EA020652B1 - Производные дифенилпиразолопиридинов, их получение и применение в качестве модуляторов нуклеарного рецептора not - Google Patents
Производные дифенилпиразолопиридинов, их получение и применение в качестве модуляторов нуклеарного рецептора not Download PDFInfo
- Publication number
- EA020652B1 EA020652B1 EA201290520A EA201290520A EA020652B1 EA 020652 B1 EA020652 B1 EA 020652B1 EA 201290520 A EA201290520 A EA 201290520A EA 201290520 A EA201290520 A EA 201290520A EA 020652 B1 EA020652 B1 EA 020652B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pyridin
- pyrazolo
- fluorophenyl
- methylbenzamide
- alkyl
- Prior art date
Links
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 title claims abstract description 5
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 5
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- PIWSKNFAGSZLBM-UHFFFAOYSA-N 3,5-diphenyl-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NNC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C12 PIWSKNFAGSZLBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 39
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 130
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- STIIPCLEBBQJSB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(4-chlorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 STIIPCLEBBQJSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- KORDHIFXVOEGAA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 KORDHIFXVOEGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCQTZPXGTUXUQP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 LCQTZPXGTUXUQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- LWIPKTDMEODSDP-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phenyl]-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 LWIPKTDMEODSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- WPBHCIBNHTUMBB-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NN2C=CC(C=3C=C(C=CC=3)C(=O)N3CCOCC3)=CC2=C1 WPBHCIBNHTUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 5
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 101001109698 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 4 group A member 2 Proteins 0.000 abstract 2
- 102100022676 Nuclear receptor subfamily 4 group A member 2 Human genes 0.000 abstract 2
- 101000785650 Homo sapiens Zinc finger protein 268 Proteins 0.000 abstract 1
- 101001109694 Rattus norvegicus Nuclear receptor subfamily 4 group A member 2 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100026516 Zinc finger protein 268 Human genes 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 164
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 94
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 29
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 24
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHPJXWKQKAHNEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromopyridin-2-yl)-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CC1=CC(Br)=CC=N1 XHPJXWKQKAHNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CNWGTEGGSUKLRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromopyridin-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CC1=CC(Br)=CC=N1 CNWGTEGGSUKLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=N1 JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUTBPCSTSHLHRU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(4-chlorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NN2C=CC(Br)=CC2=C1 AUTBPCSTSHLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OEEAWHOZMQATMO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NN2C=CC(Br)=CC2=C1 OEEAWHOZMQATMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALTLCJHSJMGSLT-UHFFFAOYSA-N (3-methoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 ALTLCJHSJMGSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKLYSUNKFSLESC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromopyridin-2-yl)-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)CC1=CC(Br)=CC=N1 IKLYSUNKFSLESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFRIQWYFKHVDNK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC2=CC(C=3C=CC(F)=CC=3)=NN2C=C1 VFRIQWYFKHVDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NATGGSZFIVGKDL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-[3-(4-methylphenyl)-2h-azirin-2-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC1C1=CC(Br)=CC=N1 NATGGSZFIVGKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWLVHMWWCZSLJJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(4-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NN2C=CC(Br)=CC2=C1 ZWLVHMWWCZSLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- BIGUXWKHRGHFMJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxamide Chemical compound CC1(C(=O)N)CC(=CC=C1)C BIGUXWKHRGHFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKSNRFSHWHJKRT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NN2C=CC(C=3C=C(C=CC=3)C#N)=CC2=C1 HKSNRFSHWHJKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXDJGQHEVZWZEZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C2=CC3=CC(=NN3C=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 PXDJGQHEVZWZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJGKVCKGUBYULR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1C(O)=O BJGKVCKGUBYULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAHASHVBJQKQQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(C=C(C=C2)C2=C(C#N)C=CC=C2)=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN2C(C=C(C=C2)C2=C(C#N)C=CC=C2)=C1 PRAHASHVBJQKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 101001062535 Homo sapiens Follistatin-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001122162 Homo sapiens Overexpressed in colon carcinoma 1 protein Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 102100027063 Overexpressed in colon carcinoma 1 protein Human genes 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000003683 electrophilic halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RWBYCMPOFNRISR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chlorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RWBYCMPOFNRISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPRJGKLMUDRHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UMPRJGKLMUDRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QSSJZLPUHJDYKF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QSSJZLPUHJDYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVROHFXCFIJVCF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-bromopyridin-2-yl)-1-(4-chlorophenyl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=NO)CC1=CC(Br)=CC=N1 YVROHFXCFIJVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASXNUJRNJGUPH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-bromopyridin-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=NO)CC1=CC(Br)=CC=N1 IASXNUJRNJGUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Соединение формулы (I)в которой R представляет собой атом водорода или галогена или (С-С)алкил; X представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атомов водорода или галогена, (С-С)алкилов, галоген(С-С)алкилов, (С-С)алкоксигрупп, галоген(С-С)алкоксигрупп, циано-, гидроксигруппы или гидрокси(С-С)алкилов; Y представляет собой атом водорода, галогена или (С-С)алкил; Rпредставляет собой NRRили OR; Rи Rнезависимо друг от друга представляют собой атомы водорода, (С-С)алкилы, гидрокси(С-С)алкилы или оксо(С-С)алкилы или Rи Rс атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, необязательно замещенный (С-С)алкилом, гидрокси- или оксогруппой; Rпредставляет собой (С-С)алкил, гидрокси(С-С)алкил или оксо(С-С)алкил; в виде основания или кислотно-аддитивной соли. Применение в терапии при лечении или профилактике заболеваний, затрагивающих нуклеарные рецепторы Nurr-1, называемые также NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1 и HZF3.
Description
(57) Соединение формулы (I)
020652 ΒΙ в которой К представляет собой атом водорода или галогена или (0 -Сб)алкил; X представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атомов водорода или галогена, (С1-Сб)алкилов, галоген(С1-Сб)алкилов, (СгС,)алкоксигрупп. галогсн(С|-С,)алкоксигрупп. циано-, гидроксигруппы или гидрокси(С1-Сб)алкилов; Υ представляет собой атом водорода, галогена или (0-Сб)алкил; К1 представляет собой ΝΚ2Κ3 или ОК4; К2 и К3 независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, (0-Сб)алкилы, гидрокси(С1-Сб)алкилы или оксо(С1-С6)алкилы или К2 и К3 с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, необязательно замещенный (0Сб)алкилом, гидрокси- или оксогруппой; К4 представляет собой (0-Сб)алкил, гидрокси(С1-Сб)алкил или оксо(С1-Сб)алкил; в виде основания или кислотно-аддитивной соли. Применение в терапии при лечении или профилактике заболеваний, затрагивающих нуклеарные рецепторы Νιιγγ-Ι. называемые также ΝΚ4Α2, ΝΟΤ, ΤΙΝυΚ, ΚΝΚ-1 и ΗΖΡ3.
Изобретение относится к производным дифенилпиразолопиридинов, их получению и применению в терапии при лечении или профилактике заболеваний, затрагивающих нуклеарные рецепторы Ишт-1, называемые также ΝΚ4Ά2, ΝΟΤ, ΤΙΝυΚ, ΚΝΚ-1 и ΗΖΡ3.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где К представляет собой атом водорода или галогена или (С1-С6)алкил;
X представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атомов водорода или галогена, (С1-С6)алкилов, галоген(С1-С6)алкилов, (С1-С6)алкоксигрупп, галоген(С1-С6)алкоксигрупп, циано-, гидроксигруппы или гидрокси(С1-С6)алкилов;
Υ представляет собой атом водорода, галогена или (С1-С6)алкил;
К1 представляет собой ΝΚ2Κ3 или ОК4;
К2 и К3 независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, (Ц-СЦалкилы, гидрокси(С1С6)алкилы или оксо(С1-С6)алкил^1 или К2 и К3 с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, необязательно замещенный (С1 -С6)алкилом, гидрокси- или оксогруппой;
К4 представляет собой (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил или оксо(С1-С6)алкил; в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Таким образом, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Такие энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли составляют часть настоящего изобретения.
Соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, при этом соли других кислот, являющиеся полезными, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать также в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть настоящего изобретения.
В рамках настоящего изобретения принято, что группа (0,-0) означает группу, содержащую от х до ΐ атомов углерода; атом галогена означает атом фтора, хлора, брома или йода;
алкил означает линейную, разветвленную или циклическую насыщенную алифатическую группу, необязательно замещенную линейным, разветвленным или циклическим насыщенным алкилом. В качестве примеров можно упомянуть метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклопропил, циклопропилметил и т.д.;
алкоксигруппа означает -О-алкил, в котором алкил имеет определенные ранее значения; галогеналкил означает алкил, замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными атомами галогенов, в качестве примеров можно упомянуть СР3, СН2СР3, СНР2, СС13;
гидроксиалкил означает алкил, замещенный гидроксигруппой, в качестве примеров можно упомянуть СН2ОН, СН2СН2ОН и т.д.;
оксоалкил означает алкил, замещенный оксогруппой (С=О), в качестве примеров можно упомянуть СНзСО, СН2СОСН2 и т.д.;
галогеналкоксигруппа означает -О-алкил, в котором алкил имеет определенные ранее значения и замещен одним или несколькими одинаковыми или разными атомами галогенов, в качестве примеров можно упомянуть ОСР3, ОСНР2, ОСС13;
арил означает ароматический моно- или бицикл, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, в качестве примеров арилов можно упомянуть фенил и нафтил;
гетероцикл означает азотсодержащий насыщенный цикл, необязательно имеющий мостиковую структуру и содержащий от 5 до 9 атомов углерода, по меньшей мере один атом азота и необязательно от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, таких как атомы кислорода, азота или серы. Предпочтительно можно упомянуть пиперидил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил и т.д.
Среди соединений формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, первую группу соединений составляют соединения, в которых
К представляет собой атом водорода или хлора;
X представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атомов галогенов, (С1- 1 020652
С6)алкилов, галоген(С1-С6)алкилов, (С1-Сб)алкоксигрупп, галоген(С1-Сб)алкоксигрупп или цианогруппы;
Υ представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкил;
К1 представляет собой ОК4;
К4 представляет собой метил; в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
Среди соединений формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, вторую группу соединений составляют соединения, в которых
К представляет собой атом водорода или хлора;
X представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атома хлора или фтора, метила, трифторметила, метокси-, трифторметокси- или цианогруппы;
Υ представляет собой атом водорода, хлора, фтора или метил;
К1 представляет собой ОК4;
К4 представляет собой метил; в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
Среди соединений формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, третью группу соединений составляют соединения, в которых
К представляет собой атом водорода или хлора;
X представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атомов галогенов, (С1С6)алкилов, галоген(С1-С6)алкилов, (С1-С6)алкоксигрупп, галоген(С1-С6)алкоксигрупп или цианогруппы;
Υ представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкил;
К1 представляет собой ЫК2К3;
К2 и К3 независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, метильные, этильные, изопропильные, циклопропильные группы или К2 и К3 с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолинил или пирролидинил, необязательно замещенный гидроксигруппой;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
Среди соединений формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, четвертую группу соединений составляют соединения, в которых
К представляет собой атом водорода или хлора;
X представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атома хлора или фтора, метила, трифторметила, метокси-, трифторметокси- или цианогруппы;
Υ представляет собой атом водорода или хлора или метил;
К1 представляет собой ЫК2К3;
К2 и К3 независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, метильные, этильные, изопропильные, циклопропильные группы или К2 и К3 с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолинил или пирролидинил, необязательно замещенный гидроксигруппой;
в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
Комбинации из определенных ранее групп с первой по четвертую также составляют часть настоящего изобретения.
Среди соединений формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, предпочтительно можно упомянуть следующие соединения:
метил-3 - [2-(4-хлорфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] бензоат;
3-[2-(4-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензамид;
3-[2-(4-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-Х,Ы-диметилбензамид;
3-[2-(4-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-Ы-метилбензамид; метил-3 - [2-(4-фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] бензоат;
3-[2-(4-фторфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;
3-[2-(4-фторфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5 -ил] -Ν-изопропилбензамид; 3-[2-(4-фторфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5 -ил] -Ν,Ν-диметилбензамид; {3-[2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]фенил}морфолин-4-илметанон;
3- [2-(4-фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] -2,Ν-диметилбензамид;
2- хлор-5 - [2-(4 -фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;
4- хлор-3 - [2-(4 -фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;
3- [2-(4-фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] -4,Ν-диметилбензамид;
2- фтор-4-[2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-Х-метилбензамид;
Ν-циклопропилО - [2-(4-фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] бензамид;
{ 3-[2-(4-фторфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5-ил] фенил}пирролидин-1 -илметанон;
3- [2-(2,6-дифторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]метилбензамид;
3- [2-(2-фторфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;
^метил-3-[2-(4-трифторметилфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензамид;
4- [2-(4-фторфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;
2-[2-(4-фторфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;
{3- [2-(4-фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] фенил}-(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)метанон;
- 2 020652
3-[2-(2,4-дифторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-Ы-метилбензамид;
М-метил-3-[2-(4-трифторметоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензамид;
3-[2-(3,4-дифторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид; 3-[2-(3,5-дифторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;
3-[2-(3 -фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;
^метил-3 -(2-р-толилпиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил)бензамид;
3-[2-(4-метоксифенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;
3-[2-(3,4-диметилфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид; 3-[2-(4-цианофенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5-ил] -Ν-метилбензамид; 3-[2-(2,3-дифторфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5-ил] -Ν-метилбензамид;
^метил-3 -(2-о-толилпиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил)бензамид;
3-[3 -хлор-2-(4 -фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид.
Соответственно настоящему изобретению соединения общей формулы (I) можно получать способом, описанным на схеме 1.
Соответственно схеме 1 можно получать соединения общей формулы (1а), в которой К1 представляет собой ОК4; К4 представляет собой алкил АЬК; К представляет собой атом водорода; X и Υ имеют определенные ранее значения, реакцией сочетания, катализируемой металлом, таким как палладий, между соединением общей формулы (II), в которой К представляет собой атом водорода; X имеет определенные ранее значения, а На1 представляет собой атом галогена, и производным общей формулы (III), в которой Υ и АЬК имеют определенные ранее значения, а Ζ представляет собой производное бора.
Соответственно схеме 1 можно получать соединения общей формулы (ΙΒ), в которой К1 представляет собой ОК4; К представляет собой атом водорода; X и Υ имеют определенные ранее значения, а К4 представляет собой атом водорода, реакцией гидролиза соединений общей формулы (1а) основанием, таким как гидроксид натрия, в водно-спиртовой среде.
Соответственно схеме 1, путь А, можно получать соединения общей формулы (1с), в которой К1 представляет собой ИК2К3; К представляет собой атом водорода, а X, Υ, К2 и К3 имеют определенные ранее значения, реакцией сочетания, катализируемой металлом, таким как палладий, между соединением общей формулы (II), в которой К представляет собой атом водорода; X имеет определенные ранее значения, а На1 представляет собой атом галогена, и производным общей формулы (IV), в которой Υ, К2 и К3 имеют определенные ранее значения, а Ζ представляет собой производное бора.
Соответственно схеме 1, путь В, можно получать соединения общей формулы (1с), в которой К1 представляет собой ИК2К3; К представляет собой атом водорода, а X, Υ, К2 и К3 имеют определенные ранее значения, реакцией между соединением общей формулы (1а), в которой К1 представляет собой ОК4; К4 представляет собой алкил АЬК; К представляет собой атом водорода; X и Υ имеют определенные ранее значения, и амином общей формулы (V), в которой К2 и К3 имеют определенные ранее значения, в присутствии триметилалюминия в растворе или в комплексе с третичным амином, таким как ЬАВСО, по методике, описанной Ό. С1уии, Ό. Вегшег, 8. Аоой\\агй в ТеТгайейгои Ьейегз, 2008, 49, 5687- 3 020652
5688.
Соответственно схеме 1, путь С, можно получать соединения общей формулы (1с), в которой К1 представляет собой ΝΚ2Κ3; К представляет собой атом водорода, а X, Υ, К2 и К3 имеют определенные ранее значения, реакцией между соединением общей формулы (ΙΒ), в которой К1 представляет собой ОК4; К представляет собой атом водорода; X и Υ имеют определенные ранее значения, а К4 представляет собой атом водорода, и амином общей формулы (V), в которой К2 и К3 имеют определенные ранее значения, в присутствии активатора кислоты, такого как изобутилхлорформиат.
Соответственно схеме 1, путь Ό, можно получать соединения общей формулы (1с), в которой К1 представляет собой Ν^Ή3; К представляет собой атом водорода, а X, Υ, К2 и К3 имеют определенные ранее значения, реакцией сочетания, катализируемой металлом, таким как палладий, между соединением общей формулы (VI), в которой К представляет собой атом водорода; X имеет определенные ранее значения, а Ζ представляет собой производное бора, и производным общей формулы (VII), в которой Υ, К2 и К3 имеют определенные ранее значения, а На1 представляет собой атом галогена.
Также можно получать соединения общей формулы (1с), в которой К2 и К3 представляют собой атомы водорода, способом, описанным на схеме 2.
Соответственно схеме 2 соединения общей формулы (1с), в которой К1 представляет собой ΝΗ2; К представляет собой атом водорода, а X и Υ имеют определенные ранее значения, могут быть получены гидролизом нитрилов общей формулы (IX), например, посредством пероксида водорода в присутствии основания. Соединения общей формулы (IX) могут быть получены реакцией сочетания, катализируемой металлом, таким как палладий, между соединением общей формулы (II), в которой К представляет собой атом водорода; X имеет определенные ранее значения, а На1 представляет собой атом галогена, и производным общей формулы (VIII), в которой Υ имеет определенные ранее значения; ΟΝ представляет собой цианогруппу, а Ζ представляет собой производное бора.
Соответственно настоящему изобретению соединения общей формулы (I) можно получать способом, описанным на схеме 3.
Соответственно схеме 3 можно получать соединения общей формулы (Ш). в которой X, Υ и К1 имеют определенные ранее значения, а К представляет собой атом галогена На1, электрофильным галогенированием соединений 0а) или 0с), например хлорированием посредством агента, такого как Νхлорсукцинимид.
Соответственно настоящему изобретению соединения общих формул (II) и (VI) можно получать способом, описанным на схеме 4.
Соответственно схеме 4, путь А, соединения общей формулы (II), в которой X имеет определенные ранее значения; К представляет собой атом водорода, а На1 представляет собой атом галогена, могут
- 4 020652 быть получены действием О-(мезитиленсульфонил)гидроксиламина (М8Н) на соединение общей формулы (XIII), в которой X и На1 имеют определенные ранее значения, например, по методике, описанной Υ.
Ташига, Е-Н. Кш, Υ. М1к1, Н. НауакЫ, М. 1кеба в I. Не!. Сйеш., 1975, 12, 481.
Соответственно схеме 4, путь В, также можно получать соединения общей формулы (II), в которой X имеет определенные ранее значения; К представляет собой атом водорода, а На1 представляет собой атом галогена, превращением соединений общей формулы (XIII) в соединения общей формулы (XIV), в которой X и На1 имеют определенные ранее значения, действием ангидрида кислоты, такого как трифторуксусный ангидрид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, с последующей циклизацией в соединения общей формулы (II) в присутствии катализатора, такого как хлорид двухвалентного железа, например, по методике, описанной К.8. Оибтипбккои в Вюогд. Меб. Сйеш., 2005, 13, 5346.
Соединения (XIII) могут быть получены исходя из соединений (XII) действием гидроксиламина. Соединения (XII) могут быть получены исходя из пиколинов общей формулы (X) и сложных эфиров общей формулы (XI), в которой X имеет определенные ранее значения, а АЬК представляет собой алкил, в присутствии сильного основания, например, по методике, описанной К.8. Оибтипбккои в Вюогд. Меб. Сйеш., 2005, 13, 5346.
Наконец, соединения (VI), в которых Ζ представляет собой производное бора, можно получать соответственно схеме 3 реакцией сочетания, например, бис-(пинаколато)дибора с соединениями (II) при катализе металлом, таким как палладий, по методике, описанной Е.Р. О1Маиго, К. ^1и11о, 1. Огд. Сйеш., 2006, 71(10), 3959.
Указанные на схемах 1-4 исходные соединения и реагенты, способы получения которых не описаны, имеются в продаже, или описаны в литературе, или могут быть получены способами, описанными или известными специалистам в данной области техники.
Настоящее изобретение согласно другому из своих аспектов относится также к соединению формулы (νΐ-1). Данное соединение является полезным в качестве промежуточного соединения в синтезе соединений формулы (I).
В приведенных далее примерах описано получение некоторых соединений по настоящему изобретению. Данные примеры не являются ограничительными и приведены только для пояснения настоящего изобретения. Номера приведенных в примерах соединений соответствуют номерам в таблице, приведенной далее для пояснения химической структуры и физических свойств некоторых соединений по настоящему изобретению.
Пример 1. Метил-3-[2-(4-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензоат (соединение 1 в таблице).
1.1. 2-(4-Бромпиридин-2-ил)-1 -(4-хлорфенил)этанон.
В токе азота 5 г (29,07 ммоль) 4-бром-2-метилпиридина и 11,27 г (61,04 ммоль) этил-4-хлорбензоата помещают в колбу и растворяют в 50 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь охлаждают до 5°С и по каплям прибавляют 70 мл (70 ммоль) раствора гексаметилдисилазана лития (1 М раствор в тетрагидрофуране). После прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, охлаждают до 5°С и затем медленно прибавляют 100 мл воды. Далее смесь разбавляют 250 мл этилацетата и 100 мл воды. Органический слой отделяют, а из водного слоя осуществляют экстракцию этилацетатом два раза по 100 мл. Затем органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Далее к фильтрату прибавляют 15 г диоксида кремния и сгущают при пониженном давлении. Полученный порошок используют в качестве твердой насадки для хроматографирования на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (9/1). Получают 8,4 г (93%) соединения в виде порошка желтого цвета.
ЖХ-МС: М+Н=310.
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 4,6 (с, 2Н); 6,4 (с, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 7,5-7,6 (м, 6Н); 7,7 (с, 1Н); 7,9 (д, 2Н); 8,1 (д, 2Н); 8,3 (д, 1Н); 8,4 (д, 1Н); 15,0 (с, 1Н) (смесь кетон/енол: 40/60).
1.2. Оксим 2-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(4-хлорфенил)этанона.
В колбу вносят 8,4 г (27,05 ммоль) 2-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(4-хлорфенил)этанона в 150 мл этанола. Прибавляют 22 мл (272,56 ммоль) пиридина и 7,5 г (107,93 ммоль) моногидрохлорида гидроксиламина. Затем смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и далее реакционную смесь сгущают при пониженном давлении до получения плотного пастообразного вещества желтого цвета, которое растворяют в 400 мл этилацетата и 400 мл воды. Органический слой отделяют, а из водного слоя осуществляют экстракцию этилацетатом три раза по 200 мл. Затем органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат сгущают при пониженном давлении и получают 8,1 г (91,9%) соединения в виде порошка синего цвета.
ЖХ-МС: М+Н=325.
- 5 020652
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 4,3 (с, 2Н); 7,45 (м, 2Н); 7,50 (д, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,75 (м, 2Н); 8,35 (д, 1Н);
11,65 (с, 1Н).
1.3. 5 -Бром-2-(4-хлорфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин.
В колбу вносят 12,9 г (45,21 ммоль) этил-О-(2-мезитиленсульфонил)ацетогидроксамата в 30 мл 1,4диоксана. Смесь охлаждают до 0°С и прибавляют 13,5 мл (156,60 ммоль) хлорной кислоты (70%-й водный раствор). Затем прибавляют 10 мл 1,4-диоксана и далее смесь интенсивно перемешивают в течение 2 ч 30 мин при 0°С. Затем смесь выливают в 350 мл ледяной воды. Смесь оставляют стоять при 0°С в течение 10 мин и затем фильтрованием через пористый стеклянный фильтр отделяют образовавшееся твердое вещество белого цвета (не сушить досуха: вещество является потенциально взрывчатым в сухом состоянии). Полученное плотное пастообразное вещество белого цвета промывают 350 мл ледяной воды и далее обрабатывают 250 мл 1,2-дихлорэтана и 150 мл насыщенного раствора хлорида натрия, охлажденного до 5°С. Собранную органическую фракцию фильтруют через гидрофобный патрон. Полученный фильтрат по каплям прибавляют к охлажденному до 0°С раствору 8,1 г (24,88 ммоль) оксима 2-(4бромпиридин-2-ил)-1-(4-хлорфенил)этанона (соединение, полученное на стадии 1.2) в 150 мл 1,2дихлорэтана.
После прибавления смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Затем к смеси последовательно прибавляют 250 мл дихлорметана, 200 мл воды и 100 мл 1н. водного раствора ΝαΟΗ. Смесь перемешивают и оставляют расслаиваться. Органический слой отделяют, а из водного слоя осуществляют экстракцию дихлорметаном 2 раза по 200 мл. Затем органические фракции объединяют, фильтруют через гидрофобный патрон (колонка для экстракции жидкость/жидкость, 70 мл, Каб1еу8®) и далее смешивают с 15 г диоксида кремния. Затем фильтрат сгущают при пониженном давлении и получают порошок коричневого цвета, который используют в качестве твердой насадки для хроматографирования на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и дихлорметана (1/1). Получают 5,8 г (75%) соединения в виде пушистого вещества слегка желтого цвета.
ЖХ-МС: М+Н=307.
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 7,0 (д, 1Н); 7,1 (с, 1Н); 7,6 (д, 2Н); 8,0 (с, 1Н); 8,1 (д, 2Н); 8,7 (д, 1Н).
1.4. Метил-3 - [2-(4-хлорфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] бензоат.
В колбу вносят 0,235 г (0,76 ммоль) 5-бром-2-(4-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиридина, полученного на стадии 1.3, 0,165 г (0,92 ммоль) 3-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты, 0,750 г (2,30 ммоль) карбоната цезия и 0,065 г (0,08 ммоль) [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладийдихлорида(11) в присутствии 5 мл смеси ТГФ-вода (9/1). Затем смесь выдерживают при 70°С в течение 1 ч 30 мин и далее смесь снова доводят до комнатной температуры и разбавляют 30 мл дихлорметана и 30 мл воды. Двухфазную смесь фильтруют через гидрофобный патрон (колонка для экстракции жидкость/жидкость, 70 мл, Каб1еу8®), затем фильтрат сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (8/2). Получают 0,200 г (72%) требуемого соединения в виде порошка бежевого цвета.
Температура плавления (°С): 180-182.
ЖХ-МС: М+Н=363.
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 3,95 (с, 3Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,60 (д, 2Н); 7,70 (т, 1Н); 8,00-8,20 (м, 5Н); 8,35 (с, 1Н); 8,85 (д, 1Н).
Пример 2. 3-[2-(4-Хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензамид (соединение 2 в таблице).
2.1. 3- [2-(4-Хлорфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] бензонитрил.
0,850 г (2,76 ммоль) 5-бром-2-(4-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиридина, полученного по методике стадии 1.3, вносят в колбу, содержащую 0,490 г (3,33 ммоль) 3-цианофенилбороновой кислоты, 2,70 г (8,29 ммоль) карбоната цезия и 0,225 г (0,26 ммоль) [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладийдихлорида(11) в присутствии 20 мл смеси ТГФ-вода (9/1). Затем смесь выдерживают при 75°С в течение 3 ч, прибавляют 0,245 г (1,66 ммоль) 3-цианофенилбороновой кислоты, 1,35 г (4,14 ммоль) карбоната цезия и 0,115 г (0,14 ммоль) [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладийдихлорида(11) и далее смесь перемешивают при 75°С в течение 1 ч 30 мин. Затем смесь разбавляют 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Далее органический слой отделяют, а из водного слоя осуществляют экстракцию этилацетатом два раза по 100 мл. Затем органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Далее фильтрат сгущают при пониженном давлении, затем полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране и сгущают при пониженном давлении после прибавления 10 г диоксида кремния. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (8/2). Получают 0,185 г (20,2%) требуемого соединения в виде порошка белого цвета.
ЖХ-МС: М+Н=330.
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 7,19 (с, 1Н); 7,37 (дд, 1Н); 7,56 (м, 2Н); 7,74 (т, 1Н); 7,90 (м, 1Н); 8,06 (м, 2Н); 8,15-8,24 (м, 2Н); 8,35 (м, 1Н); 8,82 (д, 1Н).
2.2. 3- [2-(4-Хлорфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] бензамид.
0,150 г (0,45 ммоль) [2-(4-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензонитрила, полученного на стадии 2.1, вносят в колбу, содержащую 5 мл безводного диметилсульфоксида. Затем смесь охлаждают
- 6 020652 до 10оС и прибавляют 0,100 мл (1,17 ммоль) раствора пероксида водорода (35%-й водный раствор) и 0,035 г (0,25 ммоль) карбоната калия. Смесь снова медленно доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают до 5°С и прибавляют 0,500 мл (5,85 ммоль) пероксида водорода и 0,250 г (1,78 ммоль) карбоната калия. Далее смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре и разбавляют 50 мл воды. Смесь фильтруют через пористый стеклянный фильтр и отделяют порошок, который хроматографируют (внося твердое вещество) на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (9/1). Получают 0,090 г (56,8%) требуемого соединения в виде порошка белого цвета.
Температура плавления (°С): 283-285.
ЖХ-МС: М+Н=348.
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 7,17 (с, 1Н); 7,36 (дд, 1Н); 7,47 (с, 1Н); 7,56 (м, 2Н); 7,61 (т, 1Н); 7,94 (м, 1Н); 8,00 (м, 1Н); 8,07 (м, 2Н); 8,11 (м, 1Н); 8,15 (с, 1Н); 8,32 (м, 1Н); 8,82 (д, 1Н).
Пример 3. 3-[2-(4-Хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-М,М-диметилбензамид (соединение 3 в таблице).
В токе азота в колбу помещают 0,900 мл (1,80 ммоль) раствора диметиламина (2 М раствор в тетрагидрофуране) и 8 мл толуола. Затем смесь охлаждают до 0°С и далее по каплям прибавляют 0,900 мл (1,80 ммоль) раствора триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). После прибавления смесь перемешивают при 0°С в течение 25 мин и прибавляют 0,200 г (0,55 ммоль) метил-3-[2-(4-хлорфенил)пиразоло[1,5а]пиридин-5-ил]бензоата, полученного на стадии 2.1. Затем смесь выдерживают при 90°С в течение 3 ч и охлаждают до 0°С. Далее смесь гидролизуют прибавлением по каплям 10 мл 1н. раствора соляной кислоты. После прибавления смесь снова доводят до комнатной температуры и затем разбавляют 60 мл дихлорметана и 60 мл воды. Значение рН водного слоя доводят до 11 посредством 1н. раствора гидроксида натрия и затем полученную двухфазную смесь фильтруют через пористый стеклянный фильтр со слоем целита. Полученный фильтрат пропускают через гидрофобный патрон (колонка для экстракции жидкость/жидкость, 70 мл, Каб1еу8®). Фильтрат собирают и сгущают при пониженном давлении после прибавления 1,2 г диоксида кремния. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (3/7).
Получают 0,121 г (58,4%) требуемого соединения в виде порошка белого цвета.
Температура плавления (°С): 175-177.
ЖХ-МС: М+Н=376.
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 3,02 (д, 6Н); 7,15 (с, 1Н); 7,35 (дд, 1Н); 7,46 (м, 1Н); 7,50-7,67 (м, ЗН); 7,85 (м, 1Н); 7,91 (м, 1Н); 8,00-8,15 (м, ЗН); 8,80 (д, 1Н).
Пример 4. З-[2-(4-Хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-Ы-метилбензамид (соединение 4 в таблице).
Синтез осуществляют согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 0,200 г (0,55 ммоль) метил-З-[2-(4-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензоата, полученного на стадии 3.1, 0,900 мл (1,80 ммоль) раствора метиламина (2 М раствор в тетрагидрофуране) и 0,900 мл (1,80 ммоль) раствора триметилалюминия (2 М раствор в толуоле) в 8 мл толуола. После хроматографирования на силикагеле при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (1/1) получают 0,151 г (75,6%) требуемого соединения в виде порошка белого цвета.
Температура плавления (°С): 234-236.
ЖХ-МС: М+Н=362.
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,85 (д, ЗН); 7,18 (с, 1Н); 7,35 (м, 1Н); 7,51-7,68 (м, ЗН); 7,90 (м, 1Н); 8,00 (м, 1Н); 8,02-8,12 (м, ЗН); 8,28 (м, 1Н); 8,62 (м, 1Н); 8,82 (д, 1Н).
Пример 5. Метил-З-[2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензоат (соединение 5 в таблице).
5.1. 2-(4-Бромпиридин-2-ил)-1-(4-фторфенил)этанон.
В токе азота 5,0 г (29,07 ммоль) 4-бром-2-пиколина и 10,2 г (60,95 ммоль) этил-4-фторбензоата помещают в колбу и растворяют в 50 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь охлаждают до 0°С и по каплям прибавляют 70 мл (70 ммоль) раствора гексаметилдисилазана лития (1 М раствор в тетрагидрофуране). После прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, охлаждают до 5°С и затем медленно прибавляют 100 мл воды. Далее смесь разбавляют 250 мл этилацетата и 100 мл воды. Органический слой отделяют, а из водного слоя осуществляют экстракцию этилацетатом два раза по 100 мл. Затем органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Далее к фильтрату прибавляют 15 г диоксида кремния, перемешивают и затем сгущают при пониженном давлении. Полученный порошок используют в качестве твердой насадки для хроматографирования на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (9/1). Получают 7,5 г (88%) соединения в виде порошка желтого цвета.
ЖХ-МС: М+Н=294 (соотношение кетон/енол: 43/57).
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 4,56 (с, 2Н); 6,34 (с, 1Н); 7,23-7,40 (м, 5Н); 7,53 (д, 1Н); 7,56 (м, 1Н); 7,70 (д, 1Н); 7,81-7,92 (м, 2Н); 8,04-8,16 (м, 2Н); 8,29 (д, 1Н); 8,37 (д, 1Н); 15,0 (с, 1Н).
- 7 020652
5.2. Оксим 2-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(4-фторфенил)этанона.
7,5 г (24,26 ммоль) 2-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(4-фторфенил)этанона помещают в колбу, содержащую 100 мл абсолютного этанола. Прибавляют 20 мл (247,78 ммоль) пиридина и 7,08 г (101,88 ммоль) моногидрохлорида гидроксиламина и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем этанол выпаривают в вакууме и полученный остаток обрабатывают 250 мл воды и 250 мл этилацетата. Органический слой отделяют, а из водного слоя осуществляют экстракцию этилацетатом 5 раз по 150 мл. Затем органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Получают 7,82 г соединения.
ЖХ-МС: М+Н=309.
Ή ЯМР (ДМСО-а6, δ, м.д.): 4,26 (с, 2Н); 7,19 (т, 2Н); 7,50 (м, 2Н); 7,75 (м, 2Н); 8,33 (д, 1Н); 11,50 (с, 1Н) (получение оксима (Е)).
5.3. 5 -Бром-2-(4-фторофенил)пиразоло [1,5-а] пиридин.
7,82 г (25,50 ммоль) оксима 2-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(4-фторфенил)этанона помещают в колбу и растворяют в 400 мл 1,2-дихлорэтана. Раствор О-(мезитиленсульфонил)гидроксиламина (0,27 М раствор в 1,2-дихлорэтане (соединение, полученное по методике, описанной на стадии 1.3)) по каплям прибавляют к смеси, охлажденной до 0°С. После прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч 30 мин. Затем смесь разбавляют 200 мл воды и 200 мл 1н. раствора гидроксида натрия. Двухфазную смесь перемешивают и оставляют расслаиваться. Органический слой отделяют, а из водного слоя осуществляют экстракцию дихлорметаном 4 раза по 200 мл. Затем органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Далее к фильтрату прибавляют 15 г диоксида кремния и затем сгущают при пониженном давлении. Полученный порошок используют в качестве твердой насадки для хроматографирования на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и дихлорметана (1/1). Получают 5,06 г (68 %) соединения в виде пушистого порошка белого цвета.
ЖХ-МС: М+Н=291.
Ή ЯМР (ДМСО-а6, δ, м.д.): от 7,00 до 7,10 (м, 2Н); 7,45 (м, 2Н); 8,05 (м, 3Н); 8,70 (д, 1Н).
5.4. Метил-3 - [2-(4-фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] бензоат.
В токе азота вносят 0,400 г (1,37 ммоль) 5-бром-2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридина, полученного на стадии 5.3, 0,300 г (1,67 ммоль) 3-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты, 1,330 г (4,08 ммоль) карбоната цезия в 5 мл смеси тетрагидрофурана и воды, 9/1. Прибавляют 0,11 г (0,13 ммоль) [1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладийдихлорида(11) и смесь нагревают при 70°С в течение 4 ч. Затем смесь снова доводят до комнатной температуры и далее разбавляют 40 мл дихлорметана и 40 мл воды. Затем смесь фильтруют через гидрофобный патрон (колонка для экстракции жидкость/жидкость, 70 мл, Каа1еу8®), органический слой отделяют и сгущают при пониженном давлении после прибавления 2 г диоксида кремния. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (9/1). Получают 0,340 г (71%) требуемого соединения в виде порошка белого цвета.
Температура плавления (°С): 162-164.
ЖХ-МС: М+Н=347.
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 3,95 (с, 3Н); 7,15 (с, 1Н); 7,30-7,38 (м, 3Н); 7,70 (т, 1Н); 8,00-8,15 (м, 5Н); 8,35 (м, 1Н); 8,80 (д, 1Н).
Пример 6. 3-[2-(4-Фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-П-метилбензамид (соединение 6 в таблице).
Синтез осуществляют согласно методике, описанной в примере 3, исходя из 0,200 г (0,58 ммоль) метил-3-[2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензоата, полученного на стадии 7.4, 1,00 мл (2,00 ммоль) раствора метиламина (2 М раствор в тетрагидрофуране) и 1,00 мл (2,00 ммоль) раствора триметилалюминия (2 М раствор в толуоле) в 8 мл толуола. После хроматографирования на силикагеле при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (1/1) получают 0,235 г (67,7%) требуемого соединения в виде порошка белого цвета.
Температура плавления (°С): 214-216.
ЖХ-МС: М+Н=346.
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,85 (д, 3Н); 7,15 (с, 1Н); 7,26-7,46 (м, 3Н); 7,62 (м, 1Н); 7,90 (м, 1Н); 8,00 (м, 1Н); 8,05-8,21 (м, 3Н); 8,29 (м, 1Н); 8,60 (м, 1Н); 8,82 (д, 1Н).
Пример 7. 3-[2-(4-Фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-2,Ы-диметилбензамид (соединение 10 в таблице).
7.1. 2-(4-Фторфенил)-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин (соединение νΐ-1).
1,00 г (3,43 ммоль) 5-бром-2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридина, полученного аналогично стадии 7.3, помещают в присутствии 1,05 г (4,13 ммоль) бис-(пинаколато)дибора, 1,00 г (10,19 ммоль) ацетата калия и 0,280 г (0,34 ммоль) [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладийдихлорида(11) в 14 мл диоксана.
Полученную смесь нагревают микроволновым излучением при 140°С в течение 20 мин и разбавляют 100 мл дихлорметана и 100 мл воды. Затем двухфазную смесь фильтруют через гидрофобный патрон
- 8 020652 (колонка для экстракции жидкость/жидкость, 70 мл, Ра41сух®). Органический слой отделяют и сгущают при пониженном давлении после прибавления 4 г диоксида кремния. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (9/1).
Получают 0,992 г (85,4%) требуемого соединения в виде порошка розоватого цвета.
ЖХ-МС: М+Н=338 (разложение в колонке до бороновой кислоты М+Н=257).
1Н ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 1,35 (с, 12Н); 7,00 (м, 1Н); 7,19 (с, 1Н); 7,34 (т, 2Н); 8,05 (м, ЗН); 8,69 (д,
1Н).
7.2. 3-Бром-2,Х-диметилбензамид.
0,500 г (2,33 ммоль) 3-бром-2-метилбензойной кислоты помещают в колбу в присутствии 1,51 мл (10,83 ммоль) триэтиламина, 0,408 г (3,02 ммоль) моногидрата Ν-гидроксибензотриазола, 0,579 г (3,02 ммоль) моногидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 5 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем прибавляют 1,51 мл (3,02 ммоль) раствора метиламина (2 М раствор в тетрагидрофуране). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем прибавляют 0,5 мл (1 ммоль) раствора метиламина и перемешивают в течение ночи. Затем смесь сгущают при пониженном давлении и далее к смеси прибавляют 5 мл дихлорметана и 0,390 мл (2,99 ммоль) изобутилхлорформиата. Смесь снова перемешивают в течение ночи и разбавляют 7 мл дихлорметана и 7 мл воды. Затем смесь фильтруют через гидрофобный патрон (колонка для экстракции жидкость/жидкость, 70 мл, Кай1еу8®). Органический слой отделяют и сгущают при пониженном давлении.
Получают 0,298 г (56,2%) требуемого соединения в виде порошка белого цвета.
ЖХ-МС: М+Н=228.
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,31 (с, 3Н); 2,80 (д, 3Н); 7,05-7,35 (м, 2Н); 7,68 (м, 1Н); 8,32 (уш.с, 1Н).
7.3. 3- [2-(4-Фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] -4^-диметилбензамид.
Вносят 0,150 г (0,44 ммоль) 2-(4-фторфенил)-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)пиразоло[1,5-а]пиридина, полученного на стадии 7.1, 0,144 г (0,63 ммоль) 3-бром-2^диметилбензамида, полученного на стадии 10.2, 0,434 г (1,33 ммоль) карбоната цезия и 0,036 г (0,044 ммоль) [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладийдихлорида(11) в 5 мл смеси тетрагидрофурана и воды, 9/1. Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Далее смесь разбавляют 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Затем двухфазную смесь фильтруют через гидрофобный патрон (колонка для экстракции жидкость/жидкость, 70 мл, Кай1еу8®). Органический слой отделяют и сгущают при пониженном давлении после прибавления 1,5 г диоксида кремния. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (1/1).
Получают 0,103 г (65%) требуемого соединения в виде порошка белого цвета.
Температура плавления (°С): 240-242.
ЖХ-МС: М+Н=360.
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,37 (с, 3Н); 2,80 (д, 3Н); 6,86 (д, 1Н); 7,10 (с, 1Н); 7,33-7,44 (м, 5Н); 7,63 (с, 1Н); 8,10 (м, 2Н); 8,28 (с, 1Н); 8,76 (д, 1Н).
Пример 8. ^Циклопропил-3-[2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензамид (соединение 15 в таблице).
0,0382 г (0,67 ммоль) циклопропиламина разбавляют 10 мл безводного тетрагидрофурана. Затем медленно прибавляют 0,0859 г (0,33 ммоль) ΌΛΒΛΤ (двойной аддукт триметилалюминия и 1,4диазабицикло[2.2.2]октана) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Далее прибавляют 0,145 г (0,42 ммоль) метил-3-[2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензоата, полученного по методике 5.4, и реакционную смесь нагревают в микроволновой печи в 2 приема по 30 мин при 130°С. Затем смесь гидролизуют при 5°С посредством 5 мл воды и 5 мл 1н. водного раствора соляной кислоты. После гидролиза смесь разбавляют 50 мл воды и 50 мл дихлорметана и затем фильтруют через гидрофобный патрон (колонка для экстракции жидкость/жидкость 70 мл, КаЛеух®). Органический слой отделяют и сгущают при пониженном давлении после прибавления 1,5 г диоксида кремния. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (6/4).
Получают 0,112 г (72,3%) требуемого соединения в виде порошка белого цвета.
Температура плавления (°С): 179-181.
ЖХ-МС: М+Н=372.
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): от 0,60 до 0,80 (м, 4Н); 3,92 (м, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,30-7,39 (м, 3Н); 7,61 (т, 1Н); 7,88 (д, 1Н); 7,98 (д, 1Н); 8,10 (м, 3Н); 8,22 (с, 1Н); 8,57 (м, 1Н); 8,81 (д, 1Н).
Пример 9. {3-[2-(4-Фторфенил)пиразоло [1,5-а]пиридин-5 -ил] фенил}-(3 -гидроксипирролидин-1 ил)метанон (соединение 22 в таблице).
0,100 г (0,30 ммоль) 3-[2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензойной кислоты, полученной аналогично примеру 8, помещают в колбу в присутствии 0,170 мл (1,20 ммоль) триэтиламина и 20 мл дихлорметана. Затем прибавляют 0,051 мкл (0,39 ммоль) изобутилхлорформиата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси прибавляют 0,0341 г (0,39 ммоль) 3гидроксипирролидина и продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 2 ч. Далее
- 9 020652 смесь разбавляют 50 мл воды и 50 мл дихлорметана. Затем двухфазную смесь фильтруют через гидрофобный патрон (колонка для экстракции жидкость/жидкость, 70 мл, Каб1еу8®). Органический слой отделяют и сгущают при пониженном давлении после прибавления 1 г диоксида кремния. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (6/4).
Получают 0,063 г (50%) требуемого соединения в виде воскоподобного вещества бледно-желтого цвета.
Температура плавления (°С): 173-175.
ЖХ-МС: М+Н=402.
1Н ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): от 1,65 до 2,05 (м, 2Н); 3,40-3,70 (м, 4Н); 4,32 (д, 1Н); 5,00 (д, 1Н); 7,11 (с, 1Н); 7,32 (м, 3Н); 7,60 (м, 2Н); 7,93 (д, 2Н); 8,08 (м, 3Н); 8,77 (д, 1Н).
Пример 10. Ы-Метил-3-(2-р-толилпиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензамид (соединение 28 в таблице).
10.1. 2-(4-Бромпиридин-2-ил)-1-р-толилэтанон.
В токе азота 1 г (5,81 ммоль) 4-бром-2-метилпиридина и 1,75 г (11,60 ммоль) метил-4метилбензоата помещают в колбу и растворяют в 30 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь охлаждают до 5°С и по каплям прибавляют 14 мл (14 ммоль) раствора гексаметилдисилазана лития (1 М раствор в тетрагидрофуране). После прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч 30 мин, далее охлаждают до 5°С и медленно прибавляют 20 мл воды. Затем смесь разбавляют 200 мл этилацетата и 200 мл воды. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Далее к фильтрату прибавляют 5 г диоксида кремния и сгущают при пониженном давлении. Полученный порошок используют в качестве твердой насадки для хроматографирования на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (95/5), и получают 1,03 г (61%) соединения в виде порошка желтого цвета.
ЖХ-МС: М+Н=290.
10.2. 4-Бром-2-(3-р-толил-2Н-азирин-2-ил)пиридин.
1,03 г 2-(4-бромпиридин-2-ил)-1-р-толилэтанона, полученного на стадии 13.1, вносят в колбу, содержащую 0,99 г (14,2 ммоль) моногидрохлорида гидроксиламина, 3 мл (37 ммоль) пиридина и 100 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем сгущают при пониженном давлении. Далее полученный остаток обрабатывают 200 мл этилацетата и 200 мл воды. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и затем сгущают при пониженном давлении. 1,10 г полученного соединения растворяют в колбе, содержащей 0,660 мл (4,74 ммоль) триэтиламина и 30 мл дихлорметана. Далее реакционную смесь охлаждают до 5°С и затем по каплям прибавляют 0,200 мл (1,42 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и гидролизуют 100 мл воды. Затем смесь перемешивают в течение 10 мин и фильтруют через гидрофобный патрон (колонка для экстракции жидкость/жидкость, 70 мл, Каб1еу8®). Далее к фильтрату прибавляют 1,2 г диоксида кремния и сгущают при пониженном давлении. Полученный порошок используют в качестве твердой насадки для хроматографирования на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (95/5). Получают 0,746 г (77%) требуемого соединения в виде порошка белого цвета.
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,42 (д, 3Н); 3,45 (с, 1Н); 7,42-7,58 (м, 4Н); 7,78 (м, 2Н); 8,30 (д, 1Н).
10.3. 5 -Бром-2-р-толилпиразоло [1,5-а] пиридин.
0,746 г 4-бром-2-(3-р-толил-2Н-азирин-2-ил)пиридина, полученного на стадии 13.2, растворяют в присутствии 6,6 мг (0,052 ммоль) хлорида железа(11) в 30 мл 1,2-диметоксиэтана. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Далее прибавляют 10 мг (0,078 ммоль) хлорида железа(11) и перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь разбавляют 50 мл этилацетата и 50 мл воды. Далее органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Затем к фильтрату прибавляют 2 г диоксида кремния и сгущают при пониженном давлении. Полученный порошок используют в качестве твердой насадки для хроматографирования на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (85/15). Получают 0,534 г (71%) требуемого соединения в виде порошка желтого цвета.
ЖХ-МС: М+Н=287.
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,48 (м, 3Н); 7,00 (м, 2Н); 7,32 (м, 2Н); 7,88 (м, 2Н); 8,00 (м, 1Н); 8,68 (д,
1Н).
10.4. Ы-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензамид.
2,50 г (11,68 ммоль) 3-бром-Ы-метилбензамида, 3,56 г (14,01 ммоль) бис-(пинаколато)дибора, 3,43 г (35,04 ммоль) ацетата калия и 0,953 г (1,17 ммоль) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладийдихлорида(11) вносят в 20 мл диоксана и нагревают микроволновым излучением при 130°С в течение 45 мин. Затем смесь разбавляют 150 мл этилацетата и 100 мл воды. Органический слой отделяют, а из водного слоя осуществляют экстракцию этилацетатом два раза по 100 мл. Далее органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия и затем сгущают при пониженном давлении после прибавления 10 г диоксида кремния. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (8/2).
- 10 020652
Получают 1,39 г требуемого соединения в виде порошка розоватого цвета (присутствие пинакола).
1Н ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 1,30 (с, 12Н); 2,78 (д, 3Н); 7,48 (т, 1Н); 7,80 (м, 1Н); 7,95 (м, 1Н); 8,12 (м, 1Н); 8,50 (м, 1Н).
10.5. ^Метил-3 -(2 -р-толилпиразоло [1,5-а] пиридин-6-ил)бензамид.
Вносят 0,150 г (0,52 ммоль) 5-бром-2-р-толилпиразоло[1,5-а]пиридина, полученного на стадии 13.3, 0,136 г (0,52 ммоль) ^метил-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензамида, полученного на стадии 13.4, 0,510 г (1,57 ммоль) карбоната цезия и 0,043 г (0,05 ммоль) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладийдихлорида(П) в 5 мл смеси тетрагидрофурана и воды, 9/1. Смесь перемешивают при 65°С в течение 4 ч. Далее смесь разбавляют 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Затем двухфазную смесь фильтруют через гидрофобный патрон (колонка для экстракции жидкость/жидкость, 70 мл, Кай1еук®). Органический слой отделяют и сгущают при пониженном давлении после прибавления 1,5 г диоксида кремния. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (1/1).
Получают 0,138 г (77,7%) требуемого соединения в виде порошка бежевого цвета.
Температура плавления (°С): 204-206.
ЖХ-МС: М+Н=342.
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,38 (с, 3Н); 2,85 (д, 3Н); 7,10 (с, 1Н); 7,31 (м, 3Н); 7,62 (т, 1Н); 7,90 (м, 3Н); 7,98 (д, 1Н); 8,08 (с, 1Н); 8,29 (с, 1Н); 8,61 (д, 1Н); 8,81 (д, 1Н).
Пример 11. 3-[3-Хлор-2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-^метилбензамид (пример 34 в таблице).
0,100 г (0,29 ммоль) 3-[2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-^метилбензамида, полученного по методике 6, помещают в колбу в присутствии 3 мл дихлорметана. Прибавляют 0,060 г (0,45 ммоль) Ν-хлорсукцинимида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее реакционную смесь разбавляют 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Затем двухфазную смесь фильтруют через гидрофобный патрон (колонка для экстракции жидкость/жидкость, 70 мл, Кай1еук®). Органический слой отделяют и сгущают при пониженном давлении после прибавления 1,2 г диоксида кремния. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (6/4).
Получают 0,0592 г (53,8%) требуемого соединения в виде порошка белого цвета.
Температура плавления (°С): 221-223.
ЖХ-МС: М+Н=380.
Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,88 (д, 3Н); 7,42 (м, 2Н); 7,47 (дд, 1Н); 7,64 (т, 1Н); 7,93 (м, 1Н); 8,01 (м, 1Н); 8,05 (м, 1Н); 8,10 (м, 2Н); 8,31 (м, 1Н); 8,63 (м, 1Н); 8,88 (д, 1Н).
Приведенные далее таблицы даны для пояснения химической структуры общей формулы (I) (табл. 1) и физико-химических характеристик (табл. 2) некоторых примеров соединений по настоящему изобретению.
В этих таблицах:
в столбце Тпл приведены температуры плавления соединений в °С;
Ме и Εί означают метильные и этильные группы соответственно; знак * указывает на один или несколько связывающих атомов.
- 11 020652
Таблица 1
| Νβ | ΚΙ | Положение группировки (С=О)К1 | X | Υ | κ |
| I | ОМе | 3 | 4-С1 | Η | Η |
| 2 | ΝΗ3 | 3 | 4-С1 | Η | Η |
| 3 | Ν(ΜΟ2 | 3 | 4-С1 | Η | Η |
| 4 | ΝΗΜβ | 3 | 4-С1 | Η | Η |
| 5 | ОМе | 3 | 4-Ρ | Η | Η |
| 6 | ΝΗΜβ | 3 | 4-Ρ | Η | Η |
| 7 | ΗΝ* | 3 | 4-Ρ | Η | Η |
| 8 | Ν(Μβ)2 | 3 | 4-Ρ | Η | Η |
| 9 | Ο | 3 | 4-Ρ | Η | Η |
| 10 | ΝΗΜβ | 3 | 4-Ρ | 2-Ме | Η |
| 11 | ΝΗΜβ | 3 | 4-Ρ | 4-С1 | Η |
| 12 | ΝΗΜβ | 3 | 4-Ρ | 6-С1 | Η |
| 13 | ΝΗΜβ | 3 | 4-Ρ | ό-Ме | Η |
| 14 | ΝΗΜβ | 4 | 4-Ρ | 3-Ρ | Η |
| 15 | [>—НМ’ | 3 | 4-Ρ | Η | Η |
| 16 | α· | 3 | 4-Ρ | Η | Η |
| 17 | ΝΗΜβ | 3 | 2,6-ώΡ | Η | Η |
- 12 020652
| 18 | ΝΗΜε | 3 | 2-Ρ | Η | Η |
| 19 | ΝΗΜε | 3 | 4-СР, | Η | Η |
| 20 | ΝΗΜε | 4 | 4-Ρ | Η | Η |
| 21 | ΝΗΜε | 2 | 4-Ρ | Η | Η |
| 22 | ОН 6 '—Ν' | 3 | 4-Ρ | Η | Η |
| 23 | ΝΗΜε | 3 | 2,4-άϊΡ | Η | Η |
| 24 | ΝΗΜε | 3 | 4-ОСР, | Η | Η |
| 25 | ΝΗΜε | 3 | 3,4-ύϊΡ | Η | Η |
| 26 | ΝΗΜε | 3 | 3,5-όϊΡ | Η | Η |
| 27 | ΝΗΜε | 3 | 3-Ρ | Η | Η |
| 28 | ΝΗΜε | 3 | 4-Με | Η | Η |
| 29 | ΝΗΜε | 3 | 4-ΟΜε | Η | Η |
| 30 | ΝΗΜε | 3 | 3,4-όίΜε | Η | Η |
| 31 | ΝΗΜε | 3 | 4-ΟΝ | Η | Η |
| 32 | ΝΗΜε | 3 | 2,3-ώΡ | Η | Η |
| 33 | ΝΗΜε | 3 | 2-Με | Η | Η |
| 34 | ΝΗΜε | 3 | 4-Ρ | Η | С1 |
Таблица 2
- 13 020652
| 4 | 234-236 | ΧΗ ЯМР (ДМСО) (с, ΙΗ) ; 7,35 ЗН); 7,90 (Μ, 3,12 (μ, 3Η) ; 8,82 (д, ΙΗ) . | δ (м.д.): (м, 1Н); 1Н); 8,00 8,28 (м, М+Н=362 | 2,85 (д, ЗН); 7,18 от 7,51 до 7,68 (ы, (м, 1Н) ; от 8,02 до | |||
| 1Н) ; | 8, 62 | (м, | 1Н) | ||||
| Φ ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.): | 3, 95 | (с, | ЗН) ; | 7,15 | ||
| 5 | 162-164 | (с, ΙΗ) ; от 7 | ,30 до 7,38 (м, | ЗН) ; | 7, 70 | (т, | |
| ΙΗ); от δ,00 до 6,15 (м | 5Н) ; | 8, 35 (м, | 1Н) ; | ||||
| 8,80 (д, ΙΗ) . | М+Н=347 | ||||||
| Ш ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.) : | 2, 85 | (д. | ЗН) ; | 7,15 | ||
| (с, 1Н) ; от 7 | ,26 до 7,46 (м. | ЗН) ; | 7,62 | (м. | |||
| 6 | 214-216 | 1Н) ; 7,90 (м, | 1Н); 8,00 | (м, 1Н) ; от 8,05 до | |||
| 8,21 (м, ЗН) ; | 8,29 (м, | 1Н>; | 8,60 | (м, | 1Н); | ||
| 8,82 (д, 1Н) . | М+Н=346 | ||||||
| Н ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.): | 1,23 | (д, | 6Н) ; | 4,18 | ||
| (М, 1Н); 7,14 | (с, 1Н); | 7, 34 | (м, | ЗН) ; | 7,62 | ||
| 7 | 210-212 | (т, 1Н); 7,90 | (Д, 1Н) ; | 7, 99 | (д. | 1Н) ; | 8,07 |
| (м, ЗН) ; 8,24 | (с, 1Н) ; | 8,47 | (д, | 1Н) ; | 8,80 | ||
| (д, 1Н). М+Н=374. | |||||||
| Ή ЯМР (ДМСО) | δ (м.д. ) : | 3, 03 | (д, | 6Н) ; | 7,12 | ||
| δ | 131-133 | (с, 1Н) ; от 7 | ,30 до 7,39 (м. | ЗН) ; | 7,47 | (д, | |
| 1Н) ; 7,57 (т, | 1Н) ; 7,82 (с, | 1Н) ; | 7,90 | (д, | |||
| 1Н); 8,07 (м, | ЗН); 8,78 | (д, 1Н). м+н-зоэ. | |||||
| ХН ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.): | от 3, | 3 8 до | 3,80 | (М, | ||
| 8Н); 7,13 (с, | 1Н) ; 7,30 до | 7,39 | (м, | ЗН) ; | |||
| 9 | 152-154 | 7,47 (д, 1Н); | 7,62 (т, | 1Η) ; | 7,85 | (с, | 1Н) ; |
| 7,95 (д, 1Н) ; | 8,08 (м, | ЗН) ; | 8,80 | (Л, | 1Н) . | ||
| М+Н=402. | |||||||
| 1Н ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.): | 2, 37 | (с, | ЗН) ; | 2,80 | ||
| (д, ЗН) ; 6,86 (д, 1Н) | 7,10 (с. | 1Н) | ; от | ||||
| 10 | 240-242 | 7,33 до 7,44 | (Μ, 5Н); | 7, 63 | (с, | 1Н) ; | 8,10 |
| (м, 2Н) ; 8,28 (с, 1Н) ; 8 | ,76 | (д. | 1Н) . | ||||
| М+Н=360. |
- 14 020652
| 11 | 243-245 | ‘И ЯМР (ДМСО) 5 (м.д,): 2,83 (д, ЗН); 7,12 (с, 1Н) ; от 7,27 до 7,35 (м, ЗН) ; 7,62 (д, 1Н); 7,90 (м, 2Н); от 8,04 до 8,16 (м, ЗН) ; 8,46 (с, 1Н); 8,80 (д, 1Н). М+Н=380. |
| 12 | 188-190 | Ή ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,83 (д, ЗН) ; 7,05 (д, 1Н) ; 7,18 (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н) ; 7,74 (Д, 1Н) ; 7,83 (с, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 8,01 (с, 1Н) ; 8,10 (м, 2Н); 8,61 (с, 1Н) ; 8,82 (д, 1Н). М+Н=380. |
| 13 | 185-187 | гН ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,49 (с, ЗН) ; 2,83 <д, ЗН) ; 6,97 (д, 1Н) ; 7,10 (с, 1Н) ; 7,35 (м, 2Н) ; 7,46 (д, 1Н) ; 7,70 (с, 1Н) ; 7,83 (м, 2Н) ; 8,08 (м, 2Н) ; 8,47 (с, 1Н) ; 8,77 (Д, 1Н). М+Н=360. |
| 14 | 227-229 | ХН ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,83 (д, ЗН); 7,14 (с, 1Н) ; от 7,30 до 7,39 (м, ЗН); от 7,74 до 7,85 (м, ЗН) ; 8,08 (м, 2Н) ; 8,18 (с, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 8,80 (д, 1Н). М+Н=364. |
| 15 | 179-181 | К ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): от 0,60 до 0,80 (м, 4Н); 3,92 (м, 1Н); 7,15 (с, 1Н); от 7,30 до 7,39 (м, ЗН); 7,61 (т, 1Н) ; 7,88 (д, 1Н) ; 7,98 (д, 1Н> ; 8,10 (м, ЗН) ; 8,22 (с, 1Н) ; 8,57 (ω, 1Н); 8,81 (д, 1Н). М+Н=372. |
| 16 | 164-166 | ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): от 1,80 до 2,00 (м, 4Н); от 3,43 до 3,56 (ω, 4Н); 7,12 (с, 1Н); 7,30 до 7,39 (м, ЗН) ; от 7,55 до 7,63 (м, 2Н) ; 7,95 (м, 2Н) ; 8,07 (м, ЗН) ; 8,75 (д, 1Н). М+Н=386. |
| 17 | 207-209 | :Н ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,85 (д, ЗН); 7,00 (с, 1Н); от 7,25 до 7,35 (м, 2Н); 7,41 (д, 1Н); от 7,54 до 7,68 (м, 2Н); 7,93 (д, 1Н); 8,00 (д, 1Н) ; 8,17 (с, 1Н) ; 8,28 (с, 1Н) ; 8,60 (м, 1Н); 8,92 (д, 1Н). М+Н=364. |
- 15 020652
| ΧΗ ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.): 2,85 | (д. | ЗН) ; | 7,10 | ||
| (с, 1Н) ; от 7 | 32 до 7,43 (м, | ЗН) ; | 7,48 | (м, | ||
| 18 | 195-197 | 1Н) ; 7,65 (т, | 1Н); 7,91 (д, | 1Н) ; | 7,99 | (Д, |
| 1Н) ; 8,18 (м, | 2Н) ; 8,28 (о, | 1Н) ; | 8, 60 | (м. | ||
| 1Н)! 8,87 (д, | 1Н). М+Н=346. | |||||
| ХН ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.): 2,82 | (Дл | ЗН) ; | 7,30 | ||
| (с, 1Н); 7,39 | (д, 1Н) ; 7,64 (т, | 1Н) | ; от | |||
| 19 | 220-222 | 7,84 до 7,95 | (м, ЗН) ; 8,00 | (д, | 1Н) ; | 8,13 |
| (с, 1Н); 8,27 | (м, ЗН); 8,60 | (м, | 1Н) ; | 8,85 | ||
| (д, 1Н) . М+11-396. | ||||||
| 'Н ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.): 2,65 | (д, | ЗН) ; | 6,86 | ||
| (д, 1Н); 7,14 | (с, 1Н) ; 7,34 (м, | 2Н) | ; от | |||
| 20 | 264-266 | 7,48 до 7,59 | (м, 4Н) ; 7,66 | (С, | 1Н) ; | 8,09 |
| (м, 2Н); 8,23 (д, 1Н) ; 8 | ,72 | (Д, | 1Н) . | |||
| М+Н=346. | ||||||
| 71 ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.): 2, 84 | (Д, | ЗН) ; | 7,14 | ||
| 208-210 | (с, 1Н); 7,34 | (м, ЗН); 7,95 | (м, | 4Н) ; | 8,09 | |
| 21 | ||||||
| (м, ЗН); 8,55 (д, 1Н) ; 8 | , 80 | (д, | 1Н) , | |||
| М+Н=346. | ||||||
| :Н ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.): от 1, | 65 до 2,05 | (м, | |||
| 2Н); от 3,40 до 3,70 (м, 4Н) ; | 4,32 (д, | 1Н) ; | ||||
| 22 | 173-175 | 5,00 (д, 1Н) ; | 7,11 (с, 1Н); | 7, 32 | (м, | ЗН) ; |
| 7,60 (м, 2Н); | 7,93 (д, 2Н); | 8, 08 | (м, | ЗН) ; | ||
| 8,77 (д, 1Н). | М+Н=402. | |||||
| Й1 ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.): 2,87 | (д, | ЗН) ; | 7,07 | ||
| (с, 1Н); 7,25 | (τ, 1Н) ; от 7, | 38 до | 7,48 | (м, | ||
| 23 | 210-212 | 2Н); 7,63 (т, | 1Н); 7,91 (д, | 1Н) ; | 7,98 | (Д, |
| 1Н) ; 8,13 (м, | 2Н); 8,28 (с, | 1Н) ; | 8,60 | (м, | ||
| 1Н); 8,87 (д, | 1Н). М+Н=364. | |||||
| ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.): 2,85 | (д, | ЗН) ; | 7,21 | ||
| (с, 1Н); 7,36 | (д, 1Н); 7,50 | (Д, | 2Н); | 7, 62 | ||
| 24 | 212-214 | (τ, 1Н); 7,90 | (д, 1Н); 8,00 | (Д, | 1Н) ; | 8,12 |
| (с, 1Н); 8,18 | (д, 2Н); 8,27 | (с, | 1Н) ; | 8,60 | ||
| (д, 1Н); 8,83 | (д, 1Н). МР=211 | °С. М+Н=412. |
- 16 020652
| Η | ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.) | : 2, 87 | (д, | ЗН) | 7,21 | |||
| (с, | 1Н); 7,39 | (Д, 1Н), | ог 7, | 54 дс | 7, | 68 | (м, | ||
| 25 | 209-211 | 2Η) | ; 7,90 (д, | 2Н) ; 8,0 | 0 (д, 1Н) ; от 8 | ,с | 4 ДО | ||
| 8,1 | 3 (м, 2Н) ; | 8,27 (с | , 1Н) ; | 8, 60 | (д | Г | 1Н) ; | ||
| 8,£ | 3 (Д, 1Н> . | М+Н=364. | |||||||
| ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.) | : 2,85 | (Я/ | ЗН) | ; | 7, 30 | |||
| (м, | 2Н) ; 7,39 | (Я, 1Н) | ! 7,63 | (т, | 1Н) | г | 7,78 | ||
| 26 | 230-232 | (м, | 2Н); 7,92 | (Д, 1Н) | ; 8,01 | (д, | 1Н) | 8, 13 | |
| (с, | 1Н); 8,27 | (с, 1Н, | ; 8, 61 | (Д, | 1Н) | 8, 84 | |||
| (Д/ | 1Н). м+н=з | 64. | |||||||
| 'ή | ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.) | : 2, 85 | (д, | ЗН) | 7,26 | |||
| (м, | 2Н); 7,37 | (Д, 1Н), | от 7, | 53 дс | 7, | 64 | (м, | ||
| 27 | 204-206 | 2Н) | ; 7,82 (д, | 1Н); 7, | 90 (я, | 2Н) ; | 8, | 00 | (Д, |
| 1Н) | ; 8,и (с, | 1Н); 8, | 27 (с, | 1Н) ; | 8, | 61 | (Д, | ||
| 1Н) | ; 8,85 (д, | 1Н). М+Н | =346. | ||||||
| % | ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.) | : 2, 38 | (с. | ЗН) | / | 2,85 | ||
| (д, | ЗН); 7,10 | (с, 1Н) | ; 7,31 | (м, | ЗН) | 7, 62 | |||
| 28 | 204-206 | (г, | 1Н) ; 7,90 | (м, ЗН) | ; 7,98 | (д, | 1Н) | г | 8, 08 |
| (С, | 1Н); 8,29 | (с, 1Н) | ; 8,61 | (д, | 1Н) | 8, 81 | |||
| (д, | 1Н). м+н=з | 42. | |||||||
| % | ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.) | : 2, 85 | (Дл | ЗН) | / | 3, 82 | ||
| (с, | ЗН); 7,06 | (я, ЗН) | ; 7,31 | (я, | 1Н) | 7, 64 | |||
| 29 | 211-213 | (Ί, | 1Н); 7,90 | (я, 1Н) | ,· 7,98 | (м, | ЗН) | 8,07 | |
| (с. | 1Н); 8,27 | (с, 1Н) | ; 8,61 | (Я/ | 1Н) | ; | 8,80 | ||
| (д, | 1Н). м+н=з | 58. | |||||||
| :н | ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.) | : 2,28 | (с, | ЗН) | ; | 2, 32 | ||
| (с, | ЗН); 2,86 | (Д, ЗН) | ,· 7,10 | (с, | 1Н) | 7,28 | |||
| 30 | 187-189 | (д, | 1Н); 7,31 | (Я, 1Н) | ; 7,64 | (Т, | 1Н) | / | 7, 75 |
| (д, | 1Н); 7,81 | (с, 1Н) | ; 7,90 | (д, | 1Н) | < | 7,99 | ||
| (д, | 1Н); 8,07 | (С, 1Н) | ; 8,26 | (с, | 1Н) | 8, 62 | |||
| (д, | 1Н); 8,80 | (Д, 1Н) . | М+Н=35 | 6. | |||||
| ΣΗ | ЯМР (ДМСО) | δ (м.д.) | : 2, 87 | (д, | ЗН) | / | 7, 32 | ||
| 31 | 252-254 | (с, | 1Н); 7,43 | (д, 1Н) | ; 7,63 | (т, | 1Н) | 7,92 | |
| (Дг | 1Н); 8,00 | (М, ЗН) | ; 8,15 | (с, | 1Н) | '· | 8,27 |
- 17 020652
| (м, ЗН) ; 8,62 (д, 1Н) ; 8,87 (д, 1Н) . М+Н=353. | ||
| 32 | 214-216 | % ЯМР (ДМСО) б (м.д.): 2,85 (д, ЗН) ; 7,13 (с, 1Н) ; от 7,32 до 7,43 (м, 2Н) ; 7,50 (м, 1Н) ; 7,63 (т, 1Н) ; 7,90 (д, 1Н) ; 7,97 (м, 2Н) ; 8,17 (с, 1Н) ; 8,27 (с, 1Н) ; 8,60 (д, 1Н>; 8,88 (д, 1Н). М+Н=364. |
| 33 | 129-131 | ХН ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,55 (с, ЗН) ; 2,85 (д, ЗН); 6,93 (с, 1Н); 7,35 (м, 4Н) ; 7,63 (т, 1Н) ; 7,72 (м, 1Н) ; 7,90 (д, 1Н) ; 8,00 (д, 1Н); 8,10 (с, 1Н) ; 8,27 (с, 1Н) ; 8,61 (д, 1Н); 8,83 (д, 1Н). М+Н=342. |
| 34 | 221-223 | 'н ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,88 (д, ЗН) ; 7,42 (Ы, 2Н); 7,47 (дд, 1Н) ; 7,64 (т, 1Н) ; 7,93 (м, 1Н) ; 8,01 (м, 1Н) ; 8,05 (м, 1Н); 8,10 (м, 2Н) ; 8,31 (м, 1Н); 8,63 (м, 1Н) ; 8,88 (д, 1Н). М+Н=380 |
Соединения по настоящему изобретению были объектами фармакологических испытаний, позволивших определить их модулирующее действие в отношении рецепторов ΝΟΤ.
Оценка активности ш νίίτο на клетках Ν2Α.
Активность соединений по настоящему изобретению оценивали на линии клеток (Ν2Α), эндогенно экспрессирующих рецептор мыши Νιιιτ-1 и стабильно трансфицированных респонсивным элементом, связывающим ΝΟΤ (ΝΒΡΕ), присоединенный к гену-репортеру люциферазы. Испытания осуществляли соответственно описанной далее методике.
Клеточная линия №ито-2А происходит из коммерческого стандартного препарата (АТСС). Клон №ито-2А был получен из спонтанной опухоли, происходящей из штамма мыши А а1Ъшо, полученного КЛ К1еВе и соавт. Затем данную линию №ито-2А стабильно трансфицировали 8ИВРЕ-люциферазой. Клетки Ν2Α-8ΝΒΡΕ культивировали до конфлюэнтности в культуральных флаконах площадью 75 см2, содержавших среду ИМЕМ, дополненную 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 4,5 г/л глюкозы и 0,4 мг/мл генетицина. После культивирования в течение недели клетки обрабатывали 0,25%-м трипсином в течение 30 с, затем снова суспендировали в ИМЕМ без красного фенолового, содержавшем 4,5 г/л глюкозы, 10% делипидированной сыворотки Нус1оие, и помещали в 96-луночные планшеты белого цвета с прозрачным дном. Клетки вносили из расчета 60000 единиц на лунку в объеме 75 мкл за 24 ч до прибавления соединений. Соединения вносили в объеме 25 мкл и инкубировали дополнительно в течение 24
ч. В день измерения в каждую лунку прибавляли одинаковый объем (100 мкл) среды §1еабу1Ве, затем выжидали в течение 30 мин до достижения полного лизиса клеток и получения максимального сигнала. Затем после запечатывания адгезивной пленкой в планшетах осуществляли измерения с использованием микропланшетного люминометра. Из испытуемых соединений готовили исходные растворы с концентрацией 10-2 М и затем разбавляли 100%-м ДМСО. Растворы испытуемых соединений с каждой концентрацией предварительно разбавляли культуральной средой перед инкубацией с клетками, что давало, таким образом, конечную концентрацию ДМСО 0,625%.
Лучшие соединения обладают СЕ50 в интервале от 0,1 нМ до 10 мкМ.
Например, соединения № 2, 4, 10, 14, 16 и 26 показали СЕ50 45, 2, 6,6, 125, 326 и 1,3 нМ соответственно.
Таким образом, следует, что соединения по настоящему изобретению обладают модулирующим действием в отношении рецепторов ΝΟΤ.
Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для получения лекарственных средств с целью применения их в терапии при лечении или профилактике заболеваний, затрагивающих рецепторы ΝΟΤ.
Таким образом, согласно другому из своих аспектов настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим соединение формулы (I) или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
Такие лекарственные средства находят применение в терапии, в частности, при лечении и профилактике нейродегенеративных заболеваний, таких как, например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, таупатии (например, прогрессирующий супрануклеарный паралич, лобно-височная деменция, кортикобазальная дегенерация, болезнь Пика); повреждения головного мозга, такие как ишемия, черепно- 18 020652 мозговые травмы и эпилепсия; психические заболевания, такие как шизофрения, депрессия, лекарственная зависимость, синдром дефицита внимания и гиперактивности; воспалительные заболевания центральной нервной системы, такие как рассеянный склероз, энцефалит, миелит, энцефаломиелит и другие воспалительные заболевания, такие как сосудистые патологии, атеросклероз, воспаление суставов, артроз, ревматоидный артрит; остеоартрит, болезнь Крона, язвенный колит; аллергические воспалительные заболевания, такие как астма, аутоиммунные заболевания, такие как диабет I типа, волчанка, склеродермии, синдром Гийена-Барре, болезнь Аддисона и другие иммуноопосредованные заболевания; остеопороз; раковые заболевания.
Такие соединения могут быть использованы также при лечении, связанном с пересадками и/или трансплантациями клеток-штаммов.
Согласно другому из своих аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала соединение по настоящему изобретению. Такие фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или одной фармацевтически приемлемой соли этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Эксципиенты выбирают из традиционных эксципиентов, известных специалистам в данной области техники, в соответствии с требуемыми фармацевтической формой и способом введения.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению, предназначенных для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, интратрахеального, интраназального, чрескожного или ректального введения, указанное выше действующее начало формулы (I) или его соль может вводиться в стандартной лекарственной форме в смеси с традиционными фармацевтическими эксципиентами животному и человеку для профилактики или лечения указанных выше нарушений или заболеваний.
Соответствующие стандартные лекарственные формы включают в себя формы для перорального введения, такие как таблетки, капсулы с мягкой или твердой желатиновой оболочкой, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, формы для сублингвального, трансбуккального, интратрахеального, интраокулярного, интраназального и ингаляционного введения, формы для топического, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для топического применения соединения по настоящему изобретению можно использовать в кремах, гелях, мазях или лосьонах.
В качестве примера стандартная лекарственная форма соединения по настоящему изобретению в форме таблетки может содержать следующие компоненты:
соединение по настоящему изобретению 50,0 мг;
манит 223,75 мг;
кроскармеллоза натрия 6,0 мг;
кукурузный крахмал 15,0 мг;
гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг;
стеарат магния 3,0 мг.
Могут иметь место особые случаи, в которых дозы устанавливают увеличенными или уменьшенными; такие дозы также охватывает данное изобретение. По принятой практике соответствующие дозы для каждого пациента определяет врач в зависимости от способа введения, массы тела и реакции пациента.
Настоящее изобретение в одном из своих аспектов относится также к способу лечения указанных выше патологий, включающему в себя введение пациенту эффективной дозы соединения по настоящему изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей.
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединения формулы (I) где К представляет собой атом водорода или галогена или (С1-С6)алкил;X представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атомов водорода или галогена, (С1-С6)алкилов, галоген(С1-С6)алкилов, (С1-С6)алкоксигрупп, галоген(С1-С6)алкоксигрупп, циано-, гидроксигруппы или гидрокси(С1-С6)алкилов;Υ представляет собой атом водорода, галогена или (С1-С6)алкил;- 19 020652К1 представляет собой ΝΚ2Κ3 или ОК4;К2 и К3 независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, (С1-С6)алкилы, гидрокси(С1С6)алкилы или оксо(С1-С6)алкилы или К2 и К3 с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, необязательно замещенный (С1-С6)алкилом, гидрокси- или оксогруппой;К4 представляет собой (С4-С6)алкил, гидрокси(С4-С6)алкил или оксо(С1-С6)алкил; в виде основания или кислотно-аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой, указанный гетероцикл представляет собой насыщенный цикл, содержащий от 5 до 9 атомов углерода и по меньшей мере один атом азота.
- 2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, чтоК представляет собой атом водорода или хлора;X представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атомов галогенов, (С1С6)алкилов, галоген(С1-С6)алкилов, (С1-С6)алкоксигрупп, галоген(С1-С6)алкоксигрупп или цианогруппы;Υ представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкил;К1 представляет собой ОК4;К4 представляет собой метил;в виде основания или кислотно-аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
- 3. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, чтоК представляет собой атом водорода или хлора;X представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атома хлора или фтора, метила, трифторметила, метокси-, трифторметокси- или цианогруппы;Υ представляет собой атом водорода, хлора, фтора или метил;К1 представляет собой ОК4;К4 представляет собой метил;в виде основания или кислотно-аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
- 4. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, чтоК представляет собой атом водорода или хлора;X представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атомов галогенов, (С4С6)алкилов, галоген(С1-С6)алкилов, (С4-С6)алкоксигрупп, галоген(С1-С6)алкоксигрупп или цианогруппы;Υ представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкил;К1 представляет собой КК2К3;К2 и К3 независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, метильные, этильные, изопропильные, циклопропильные группы или К2 и К3 с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолинил или пирролидинил, необязательно замещенный гидроксигруппой;в виде основания или кислотно-аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
- 5. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, чтоК представляет собой атом водорода или хлора;X представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атома хлора или фтора, метила, трифторметила, метокси-, трифторметокси- или цианогруппы;Υ представляет собой атом водорода или хлора или метил;К1 представляет собой КК2К3;К2 и К3 независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, метильные, этильные, изопропильные, циклопропильные группы или К2 и К3 с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолинил или пирролидинил, необязательно замещенный гидроксигруппой;в виде основания или кислотно-аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
- 6. Соединение, выбранное из следующего:метил-3 - [2-(4-хлорфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] бензоат;3-[2-(4-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензамид;3-[2-(4-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-Ы^-диметилбензамид;3-[2-(4-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-Ы-метилбензамид; метил-3 - [2-(4-фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] бензоат;3-[2-(4-фторфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;3-[2-(4-фторфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5 -ил] -Ν-изопропилбензамид; 3-[2-(4-фторфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5 -ил] -Ν,Ν-диметилбензамид;{ 3-[2-(4-фторфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5-ил] фенил}морфолин-4-илметанон;3- [2-(4-фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] -2,Ν-диметилбензамид;2- хлор-5 - [2-(4 -фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;4- хлор-3 - [2-(4 -фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;3- [2-(4-фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] -4,Ν-диметилбензамид;2- фтор-4-[2-(4-фторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-Ы-метилбензамид;^циклопропил-3 - [2-(4-фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] бензамид;{ 3-[2-(4-фторфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5-ил] фенил}пирролидин-1 -илметанон;3- [2-(2,6-дифторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]метилбензамид;- 20 0206523- [2-(2-фторфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;Ν-метилО - [2-(4-трифторметилфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] бензамид;4- [2-(4-фторфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;2- [2-(4-фторфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;{ 3-[2-(4-фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] фенил}-(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)метанон;3- [2-(2,4-дифторфенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-М-метилбензамид;^метил-3-[2-(4-трифторметоксифенил)пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензамид;3-[2-(3,4-дифторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;3-[2-(3,5-дифторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;3-[2-(3 -фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;Ν-метилО -(2-р-толилпиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил)бензамид;3-[2-(4-метоксифенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;3-[2-(3,4-диметилфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид;3-[2-(4-цианофенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5-ил] -Ν-метилбензамид;3-[2-(2,3-дифторфенил)пиразоло [ 1,5-а]пиридин-5-ил] -Ν-метилбензамид;Ν-метилО -(2-о-толилпиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил)бензамид;3-[3 -хлор-2-(4 -фторфенил)пиразоло [1,5-а] пиридин-5 -ил] -Ν-метилбензамид.
- 7. Лекарственное средство, обладающее модулирующим действием в отношении нуклеарных рецепторов ΝΟΤ, отличающееся тем, что содержит соединение формулы (I) по любому из пп. 1-6 или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
- 8. Фармацевтическая композиция, обладающая модулирующим действием в отношении рецепторов ΝΟΤ, отличающаяся тем, что содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
- 9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний.
- 10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики травм головного мозга и эпилепсии.
- 11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики психических заболеваний.
- 12. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики воспалительных заболеваний.
- 13. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики остеопороза и раковых заболеваний.
- 14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, таупатий и рассеянного склероза.
- 15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики шизофрении, депрессии, лекарственной зависимости, синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
- 16. Промежуточное соединение формулы (ΧΊ-1)
- 17. Применение соединения по п.16 для получения соединений общей формулы (I) по п.1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0958651A FR2953520B1 (fr) | 2009-12-04 | 2009-12-04 | Derives de diphenyl-pyrazolopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR2010/052605 WO2011067544A1 (fr) | 2009-12-04 | 2010-12-03 | Derives de diphenyl - pyrazolopyrdines, leur preparation et leur application en tant que modulateurs du recepteur nucleaire not |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201290520A1 EA201290520A1 (ru) | 2013-01-30 |
| EA020652B1 true EA020652B1 (ru) | 2014-12-30 |
Family
ID=42111360
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201290520A EA020652B1 (ru) | 2009-12-04 | 2010-12-03 | Производные дифенилпиразолопиридинов, их получение и применение в качестве модуляторов нуклеарного рецептора not |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8680096B2 (ru) |
| EP (1) | EP2507238B1 (ru) |
| JP (1) | JP5738310B2 (ru) |
| KR (1) | KR101696959B1 (ru) |
| CN (1) | CN102762559B (ru) |
| AR (1) | AR079250A1 (ru) |
| AU (1) | AU2010326429B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012013511A2 (ru) |
| CA (1) | CA2782704C (ru) |
| CL (1) | CL2012001461A1 (ru) |
| CO (1) | CO6551713A2 (ru) |
| EA (1) | EA020652B1 (ru) |
| FR (1) | FR2953520B1 (ru) |
| HK (1) | HK1169984A1 (ru) |
| IL (1) | IL220060A (ru) |
| JO (1) | JO3098B1 (ru) |
| MA (1) | MA33893B1 (ru) |
| MX (1) | MX2012006421A (ru) |
| MY (1) | MY157676A (ru) |
| NZ (1) | NZ600368A (ru) |
| SG (1) | SG181138A1 (ru) |
| TW (1) | TWI481606B (ru) |
| UY (1) | UY33079A (ru) |
| WO (1) | WO2011067544A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2950344B1 (fr) * | 2009-09-18 | 2011-11-25 | Sanofi Aventis | Derives de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur aplication en therapeutique. |
| FR2950345B1 (fr) * | 2009-09-18 | 2011-09-23 | Sanofi Aventis | Derives acetyleniques de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| BR112019010880A2 (pt) | 2016-11-28 | 2019-10-01 | Praxis Prec Medicines Inc | compostos e seus métodos de uso |
| US20210188839A1 (en) * | 2016-11-28 | 2021-06-24 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
| US11261188B2 (en) | 2016-11-28 | 2022-03-01 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel |
| WO2018104214A1 (de) * | 2016-12-08 | 2018-06-14 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von 5-(1-phenyl-1h-pyrazol-4-yl)-nicotinamid-derivaten und ähnlicher verbindungen ohne isolierung oder aufreinigung der phenylhydrazin-zwischenstufe |
| US11492345B2 (en) | 2017-02-13 | 2022-11-08 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
| WO2018187480A1 (en) | 2017-04-04 | 2018-10-11 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
| US11278535B2 (en) | 2017-08-15 | 2022-03-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
| CN112423760A (zh) | 2018-05-30 | 2021-02-26 | 普拉克西斯精密药物股份有限公司 | 离子通道调节剂 |
| US11773099B2 (en) | 2019-05-28 | 2023-10-03 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
| US11505554B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-11-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Substituted pyridines as ion channel modulators |
| US11279700B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-03-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Ion channel modulators |
| US11767325B2 (en) | 2019-11-26 | 2023-09-26 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators |
| CN111138325B (zh) * | 2019-12-20 | 2021-11-30 | 台州学院 | 一种(Z)-β-磺酰基烯胺类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001139575A (ja) * | 1999-11-15 | 2001-05-22 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規ピラゾロピリジン誘導体 |
| FR2906250B1 (fr) * | 2006-09-22 | 2008-10-31 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PL2121687T3 (pl) * | 2006-12-22 | 2016-03-31 | Astex Therapeutics Ltd | Pochodne amin tricyklicznych jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej |
| FR2928923B1 (fr) * | 2008-03-21 | 2010-04-23 | Sanofi Aventis | Derives polysubstitues de 2-heteroaryl-6-phenyl-imidazo °1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutiques |
| FR2928921B1 (fr) * | 2008-03-21 | 2010-04-23 | Sanofi Aventis | Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2928924B1 (fr) * | 2008-03-21 | 2010-04-23 | Sanofi Aventis | Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US8198449B2 (en) * | 2008-09-11 | 2012-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis C |
| FR2950344B1 (fr) * | 2009-09-18 | 2011-11-25 | Sanofi Aventis | Derives de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur aplication en therapeutique. |
-
2009
- 2009-12-04 FR FR0958651A patent/FR2953520B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-12-02 JO JOP/2010/0430A patent/JO3098B1/ar active
- 2010-12-03 EP EP10801625.4A patent/EP2507238B1/fr not_active Not-in-force
- 2010-12-03 CA CA2782704A patent/CA2782704C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-03 SG SG2012039749A patent/SG181138A1/en unknown
- 2010-12-03 WO PCT/FR2010/052605 patent/WO2011067544A1/fr active Application Filing
- 2010-12-03 US US13/513,497 patent/US8680096B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-03 CN CN201080062600.0A patent/CN102762559B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-03 KR KR1020127017287A patent/KR101696959B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-03 AU AU2010326429A patent/AU2010326429B2/en not_active Ceased
- 2010-12-03 EA EA201290520A patent/EA020652B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-12-03 NZ NZ600368A patent/NZ600368A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-12-03 MX MX2012006421A patent/MX2012006421A/es active IP Right Grant
- 2010-12-03 TW TW099142230A patent/TWI481606B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-12-03 AR ARP100104462A patent/AR079250A1/es unknown
- 2010-12-03 UY UY33079A patent/UY33079A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-12-03 JP JP2012541567A patent/JP5738310B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-03 MY MYPI2012002449A patent/MY157676A/en unknown
- 2010-12-03 BR BR112012013511A patent/BR112012013511A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-12-03 MA MA35024A patent/MA33893B1/fr unknown
-
2012
- 2012-05-30 IL IL220060A patent/IL220060A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-06-04 CL CL2012001461A patent/CL2012001461A1/es unknown
- 2012-06-04 CO CO12093017A patent/CO6551713A2/es active IP Right Grant
- 2012-10-22 HK HK12110468.8A patent/HK1169984A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL220060A (en) | 2015-05-31 |
| CA2782704A1 (fr) | 2011-06-09 |
| AU2010326429A1 (en) | 2012-06-21 |
| MY157676A (en) | 2016-07-15 |
| AR079250A1 (es) | 2012-01-04 |
| KR20120103672A (ko) | 2012-09-19 |
| NZ600368A (en) | 2013-12-20 |
| EA201290520A1 (ru) | 2013-01-30 |
| UY33079A (es) | 2011-06-01 |
| CO6551713A2 (es) | 2012-10-31 |
| JO3098B1 (ar) | 2017-03-15 |
| HK1169984A1 (en) | 2013-02-15 |
| AU2010326429B2 (en) | 2016-07-14 |
| JP5738310B2 (ja) | 2015-06-24 |
| US20120245164A1 (en) | 2012-09-27 |
| CA2782704C (fr) | 2018-01-02 |
| EP2507238A1 (fr) | 2012-10-10 |
| CL2012001461A1 (es) | 2012-10-12 |
| KR101696959B1 (ko) | 2017-01-16 |
| CN102762559A (zh) | 2012-10-31 |
| US8680096B2 (en) | 2014-03-25 |
| SG181138A1 (en) | 2012-07-30 |
| MA33893B1 (fr) | 2013-01-02 |
| CN102762559B (zh) | 2014-11-05 |
| EP2507238B1 (fr) | 2013-07-31 |
| FR2953520A1 (fr) | 2011-06-10 |
| FR2953520B1 (fr) | 2011-11-25 |
| TWI481606B (zh) | 2015-04-21 |
| MX2012006421A (es) | 2012-10-09 |
| JP2013512884A (ja) | 2013-04-18 |
| BR112012013511A2 (pt) | 2016-06-07 |
| WO2011067544A1 (fr) | 2011-06-09 |
| TW201129564A (en) | 2011-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA020652B1 (ru) | Производные дифенилпиразолопиридинов, их получение и применение в качестве модуляторов нуклеарного рецептора not | |
| JP5336378B2 (ja) | ２−アリール−６−フェニルイミダゾ［１，２−α］ピリジン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用 | |
| JP6770580B2 (ja) | ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体およびその利用 | |
| EA018266B1 (ru) | ПОЛИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АРИЛ-6-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ | |
| RU2692479C2 (ru) | (5,6-дигидро)пиримидо[4,5-е]индолизины | |
| AU2007271008A1 (en) | Derivatives of imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, preparation method thereof and use of same in therapeutics | |
| CN111032034A (zh) | 螺环化合物及其制造和使用方法 | |
| CN113166077A (zh) | 抗细菌化合物 | |
| EP2909189A1 (en) | HETEROARYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt | |
| CN114195804A (zh) | 一类哌啶稠环类化合物、制备方法和用途 | |
| EP3083561A1 (en) | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of roryt | |
| US8618301B2 (en) | 5-phenylpyrazolopyridine derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| EA019122B1 (ru) | Производные 6-гетероциклоимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии | |
| KR20190062081A (ko) | Jak 저해제 화합물, 및 이의 제조방법 | |
| JP2019507773A (ja) | インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤 | |
| CN116390923A (zh) | 杂环类衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP2011508758A (ja) | Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 | |
| JP7492962B2 (ja) | 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療法 | |
| CN115557949A (zh) | 四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2021142420A1 (en) | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-7(4H)-ONE INHIBITORS OF DYNEIN | |
| CN116102533A (zh) | 一种芳杂环类化合物及其应用 | |
| US20230381146A1 (en) | Substituted heteroaryl compounds and use thereof | |
| JP5616452B2 (ja) | ５−フェニル−ピラゾロピリジンのアセチレン系誘導体、これの調製および治療的使用 | |
| CN115745955A (zh) | 嘧啶酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| NZ717556A (en) | Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |