可选自
在一些具体实施方案中，上述结构单元
选自
其中m选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，其中m选自0、1、2、3或4。
在一些具体实施方案中，上述结构单元
选自
进一步选自
其中m选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些具体实施方案中，其中m选自0、1、2、3或4。在一些具体实施方案中，上述结构单元
选自
进一步选自
其中m选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些具体实施方案中，m选自0、1、2、3或4。
在一些具体实施方案中，上述结构单元
选自
其中m选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些具体实施方案中，其中m选自0、1、2、3或4。
在一些具体实施方案中，上述结构单元
选自
在一些具体实施方案中，上述结构单元
选自
在一些其他的具体实施方案中，上述结构单元
选自
在一些实施方案中，上述结构单元
选自
在一些实施方案中，上述结构单元
选自
在一些实施方案中，上述结构单元
选自
在一些实施方案中，上述结构单元
选自
在一些具体实施方案中，结构单元
选自
在一些具体实施方案中，结构单元
选自
在一些其他的具体实施方案中，上述结构单元
选自
在一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的盐选自IV-1、IV-2、V-1、V-2、VI-1或VI-2化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R、R1、Ra、n、L1、m、Cy的定义如前所述。
在一些实施方案中，本申请包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。
另一方面，本申请提供以下化合物或其药学上可接受的盐：
另一方面，本申请提供以下化合物或其药学上可接受的盐：
另一方面，本申请还提供药物组合物，其包含本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请还提供一种治疗或预防TYK2相关各种疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗或预防有效量的本申请的上述化合物其药学上可接受的盐或其药物组合物。
另一方面，本申请还提供了本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗或预防TYK2相关各种疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请还提供了本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗或预防TYK2相关各种疾病中的用途。
另一方面，本申请还提供了一种治疗或预防TYK2相关各种疾病的本申请的上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述TYK2相关各种疾病选自炎性或自身免疫性疾病。
本申请的化合物具备良好的体外酶或细胞活性、代谢稳定性例如肝微粒体代谢稳定性，良好的体内药效以及药代动力学性质。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本申请中的某些结构单元或者基团中的共价键未与具体的原子连接时，表示该共价键可以与该结构单元或者基团中的任意原子连接，只要不违背价键连接规则。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。例如C1-3是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-，表示该连接基团为共价键。
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L’-Z中L’代表共价键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。又例如，术语“C1-3烷基”指含有1至3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“环烷氧基”指-O-环烷基。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、二环[1.1.1]戊-1-基等。例如，C3-4环烷基包括环丙基和环丁基。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环(包括并环)或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环、并环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至10元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、1,4-苯并二氧六环基等。所述杂环基的碳原子或硫原子上还可以含有一个或多个＝O基团，例如5元杂环基非限制性实例包括但是不限于
6元杂环基的非限制性实例包括但不限于
9元杂环基的非限制性实例包括但不限于
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本申请的范围之内。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线
连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“治疗或预防有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，所有这样的形式的化合物包含于本申请的范围内。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本申请化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.
在一些实施方案中，本申请的化合物可以由有机合成领域技术人员参考以下路线来制备：
路线一：
路线二：
路线三：
其中，Cy、R、R1、R2、R3、R4、n、L、L1的定义如前所述。
本申请采用下述缩略词：
DIPEA代表二异丙基乙胺；Xantphos代表4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；Pd(dba)2代表双二亚苄基丙酮钯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EDCI代表1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；HOBT代表1-羟基苯并三唑。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本申请，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
具体实施方式
实施例1:化合物1-e
1)化合物1-a的制备方法:
将4,6-二氯哒嗪-3-羧酸锂盐(50g)溶于500mL二氯甲烷中，在0℃条件下，加入催化量DMF后，将草酰氯(96g)缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕后，在室温条件下，继续搅拌反应2h，反应完全。浓缩反应液。将氘代甲胺(18.6g)、DIPEA(162g)溶于200mL二氯甲烷中，在-25℃条件下，搅拌溶清，将上述浓缩物溶于300mL二氯甲烷中，并缓慢滴加至上述溶液中，滴加完毕后继续搅拌2h。加入750mL水猝灭反应，二氯甲烷(2×500mL)萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到化合物1-a(52g)。ESI-MS:m/z＝209.2[M+H]+。
2)化合物1-b的制备方法:
将化合物1-a(12g)、2-甲氧基-3-氨基苯甲酸盐酸盐(11.7g)和醋酸锌(31.6g)溶于200mL异丙醇，在50℃条件下搅拌8h。反应液浓缩，加入纯化水，室温搅拌过夜，过滤，50℃真空烘干得化合物1-b(10.7g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.10(1H,brs),11.33(1H,s),10.96(1H,s),9.14(1H,s),8.11(1H,s),7.63(1H,dd,J＝1.0,7.5),7.51(1H,dd,J＝1.5,8.5),7.27(1H,t,J＝8.0),3.76(3H,s),2.09(1H,m),0.83(4H,m).
13C-NMR(DMSO-d6)δ：174.2,167.3,167.0,162.8,156.3,152.2,145.1,135.5,132.9,127.7,127.0,125.9,124.6,97.2,62.2,40.0,14.9,8.6.
ESI-MS:m/z＝340.09[M+H]+。
3)化合物1-c的制备：
将化合物1-b(2.0g)、环丙甲酰胺(0.5g)、醋酸钯(0.2g)、Xantphos(0.6g)和碳酸铯(3.8g)依次溶于3mL二氧六环，氮气保护条件下，加热至130℃反应5h。反应液浓缩，柱层析纯化得化合物1-c(1.3g)。ESI-MS:m/z＝389.16[M+H]+。
4)化合物1-e的制备：
将化合物1-c(0.15g)、2-氨基苯甲酰(化合物1-d，0.06g)、EDCI(0.16g)、HOBT(0.1g)和三乙胺(0.17g)溶于DMF中，室温反应5h。浓缩，浓缩物经制备液相纯化得化合物1-e(32mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.17(1H,brs),11.36(1H,s),11.02(1H,s),9.17(1H,s),8.63-8.65(1H,s),8.20-8.26(2H),7.66-7.90(4H,m),7.63(1H,m),7.55(1H,m),7.20(1H,m),3.79(3H,s),2.10(1H,m),0.83(4H,m).
13C-NMR(DMSO-d6)δ:174.2,170.9,167.0,163.8,156.4,150.9,145.0,139.2,135.5,132.5,132.3,130.1,128.9,126.4,125.6,125.1,123.5,122.3,121.6,97.2,62.5,40.0,14.9,8.6.
ESI-MS:m/z＝507.1[M+H]+。
实施例2-e：化合物2-e
化合物2-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物2-d，得到化合物2-e。ESI-MS:m/z＝575.14[M+H]+。
实施例3：化合物3-e
化合物3-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物3-d，得到化合物3-e。ESI-MS:m/z＝521.14[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.32(1H,s),11.42(1H,s),11.02(1H,s),9.18(1H,s),8.52(1H,s),8.20(2H,s),7.71(1H,d,J＝8.0),7.66(2H,m),7.59(1H,d,J＝8.0),7.35(1H,t,J＝8.0),7.01(1H,d,J＝8.0),3.77(3H,s),2.38(3H,s),2.12(1H,m),0.84(4H,m).
实施例4：化合物4-e
化合物4-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物4-d，得到化合物4-e。ESI-MS:m/z＝541.04[M+H]+。
实施例5：化合物5-e
化合物5-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物5-d，得到化合物5-e。ESI-MS:m/z＝525.11[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.38(1H,s),11.37(1H,s),11.02(1H,s),9.18(1H,s),8.78(1H,m),8.34(1H,s),8.19(1H,s),7.84(2H,m),7.69(2H,dd,J＝8.0,8.0),7.37(1H,t,J＝8.0),7.30(1H,m),3.78(3H,s),2.12(1H,m),0.84(4H,m).
实施例6：化合物6-e
化合物6-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物6-d，得到化合物6-e。ESI-MS:m/z＝537.12[M+H]+。
实施例7：化合物7-e
化合物7-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物7-d，得到化合物7-e。ESI-MS:m/z＝521.15[M+H]+。
实施例8：化合物8-e
化合物8-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物8-d，得到化合物8-e。ESI-MS:m/z＝575.09[M+H]+。
实施例9：化合物9-e
化合物9-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物9-d，得到化合物9-e。ESI-MS:m/z＝508.11[M+H]+。
实施例10：化合物10-e
化合物10-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物10-d，得到化合物10-e。ESI-MS:m/z＝508.08[M+H]+。
实施例11：化合物11-e
化合物11-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物11-d，得到化合物11-e。ESI-MS:m/z＝525.13[M+H]+。
实施例12：化合物12-e
化合物12-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物12-d，得到化合物12-e。ESI-MS:m/z＝508.08[M+H]+。
实施例13：化合物13-e
化合物13-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物13-d，得到化合物13-e。ESI-MS:m/z＝521.13[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.04(1H,s),11.36(1H,s),11.01(1H,s),9.18(1H,s),8.53(1H,d,J＝8.0),8.19(2H,s),7.68(4H,m),7.36(2H,m),3.77(3H,s),2.33(3H,s),2.10(1H,m),0.84(4H,m).
实施例14：化合物14-e
化合物14-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物14-d，得到化合物14-e。ESI-MS:m/z＝557.13[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.02(1H,s),11.37(1H,s),11.03(1H,s),9.19(1H,s),9.12(1H,s),8.47(1H,s),8.38(1H,s),8.21(1H,s),7.95(3H,m),7.70(2H,m),7.63(1H,t,J＝8.0,7.0),7.54(1H,t,J＝8.0,7.0),7.39(1H,t,J＝7.5,8.0),3.82(3H,s),2.11(1H,m),0.85(4H,m).
实施例15：化合物15-e
化合物15-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物15-d，得到化合物15-e。ESI-MS:m/z＝513.07[M+H]+。
实施例16：化合物16-e
化合物16-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物16-d，得到化合物16-e。ESI-MS:m/z＝507.12[M+H]+。
实施例17：化合物17-e
化合物17-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物17-d，得到化合物17-e。ESI-MS:m/z＝507.11[M+H]+。
实施例18：化合物18-e
化合物18-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物18-d，得到化合物18-e。ESI-MS:m/z＝575.11[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.20(1H,s),11.37(1H,s),11.02(1H,s),9.19(1H,s),9.05(1H,s),8.46(1H,s),8.19(1H,s),8.01(1H,s),7.97(1H,d,J＝8),7.72(2H,m),7.59(1H,d,J＝8),7.39(1H,t,J＝8),3.81(3H,s),2.12(1H,m),0.84(4H,m).
实施例19：化合物19-e
化合物19-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物19-d，得到化合物19-e。ESI-MS:m/z＝508.11[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.93(1H,s),11.35(1H,s),11.06(1H,s),9.19(2H,d,J＝7.5),8.50(1H,s),8.38(1H,d,J＝3),8.20(1H,s),7.96(1H,s),7.70(3H,m),7.38(1H,t,J＝7.5),3.79(3H,s),2.10(1H,m),0.84(4H,m).
实施例20：化合物20-e
化合物20-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物20-d，得到化合物20-e。ESI-MS:m/z＝521.17[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.37(1H,s),10.95(1H,s),10.21(1H,s),9.20(1H,d,J＝7.5),8.14(1H,s),8.06(2H,t,J＝5),7.93(1H,s),7.80(1H,d,J＝8),7.70(1H,d,J＝9),7.39(1H,t,J＝9),7.33(1H,t,J＝9),7.07(1H,d,J＝7.5),3.84(3H,s),2.50(3H,m),2.34(1H,s),0.83(4H,m).
实施例21：化合物21-e
化合物21-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物21-d，得到化合物21-e。ESI-MS:m/z＝567.13[M+H]+。
实施例22:化合物22-h
1)化合物f的制备方法:
将化合物1-b(30g)、化合物1-d(12g)、EDCI(34g)和HOBT(22g)和三乙胺(35g)溶于150mLDMF中，室温反应12h。浓缩。加入1000ml纯化水，搅拌2h，过滤，烘干，得到化合物f(30g)。ESI-MS:m/z＝458.07[M+H]+。
2)化合物22-h的制备方法:
将化合物f(120mg)、化合物22-g(44mg)、Pd2(dba)3(48m g)、Xantphos(30mg)和碳酸铯(254mg)依次溶于3mL二氧六环，氮气保护，加热至130℃反应5h。反应液浓缩，柱层析纯化得化合物22-h(39mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.22(1H,s),11.00(1H,s),10.19(1H,s),9.13(1H,s),8.67(1H,d,J＝8.0),8.30(1H,brs),8.22(1H,dd,J＝1.5,5.0),8.14(1H,brs),7.80(3H,m),7.72(1H,td,J＝1.5,8.5),7.55～7.65(3H,m),7.39(1H,t,J＝8.0),7.22(1H,t,J＝7.0),6.93(1H,dd,J＝5.5,6.5),3.80(3H,s).
13C-NMR(DMSO-d6)δ:171.0,167.4,164.0,158.1,154.4,150.4,147.8,144.1,139.4,138.4,134.1,132.9,132.4,130.2,129.0,125.7,125.05,124.96,123.5,121.9,121.5,117.3,113.3,95.2,62.4,40.0.
ESI-MS:m/z＝516.14[M+H]+。
实施例23:化合物23-h
化合物23-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物23-g，得到化合物23-h。ESI-MS:m/z＝521.15[M+H]+。
实施例24:化合物24-h
化合物24-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物24-g，得到化合物24-h。ESI-MS:m/z＝549.15[M+H]+。
实施例25:化合物25-h
化合物25-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物25-g，得到化合物25-h。ESI-MS:m/z＝534.3[M+H]+。
实施例26:化合物26-h
化合物26-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物26-g，得到化合物26-h。ESI-MS:m/z＝530.3[M+H]+。
实施例27:化合物27-h
化合物27-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将其中的化合物22-g换成化合物27-g，得到化合物27-h。ESI-MS:m/z＝530.15[M+H]+。
实施例28:化合物28-h
化合物28-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将其中的化合物22-g换成化合物28-g，得到化合物28-h。ESI-MS:m/z＝548.10[M+H]+。
实施例29:化合物29-h
化合物29-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物29-g，得到化合物29-h。ESI-MS:m/z＝566.3[M+H]+。
实施例30：化合物30-e
化合物30-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物30-d，得到化合物30-e。ESI-MS:m/z＝557.14[M+H]+。
实施例31:化合物31-h
化合物31-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物31-g，得到化合物31-h。ESI-MS:m/z＝531.12[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.22(1H,s),11.09(2H,m),9.27(1H,s),8.81(1H,s),8.67(1H,s),8.30(1H,s),7.80(5H,m),7.64(1H,d,J＝9),7.57(1H,d,J＝9),7.42(1H,d,J＝9),7.20(1H,m),3.80(3H,s),2.50(3H,m).
实施例32:化合物32-h
化合物32-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物32-g，得到化合物32-h。ESI-MS:m/z＝517.08[M+H]+。
实施例33:化合物33-h
化合物33-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物33-g，得到化合物33-h。ESI-MS:m/z＝531.3[M+H]+。
实施例34:化合物34-h
化合物34-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物34-g，得到化合物34-h。ESI-MS:m/z＝534.07[M+H]+。
实施例35:化合物35-h
化合物35-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物35-g，得到化合物35-h。ESI-MS:m/z＝530.07[M+H]+。
实施例36:化合物36-h
化合物36-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物36-g，得到化合物36-h。ESI-MS:m/z＝584.10[M+H]+。
实施例37:化合物37-h
化合物37-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物37-g，得到化合物37-h。ESI-MS:m/z＝546.09[M+H]+。
实施例38:化合物38-h
化合物38-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物38-g，得到化合物38-h。ESI-MS:m/z＝546.14[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.23(1H,s),11.08(1H,s),9.10(1H,s),8.66(1H,d,J＝9),8.31(1H,s),8.24(1H,d,J＝6.5),7.81(2H,m),7.74(1H,d,J＝7),7.69(1H,d,J＝9),7.56(1H,m),7.39(2H,m),7.20(1H,d,J＝8),7.00(1H,s),6.86(1H,d,J＝6),3.92(3H,s),3.82(3H,s),2.55(1H,s).
实施例39:化合物39-h
化合物39-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物39-g，得到化合物39-h。ESI-MS:m/z＝550.01[M+H]+。
实施例40:化合物40-h
化合物40-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物40-g，得到化合物40-h。ESI-MS:m/z＝550.03[M+H]+。
实施例41:化合物41-h
化合物41-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物41-g，得到化合物41-h。ESI-MS:m/z＝541.09[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.21(1H,s),11.06(1H,s),10.77(1H,s),9.2(1H,s),8.66(2H,d,J＝9.5),8.30(1H,s),8.11(2H,m),7.76(4H,m),7.57(2H,d,J＝7.5),7.50(1H,d,J＝7.5),7.2(1H,t,J＝7.5),3.80(3H,s)
实施例42:化合物42-h
化合物42-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物42-g，得到化合物42-h。ESI-MS:m/z＝541.07[M+H]+。
实施例43:化合物43-h
化合物43-h的制备方法:
参考实施例22中化合物22-h的制备方法，在步骤2)中，将化合物22-g换成化合物43-g，得到化合物43-h。ESI-MS:m/z＝544.12[M+H]+。
实施例44：化合物44-e
化合物44-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物44-d，得到化合物44-e。ESI-MS:m/z＝549.11[M+H]+。
实施例45：化合物45-e
化合物45-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物45-d，得到化合物45-e。ESI-MS:m/z＝537.06[M+H]+。
实施例46：化合物46-e
化合物46-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物46-d，得到化合物46-e。ESI-MS:m/z＝549.14[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.08(1H,s),11.36(1H,s),11.02(1H,s),9.18(1H,s),8.54(1H,d,J＝8.5),8.22(1H,m),7.65(4H,m),7.42(1H,m),7.35(1H,m),3.78(3H,s),3.34(1H,s),3.31(1H,s),2.12(1H,s),1.25(6H,m),0.84(4H,d,J＝6)
实施例47：化合物47-e
化合物47-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物47-d，得到化合物47-e。ESI-MS:m/z＝591.08[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.16(1H,s),11.36(1H,s),11.02(1H,s),9.18(1H,s),8.73(1H,d,J＝9.5),8.39(1H,s),8.19(1H,d,J＝5),7.92(1H,s),7.77(1H,d,J＝2.5),7.67(2H,t,J＝8.5),7.60(1H,d,J＝8.5),7.35(1H,t,J＝8),3.79(3H,s),2.09(1H,m),0.83(4H,d,J＝6)
实施例48：化合物48-e
化合物48-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物48-d，得到化合物48-e。ESI-MS:m/z＝575.07[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.37(1H,s),11.03(1H,s),10.84(1H,s),9.17(1H,s),8.45(1H,s),8.35(1H,s),8.24(1H,s),8.19(1H,s),7.96(1H,s),7.62(2H,m),7.41(2H,d,J＝1.5),3.78(3H,s),2.09(2H,s),0.83(4H,m)
实施例49：化合物49-e
化合物49-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物49-d，得到化合物49-e。ESI-MS:m/z＝537.08[M+H]+。
实施例50：化合物50-e
化合物50-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物50-d，得到化合物50-e。ESI-MS:m/z＝575.14[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.36(1H,s),11.00(1H,s),10.55(1H,s),9.16(1H,s),8.18(1H,s),7.8(2H,d,J＝8.5),7.597(1H,m),7.36(3H,m),7.31(1H,m),3.76(4H,m),3.33(2H,m),2.50(1H,m),1.60(7H,m),0.83(4H,m)
实施例51：化合物51-e
化合物51-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物51-d，得到化合物51-e。ESI-MS:m/z＝561.22[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.36(1H,br),11.00(1H,br),10.56(1H,br),9.16(1H,br),8.19(1H,s),7.81-7.79(2H,m),7.62-7.60(1H,m),7.55-7.53(2H,m),7.38-7.36(1H,m),7.33-7.30(1H,m),3.77(3H,s),3.48-3.43(4H,m),2.13-2.09(1H,m),1.88-1.81(4H,m),0.85-0.83(4H,m).
实施例52：化合物52-e
化合物52-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物52-d，得到化合物52-e。ESI-MS:m/z＝579.17[M+H]+。
实施例53：化合物53-e
化合物53-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物53-d，得到化合物53-e。ESI-MS:m/z＝562.18[M+H]+。
实施例54：化合物54-h
1)化合物54i的制备方法:
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，将环丙甲酰胺换成2-氨基吡啶，得到化合物54i。ESI-MS:m/z＝398.15[M+H]+。
2)化合物54-h的制备方法:
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物51-d，将化合物1-c换成化合物54i得到化合物54-h。ESI-MS:m/z＝570.17[M+H]+。
实施例55：化合物55-e
化合物55-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物55-d，得到化合物55-e。ESI-MS:m/z＝579.20[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.36(1H,br),11.01(1H,br),10.41(1H,br),9.18(1H,br),8.16-8.13(2H,m),7.66(1H,d,J＝8.0),7.58(1H,d,J＝7.5),7.50(1H,d,J＝11.0),7.42(1H,d,J＝8.5),7.35(1H,t,J＝7.5),3.82(3H,s),3.48-3.45(4H,m),2.11-2.08(1Hm),1.89-1.82(4H,m),0.84-0.82(4H,m)
实施例56：化合物56-e
化合物56-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物56-d，得到化合物56-e。ESI-MS:m/z＝593.22[M+H]+。
实施例57：化合物57-h
2)化合物57j的制备方法:
参考实施例1中化合物1-c的制备方法，将环丙甲酰胺换成5-氟-2-氨基吡啶，得到化合物57j。ESI-MS:m/z＝416.19[M+H]+。
2)化合物57-h的制备方法:
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物53-d，将化合物1-c换成化合物57j得到化合物57-h。ESI-MS:m/z＝589.4[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.14(1H,br),10.81(1H,br),10.53(1H,br),9.14(1H,br),8.92(1H,d,J＝2.5),8.33-8.31(1H,m),8.27(1H,d,J＝3.0),7.91(1H,s),7.81(1H,d,J＝8.5),7.78-7.74(2H,m),7.62-7.59(1H,m),7.44-7.42(2H,m),3.80(3H,s),3.70-3.67(2H,m),3.52-3.49(2H,m),1.87-1.83(4H,m).
实施例58：化合物58-h
化合物58-h的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物51-d，将化合物1-c换成化合物57j得到化合物58-h。ESI-MS:m/z＝588.23[M+H]+。
实施例59：化合物59-h
化合物59-h的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物53-d，将化合物1-c换成化合物54i得到化合物59-h。ESI-MS:m/z＝571.20[M+H]+。
实施例60：化合物60-e
化合物60-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物60-d，得到化合物60-e。ESI-MS:m/z＝611.4[M+H]+。
实施例61：化合物61-e
化合物61-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物61-d，得到化合物61-e。ESI-MS:m/z＝611.4[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.39(1H,br),11.03(1H,br),10.60(1H,br),9.17(1H,br),8.17(1H,s),7.83(2H,d,J＝8.5),7.62-7.60(1H,m),7.42-7.38(3H,m),7.32-7.30(1H,m),3.91(2H,s),3.87(3H,s),3.84-3.51(2H,m),2.15-2.07(3H,m),1.71(2H,s),0.85-0.83(4H,m).
实施例62：化合物62-e
化合物62-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物62-d，得到化合物62-e。ESI-MS:m/z＝593.22[M+H]+。
实施例63：化合物63-e
化合物63-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物63-d，得到化合物63-e。
实施例64：化合物64-e
化合物64-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物64-d，得到化合物64-e。ESI-MS:m/z＝597.26[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.37(1H,br),11.00(1H,br),10.61(1H,br),9.16(1H,br),8.18(1H,s),7.84-7.82(2H,m),7.62-7.58(3H,m),7.38-7.30(2H,m),3.93-3.90(2H,m),3.76-3.72(5H,m),2.48-2.41(2H,m),2.12-2.07(1H,m),0.86-0.83(4H,m).
实施例65：化合物65-e
化合物65-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物65-d，得到化合物65-e。ESI-MS:m/z＝579.21[M+H]+。
实施例66：化合物66-e
化合物66-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物66-d，得到化合物66-e。ESI-MS:m/z＝579.23[M+H]+。
实施例67：化合物67-e
化合物67-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物67-d，得到化合物67-e。ESI-MS:m/z＝629.30[M+H]+。
实施例68：化合物68-e
化合物68-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物68-d，得到化合物68-e。
实施例69：化合物69-e
化合物69-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物69-d，得到化合物69-e。ESI-MS:m/z＝586.22[M+H]+。
实施例70：化合物70-e
化合物70-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物70-d，得到化合物70-e。
实施例71：化合物71-e
化合物71-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物71-d，得到化合物71-e。ESI-MS:m/z＝575.19[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.38(1H,s),11.01(1H,s),10.55(1H,s),9.16(1H,s),8.17(1H,s),7.79(2H,d,J＝8.5),7.62(1H,m),7.50(2H,m),7.39(1H,m),7.33(1H,m),4.13(1H,s),3.77(3H,s),3.52(1H,m),3.36(1H,s),2.08(2H,m),1.87(1H,s),1.70(1H,s),1.55(1H,s),1.25(2H,s),0.85(5H,m,).
实施例72：化合物72-e
化合物72-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物72-d，得到化合物72-e。ESI-MS:m/z＝575.25[M+H]+。
实施例73：化合物73-e
化合物73-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物73-d，得到化合物73-e。
实施例74：化合物74-e
化合物74-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物74-d，得到化合物74-e。
实施例75：化合物75-e
化合物75-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物75-d，得到化合物75-e。ESI-MS:m/z＝543.10[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.39(1H,s),11.04(1H,s),10.70(1H,s),9.17(1H,s),8.41(1H,s),8.18(1H,s),7.83(1H,m),7.62(1H,m),7.56(2H,m),7.40(3H,m),7.30(1H,m),3.77(3H,s),2.10(1H,m),0.85(4H,m).
实施例76：化合物76-e
化合物76-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物76-d，得到化合物76-e。ESI-MS:m/z＝543.10[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.38(1H,s),11.03(1H,s),10.72(1H,s),9.17(1H,s),8.18(1H,s),7.90(2H,d J＝8.5),7.81(2H,d,J＝8.5),7.62(1H,d,J＝8.0),7.38(1H,d,J＝7.0),7.31(2H,m),3.76(3H,s),2.09(1H,m),1.23(1H,s),0.84(4H,m).
实施例77：化合物77-e
化合物77-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物77-d，得到化合物77-e。ESI-MS:m/z＝542.30[M+H]+。
实施例78：化合物78-h
化合物78-h的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物78-d，将化合物1-c换成化合物54i得到化合物78-h。ESI-MS:m/z＝552.3[M+H]+。
实施例79：化合物79-h
化合物79-h的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物79-d，将化合物1-c换成化合物54i得到化合物79-h。ESI-MS:m/z＝551.11[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.17(1H,s),10.86(2H,s),9.14(1H,s),8.31(1H,m),8.01(2H,m),8.95(3H,m),7.83(1H,m),7.75(1H,m),7.46(1H,m),7.42(2H,m),7.07(1H,t,J＝12.5),3.80(3H,s),3.19(3H,s).
实施例80：化合物80-e
化合物80-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物80-d，得到化合物80-e。ESI-MS:m/z＝629.28[M+H]+。
实施例81：化合物81-e
化合物81-e的制备方法
1)化合物k的制备方法:
将2g化合物1-c、0.54g氯化铵、1.48g EDCI、1.04g HOBt、1.56g三乙胺和30ml DMF加入反应瓶中，室温搅拌5小时，反应完成后，将反应液浓缩，加入50ml水打浆2小时，过滤，烘干得到化合物k(1.8g)。ESI-MS:m/z＝388.15[M+H]+。
2)化合物81-e的制备方法:
将化合物k(70mg)、化合物81-l(69mg)、Pd2(dba)3(16m g)、Xantphos(10mg)和碳酸铯(117mg)依次溶于3mL二氧六环，氮气保护，回流反应5h。经制备纯化得化合物81-e(33mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.36(1H,s),11.01(1H,s),10.73(1H,s),9.16(1H,s),8.18(1H,s),7.91(2H,d,J＝8.5),7.79(2H,d,J＝8.5),7.62(1H,dd,J＝1.5,8.0),7.54(1H,d,J＝7.5),7.38(1H,dd,J＝1.5,8.5),7.32(1H,t,J＝8.0),3.76(3H,s),2.92(1H,m),2.09(1H,m),1.58(4H,m),1.44(1H,m),1.12(5H,m),1.04(4H,m).
13C-NMR(DMSO-d6)δ:174.2,167.0,165.6,156.3,150.2,145.0,142.6,137.3,135.5,132.2,132.1,127.9,125.3,124.9,124.8,119.8,97.2,62.4,52.5,40.9,33.7,25.4,24.8,14.9,8.6.
ESI-MS:m/z＝625.24[M+H]+。
实施例82：化合物82-e
化合物82-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物82-d，得到化合物82-e。ESI-MS:m/z＝543.09[M+H]+。
实施例83：化合物83-e
化合物83-e的制备方法
参考实施例81中化合物81-e的制备方法，在步骤2)中，将化合物81-l换成化合物83-l，得到化合物83-e。ESI-MS:m/z＝542.08[M+H]+。
实施例84：化合物84-e
化合物84-e的制备方法
参考实施例81中化合物81-e的制备方法，在步骤2)中，将化合物81-l换成化合物84-l，得到化合物84-e。ESI-MS:m/z＝597.21[M+H]+。
实施例85：化合物85-e
化合物85-e的制备方法
参考实施例81中化合物85-e的制备方法，在步骤2)中，将化合物81-l换成化合物85-l，得到化合物85-e。ESI-MS:m/z＝557.09[M+H]+。
实施例86：化合物86-e
化合物86-e的制备方法
参考实施例81中化合物86-e的制备方法，在步骤2)中，将化合物81-l换成化合物86-l，得到化合物86-e。ESI-MS:m/z＝555.17[M+H]+。
实施例87：化合物87-e
化合物87-e的制备方法
参考实施例81中化合物87-e的制备方法，在步骤2)中，将化合物81-l换成化合物87-l，得到化合物87-e。ESI-MS:m/z＝555.17[M+H]+。
实施例88：化合物88-e
化合物88-e的制备方法
参考实施例81中化合物88-e的制备方法，在步骤2)中，将化合物81-l换成化合物88-l，得到化合物88-e。ESI-MS:m/z＝611.19[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.39(1H,s),11.02(1H,s),10.80(1H,s),9.17(1H,s),8.17(1H,s),7.97(2H,d,J＝8.5),7.82(2H,d J＝8.5),7.62(1H,d,J＝7.5),7.35(2H,m),3.76(3H,s),3.63(1H,m),3.33(1H,m),3.10(1H,m),2.09(1H,m),1.76(1H,m),1.62(1H,m),1.43(2H,m),1.23(3H,m),0.84(4H,m)
实施例89：化合物89-e
化合物89-e的制备方法
参考实施例81中化合物89-e的制备方法，在步骤2)中，将化合物81-l换成化合物89-l，得到化合物89-e。ESI-MS:m/z＝611.18[M+H]+。
实施例90：化合物90-e
化合物90-e的制备方法
参考实施例81中化合物90-e的制备方法，在步骤2)中，将化合物81-l换成化合物90-l，得到化合物90-e。ESI-MS:m/z＝615.19[M+H]+。
实施例91：化合物91-e
化合物91-e的制备方法
参考实施例81中化合物91-e的制备方法，在步骤2)中，将化合物81-l换成化合物91-l，得到化合物91-e。ESI-MS:m/z＝615.19[M+H]+。
实施例92：化合物92-e
化合物92-e的制备方法
参考实施例81中化合物92-e的制备方法，在步骤2)中，将化合物81-l换成化合物92-l，得到化合物92-e。ESI-MS:m/z＝633.26[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.37(1H,s),11.01(1H,s),10.87(1H,s),9.17(1H,s),8.18(1H,s),8.02-8.00(2H,d),7.89-7.84(2H,m),7.63-7.62(1H,m),7.39(1H,m),7.38-7.31(1H,m),3.76(3H,s),3.60-3.55(2H,m),3.37-3.34(2H,m),2.39-2.30(2H,m),2.11-2.08(1H,m),0.85-0.82(4H,m).
实施例93：化合物93-e
化合物93-e的制备方法
参考实施例81中化合物93-e的制备方法，在步骤2)中，将化合物81-l换成化合物93-l，得到化合物93-e。ESI-MS:m/z＝647.24[M+H]+。
实施例94：化合物94-e
化合物94-e的制备方法
参考实施例81中化合物94-e的制备方法，在步骤2)中，将化合物81-l换成化合物94-l，得到化合物94-e。ESI-MS:m/z＝647.24[M+H]+。
实施例95：化合物95-e
化合物95-e的制备方法
参考实施例81中化合物95-e的制备方法，在步骤2)中，将化合物81-l换成化合物95-l，得到化合物95-e。ESI-MS:m/z＝665.24[M+H]+。
实施例96：化合物96-e
化合物96-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物96-d，得到化合物96-e。ESI-MS:m/z＝596.21[M+H]+。
参照实施例81步骤2)中化合物81-e的制备方法，将实施例81中的化合物81-1分别替换为表1中的原料所示化合物，得到目标化合物。
表1
实施例121：化合物121-e
化合物121-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物121-d，得到化合物121-e。ESI-MS:m/z＝547.18[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.36(1H,s),11.00(1H,s),10.36(1H,s),9.16(1H,s),8.17(1H,s),7.74-7.72(2H,d),7.64-7.58(3H,m),7.37-7.28(2H,m),3.84-3.76(5H,m),2.47(2H,m),2.08-2.05(3H,m),0.83(4H,s).
实施例122：化合物122-e
化合物122-e的制备方法
参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成化合物122-d，得到化合物122-e。ESI-MS:m/z＝561.21[M+H]+。
实施例123～127参考实施例1中化合物1-e的制备方法，在步骤4)中，将化合物1-d换成下表2原料所示化合物，得到目标化合物。
表2
实验例1 TYK2 JH2热稳定性测定
用磷酸盐缓冲液(PBS)将0.52mg/mL的TYK2 JH2蛋白母液稀释成50ng/μL，同时用DMSO将5000x的蛋白染料(Orange dye)(厂家Sigma；货号S5692)稀释成20x，先每孔加入16μL的TYK2 JH2蛋白稀释液，然后用纳升加样仪将DMSO溶解的实施例化合物加入到孔中，使化合物终浓度分别为10μM和1μM，共2个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔，最后再每孔加入4μL的Orange dye蛋白染料，离心混匀。RocheLightCycler480荧光定量PCR仪检测，运行体系为：20℃15s；30℃～90℃0.02℃/s；20℃15s。使用LightCycler Thermal Shift Analysis软件分析得到熔解温度(Tm)。
本申请化合物，终浓度为10μM条件下，熔解温度(Tm)大于40℃；优选大于45℃；更优选大于55℃；在终浓度为1μM条件下，熔解温度(Tm)大于40℃；优选大于45℃；更优选大于50℃。
实验例2 Jurkat检测STAT3磷酸化方法
STAT3磷酸化检测试剂盒(Y705)，厂商Cisbio，货号62AT3PEG。取对数期生长的Jurakt细胞，取20μL计数，取需要的细胞数量(mL)，1300rpm离心3min，加入无酚红1640基础培养基(厂商Gibco，货号11835-030)进行细胞密度调整，调整细胞密度约为1.7*10E7个/mL。细胞按照上述细胞密度进行种板(384孔小体积白板)，8μL/孔；纳升加样仪加样，化合物孵育1.5h；用无酚红1640完全培养基将IFN-α(厂商义翘神州，货号13833-HNAY)稀释至75ng/mL(终浓度25ng/mL)；随后根据板分布每孔加入4μL IFN-α(3X)，空白组接种细胞，不加化合物，不加IFN-α；对照组，接种细胞，不加化合物，加IFN-α；37℃孵育20min。立即加入4μL添加封闭液的裂解液(4X)，并在室温下摇动孵育40min。加入4μL检测缓冲液配制的预先混合的抗体(vol/vol)，盖板，离心使混合均匀，室温孵育过夜。PE Envision多功能读板仪进行检测665nm/620nm信号值，四参数拟合计算IC50。实验结果见表3。
表3
Claims (10)
1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
Cy选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基；
L1选自-C(O)-、-SO2-、-C(O)NRf-、-S(O)2NRh-、-NRgC(O)-或-NRjS(O)2-；
Rf、Rg、Rh或Rj分别独立地选自氢或C1-6烷基；
R选自氢、C1-8烷基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基或3-10元杂环烷基，所述C1-8烷基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-10元杂环基，所述5-10元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-6烷基或氰基取代；
或者，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成8-10元杂环基，所述8-10元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-6烷基或氰基取代；
每一个Ra分别独立地选自卤素、氘、氰基、＝O、C3-8环烷基、C1-6烷基、羟基、氨基或C1-6烷氧基，所述C3-8环烷基、C1-6烷基或C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
每一个R1分别独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、C1-8烷基NH-、(C1-8烷基)2N-、C3-10环烷基NH-、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C1-8烷基C(O)-、C1-8烷基C(O)NH-、NH2C(O)-、C1-8烷基NHC(O)-、(C1-8烷基)2NC(O)-、C1-8烷基OC(O)-或C1-8烷基C(O)O-，所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、C1-8烷基NH-、(C1-8烷基)2N-、C3-10环烷基NH-、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C1-8烷基C(O)-、C1-8烷基C(O)NH-、NH2C(O)-、C1-8烷基NHC(O)-、(C1-8烷基)2NC(O)-、C1-8烷基OC(O)-或C1-8烷基C(O)O-任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、氨基取代；
n选自0、1、2、3或4；
L选自-C(O)-或键；
R4选自5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C6-10芳基或3-10元杂环烷基，其中所述5-10元杂芳基、C3-10环烷基、C6-10芳基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代；
Rb选自卤素、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基氧基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、3-10元杂环烷基、氨基、C1-8烷基NH-、(C1-8烷基)2N-、C3-10环烷基NH-、-C(O)NHC1-8烷基、-C(O)N(C1-8烷基)2、-C(O)OC1-8烷基、-OC(O)C1-8烷基、C1-8烷基C(O)NH-、C3-10环烷基C(O)NH-、RcSO2NH-、RdReNSO2-或被一个或多个卤素取代的C1-8烷基；
Rc、Rd或Re分别独立地选自氢、C1-8烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、或者Rd与Re相互连接形成3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下基团取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-8烷基、C1-8烷氧基或被一个或多个卤素取代的C1-8烷基。
2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy选自C6-10芳基、5-10元杂芳基或苯并4-6元杂环基；
或者，Cy选自C6-10芳基、5-6元杂芳基或苯并5-6元杂环基；
或者，Cy选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基或苯并6元杂环基；
或者，Cy选自苯基、萘基、吡啶基、噻吩基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基。
3.根据权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自-C(O)-或-SO2-；
或者，所述L1选自-C(O)-、-SO2-、-S(O)2NRh-或-NRgC(O)-；
任选地，其中Rf、Rg、Rh或Rj分别独立地选自氢或C1-3烷基；
或者，Rf、Rg、Rh或Rj分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、5-6元杂芳基、C6-10芳基或3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、5-6元杂芳基、C6-10芳基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；或者，
R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-8元杂环基，所述5-8元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；或者，
R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成8-10元杂环基，所述8-10元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
或者，所述R选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、苯基或5-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、苯基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；或者，
R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-7元杂环基，所述5-7元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；或者，
R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成8-10元杂环基，所述8-10元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
或者，所述R选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；或者，
R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
或者，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成9元杂环基；
或者，所述R选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；或者，
R与Rg或者R与Rj相互连接形成5-6元杂环基；或者，
R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成9元杂环基；
或者，所述R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或噻唑烷基，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或噻唑烷基任选地被一个或多个Ra取代；或者，
R与Rg或者R与Rj相互连接形成
或者，
R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成
或者，所述R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、
苯基、
所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、
苯基、
任选地被一个或多个Ra取代；或者，
R与Rg或者R与Rj相互连接形成
或者，
R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成
或者，R选自C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基，所述C3-6环烷基、苯基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；或者，
R与Rg或者R与Rj相互连接形成6元杂环基，所述6元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
或者，R选自环丙基、环戊基、环己基、苯基、
所述环丙基、环戊基、环己基、苯基、
任选地被一个或多个Ra取代；或者，
R与Rg或者R与Rj相互连接形成
所述
任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
或者，R选自环己基或5-6元杂环烷基，所述环己基或5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；或者，
R与Rg或者R与Rj相互连接形成6元杂环基，所述6元杂环基任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
或者，R选自环己基、吡咯烷基或哌啶基，所述环己基、吡咯烷基或哌啶基任选地被一个或多个Ra取代；或者，
R与Rg或者R与Rj相互连接形成
所述
任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基或氰基取代；
R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、
环丙基、
苯基、
或者R与Rg或者R与Rj相互连接形成
或者，R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成
或者，R选自
任选地，其中每一个Ra分别独立地选自卤素、氘、氰基、＝O、C3-6环烷基、C1-3烷基、羟基、氨基或C1-3烷氧基，所述C3-6环烷基或C1-3烷基任选地被一个或多个卤素取代；
或者，每一个Ra分别独立地选自卤素、氘、氰基、＝O、C3-6环烷基或任选地被一个或多个卤素取代的C1-3烷基；
或者，每一个Ra分别独立地选自氟、氯、溴、氘、氰基、＝O、C5-6环烷基或任选地被一个或多个氟取代的甲基；
或者，每一个Ra分别独立地选自氟、环戊基、环己基、氰基、＝O、甲基、三氟甲基或氘；
任选地，其中结构单元
选自
m选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；或者，其中m选自0、1、2、3或4；
或者，结构单元
选自
或者R与Cy相互连接，使R、Cy与L1一起形成
或者，结构单元
选自
任选地，其中结构单元
选自
或者，结构单元
选自
或者，结构单元
选自
或者，结构单元
选自
或者，上述结构单元
选自
或者，结构单元
选自
或者，结构单元
选自
或者，结构单元
选自
或者，结构单元
选自
其中，m选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
或者，其中m选自0、1、2、3或4
或者，上述结构单元
选自
或者，上述结构单元
选自
5.根据权利要求1-4任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R1分别独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C3-6环烷基NH-、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-6烷基C(O)-、C1-6烷基C(O)NH-、NH2C(O)-、C1-6烷基NHC(O)-、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基OC(O)-或C1-6烷基C(O)O-，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C3-6环烷基NH-、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-6烷基C(O)-、C1-6烷基C(O)NH-、NH2C(O)-、C1-6烷基NHC(O)-、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基OC(O)-或C1-6烷基C(O)O-任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基或氨基取代；
或者，每一个R1分别独立地选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C1-3烷基C(O)-、NH2C(O)-、C1-6烷基NHC(O)-或(C1-6烷基)2NC(O)-，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C1-3烷基C(O)-、C1-6烷基NHC(O)-或(C1-6烷基)2NC(O)-任选地被一个或多个卤素取代；
或者，每一个R1分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、CH3C(O)-或NH2C(O)-，所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选地被一个或多个氟取代；
或者，每一个R1分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、CH3CH2O-、CH3CH(CH3)O-、环丙基-O-、CF3O-、CH3C(O)-或NH2C(O)-；
任选地，其中n选自0、1、2或3；
或者，n选自0、1或2；
或者，n选自0或1；
或者，n选自1或2。
6.根据权利要求1-5任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自6-10元杂芳基、C3-6环烷基、苯基或3-6元杂环烷基，其中所述6-10元杂芳基、C3-6环烷基、苯基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个Rb取代；
或者，R4选自6元或10元杂芳基、环丙基、环丁基或环己基，其中所述6元或10元杂芳基、环丙基、环丁基或环己基任选地被一个或多个Rb取代；
或者，R4选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基、环丙基、环丁基或环己基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基、环丙基、环丁基或环己基任选地被一个或多个Rb取代；
任选地，其中Rb选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基、-C(O)NH-C1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-C(O)NH-、C3-6环烷基-C(O)NH-、RcSO2NH-、RdReNSO2-或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
或者，Rb选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基、-C(O)NH-C1-3烷基、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-OC(O)-C1-3烷基、C1-3烷基-C(O)NH-、C3-6环烷基C(O)NH-、RcSO2NH-、RdReNSO2-或被一个或多个氟取代C1-3烷基；
或者，Rb选自氟、氯、溴、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基-C(O)NH-、RcSO2NH-、RdReNSO2-或被1、2或3个氟取代C1-3烷基；
或者，Rb选自氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、环丙基-CONH-、环丙基-SO2NH-、苯基-SO2NH-或三氟甲基；
任选地，其中Rc、Rd或Re分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、或者Rd与Re相互连接形成3-6元杂环烷基，所述3-6元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
或者，Rc、Rd或Re分别独立地选自C1-8烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
或者，Rc、Rd或Re分别独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；
或者Rc、Rd或Re分别独立地选自C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或5-6元杂芳基；
或者，Rc、Rd或Re分别独立地选自环丙基或苯基；
任选地，其中结构单元
选自
7.根据权利要求1-6任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐选自式I’化合物、式I”化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
每一个R1分别独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基C(O)-、C1-8烷基NH-、(C1-8烷基)2N-、C3-10环烷基NH-、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C1-8烷基C(O)NH-、C1-8烷基NHC(O)-、(C1-8烷基)2NC(O)-、C1-8烷基OC(O)-、C1-8烷基C(O)O-、C3-10环烷基或C3-10环烷氧基，所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基C(O)-、C1-8烷基NH-、(C1-8烷基)2N-、C3-10环烷基NH-、3-10元杂环烷基、3-10元杂芳基、C1-8烷基C(O)NH-、C1-8烷基NHC(O)-、(C1-8烷基)2NC(O)-、C1-8烷基OC(O)-、C1-8烷基C(O)O-、C3-10环烷基或C3-10环烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R2、R3分别独立地选自氢、C1-8烷基、C3-10环烷基、苯基或卤素取代的C1-8烷基；
或者，R2、R3相互连接形成3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
Ra选自氘、氧代、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-8烷基或C1-8烷氧基，其中所述C1-8烷基或C1-8烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或氨基的基团取代；
或者，Ra选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-8烷基或C1-8烷氧基；
Cy、L、n、R4的定义如权利要求1所述；
任选地，其中每一个R1分别独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C3-6环烷基NH-、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-6烷基C(O)NH-、C1-6烷基NHC(O)-、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基OC(O)-、C1-6烷基C(O)O-、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C3-6环烷NH-、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-6烷基C(O)NH-、C1-6烷基NHC(O)-、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基OC(O)-、C1-6烷基C(O)O-、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
或者，每一个R1分别独立地选自氨基、氟、氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C(O)-、C1-3烷基NH-、(C1-3烷基)2N-、C3-6环烷基NH-、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-3烷基C(O)NH-、C1-3烷基NHC(O)-、(C1-3烷基)2NC(O)-、C1-3烷基OC(O)-、C1-3烷基C(O)O-或C3-6环烷氧基、被一个或多个氟取代的C1-3烷基或被一个或多个氟取代的C1-3烷氧基；
或者，每一个R1分别独立地选自氨基、氟、氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C(O)-、C1-3烷基NH-、(C1-3烷基)2N-、C3-6环烷基NH-、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、C1-3烷基C(O)NH-、C1-3烷基NHC(O)-、(C1-3烷基)2NC(O)-、C1-3烷基OC(O)-、C1-3烷基C(O)O-、C3-6环烷氧基、被1、2或3个氟取代的C1-3烷基或被1、2或3个氟取代的C1-3烷氧基；
或者，每一个R1分别独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基C(O)-、C3-10环烷基或C3-10环烷氧基，所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-6烷基C(O)-、C3-10环烷基或C3-10环烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
或者，每一个R1分别独立地选自氨基、卤素、氰基、羟基、氟、氯、溴、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、C3-6环烷基或C3-6环烷氧基任选的被一个或多个卤素取代；
或者，每一个R1分别独立地选自氟、氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基C(O)-、C3-6环烷氧基、被一个或多个氟取代的C1-3烷基或被一个或多个氟取代的C1-3烷氧基；
或者，每一个R1分别独立地选自氟、氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-CO-、C3-6环烷氧基、被1、2或3个氟取代的C1-3烷基或被1、2或3个氟取代的C1-3烷氧基；
或者，每一个R1分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、CH3C(O)-、CF3O-、CH3CH2O-、CH3CH(CH3)O-或环丙基-O-；
任选地，其中R2、R3分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或卤素取代的C1-6烷基，或者
R2、R3相互连接形成5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R2、R3分别独立地选自氢、C1-3烷基、C3-4环烷基或卤素取代的C1-3烷基，或者R2、R3相互连接形成5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R2、R3分别独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基或环丙基，或者R2、R3相互连接形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，所述吡咯烷基、哌啶基或吗啉基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R2、R3相互连接形成3-7元杂环烷基，所述3-7元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R2、R3相互连接形成3-6元杂环烷基，所述3-6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R2、R3相互连接形成4元、5元或6元杂环烷基，所述4元、5元或6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R2、R3相互连接形成4元、5元或6元杂环烷基，所述4元、5元或6元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中4元、5元或6元杂环烷基含有1个、2个或3个选自N、O或S杂原子；
或者，R2、R3相互连接形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，所述吡咯烷基、哌啶基或吗啉基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R2选自氢，且R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基，或者R2、R3相互连接形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，所述吡咯烷基、哌啶基或吗啉基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，R2选自氢，且R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、环丙基，或者R2、R3相互连接形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；
或者，R2、R3分别独立地选自氢；
或者，R2、R3相互连接形成3-7元杂环烷基；
或者，R2、R3相互连接形成3-6元杂环烷基；
或者，R2、R3相互连接形成4元、5元或6元杂环烷基；
任选地，其中Ra选自氘、氧代、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或氨基的基团取代；
或者，Ra选自氘、氧代、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或氨基的基团取代；
或者，Ra选自氘、氧代、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、羟基、氰基或氨基的基团取代；
或者，Ra选自氘、氧代、氟、氯、氰基、氨基或任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基；
或者，Ra选自氘、氧代、氟、-CF3、氰基或甲基；
或者，Ra选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-8烷基或C1-8烷氧基；
或者，Ra选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
或者，Ra选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
任选地，其中结构单元
选自
或者，上述结构单元
选自
或者，上述结构单元
选自
或者，上述结构单元
选自
或者，上述结构单元
选自
或者，上述结构单元
选自
或者，上述结构单元
选自
其中所述m选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
或者，上述结构单元
选自
或者，
任选地，其中结构单元
选自
或者，结构单元
选自
任选地，权利要求1所述的式I化合物或上述的式I’或式I”化合物或其药学上可接受的盐选自式I-1、I-2、II-1、II-2或II-3化合物或其药学上可接受的盐
或者，权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐选自IV-1、IV-2、V-1、V-2、VI-1或VI-2化合物或其药学上可接受的盐：
8.以下化合物或其药学上可接受的盐：
或者，以下化合物或其药学上可接受的盐：
9.药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗或预防TYK2相关各种疾病的药物中的用途，任选地，所述疾病选自炎性或自身免疫性疾病。
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