CN115745955A - 嘧啶酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供嘧啶酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体地，本发明提供式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，及其药物组合物、制备方法和在预防和/或治疗癌症的药物中的应用。

Description

嘧啶酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

发明领域

本发明属于医药领域，具体涉及一类新型的嘧啶酮类化合物、其药物组合物、制备方法及在医药上的应用。

发明背景

SOS蛋白是编码鸟苷释放蛋白的基因SOS(Son of Sevenless的缩写)的产物，哺乳动物包含两类SOS基因，SOS1和SOS2。SOS1在果蝇、鼠及人类中均有表达，人的SOS1蛋白大小为150kDa，由1300个氨基酸残基组成。人SOS1和果蝇SOS1的氨基酸序列有30％的同源性，和鼠SOS1有65％的同源性，人SOS1和人SOS2有70％的同源性。SOS1蛋白在哺乳动物体内广泛表达，定位于细胞质膜上，靠近RAS蛋白，具有低组织特异性，在未受到激活时处于自抑制状态。

SOS1蛋白通过与RAS家族蛋白的结合发挥作用。在细胞内，RAS蛋白在失活与激活状态之间转变，当RAS与鸟苷二磷酸(GDP)结合时处于失活状态，当RAS与鸟苷三磷酸(GTP)结合时处于激活状态。RAS蛋白在失活与激活状态之间的转换受到两类因子的调节，一类是鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，这类蛋白可以促进RAS蛋白与GDP分离，进而促进RAS蛋白和GTP结合，使RAS蛋白进入激活状态。SOS1蛋白即是GEF中的一种重要蛋白，对于RAS蛋白的活化具有重要作用；另一类是GTP酶激活蛋白(GAP)，这类蛋白能够促进RAS蛋白的GTPase活性，使与RAS结合的GTP水解成为GDP，从而抑制RAS蛋白的活性。一些研究表明，当和GTP结合时，RAS蛋白处于激活状态并与效应蛋白结合，促进下游包括RAF/MEK/ERK通路、PI3K/AKT/mTOR通路、RALGDS/RAL/RLIP通路等在内的多条信号通路的激活，从而对肿瘤的发生、发展、迁移以及预后起到至关重要的作用。

RAS家族包含NRAS、HRAS、KRAS，其中KRAS对人类癌症的影响最大。据统计约有30％的肿瘤病人存在RAS突变，而KRAS突变约占RAS突变的83％。KRAS突变以12位和13位甘氨酸突变为主，而12位的突变又存在多种突变亚型，包括G12D、G12V、G12C、G12A、G12S等常见突变以及其他较少见的突变(G12H,G12R)。

近年来，针对KRAS蛋白以及药物的研究引起了人们的极大兴趣，目前针对其G12C突变类型已有多款药物处于临床研究并表现出突出的治疗效果。但是针对KRAS蛋白的其他多种突变类型的癌症尚无有效药物。从SOS1的作用机制来看，SOS1抑制剂可对多种KRAS突变产生抑制活性，属于泛KRAS抑制剂。开发新型的SOS1抑制剂有望为多种KRAS突变的癌症提供新的治疗选择。目前，SOS1抑制剂的开发在医药工业界已逐渐得到重视，已公开的专利申请包括WO2018115380A1、WO2018172250A1、WO2019122129A1、WO2019201848A1、WO2020180768A1、WO2020180770A1、WO2021074227A1、WO2021105960A1、US20210139517A1、WO2021130731A1、WO2021127429A1等，但仍亟需开发高活性、高选择性、安全性和药代动力学性质良好的SOS1抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构新颖的对SOS1和KRAS蛋白相互作用有较高抑制活性的化合物，及其药物组合物，可用于治疗与此相关的疾病或病症。

化合物

在一个方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：

其中：

环A选自C_6-10芳环和5-10元杂芳环；

R¹选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基和4-10元杂环基，所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和4-10元杂环基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、4-10元杂环基、-NR^1aR^1b和-OR^1a；

R^1a和R^1b各自独立地选自氢和C_1-6烷基；

各R²独立地选自卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基、4-10元杂环基、-SO₂-C_1-6烷基和-NR^2aR^2b，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基、4-10元杂环基和-SO₂-C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、C_3-8环烷基、4-10元杂环基、卤素、-NR^2AR^2B和-OR^2A；或者，

若存在，两个相邻的R²与其所连接的环原子形成C_3-6碳环、4-7元杂环或5-6元杂芳环，所述C_3-6碳环、4-7元杂环或5-6元杂芳环任选地被一个或多个R^2’取代；

R^2a和R^2b各自独立地选自氢和C_1-6烷基；

R^2A和R^2B各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、4-7元杂环基和C_1-6卤代烷基；

R^2’选自卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

L选自化学键、-O-、-S-、-S(O)₂-、-NR^L-、-(CH₂)_m-、-C(＝O)-、-N(R^L)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(R^L)-、-N(R^L)C(＝O)N(R^L)-、-C(＝O)N(R^L)(CH₂)_q-、-S(O)-、-S(O)₂N(R^L)-、-C(＝O)N(R^L)-和-N(R^L)C(＝O)-；

R^L选自氢、C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

R³独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-14环烷基、C_3-14环烯基、3-14元杂环基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、

和

所述C_1-6烷基、C_3-14环烷基、C_3-14环烯基、3-14元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤素、氰基、-O-R^3a、＝O、-C(＝O)R^3a、-C(＝O)OR^3a、-C(＝O)NR^3bR^3c、-NR^3bC(＝O)R^3c、＝NR^3a、-NR^3bR^3c、-SO₂R^3a、C_3-6环烷基、3-7元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；

R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-6环烷基；

条件是，当L为-NH-，环A为嘧啶环时，R³不为H、嘧啶或吡啶；

R⁴和R⁵各自独立地选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基和4-7元杂环基，所述的C_1-6烷基、C_3-6环烷基和4-7元杂环基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR^4aR^4b和-OR^4a；或者，

R⁴和R⁵与相连的原子共同形成4-10元杂环，所形成的4-10元杂环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-C(＝O)R^5a、-SO₂-R^5a、-C(＝O)OR^5a、-C(＝O)NR^5aR^5b、-NHC(＝O)R^5aR^5b、-NHC(＝O)NR^5aR^5b、-NH₂、-NH-C_1-3烷基、-N(C_1-3烷基)₂、C_3-6环烷基和4-10元杂环基；

R^4a和R^4b各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和4-7元杂环基；

R^5a和R^5b各自独立地选自H和C_1-6烷基；

X选自CR^X和N；

Y选自CR^Y和N；

Z选自CR^Z和N；

R^X选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、4-10元杂环基和-O-C_1-6烷基；

R^Y选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH₂、-NH-C_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、-O-C_3-8环烷基、4-10元杂环基、-O-4-10元杂环基和-S(O)_p-C_1-6烷基，所述-NH-C_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、-O-C_3-8环烷基、4-10元杂环基、-O-4-10元杂环基和-S(O)_p-C_1-6烷基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、-NH₂、-NH-C_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、-O-C_1-6烷基和-S(O)_p-C_1-6烷基；

R^Z选自氢和卤素；

m选自0、1和2；

p选自0、1和2；

q选自1、2、3、4、5和6；

n选自0、1、2、3、4和5。

在一些实施方案中，环A选自C_6-10芳环，例如苯环或萘环，优选为苯环。

在一些实施方案中，环A选自5-10元杂芳环，例如吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、三氮唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、吲哚环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、吲唑环、苯并咪唑环、苯并噁唑环、苯并异噁唑环、苯并噻唑环、苯并三氮唑环、嘌呤环、喹啉环、异喹啉环、喹唑啉环、喹喔啉环或蝶啶环。

在一些实施方案中，n选自0、1、2和3；

各R²独立地选自卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-SO₂-C_1-6烷基和-NR^2aR^2b，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和-SO₂-C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、卤素、-NR^2AR^2B和-OR^2A；

R^2a和R^2b各自独立地选自氢和C_1-6烷基；

R^2A和R^2B各自独立地选自氢和C_1-6烷基。

在一些实施方案中，各R²独立地选自C_1-6烷基和-NR^2aR^2b，所述C_1-6烷基任选地被一个或多个卤素取代；

R^2a和R^2b各自独立地选自氢和C_1-6烷基。

在一些实施方案中，n为1或2，各R²独立地选自氨基和三氟甲基。

在一些实施方案中，n为1，R²为三氟甲基。

在一些实施方案中，n为2，各R²分别为氨基和三氟甲基。

在一些实施方案中，

为

在一些实施方案中，

为

在一些实施方案中，R¹选自C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R¹选自C_1-4烷基。

在一些实施方案中，R¹选自甲基和异丙基，优选为甲基。

在一些实施方案中，R³独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、

所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤素、氰基、-O-R^3a、＝O、-C(＝O)R^3a、-C(＝O)OR^3a、-C(＝O)NR^3bR^3c、-NR^3bC(＝O)R^3c、＝NR^3a、-NR^3bR^3c、-SO₂R^3a、C_3-6环烷基、3-7元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；

R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-6环烷基；

R⁴和R⁵各自独立地选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基和4-7元杂环基，所述的C_1-6烷基、C_3-6环烷基和4-7元杂环基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR^4aR^4b和-OR^4a；或者，

R⁴和R⁵与相连的原子共同形成4-10元杂环，所形成的4-10元杂环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-C(＝O)R^5a、-SO₂-R^5a、-C(＝O)OR^5a、-C(＝O)NR^5aR^5b、-NHC(＝O)R^5aR^5b、-NHC(＝O)NR^5aR^5b、-NH₂、-NH-C_1-3烷基、-N(C_1-3烷基)₂、C_3-6环烷基和4-10元杂环基；

R^4a和R^4b各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和4-7元杂环基；

R^5a和R^5b各自独立地选自H和C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R³独立地选自C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C_6-10芳基、

所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基和C_6-10芳基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤素、氰基、-O-R^3a、＝O、-C(＝O)R^3a、-C(＝O)OR^3a、-C(＝O)NR^3bR^3c、-NR^3bC(＝O)R^3c、＝NR^3a、-NR^3bR^3c、-SO₂R^3a、C_3-6环烷基、3-7元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；

R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-6环烷基；

R⁴和R⁵各自独立地选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基和4-7元杂环基，所述的C_1-6烷基、C_3-6环烷基和4-7元杂环基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR^4aR^4b和-OR^4a；或者，

R⁴和R⁵与相连的原子共同形成4-10元杂环，所形成的4-10元杂环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-C(＝O)R^5a、-SO₂-R^5a、-C(＝O)OR^5a、-C(＝O)NR^5aR^5b、-NHC(＝O)R^5aR^5b、-NHC(＝O)NR^5aR^5b、-NH₂、-NH-C_1-3烷基、-N(C_1-3烷基)₂、C_3-6环烷基和4-10元杂环基；

R^4a和R^4b各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和4-7元杂环基；

R^5a和R^5b各自独立地选自H和C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R³独立地选自氢、C_1-6烷基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基和

所述C_1-6烷基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：C_1-6烷基、卤素、-O-R^3a、＝O、-C(＝O)R^3a和3-7元杂环基；

R^3a选自氢、C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

R⁴和R⁵各自独立地选自C_1-6烷基；或者，

R⁴和R⁵与相连的原子共同形成4-6元杂环。

在一些实施方案中，R³独立地选自C_1-6烷基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C_6-10芳基和

所述C_1-6烷基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基和C_6-10芳基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：C_1-6烷基、卤素、-O-R^3a、＝O、-C(＝O)R^3a和3-7元杂环基；

R^3a选自氢、C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

R⁴和R⁵各自独立地选自C_1-6烷基；或者，

R⁴和R⁵与相连的原子共同形成4-6元杂环。

在一些实施方案中，R³独立地选自氢、C_1-4烷基、3-7元单杂环烷基、7-10元双杂环烷基、3-7元单杂环烯基、7-10元双杂环烯基、苯基、5-6元杂芳基和

所述C_1-4烷基、3-7元单杂环烷基、7-10元双杂环烷基、3-7元单杂环烯基、7-10元双杂环烯基、苯基和5-6元杂芳基任选地被一个或两个独立选自下列的基团取代：C_1-4烷基、氟、氯、-O-R^3a、＝O、-C(＝O)R^3a和3-6元杂环烷基；

R^3a选自氢、C_1-4烷基和C_3-6环烷基；

R⁴和R⁵各自独立地选自C_1-4烷基；或者，

R⁴和R⁵与相连的原子共同形成4-6元饱和单杂环。

在一些实施方案中，R³独立地选自C_1-4烷基、3-7元单杂环烷基、7-10元双杂环烷基、3-7元单杂环烯基、7-10元双杂环烯基、苯基和

所述C_1-4烷基、3-7元单杂环烷基、7-10元双杂环烷基、3-7元单杂环烯基、7-10元双杂环烯基和苯基任选地被一个或两个独立选自下列的基团取代：C_1-4烷基、氟、氯、-O-R^3a、＝O、-C(＝O)R^3a和3-6元杂环烷基；

R^3a选自氢、C_1-4烷基和C_3-6环烷基；

R⁴和R⁵各自独立地选自C_1-4烷基；或者，

R⁴和R⁵与相连的原子共同形成4-6元饱和单杂环。

在一些实施方案中，R³独立地选自甲基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、

苯基、嘧啶基和POMe₂。

在一些实施方案中，R³独立地选自甲基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、

苯基和POMe₂。在一些实施方案中，R³独立地选自甲基和

在一些实施方案中，R³不为氢。

在一些实施方案中，R³不为杂芳基。

在一些实施方案中，R³不为氢和杂芳基。

在一些实施方案中，L选自化学键、-O-、-S-、-S(O)₂-、-NR^L-、-(CH₂)_m-、-C(＝O)-、-N(R^L)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(R^L)-、-N(R^L)C(＝O)N(R^L)-、-C(＝O)N(R^L)(CH₂)_q-、-S(O)-、-S(O)₂N(R^L)-、-C(＝O)N(R^L)-和-N(R^L)C(＝O)-；

R^L选自氢和C_1-6烷基；

m选自1和2；

q选自1和2。

在一些实施方案中，L选自化学键、-O-、-S-、-S(O)₂-、-(CH₂)_m-、-C(＝O)-、-N(R^L)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(R^L)-、-N(R^L)C(＝O)N(R^L)-、-C(＝O)N(R^L)(CH₂)_q-、-S(O)-、-S(O)₂N(R^L)-、-C(＝O)N(R^L)-和-N(R^L)C(＝O)-；

R^L选自氢和C_1-6烷基；

m选自1和2；

q选自1和2。

在一些实施方案中，L选自化学键、-O-、-S-、-S(O)₂-、-NR^L-、-(CH₂)_m-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)₂N(R^L)-、-C(＝O)N(R^L)-和-N(R^L)C(＝O)-；

R^L选自氢和C_1-6烷基；

m为1。

在一些实施方案中，L选自化学键、-O-、-S-、-S(O)₂-、-(CH₂)_m-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)₂N(R^L)-、-C(＝O)N(R^L)-和-N(R^L)C(＝O)-；

R^L选自氢和C_1-6烷基；

m为1。

在一些实施方案中，L选自化学键、-O-和-C(＝O)-。

在一些实施方案中，L为化学键。

在一些实施方案中，L为-O-。

在一些实施方案中，L为-C(＝O)-。

在一些实施方案中，X选自CR^X和N；Y选自CR^Y和N；Z选自CR^Z和N；R^X选自氢、卤素、和-O-C_1-6烷基；R^Y选自氢、卤素和-O-C_1-6烷基；R^Z选自氢和卤素。

在一些实施方案中，X选自CR^X；Y为CR^Y；Z为CR^Z；R^X为氢；R^Y选自氢和-O-C_1-4烷基；R^Z为氢。在一些优选的实施方案中，X选自CH；Y为CH或C(OMe)；Z为CH。

在一些实施方案中，X为N；Y为CR^Y；Z选自CR^Z和N；R^Y选自氢和-O-C_1-4烷基；R^Z为氢。在一些优选的实施方案中，X为N；Y为CH；Z选自CH和N。

在一些实施方案中，X为CR^X；Y为N；Z为CR^Z；R^X选自氢和-O-C_1-4烷基；R^Z选自氢和卤素。在一些优选的实施方案中，X为CH；Y为N；Z为CH。

在一些实施方案中，

选自以下结构：

其中R^Y选自氢和-O-C_1-2烷基，优选自氢和甲氧基。

在一些实施方案中，所述化合物选自：

药物组合物

本申请提供含有前文任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及药学上可接受的辅料。

本文中所述药学上可接受的辅料是指生产药品和调配处方时，使用的赋形剂和附加剂，是指除活性成分外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。所述辅料可用于赋型、充当载体、提高稳定性，还可具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。根据其来源可分为天然物、半合成物和全合成物。所述药物组合物可以以任意形式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者的症状。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型。

制备方法

在另一个方面，本发明提供制备所述式I化合物的方法，其中包括以下步骤：

其中，R¹、R²、R³、L、环A、X、Y、Z和n如通式I中所定义，B可以为卤素、羟基、烷氧基、杂环基氧基等；

步骤一：化合物I-1经缩合反应得到化合物I-2；

步骤二：化合物I-2经环合反应得到化合物I-3；

步骤三：化合物I-3经取代反应得到化合物I-4；

步骤四：化合物I-4经取代反应得到化合物I-5；

步骤五：化合物I-5经水解反应得到化合物I-6；

步骤六：化合物I-6经取代反应得到化合物I-7；

步骤七：化合物I-7经偶联反应得到化合物I。

化合物I-2的制备(步骤一)

在一些实施方案中，化合物I-2通过缩合反应得到，所述缩合反应在适合的有机碱或无机碱的存在下进行。所述有机碱或无机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，优选二异丙基乙胺。在一些实施方案中，在合适的缩合剂的存在下进行缩合反应，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、卡特缩合剂、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，优选2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。在一些实施方案中，所述缩合反应在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，所述缩合反应在适合的温度下进行，优选为20-80℃。在一些实施方案中，所述缩合反应进行合适的时间，例如2-24小时。

化合物I-3的制备(步骤二)

在一些实施方案中，在缩合剂存在下进行所述环合反应，所述缩合剂优选自N,N'-羰基二咪唑、三光气、三氯乙酰异氰酸酯、尿素等。在一些实施方案中，在合适的有机溶剂中进行所述环合反应，所述有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和1,4-二氧六环，优选的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，在适合的温度下进行所述缩合反应，所述温度为80～150℃，优选100～120℃。在一些实施方案中，进行所述缩合反应的时间为8-16h，例如12h。

化合物I-4的制备(步骤三)

所述取代反应在合适的卤化试剂下进行，卤化试剂选自三氯氧膦、三溴氧膦、氯化亚砜、草酰氯，优选地，卤化试剂为三氯氧磷或二氯亚砜。在一些实施方案中，所述反应在适合的温度下进行，优选为80～110℃。在一些实施方案中，所述取代反应进行合适的时间，例如1-5h，例如2h。

化合物I-5的制备(步骤四)

在一些实施方案中，在合适的碱或酸存在下进行所述取代反应，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述的碱为N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述的酸为盐酸、硫酸或对甲苯磺酸。在一些实施方案中，所述酸为对甲苯磺酸。在一些实施方案中，在合适的有机溶剂中进行所述取代反应，所述有机溶剂选自正丁醇、叔丁醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二氧六环。在一些实施方案中，所述有机溶剂为叔丁醇或异丙醇。在一些实施方案中，在适合的温度下进行所述取代反应，优选为80～110℃。在一些实施方案中，进行所述取代反应的时间为4-12h，例如8h。

化合物I-6的制备(步骤五)

在一些实施方案中，在合适的酸存在下进行所述水解反应，所述的酸为醋酸、盐酸、硫酸，优选醋酸。在一些实施方案中，在适合的温度下进行所述水解反应，优选为70～120℃。在一些实施方案中，进行所述水解反应的时间为2-4h，例如2h。

化合物I-7的制备(步骤六)

在一些实施方案中，在合适的碱存在下进行所述取代反应，所述的碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾。在一些实施方案中，所述的碱为氢化钠。在一些实施方案中，在合适的有机溶剂中进行所述取代反应，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜和四氢呋喃。在一些实施方案中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，在适合的温度下进行所述取代反应，优选为20～30℃。在一些实施方案中，进行所述取代反应的时间为2-6h，例如4h。

化合物I的制备(步骤七)

在一些实施方案中，化合物I-7在金属催化剂、碱以及配体的存在下，发生偶联反应得到化合物I。在一些实施方案中，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、四三苯基膦钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或双三苯基膦二氯化钯等。在一些实施方案中，所述金属催化剂是铜金属催化剂，例如碘化铜、溴化铜、氧化铜等。在一些实施方案中，所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾或碳酸氢钾。在一些实施方案中，所述配体为衍生自联苯的有机磷化合物，所述有机磷化合物选自1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯、2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,10-啡啰啉、L-脯氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、环己二胺等。在一些实施方案中，在适合的有机溶剂中进行所述偶联反应，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二氧六环，优选N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，在惰性气体环境(例如N₂环境)下进行所述偶联反应。在一些实施方案中，在适合的温度下进行所述偶联反应，优选为80～130℃。在一些实施方案中，进行所述偶联反应的时间为2-6h。

在部分实施方案中，可以直接以市售I-2、I-3或I-4作为合成起始原料。因此，上述制备方法可以不包括制备I-2、I-3或I-4的步骤。

在一些实施例中，化合物I也可以通过以下步骤制备：

其中，R¹、R²、R³、L、环A、X、Y、Z和n如通式I中所定义，B为卤素；

步骤八：化合物I-7经偶联反应得到化合物I-8；

步骤九：化合物I-8经水解反应得到化合物I-9；

步骤十：化合物I-9经缩合反应得到化合物I。

化合物I-8的制备(步骤八)

在一些实施方案中，化合物I-7在金属催化剂、碱以及配体的存在下与适宜的氰基试剂发生偶联反应得到化合物I-8。在一些实施方案中，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、四三苯基膦钯、醋酸钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。在一些实施方案中，所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾或碳酸氢钾。在一些实施方案中，所述配体为衍生自联苯的有机磷化合物，所述有机磷化合物选自2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯、2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，优选4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。在一些实施方案中，氰基试剂选自氰化亚铜、氰化锌、三甲基硅基氰。在一些实施方案中，在适合的有机溶剂中进行所述偶联反应，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二氧六环，优选N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，在惰性气体环境(例如N₂环境)下进行所述偶联反应。在一些实施方案中，在适合的温度下进行所述偶联反应，优选为80～130℃。在一些实施方案中，进行所述偶联反应的时间为2-6h。

化合物I-9的制备(步骤九)

在一些实施方案中，在合适的酸或碱存在下进行所述水解反应，所述的酸为盐酸、硫酸、醋酸等。所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾。在一些实施方案中，在适合的温度下进行所述水解反应，优选为50～120℃。在一些实施方案中，进行所述水解反应的时间为2-4h，例如2h。

化合物I的制备(步骤十)

在一些实施方案中，化合物I通过缩合反应由化合物I-9制备得到，优选在适合的有机碱或无机碱的存在下进行。所述有机碱或无机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，优选二异丙基乙胺。在一些实施方案中，在合适的缩合剂的存在下进行缩合反应，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、卡特缩合剂、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，优选2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。在一些实施方案中，该反应在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，该反应在适合的温度下进行，优选为20-80℃。在一些实施方案中，该反应进行合适的时间，例如2-24小时。

在一些实施方案中，可以通过以下方案制备中间体I-7：

其中，R¹、R²、环A、X、Y、Z和n如通式I中所定义，B选自卤素、羟基、烷氧基、杂环基氧基等；

步骤十一：化合物I-10经取代反应得到化合物I-11；

步骤十二：化合物I-11经水解反应得到化合物I-12。

化合物I-11的制备(步骤十一)

在一些实施方案中，在合适的碱存在下进行所述取代反应，所述的碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯等。在一些实施方案中，所述的碱为氢化钠。在一些实施方案中，在合适的有机溶剂中进行所述取代反应，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜和四氢呋喃。在一些实施方案中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，在适合的温度下进行所述取代反应，优选为20～30℃。在一些实施方案中，进行所述取代反应的时间为2-6h，例如4h。

化合物I-12的制备(步骤十二)

在一些实施方案中，在合适的碱或酸存在下进行所述水解反应，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾等，所述的酸为盐酸、硫酸、醋酸等。在一些实施方案中，在适合的温度下进行所述水解反应，优选为20～30℃。在一些实施方案中，进行所述水解反应的时间为2-4h，例如2h。

在一些实施方案中，可以通过以下方案制备中间体I-9：

其中，R¹、R²、环A、X、Y、Z和n如通式I中所定义，B为卤素；

步骤十三：化合物I-7经偶联反应得到化合物I-9。

化合物I-9的制备(步骤十三)

在一些实施方案中，化合物I-7在金属催化剂、碱以及配体的存在下，发生插羰偶联反应得到化合物I-9。在一些实施方案中，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、四三苯基膦钯、醋酸钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。在一些实施方案中，所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾或碳酸氢钾。在一些实施方案中，所述配体为衍生自联苯的有机磷化合物，所述有机磷化合物选自1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯、2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，优选4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。在一些实施方案中，在适合的有机溶剂中进行所述偶联反应，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二氧六环，优选N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，在适合的温度下进行所述偶联反应，优选为20～120℃。在一些实施方案中，进行所述偶联反应的时间为2-6h。

在部分实施方案中，可以直接以市售I-11或I-12作为合成起始原料。因此，上述制备方法可以不包括制备I-11、I-12的步骤。

此外，上述各化合物合成中的其他反应步骤和条件可参考前述方案，不再重复赘述。

治疗方法和用途

实验发现本文所述化合物对细胞中SOS1和KRAS蛋白相互作用有高的抑制活性，因而可用作SOS1抑制剂，降低激活状态的KRAS(与GTP结合)的水平，从而阻断KRAS与效应蛋白的结合，进一步调节下游信号通路。可用于与之相关疾病的预防或治疗。因此，本文还涉及所述化合物在医药中的应用。

在一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物在制备SOS1抑制剂中的用途。

在另一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物在制备抑制细胞中SOS1和KRAS蛋白相互作用的药物或试剂中的用途。

在另一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物在制备用于预防和/或治疗由SOS1蛋白介导的或由SOS1和KRAS蛋白相互作用介导的疾病或病症(例如，癌症)的药物中的用途。

在另一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物，其用作SOS1抑制剂。

在另一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物，其用于抑制细胞中SOS1和KRAS蛋白相互作用。

在另一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物，其用于预防和/或治疗由SOS1蛋白介导的或由SOS1和KRAS蛋白相互作用介导的疾病或病症(例如，癌症)。

在另一个方面，提供一种抑制SOS1的方法，其包括向有此需要的个体施用有效量的所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物的步骤。

在另一个方面，提供一种抑制细胞中SOS1和KRAS蛋白相互作用的方法，其包括将所述细胞与有效量的所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物接触的步骤。

在另一个方面，提供一种预防和/或治疗由SOS1蛋白介导的或由SOS1和KRAS蛋白相互作用介导的疾病或病症(例如，癌症)的方法，其包括向有此需要的受试者施用预防和/或治疗有效量的所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物的步骤。

在一些实施方案中，所述细胞为来自受试者的细胞或细胞系。

在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如人、牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物或灵长类动物。

在一些实施方案中，所述细胞为癌细胞。在一些实施方案中，所述细胞为存在KRAS突变的癌细胞。

在一些实施方案中，所述细胞为存在KRAS^G12C突变的癌细胞。

定义

除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。本文中使用的技术为本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员而言显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。

术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，其不排除其它未列举的元素或方法步骤，尽管其它未列举的元素或方法步骤不一定存在(即，这些术语也涵盖术语“基本上由……组成”和“由……组成”)。

如本文中所使用，术语“烷基”指直链或支链的饱和脂肪族烃基。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C_1-6烷基”指具有1-6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)。其可任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”，例如-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CCl₃、-C₂F₅、-C₂Cl₅、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂Cl或-CH₂CH₂CF₃等)。

如本文中所使用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基，术语“C_1-6卤代烷基”和“C_1-4卤代烷基”分别指具有1至6个碳原子和1-4个碳原子的卤代烷基，例如-CF₃、-C₂F₅、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CH₂Cl或-CH₂CH₂CF₃等。

如本文中所使用，术语“烷氧基”意指在烷基(如上文所定义)任意合理的位置插入氧原子而得到的烷基-O-结构的基团，优选为C_1-6烷氧基、C_1-4烷氧基或C_1-3烷氧基。C_1-6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，所述烷氧基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。如术语“卤代烷氧基”是指所述烷氧基的一个或多个(诸如1至3个)氢原子被相同或不同的卤素原子取代后得到的基团。

如本文中所使用，术语“并环”或“稠环”指其结构中含两个环状结构彼此共用两个相邻的原子。

如本文中所使用，术语“螺环”指其结构中含两个环状结构彼此共用一个环原子。

如本文中所使用，术语“桥环”指其结构中含两个环状结构彼此共用两个不直接相连的原子。

如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)碳环基团，包括但不限于单环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等)和双环烷基，包括螺环、并环(稠环)或桥环系统(即，螺环烷基、并环(稠环)烷基和桥环烷基，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基等)。本发明中，环烷基可任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。环烷基上的碳原子可任选地被氧代(oxo)基团取代(即形成C＝O)。术语“C_3-8环烷基”指具有3至8个成环碳原子的环烷基，例如C_3-6环烷基，其可以是单环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，也可以是双环烷基，例如C_5-8螺环烷基、C_5-8桥环烷基、C_5-8稠环烷基、C_5-6螺环烷基、C_5-6桥环烷基或C_5-6稠环烷基。

如本文中所使用，术语“碳环”或“碳环基”是指饱和或部分不饱和的非芳族单环或多环结构、通过环碳连接的烃基。其实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。

如本文中所使用，术语“杂环基”或“杂环”指具有2个或2个以上(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)碳原子，以及一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)基团，所述杂原子包括但不限于氧原子、氮原子、磷原子和硫原子，所述杂环基上的碳原子和杂原子任选地被氧代基团取代(例如形成C＝O、S(＝O)、P(＝O)或S(＝O)₂)。

如本文中所使用，术语“4-10元杂环基”意指含有4-10个环原子的杂环基，包括但不限于4-10元杂环基、4-9元杂环基、4-8元杂环基、4-7元杂环基、5-6元杂环基、3-8元杂环基、3-7元杂环基、4-7元含氮杂环基、4-7元含氧杂环基、4-7元含硫杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元含氧杂环基、5-6元含硫杂环基等。4-10元杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基(如

)、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)。

本发明中，杂环基可以与芳基形成并环结构，所述并环结构与其他基团的连接点可以在任一杂环基上或芳基上，因此，本发明的杂环基还包括芳基并杂环基，例如芳基并3-7元(单)杂环基。实例包括但不限于：

如本文中所使用，术语“杂环基氧基”是指上述定义的杂环中成环原子由一个氧原子连接而得到的如“杂环基-O-”所示结构的基团。

如本文中所使用，术语“杂环烯基”是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子，以及一个或多个双键的单环或多环环状烃基，例如本文中使用的“3-10元杂环烯基”、“3-7元单杂环烯基”、“7-10元双杂环烯基”等。具体的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、3,6-二氢-2H-吡喃基和1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯基。

如本文中所使用，术语“芳基”或“芳环”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合多环芳族基团。如本文中所使用，术语“C_6-10芳基(芳环)”意指含有6至10个碳原子的芳基(芳环)，例如苯基(苯环)或萘基(萘环)。芳基可任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基(例如卤素、OH、CN、NO₂、C₁-C₆烷基等)取代。

如本文中所使用，术语“杂芳基”或“杂芳环”指含有一个或多个相同或不同杂原子的单环或多环芳族基团，包括单环的杂芳基和含有至少一个杂芳环(至少含有一个杂原子的芳族环系)的双环或多环环系，其可以具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多个环原子，例如5、6、7、8、9或10个环原子。所述杂原子可以是氧、氮或硫。所述杂芳基上的碳原子和杂原子可任选地被氧代基团取代(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)₂)。

如本文中所使用，术语“5-10元杂芳环”意指含有5至10个(例如5至6个)环原子的杂芳基(杂芳环)，包括5-10元含氮杂芳基、5-10元含氧杂芳基、5-10元含硫杂芳基、5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基等。

如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。

术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。

如果取代基被描述为“任选地被一个或多个……取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。

如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。

如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。

除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。

当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。

术语“预防”包括抑制和延迟疾病的发作，不仅包括在发展疾病之前的预防，还包括在治疗后预防疾病的复发。

术语“治疗”包括治愈症状、改善症状和抑制症状的进展。

本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含于本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(²H)、氚(³H))；碳的同位素(例如¹¹C、¹³C及¹⁴C)；氯的同位素(例如³⁶Cl)；氟的同位素(例如¹⁸F)；碘的同位素(例如¹²³I及¹²⁵I)；氮的同位素(例如¹³N及¹⁵N)；氧的同位素(例如¹⁵O、¹⁷O及¹⁸O)；磷的同位素(例如³²P)；及硫的同位素(例如³⁵S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即³H)及碳-14(即¹⁴C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O及¹³N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D₂O、丙酮-d₆或DMSO-d₆。

术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。

要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。

本文中可使用实线(——)、实楔形

或虚楔形

描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。

本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。

共晶是指药物活性分子与其它生理上可接受的酸、碱、盐、非离子化合物分子以氢键、π-π堆积作用、范德华力和其它非共价键相连而结合在同一晶格中。

还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。

本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。例如六氟磷酸盐、葡甲胺盐等。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。

本发明的化合物可以溶剂合物(例如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂。极性溶剂的量可以化学计量比或非化学计量比存在。

本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物。本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括但不限于用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive OrganicSynthesis,vol.7,pp 748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392,A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press。

在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。

本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。

本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。

术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。

本文所用的术语“适合的”意指对具体化合物或条件的选择会取决于所要进行的特定合成操作以及所要转化的一个或多个分子的特性，但该选择在本领域技术人员的能力范围内。本文所述的所有工艺/方法的步骤均在足以提供所示产物的条件下进行。本领域技术人员会理解，可以改变所有反应条件(包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度以及反应是否应在无水或惰性气氛下进行，等等)以优化期望的产物的收率，且这些变化在本领域技术人员的能力范围内。

如本文中所使用的，术语“受试者”、“个体为哺乳动物，包括人或非人动物。例如人、牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物或灵长类动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。

发明的有益效果

本发明提供嘧啶酮类化合物及其药物组合物，所述化合物对细胞中SOS1和KRAS蛋白相互作用有高的抑制活性，可用于治疗与此相关的疾病或病症，同时所述化合物具有良好的药物代谢动力学性质以及安全性。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

在本申请中，当化学名称和结构式不一致时，应当以结构式所示为准，除非根据上下文可以推断化学名称而非结构式是正确的。

本文中的缩写具有以下含义：

以下实施例中记载的化合物的结构通过¹H-NMR或MS来确证。¹H-NMR的测定仪器使用JEOL Eclipse 400核磁共振仪，测定溶剂为CD₃OD、CDCl₃或DMSO-d₆，内标物质为TMS，全部δ值用ppm值表示。质谱(MS)的测定仪器使用Agilent(ESI)质谱仪，型号为Agilent 6120B。

本发明化合物可通过层析硅胶厚制备板、硅胶柱层析、制备高效液相色谱仪(Prep-HPLC)、或快速柱层析(Flash柱层析)分离纯化。

薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)，薄层层析分离纯化采用的是GF 254(0.4～0.5mm)。

反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。

柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。

制备高效液相色谱仪，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：SunFire Prep C18 OBD(5μm*19mm*150mm)；色谱柱温：25℃；流速：15.0mL/min；检测波长：214/254nm；洗脱梯度：(0min：30％A，70％B；20.0min：50％A，50％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：含0.05％氨水的水溶液。

微波反应使用BiotageInitiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。

除非特别指出，实施例的反应温度为室温(20℃～30℃)。

本发明所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company、上海特伯化学科技有限公司等，或采用已公开的合成方法制备得到。

化合物制备实施例

实施例1：(R)-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-((1-(3-三氟甲基苯基)乙基)氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(化合物1)的制备

步骤一：(R)-6-溴-2-氯-N-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(1-2)

将化合物1-1(1g,3.42mmol)，(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐(860mg,3.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.34mg,10mmol)依次加入到异丙醇(10mL)中，60℃搅拌反应1小时。LC-MS显示反应完毕。减压除去溶剂，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。得标题化合物1-2(1.1g)。

MS m/z(ESI):430.0/432.0[M+H]⁺.

步骤二：(R)-6-溴-4-((1-(3-三氟甲基苯基)乙基)氨基)喹唑啉-2-醇(化合物1-3)

将化合物1-2(800mg,1.76mmol)加入到醋酸(8mL)中。在70℃条件下反应2小时。LC-MS显示反应完毕。直接浓缩，然后加入水进行冻干，得标题化合物1-3(700mg)。

MS m/z(ESI):412.1/414.1[M+H]⁺.

步骤三：(R)-6-溴-1-甲基-4-((1-(3-三氟甲基苯基)乙基)氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(化合物1-4)

将化合物1-3(430mg,0.99mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。在0℃条件下加入钠氢(198mg,5mmol)然后反应半小时，继续在0℃条件下加入反应碘甲烷(170mg,1.1mmol)，然后慢慢恢复15℃。LC-MS显示反应完毕。在0℃条件下滴加饱和的氯化铵溶液猝灭，用1N的稀盐酸调节至中性，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。得标题化合物1-4(430mg)。

MS m/z(ESI):426.1/428.1[M+H]⁺.

步骤四：(R)4-(1-甲基-2-氧代-4-((1-(3-三氟甲基苯基)乙基)氨基)-1,2-二氢喹唑啉-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(化合物1-5)

将化合物1-4(400mg,889μmol)和N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(422mg,1.34mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后将四(三苯基膦)钯(104mg,89μmol)，和碳酸钠(286mg,2.67mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺中。用氮气置换三次，在105℃条件下微波反应0.5小时。LC-MS显示反应完毕。加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。制备液相色谱分离得标题化合物1-5(200mg)。

MS m/z(ESI):527.2[M-H]⁺.

步骤五：(R)-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-((1-(3-三氟甲基苯基)乙基)氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(化合物1)(化合物1)

将化合物1-5(90mg,0.14mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中。在0℃条件下加入甲磺酸(15mg,0.16mmol)然后25℃反应1小时，LC-MS显示反应完毕。在0℃条件下加入饱和的碳酸氢钠溶液中和反应液，直接浓缩。制备液相色谱分离得标题化合物1(40mg)。

MS m/z(ESI):429.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.63(d,J＝7.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.81-7.74(m,3H),7.65-7.59(m,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.34(s,1H),5.71–5.65(m,1H),3.45(s,5H),3.01-2.88(m,2H),2.47(s,2H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H).

实施例2：(R)-6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((1-(3-三氟甲基苯基)乙基)氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(化合物2)的制备

步骤一：(R)-2-氯-6,7-二甲氧基-N-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(2-2)

将化合物2-1(886mg,3.42mmol)，(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐(860mg,3.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.1mg,8.2mmol)依次加入到异丙醇(10mL)中，90℃搅拌反应1小时。LC-MS显示反应完毕。减压除去溶剂，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。得标题化合物2-2(1.1g)。

MS m/z(ESI):412.1[M+H]⁺.

步骤二：(R)-6,7-二甲氧基-4-((1-(3-三氟甲基苯基)乙基)氨基)喹唑啉-2-醇(化合物2-3)

将化合物2-2(765mg,1.76mmol)加入到醋酸(8mL)中。在120℃条件下反应2小时。LC-MS显示反应完毕。直接浓缩，然后加入水进行冻干，得标题化合物2-3(700mg)。

MS m/z(ESI):394.1[M+H]⁺.

步骤三：(R)-6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((1-(3-三氟甲基苯基)乙基)氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(化合物2)

将化合物2-3(100mg,0.24mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。在0℃条件下加入钠氢(48mg,1.2mmol)然后反应半小时，继续在0℃条件下加入碘甲烷(42mg,0.29mmol)，然后慢慢恢复15℃。LC-MS显示反应完毕。在0℃条件下滴加饱和的氯化铵溶液猝灭，用1N的稀盐酸调节至中性，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩物经制备液相色谱分离得标题化合物2(60mg)。

MS m/z(ESI):408.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.77-7.71(m,4H),7.11(s,1H),6.83(s,1H),5.68–5.64(m,1H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),3.48(s,3H),1.62(d,J＝7.2Hz,3H).

实施例3：(R)-4-((1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基)氨基)-6,7-二甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2(1H)-酮(化合物3)的制备

步骤一：(R)-2-氯-6,7-二甲氧基-N-(1-(3-硝基-5-三氟甲基苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(3-2)

将化合物3-1(886mg,3.42mmol)，(R)-1-(3-硝基-5-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐(926mg,3.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.1mg,8.2mmol)依次加入到异丙醇(10mL)中，90℃搅拌反应1小时。LC-MS显示反应完毕。减压除去溶剂，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。得标题化合物3-2(1.5g)。

MS m/z(ESI):457.1[M+H]⁺.

步骤二：(R)-6,7-二甲氧基-4-((1-(3-硝基-5-三氟甲基苯基)乙基)氨基)喹唑啉-2-醇(化合物3-3)

将化合物3-2(913mg,1.76mmol)加入到醋酸(8mL)中。在120℃条件下反应2小时。LC-MS显示反应完毕。直接浓缩，然后加入水进行冻干，得标题化合物3-3(890mg)。

MS m/z(ESI):439.1[M+H]⁺.

步骤三：(R)-6,7-二甲氧基-1-甲基-4-((1-(3-硝基-5-三氟甲基苯基)乙基)氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(化合物3-4)

将化合物3-3(110mg,0.24mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。在0℃条件下加入钠氢(48mg,1.2mmol)然后反应半小时，继续在0℃条件下加入反应碘甲烷(42mg,0.29mmol)，然后慢慢恢复15℃。LC-MS显示反应完毕。在0℃条件下滴加饱和的氯化铵溶液猝灭，用1N的稀盐酸调节至中性，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。得标题化合物3-4(90mg)。

MS m/z(ESI):453.1[M+H]⁺.

步骤四：(R)-4-((1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基)氨基)-6,7-二甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2(1H)-酮(化合物3)

将化合物3-4(90mg,0.2mmol)加入到乙醇(6mL)中。然后加入九水合硫化钠(212mg,0.71mmol)。在80℃条件下反应2小时。LC-MS显示反应完毕。硅藻土过滤，直接浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物3(70mg)。

MS m/z(ESI):423.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(s,1H),6.95–6.79(m,3H),6.74(s,1H),5.56(s,2H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),3.49(s,3H),1.55(d,J＝7.2Hz,3H).

实施例4：(R)-4-((1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基)氨基)-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-2-(1H)-酮(化合物4)的制备

步骤一：(R)-6-溴-2-氯-N-(1-(3-硝基-5-三氟甲基苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(4-2)

将化合物1-1(1g,3.42mmol)，(R)-1-(3-硝基-5-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐(862mg,3.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.34mg,10mmol)依次加入到异丙醇(10mL)中，60℃搅拌反应1小时。LC-MS显示反应完毕。减压除去溶剂，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。得标题化合物4-2(1.1g)。

MS m/z(ESI):475.0/477.0[M+H]⁺.

步骤二：(R)-6-溴-4-((1-(3-硝基-5-三氟甲基苯基)乙基)氨基)喹唑啉-2-醇(化合物4-3)

将化合物4-2(802mg,1.76mmol)加入到醋酸(8mL)中。在70℃条件下反应2小时。LC-MS显示反应完毕。直接浓缩，然后加入水进行冻干，得标题化合物4-3(700mg)。

MS m/z(ESI):457.0/459.0[M+H]⁺.

步骤三：(R)-6-溴-1-甲基-4-((1-(3-硝基-5-三氟甲基苯基)乙基)氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(化合物4-4)

将化合物4-3(433mg,0.99mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。在0℃条件下加入钠氢(198mg,5mmol)然后反应半小时，继续在0℃条件下加入反应碘甲烷(170mg,1.1mmol)，然后慢慢恢复15℃。LC-MS显示反应完毕。在0℃条件下滴加饱和的氯化铵溶液猝灭，用1N的稀盐酸调节至中性，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。得标题化合物4-4(431mg)。

MS m/z(ESI):471.1/473.1[M+H]⁺.

步骤四：(R)-4-(1-甲基-4-((1-(3-硝基-5-三氟甲基苯基)乙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(化合物4-5)

将化合物4-4(404mg,889μmol)和N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(422mg,1.34mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后将四(三苯基膦)钯(104mg,89μmol)和碳酸钠(286mg,2.67mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺中。用氮气置换三次，在105℃条件下微波反应0.5小时。LC-MS显示反应完毕。加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。制备液相色谱分离得标题化合物4-5(201mg)。

MS m/z(ESI):574.1[M+H]⁺.

步骤五：(R)-4-(4-((1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(化合物4-6)

将化合物4-5(92mg,0.2mmol)加入到乙醇(6mL)中。然后加入九水合硫化钠(212mg,0.71mmol)。在80℃条件下反应2小时。LC-MS显示反应完毕。硅藻土过滤，直接浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物4-6(72mg)。

MS m/z(ESI):544.2[M+H]⁺.

步骤六：(R)-4-((1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基)氨基)-1-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-2-(1H)-酮(化合物4)

将化合物4-6(90mg,0.14mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中。在0℃条件下加入甲磺酸(15mg,0.16mmol)然后25℃反应1小时，LC-MS显示反应完毕。在0℃条件下加入饱和的碳酸氢钠溶液中和反应液，直接浓缩。制备液相色谱分离得标题化合物4(46mg)。

MS m/z(ESI):444.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.61(d,J＝7.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.20(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),6.84(s,2H),6.74(s,1H),6.36(s,1H),5.61(s,2H),5.56-5.52(m,1H),3.74(s,2H),3.47(s,3H),2.70(s,2H),2.36(s,1H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H),1.26(s,1H).

生物学测试

以下实施例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。

试验例1：化合物对蛋白KRAS^G12C/SOS1结合的抑制试验

1.试验材料

试剂盒：KRAS^G12C/SOS1 Binding Assay Kit(Cisbio)；

384孔板(Thermo)；

酶标仪：BMG PHERAstar FS FP

2.试验步骤

化合物使用试剂盒自带缓冲液稀释。浓度1000nM起始，1：5稀释，共6个浓度(1000nM～0.32nM)。Tag1-SOS1蛋白和tag2-KRAS^G12C蛋白用稀释缓冲液各自稀释成5X浓度。Anti tag1 tb3+、Anti tag2 XL665用检测缓冲液配好后1:1混合。

在384孔板中先加入缓冲液稀释的5X SOS1蛋白4μl，再加入不同浓度的化合物2μl，接着加入缓冲液稀释的5X KRAS^G12C蛋白4μl。置于室温孵育15分钟后加入10μl混合好的Anti tag1 tb3+、Anti tag2 XL665。

数据处理：将384孔板置于4℃孵育3小时后用酶标仪读取信号值。以化合物浓度为0的缓冲液为阴性对照，无KRAS^G12C为空白对照，化合物抑制活性百分比＝(1-(各浓度组化合物荧光信号-空白对照荧光信号)/(阴性对照荧光信号-空白对照荧光信号))×100％。以各浓度组抑制活性百分比对化合物浓度作图，按照四参数模型拟合曲线，计算IC₅₀值，如表1所示。

表1.化合物对KRAS^G12C/SOS1结合的抑制结果

化合物编号	IC<sub>50</sub>(nM)
		1	37.87
2	267.9
		3	96.60
4	13.88

从表1中可以看出，本发明化合物对于KRAS^G12C/SOS1的结合具有很强的抑制活性。

试验例2：化合物对细胞NCI-H358的增殖活性抑制试验

1.试验材料

NCI-H358细胞：南京科佰。

96孔板(96-well Clear Flat Bottom Polystyrene TC-treated Microplates)(Corning)；

低熔点胶(4％,Agarose Gel)(Gibco)；

阿尔玛蓝(alamarBlue)(Thermo Fisher scientific)；

胎牛血清(FBS)(Corning)；

细胞培养基(RPMI1640)(Hyclone)；

化合物稀释液为RPMI1640+2％FBS配制既得。

2.试验步骤

细胞制备：于96孔板中加入90μl培养基(RPMI1640+1％低溶点胶+2％FBS)，室温静置一小时。加入60μl密度为2.5×10^4个/ml的细胞悬液(培养基为RPMI1640+0.3％低溶点胶+2％FBS)，室温静置1小时后转移至细胞培养箱中，37℃，5％CO₂，培养过夜。

待测化合物制备：使用DMSO溶解化合物，使浓度为10mM。继续使用DMSO将10mM浓度的化合物稀释到最高浓度为2mM，然后1：5梯度连续稀释，共9个浓度(包含2mM)。使用化合物稀释液(RPMI1640+2％FBS)将9个梯度浓度的化合物稀释33.3倍。

细胞加药：第二天将上述制备好的不同浓度的待测化合物30μl加入上述96孔板中。空白对照孔加入30μl化合物稀释液(RPMI1640+2％FBS)，DMSO对照孔加入30μl含0.5％DMSO的化合物稀释液(RPMI1640+2％FBS)。加药后96孔板在37℃，5％CO₂孵育。

检测：对于D0数据，在加入上述制备好的不同浓度的30μl待测化合物后，再加入阿尔玛蓝20μl，37℃，5％CO₂孵育8小时后检测数据。对于D7数据，在加入上述制备好的不同浓度的30μl待测化合物后，于37℃，5％CO₂孵育7天，在D7时加入阿尔玛蓝20μl，继续37℃，5％CO₂孵育8小时后检测。其中，化合物加入96孔板后的浓度分别为10000nM、2000nM、400nM、80nM、16nM、3.2nM、0.64nM、0.128nM、0.026nM。

数据处理：以溶媒组(DMSO对照孔)为阴性对照，空白组(空白对照孔)为空白对照计算各浓度组抑制活性：

相对细胞增殖抑制活性百分比＝1-((各浓度组荧光信号-空白组荧光信号)_D7-(溶媒组荧光信号-空白组荧光信号)_D0)/((溶媒组荧光信号-空白组荧光信号)_D7-(溶媒组荧光信号-空白组荧光信号)_D0)*100％

以各浓度组抑制活性百分比对化合物浓度作图，按照四参数模型拟合曲线，计算IC₅₀值：

y＝min+(max-min)/(1+(x/IC₅₀)^(-Hillslope))

其中y为相对抑制活性百分比，max，min分别为拟合曲线的最大值与最小值，x为化合物浓度，Hillslope为曲线斜率。

3.试验结果

按照上述方法测定化合物对NCI-H358的增殖抑制活性，结果见表2。

表2.化合物对细胞NCI-H358增殖抑制结果

化合物编号	NCI-H358 IC<sub>50</sub>(nM)
		4	680.9

由表2可以看出，本发明的化合物对NCI-H358细胞的生长具有较强的抑制作用。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (13)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：

其中：

环A选自C_6-10芳环和5-10元杂芳环；

R¹选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基和4-10元杂环基，所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和4-10元杂环基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、4-10元杂环基、-NR^1aR^1b和-OR^1a；

R^1a和R^1b各自独立地选自氢和C_1-6烷基；

各R²独立地选自卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基、4-10元杂环基、-SO₂-C_1-6烷基和-NR^2aR^2b，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基、4-10元杂环基和-SO₂-C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、C_3-8环烷基、4-10元杂环基、卤素、-NR^2AR^2B和-OR^2A；或者，

若存在，两个相邻的R²与其所连接的环原子形成C_3-6碳环、4-7元杂环或5-6元杂芳环，所述C_3-6碳环、4-7元杂环或5-6元杂芳环任选地被一个或多个R^2’取代；

R^2a和R^2b各自独立地选自氢和C_1-6烷基；

R^2A和R^2B各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、4-7元杂环基和C_1-6卤代烷基；

R^2’选自卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

L选自化学键、-O-、-S-、-S(O)₂-、-NR^L-、-(CH₂)_m-、-C(＝O)-、-N(R^L)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(R^L)-、-N(R^L)C(＝O)N(R^L)-、-C(＝O)N(R^L)(CH₂)_q-、-S(O)-、-S(O)₂N(R^L)-、-C(＝O)N(R^L)-和-N(R^L)C(＝O)-；

R^L选自氢、C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

R³独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-14环烷基、C_3-14环烯基、3-14元杂环基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、

所述C_1-6烷基、C_3-14环烷基、C_3-14环烯基、3-14元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤素、氰基、-O-R^3a、＝O、-C(＝O)R^3a、-C(＝O)OR^3a、-C(＝O)NR^3bR^3c、-NR^3bC(＝O)R^3c、＝NR^3a、-NR^3bR^3c、-SO₂R^3a、C_3-6环烷基、3-7元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；

R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-6环烷基；

条件是，当L为-NH-，环A为嘧啶环时，R³不为H、嘧啶或吡啶；

R⁴和R⁵各自独立地选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基和4-7元杂环基，所述的C_1-6烷基、C_3-6环烷基和4-7元杂环基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR^4aR^4b和-OR^4a；或者，

R⁴和R⁵与相连的原子共同形成4-10元杂环，所形成的4-10元杂环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-C(＝O)R^5a、-SO₂-R^5a、-C(＝O)OR^5a、-C(＝O)NR^5aR^5b、-NHC(＝O)R^5aR^5b、-NHC(＝O)NR^5aR^5b、-NH₂、-NH-C_1-3烷基、-N(C_1-3烷基)₂、C_3-6环烷基和4-10元杂环基；

R^4a和R^4b各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和4-7元杂环基；

R^5a和R^5b各自独立地选自H和C_1-6烷基；

X选自CR^X和N；

Y选自CR^Y和N；

Z选自CR^Z和N；

R^X选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、4-10元杂环基和-O-C_1-6烷基；

R^Y选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH₂、-NH-C_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、-O-C_3-8环烷基、4-10元杂环基、-O-4-10元杂环基和-S(O)_p-C_1-6烷基，所述-NH-C_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、-O-C_3-8环烷基、4-10元杂环基、-O-4-10元杂环基和-S(O)_p-C_1-6烷基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、-NH₂、-NH-C_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、-O-C_1-6烷基和-S(O)_p-C_1-6烷基；

R^Z选自氢和卤素；

m选自0、1和2；

p选自0、1和2；

q选自1、2、3、4、5和6；

n选自0、1、2、3、4和5。

2.权利要求1的化合物，其中，环A选自C_6-10芳环，例如苯环或萘环，优选为苯环。

3.权利要求1的化合物，其中，环A选自5-10元杂芳环，例如吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、三氮唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、吲哚环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、吲唑环、苯并咪唑环、苯并噁唑环、苯并异噁唑环、苯并噻唑环、苯并三氮唑环、嘌呤环、喹啉环、异喹啉环、喹唑啉环、喹喔啉环或蝶啶环。

4.权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，n选自0、1、2和3；

各R²独立地选自卤素、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-SO₂-C_1-6烷基和-NR^2aR^2b，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和-SO₂-C_1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、氰基、卤素、-NR^2AR^2B和-OR^2A；

R^2a和R^2b各自独立地选自氢和C_1-6烷基；

R^2A和R^2B各自独立地选自氢和C_1-6烷基；

优选地，各R²独立地选自C_1-6烷基和-NR^2aR^2b，所述C_1-6烷基任选地被一个或多个卤素取代；

R^2a和R^2b各自独立地选自氢和C_1-6烷基；

优选地，n为1或2，各R²独立地选自氨基和三氟甲基；

优选地，n为1，R²为三氟甲基；

优选地，n为2，各R²分别为氨基和三氟甲基。

5.权利要求1-4任一项所述的化合物，其中，R¹选自C_1-6烷基；

优选地，R¹选自C_1-4烷基；

优选地，R¹选自甲基和异丙基，优选为甲基。

6.权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，R³独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、

所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤素、氰基、-O-R^3a、＝O、-C(＝O)R^3a、-C(＝O)OR^3a、-C(＝O)NR^3bR^3c、-NR^3bC(＝O)R^3c、＝NR^3a、-NR^3bR^3c、-SO₂R^3a、C_3-6环烷基、3-7元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；

R^3a、R^3b和R^3c各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_3-6环烷基；

R⁴和R⁵各自独立地选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基和4-7元杂环基，所述的C_1-6烷基、C_3-6环烷基和4-7元杂环基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR^4aR^4b和-OR^4a；或者，

R⁴和R⁵与相连的原子共同形成4-10元杂环，所形成的4-10元杂环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-C(＝O)R^5a、-SO₂-R^5a、-C(＝O)OR^5a、-C(＝O)NR^5aR^5b、-NHC(＝O)R^5aR^5b、-NHC(＝O)NR^5aR^5b、-NH₂、-NH-C_1-3烷基、-N(C_1-3烷基)₂、C_3-6环烷基和4-10元杂环基；

R^4a和R^4b各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和4-7元杂环基；

R^5a和R^5b各自独立地选自H和C_1-6烷基；

优选地，R³独立地选自氢、C_1-6烷基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基和

所述C_1-6烷基、3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：C_1-6烷基、卤素、-O-R^3a、＝O、-C(＝O)R^3a和3-7元杂环基；

R^3a选自氢、C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

R⁴和R⁵各自独立地选自C_1-6烷基；或者，

R⁴和R⁵与相连的原子共同形成4-6元杂环；

优选地，R³独立地选自氢、C_1-4烷基、3-7元单杂环烷基、7-10元双杂环烷基、3-7元单杂环烯基、7-10元双杂环烯基、苯基、5-6元杂芳基和

所述C_1-4烷基、3-7元单杂环烷基、7-10元双杂环烷基、3-7元单杂环烯基、7-10元双杂环烯基、苯基和5-6元杂芳基任选地被一个或两个独立选自下列的基团取代：C_1-4烷基、氟、氯、-O-R^3a、＝O、-C(＝O)R^3a和3-6元杂环烷基；

R^3a选自氢、C_1-4烷基和C_3-6环烷基；

R⁴和R⁵各自独立地选自C_1-4烷基；或者，

R⁴和R⁵与相连的原子共同形成4-6元饱和单杂环；

优选地，R³独立地选自甲基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、

苯基、嘧啶基和POMe₂；

优选地，R³不为氢；

优选地，R³不为杂芳基。

7.权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，L选自化学键、-O-、-S-、-S(O)₂-、-NR^L-、-(CH₂)_m-、-C(＝O)-、-N(R^L)C(＝O)O-、-OC(＝O)N(R^L)-、-N(R^L)C(＝O)N(R^L)-、-C(＝O)N(R^L)(CH₂)_q-、-S(O)-、-S(O)₂N(R^L)-、-C(＝O)N(R^L)-和-N(R^L)C(＝O)-；

R^L选自氢和C_1-6烷基；

m选自1和2；

q选自1和2；

优选地，L选自化学键、-O-、-S-、-S(O)₂-、-NR^L-、-(CH₂)_m-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)₂N(R^L)-、-C(＝O)N(R^L)-和-N(R^L)C(＝O)-；

R^L选自氢和C_1-6烷基；

m为1；

优选地，L选自化学键、-O-和-C(＝O)-；

优选地，L为化学键；

优选地，L为-O-；

优选地，L为-C(＝O)-。

8.权利要求1-7任一项所述的化合物，其中，X选自CR^X和N；Y选自CR^Y和N；Z选自CR^Z和N；R^X选自氢、卤素、和-O-C_1-6烷基；R^Y选自氢、卤素和-O-C_1-6烷基；R^Z选自氢和卤素；

优选地，X选自CR^X；Y为CR^Y；Z为CR^Z；R^X为氢；R^Y选自氢和-O-C_1-4烷基；R^Z为氢；进一步优选地，X选自CH；Y为CH或C(OMe)；Z为CH；

优选地，X为N；Y为CR^Y；Z选自CR^Z和N；R^Y选自氢和-O-C_1-4烷基；R^Z为氢；进一步优选地，X为N；Y为CH；Z选自CH和N；

优选地，X为CR^X；Y为N；Z为CR^Z；R^X选自氢和-O-C_1-4烷基；R^Z选自氢和卤素；进一步优选地，X为CH；Y为N；Z为CH。

9.权利要求1-8任一项所述的化合物，其选自：

10.药物组合物，其含有权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及药学上可接受的辅料。

11.权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或权利要求10所述的药物组合物在制备SOS1抑制剂中的用途。

12.权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或权利要求10所述的药物组合物在制备抑制细胞中SOS1和KRAS蛋白相互作用的药物或试剂中的用途；

优选地，所述细胞为来自受试者的细胞或细胞系；优选地，所述受试者为哺乳动物，例如人、牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物或灵长类动物；

优选地，所述细胞为癌细胞，优选存在KRAS突变的癌细胞。

13.权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或权利要求10所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗由SOS1蛋白介导的或由SOS1和KRAS蛋白相互作用介导的疾病或病症(例如，癌症)的药物中的用途。