CN114853812A - 含氧化膦基团的化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含氧化膦基团的化合物、其制备方法及其在医药上的应用，所述化合物对细胞中SOS1和KRAS蛋白相互作用有高的抑制活性，可用于治疗与此相关的疾病或病症，同时所述化合物具有良好的药物代谢动力学性质以及安全性。

Description

含氧化膦基团的化合物、其制备方法及其在医药上的应用
发明领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类新型的含氧化膦基团的化合物、其药物组合物、制备方法及在医药上的应用。
发明背景
SOS蛋白是编码鸟苷释放蛋白的基因SOS(Son of Sevenless的缩写)的产物，哺乳动物包含两类SOS基因，SOS1和SOS2。SOS1在果蝇、鼠及人类中均有表达，人的SOS1蛋白大小为150kDa，由1300个氨基酸残基组成。人SOS1和果蝇SOS1的氨基酸序列有30％的同源性，和鼠SOS1有65％的同源性，人SOS1和人SOS2有70％的同源性。SOS1蛋白在哺乳动物体内广泛表达，定位于细胞质膜上，靠近RAS蛋白，具有低组织特异性，在未受到激活时处于自抑制状态。
SOS1蛋白通过与RAS家族蛋白的结合发挥作用。在细胞内，RAS蛋白在失活与激活状态之间转变，当RAS与鸟苷二磷酸(GDP)结合时处于失活状态，当RAS与鸟苷三磷酸(GTP)结合时处于激活状态。RAS蛋白在失活与激活状态之间的转换受到两类因子的调节，一类是鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，这类蛋白可以促进RAS蛋白与GDP分离，进而促进RAS蛋白和GTP结合，使RAS蛋白进入激活状态。SOS1蛋白即是GEF中的一种重要蛋白，对于RAS蛋白的活化具有重要作用；另一类是GTP酶激活蛋白(GAP)，这类蛋白能够促进RAS蛋白的GTPase活性，使与RAS结合的GTP水解成为GDP，从而抑制RAS蛋白的活性。一些研究表明，当和GTP结合时，RAS蛋白处于激活状态并与效应蛋白结合，促进下游包括RAF/MEK/ERK通路、PI3K/AKT/mTOR通路、RALGDS/RAL/RLIP通路等在内的多条信号通路的激活，从而对肿瘤的发生、发展、迁移以及预后起到至关重要的作用。
RAS家族包含NRAS、HRAS、KRAS，其中KRAS对人类癌症的影响最大。据统计约有30％的肿瘤病人存在RAS突变，而KRAS突变约占RAS突变的83％。KRAS突变以12位和13位甘氨酸突变为主，而12位的突变又存在多种突变亚型，包括G12D、G12V、G12C、G12A、G12S等常见突变以及其他较少见的突变(G12H,G12R)。
近年来，针对KRAS蛋白以及药物的研究引起了人们的极大兴趣，目前针对其G12C突变类型已有多款药物处于临床研究并表现出突出的治疗效果。但是针对KRAS蛋白的其他多种突变类型的癌症尚无有效药物。从SOS1的作用机制来看，SOS1抑制剂可对多种KRAS突变产生抑制活性，属于泛KRAS抑制剂。开发新型的SOS1抑制剂有望为多种KRAS突变的癌症提供新的治疗选择。目前，SOS1抑制剂的开发在医药工业界已逐渐得到重视，已公开的专利申请包括WO2018115380A1、WO2018172250A1、WO2019122129A1、WO2019201848A1、WO2020180768A1、WO2020180770A1等，但仍亟需开发高活性、高选择性、安全性和药代动力学性质良好的SOS1抑制剂。
发明内容
提供了一种含氧化膦基团的化合物及其药物组合物，所述化合物对细胞中SOS1和KRAS蛋白相互作用有高的抑制活性，可用于治疗与此相关的疾病或病症，同时具有良好的药物代谢动力学性质以及安全性。
在一个方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
Figure BDA0002933722390000021
其中：
A环选自C6-10芳环和5-10元杂芳环；
R1选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、-NR1bR1a、-O-C1-6烷基、-O-C3-6环烷基和-O-(4-7元杂环基)，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、-NR1bR1a、-O-C1-6烷基和-O-C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、-NR1AR1B和-OR1A；其中R1a和R1b各自独立地选自氢、C1-6烷基、4-7元杂环基和C1-6卤代烷基；R1A和R1B各自独立地选自氢和C1-6烷基；
各R2独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、-SO2-C1-6烷基和-NR2aR2b，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基和-SO2-C1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR2AR2B和-OR2A，其中R2a和R2b各自独立地选自氢和C1-6烷基；R2A和R2B各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基和C1-6卤代烷基；或者，
若存在，两个相邻的R2与其所连接的环原子形成C3-6碳环、4-7元杂环或5-6元杂芳环，所述C3-6碳环、4-7元杂环或5-6元杂芳环任选地被一个或多个R2’取代，R2’选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R3和R4各自独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基，所述的C1-6烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR3aR3b和-OR3a；其中R3a和R3b各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和4-7元杂环基；或者，
R3和R4与相连的磷原子共同形成4-10元杂环，所形成的4-10元杂环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C(＝O)R4a、-SO2-R4a、-C(＝O)OR4a、-C(＝O)NR4aR4b、-NHC(＝O)R4aR4b、-NHC(＝O)NR4aR4b、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C3-6环烷基和4-10元杂环基；其中R4a和R4b各自独立地选自H和C1-6烷基；
X，Y和Z独立地选自CR5和N；其中R5选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烷基、-O-C3-8环烷基、4-10元杂环基、-O-4-10元杂环基和-S(O)p-C1-6烷基，所述-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烷基、-O-C3-8环烷基、4-10元杂环基、-O-4-10元杂环基和-S(O)p-C1-6烷基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-NH2、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-O-C1-6烷基和-S(O)p-C1-6烷基；
p选自0、1和2；
n选自0、1、2、3、4和5。
在另一个方面，提供药物组合物，其含有本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及药学上可接受的辅料。
在另一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物在制备SOS1抑制剂中的用途。
在另一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物在制备抑制细胞中SOS1和KRAS蛋白相互作用的药物或试剂中的用途。
在另一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物在制备用于预防和/或治疗由SOS1蛋白介导的或由SOS1和KRAS蛋白相互作用介导的疾病或病症(例如，癌症)的药物中的用途。
在另一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物，其用作SOS1抑制剂。
在另一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物，其用于抑制细胞中SOS1和KRAS蛋白相互作用。
在另一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物，其用于预防和/或治疗由SOS1蛋白介导的或由SOS1和KRAS蛋白相互作用介导的疾病或病症(例如，癌症)。
在另一个方面，提供一种抑制SOS1的方法，其包括向有此需要的个体施用有效量的所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物的步骤。
在另一个方面，提供一种抑制细胞中SOS1和KRAS蛋白相互作用的方法，其包括将所述细胞与有效量的所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物接触的步骤。
在另一个方面，提供一种预防和/或治疗由SOS1蛋白介导的或由SOS1和KRAS蛋白相互作用介导的疾病或病症(例如，癌症)的方法，其包括向有此需要的受试者施用预防和/或治疗有效量的所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物的步骤。
在另一个方面，提供制备所述式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0002933722390000051
步骤一：化合物I-1与化合物I-4经缩合反应得到化合物I-2；
步骤二：化合物I-2经偶联反应得到化合物I；
或者，采用步骤三制备化合物I-2：
Figure BDA0002933722390000052
步骤三：化合物I-3与化合物I-4经取代反应得到化合物I-2；
其中，Hal1和Hal2各自独立地为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选Cl、Br和I；R1、R2、R3、R4、环A、X、Y、Z和n如通式I中所定义。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。本文中使用的技术为本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员而言显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，其不排除其它未列举的元素或方法步骤，尽管其它未列举的元素或方法步骤不一定存在(即，这些术语也涵盖术语“基本上由……组成”和“由……组成”)。
如本文中所使用，术语“烷基”指直链或支链的饱和脂肪族烃基。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)。其可任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”，例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3、-C2F5、-C2Cl5、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。
如本文中所使用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基，术语“C1-6卤代烷基”和“C1-4卤代烷基”分别指具有1至6个碳原子和1-4个碳原子的卤代烷基，例如-CF3、-C2F5、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。
如本文中所使用，术语“烷氧基”意指在烷基(如上文所定义)任意合理的位置插入氧原子而得到的烷基-O-结构的基团，优选为C1-6烷氧基、C1-4烷氧基或C1-3烷氧基。C1-6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，所述烷氧基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。如术语“卤代烷氧基”是指所述烷氧基的一个或多个(诸如1至3个)氢原子被相同或不同的卤素原子取代后得到的基团。
如本文中所使用，术语“并环”或“稠环”指其结构中含两个环状结构彼此共用两个相邻的原子。
如本文中所使用，术语“螺环”指其结构中含两个环状结构彼此共用一个环原子。
如本文中所使用，术语“桥环”指其结构中含两个环状结构彼此共用两个不直接相连的原子。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)碳环基团，包括但不限于单环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等)和双环烷基，包括螺环、并环(稠环)或桥环系统(即，螺环烷基、并环(稠环)烷基和桥环烷基，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基等)。本发明中，环烷基可任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。环烷基上的碳原子可任选地被氧代(oxo)基团取代(即形成C＝O)。术语“C3-8环烷基”指具有3至8个成环碳原子的环烷基，例如C3-6环烷基，其可以是单环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，也可以是双环烷基，例如C5-8螺环烷基、C5-8桥环烷基、C5-8稠环烷基、C5-6螺环烷基、C5-6桥环烷基或C5-6稠环烷基。
如本文中所使用，术语“碳环”或“碳环基”是指饱和或部分不饱和的非芳族单环或多环结构、通过环碳连接的烃基。其实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
如本文中所使用，术语“杂环基”或“杂环”指具有2个或2个以上(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)碳原子，以及一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)基团，所述杂原子包括但不限于氧原子、氮原子、磷原子和硫原子，所述杂环基上的碳原子和杂原子任选地被氧代基团取代(例如形成C＝O、S(＝O)、P(＝O)或S(＝O)2)。
如本文中所使用，术语“4-10元杂环基”意指含有4-10个环原子的杂环基，包括但不限于4-10元杂环基、4-9元杂环基、4-8元杂环基、4-7元杂环基、5-6元杂环基、3-8元杂环基、3-7元杂环基、4-7元含氮杂环基、4-7元含氧杂环基、4-7元含硫杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元含氧杂环基、5-6元含硫杂环基等。4-10元杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基(如
Figure BDA0002933722390000071
)、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)。
本发明中，杂环基可以与芳基形成并环结构，所述并环结构与其他基团的连接点可以在任一杂环基上或芳基上，因此，本发明的杂环基还包括芳基并杂环基，例如芳基并3-7元(单)杂环基。实例包括但不限于：
Figure BDA0002933722390000072
如本文中所使用，术语“芳基”或“芳环”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合多环芳族基团。如本文中所使用，术语“C6-10芳基(芳环)”意指含有6至10个碳原子的芳基(芳环)，例如苯基(苯环)或萘基(萘环)。芳基可任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基(例如卤素、OH、CN、NO2、C1-C6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”或“杂芳环”指含有一个或多个相同或不同杂原子的单环或多环芳族基团，包括单环的杂芳基和含有至少一个杂芳环(至少含有一个杂原子的芳族环系)的双环或多环环系，其可以具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多个环原子，例如5、6、7、8、9或10个环原子。所述杂原子可以是氧、氮或硫。所述杂芳基上的碳原子和杂原子可任选地被氧代基团取代(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。
如本文中所使用，术语“5-10元杂芳环”意指含有5至10个(例如5至6个)环原子的杂芳基(杂芳环)，包括5-10元含氮杂芳基、5-10元含氧杂芳基、5-10元含硫杂芳基、5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基等。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被一个或多个……取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
术语“预防”包括抑制和延迟疾病的发作，不仅包括在发展疾病之前的预防，还包括在治疗后预防疾病的复发。
术语“治疗”包括治愈症状、改善症状和抑制症状的进展。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含于本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。
要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线
Figure BDA0002933722390000091
实楔形
Figure BDA0002933722390000092
或虚楔形
Figure BDA0002933722390000093
描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
共晶是指药物活性分子与其它生理上可接受的酸、碱、盐、非离子化合物分子以氢键、π-π堆积作用、范德华力和其它非共价键相连而结合在同一晶格中。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。例如六氟磷酸盐、葡甲胺盐等。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。
本发明的化合物可以溶剂合物(例如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物。本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括但不限于用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive OrganicSynthesis,vol.7,pp 748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392,A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
本文所用的术语“适合的”意指对具体化合物或条件的选择会取决于所要进行的特定合成操作以及所要转化的一个或多个分子的特性，但该选择在本领域技术人员的能力范围内。本文所述的所有工艺/方法的步骤均在足以提供所示产物的条件下进行。本领域技术人员会理解，可以改变所有反应条件(包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度以及反应是否应在无水或惰性气氛下进行，等等)以优化期望的产物的收率，且这些变化在本领域技术人员的能力范围内。
如本文中所使用的，术语“受试者”、“个体为哺乳动物，包括人或非人动物。例如人、牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物或灵长类动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。
发明详述
化合物
在一些实施方案中，本申请提供式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
Figure BDA0002933722390000121
其中：
A环选自C6-10芳环和5-10元杂芳环；
R1选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、-NR1bR1a、-O-C1-6烷基、-O-C3-6环烷基和-O-(4-7元杂环基)，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、-NR1bR1a、-O-C1-6烷基和-O-C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、-NR1AR1B和-OR1A；其中R1a和R1b各自独立地选自氢、C1-6烷基、4-7元杂环基和C1-6卤代烷基；R1A和R1B各自独立地选自氢和C1-6烷基；
各R2独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、-SO2-C1-6烷基和-NR2aR2b，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基和-SO2-C1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR2AR2B和-OR2A，其中R2a和R2b各自独立地选自氢和C1-6烷基；R2A和R2B各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基和C1-6卤代烷基；或者，
若存在，两个相邻的R2与其所连接的环原子形成C3-6碳环、4-7元杂环或5-6元杂芳环，所述C3-6碳环、4-7元杂环或5-6元杂芳环任选地被一个或多个R2’取代，R2’选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R3和R4各自独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基，所述的C1-6烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR3aR3b和-OR3a；其中R3a和R3b各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和4-7元杂环基；或者，
R3和R4与相连的磷原子共同形成4-10元杂环，所形成的4-10元杂环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C(＝O)R4a、-SO2-R4a、-C(＝O)OR4a、-C(＝O)NR4aR4b、-NHC(＝O)R4aR4b、-NHC(＝O)NR4aR4b、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C3-6环烷基和4-10元杂环基；其中R4a和R4b各自独立地选自H和C1-6烷基；
X，Y和Z独立地选自CR5和N；其中R5选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烷基、-O-C3-8环烷基、4-10元杂环基、-O-4-10元杂环基和-S(O)p-C1-6烷基，所述-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烷基、-O-C3-8环烷基、4-10元杂环基、-O-4-10元杂环基和-S(O)p-C1-6烷基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-NH2、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-O-C1-6烷基和-S(O)p-C1-6烷基；
p选自0、1和2；
n选自0、1、2、3、4和5。
在一些实施方案中，A环为C6-10芳环。在一些实施方案中，A环为苯环或萘环。在一些实施方案中，A环为苯环。
在一些实施方案中，A环为5-10元杂芳环。在一些实施方案中，A环为5元杂芳环、6元杂芳环、9元杂芳环或10元杂芳环。在一些实施方案中，A环选自吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、三氮唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、吲哚环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、吲唑环、苯并咪唑环、苯并噁唑环、苯并异噁唑环、苯并噻唑环、苯并三氮唑环、嘌呤环、喹啉环、异喹啉环、喹唑啉环、喹喔啉环和蝶啶环。
在一些实施方案中，R1选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR1AR1B和-OR1A；其中R1A和R1B各自独立地选自氢和C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基，所述C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR1AR1B和-OR1A；其中R1A和R1B各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R1选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基，所述C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，R1选自氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，所述甲基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基任选地被一个或多个氟取代。
在一些实施方案中，R1选自氢、氯、氰基、甲基和环丙基，所述甲基和环丙基任选地被一个或多个氟取代。
在一些实施方案中，R1选自氢、氯、氰基、甲基、三氟甲基和环丙基。
在一些实施方案中，R1选自氢、甲基、环丙基和三氟甲基。
在一些实施方案中，各R2独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、-SO2-C1-6烷基和-NR2aR2b，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基和-SO2-C1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR2AR2B和-OR2A，其中R2a和R2b各自独立地选自氢和C1-6烷基；R2A和R2B各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基和C1-6卤代烷基；或者，
若存在，两个相邻的R2与其所连接的环原子形成C3-6碳环、4-6元杂环或5-6元杂芳环，所述C3-6碳环、4-6元杂环或5-6元杂芳环任选地被一个或多个R2’取代，R2’选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
n选自1、2、3、4和5。
在一些实施方案中，各R2独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基和-NR2aR2b，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR2AR2B和-OR2A，其中R2a和R2b各自独立地选自氢和C1-6烷基；R2A和R2B各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6卤代烷基；或者，
若存在，两个相邻的R2与其所连接的环原子形成C3-6碳环、4-6元杂环或5-6元杂芳环，所述C3-6碳环、4-6元杂环或5-6元杂芳环任选地被一个或多个R2’取代，R2’选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
n选自1、2和3。
在一些实施方案中，各R2独立地选自卤素、C1-4烷基和-NR2aR2b，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR2AR2B和-OR2A，其中R2a和R2b各自独立地选自氢和C1-2烷基；R2A和R2B各自独立地选自氢、C1-2烷基、C3-6环烷基和C1-2卤代烷基；或者，
若存在，两个相邻的R2与其所连接的环原子形成C3-6碳环、4-6元杂环或5-6元杂芳环，所述C3-6碳环、4-6元杂环或5-6元杂芳环任选地被一个或多个卤素取代；
n选自1和2。
在一些实施方案中，R2为C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR2AR2B和-OR2A，其中R2A和R2B各自独立地选自氢、C1-2烷基和C3-6环烷基；
n为1；
或者，
其中一个R2选自卤素和C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个卤素取代；
另一个R2选自卤素、-NR2aR2b和C1-4烷基，其中R2a和R2b选自氢和C1-2烷基；所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素和-OR2A，其中R2A各自独立地选自氢和C1-2烷基；或者，
两个R2相邻并与它们所连接的环原子形成C3-6碳环、5-6元杂环或5-6元杂芳环，所述C3-6碳环、5-6元杂环或5-6元杂芳环任选地被一个或多个氟取代；
n为2。
在一些实施方案中，R2选自二氟甲基、三氟甲基、1,1,-二氟乙基、1,1-二氟-2-羟基异丁基、1,1-二氟-2-环丙基氧基乙基、1,1-二氟-2-二甲胺基乙基和1-羟基异丙基；
n为1；
或者，
其中一个R2选自氟、二氟甲基和三氟甲基；
另一个R2选自氟、氯、氨基和1,1-二氟-2-羟基异丁基；或者，
两个R2相邻并与它们所连接的A环形成下述结构：
Figure BDA0002933722390000161
n为2。
在一些实施方案中，R3和R4各自独立地选自C1-6烷基；或者，
R3和R4与相连的磷原子共同形成4-6元杂环；所形成的4-6元杂环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：＝O、C1-6烷基和-C(＝O)R4a；其中R4a选自H和C1-6烷基。
在一些实施方案中，R3和R4各自独立地选自C1-4烷基；或者，
R3和R4与相连的磷原子共同形成4-6元杂环；所形成的4-6元杂环任选地被一个或多个＝O或C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R3和R4各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和仲丁基；或者，
R3和R4与相连的磷原子共同形成下述结构：
Figure BDA0002933722390000162
在一些实施方案中，R3和R4各自独立地选自甲基和乙基；或者，
R3和R4与相连的磷原子共同形成下述结构：
Figure BDA0002933722390000163
在一些实施方案中，X，Y和Z独立地选自CR5和N；其中R5选自氢、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烷基和-O-C3-8环烷基。
在一些实施方案中，X，Y和Z独立地选自CR5和N；其中R5选自氢、卤素、C1-6烷基和-O-C1-6烷基。
在一些实施方案中，X，Y和Z独立地选自CR5和N；其中R5选自氢、卤素、C1-4烷基和-O-C1-4烷基。
在一些实施方案中，X，Y和Z独立地选自CR5和N；其中R5选自氢、氟、甲基和甲氧基。
在一些实施方案中，所述化合物具有式Ⅱ或式Ⅲ所示结构：
Figure BDA0002933722390000171
其中，环A、R1、R2、R3、R4和n如前文任一项所定义。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
Figure BDA0002933722390000172
Figure BDA0002933722390000181
Figure BDA0002933722390000191
药物组合物
本申请提供含有前文任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及药学上可接受的辅料。
本文中所述药学上可接受的辅料是指生产药品和调配处方时，使用的赋形剂和附加剂，是指除活性成分外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。所述辅料可用于赋型、充当载体、提高稳定性，还可具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。根据其来源可分为天然物、半合成物和全合成物。根据其作用与用途可分为：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、湿润剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等；根据其给药途径可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等。所述药物组合物可以以任意形式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者的症状。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型。
当口服用药时，所述药物组合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂和口服乳剂等。口服混悬剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当经皮或局部施用时，所述药物组合物可制成适当的软膏、洗剂或搽剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。所述药物组合物还可以注射剂形式用药，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和渗氯化钠溶液等。
治疗方法和用途
实验发现本文所述化合物对细胞中SOS1和KRAS蛋白相互作用有高的抑制活性，因而可用作SOS1抑制剂，降低激活状态的KRAS(与GTP结合)的水平，从而阻断KRAS与效应蛋白的结合，进一步调节下游信号通路。可用于与之相关疾病的预防或治疗。因此，本文还涉及所述化合物在医药中的应用。
在一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物在制备SOS1抑制剂中的用途。
在另一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物在制备抑制细胞中SOS1和KRAS蛋白相互作用的药物或试剂中的用途。
在另一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物在制备用于预防和/或治疗由SOS1蛋白介导的或由SOS1和KRAS蛋白相互作用介导的疾病或病症(例如，癌症)的药物中的用途。
在另一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物，其用作SOS1抑制剂。
在另一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物，其用于抑制细胞中SOS1和KRAS蛋白相互作用。
在另一个方面，提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物，其用于预防和/或治疗由SOS1蛋白介导的或由SOS1和KRAS蛋白相互作用介导的疾病或病症(例如，癌症)。
在另一个方面，提供一种抑制SOS1的方法，其包括向有此需要的个体施用有效量的所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物的步骤。
在另一个方面，提供一种抑制细胞中SOS1和KRAS蛋白相互作用的方法，其包括将所述细胞与有效量的所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物接触的步骤。
在另一个方面，提供一种预防和/或治疗由SOS1蛋白介导的或由SOS1和KRAS蛋白相互作用介导的疾病或病症(例如，癌症)的方法，其包括向有此需要的受试者施用预防和/或治疗有效量的所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或药物组合物的步骤。
在一些实施方案中，所述细胞为来自受试者的细胞或细胞系。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如人、牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物或灵长类动物。在一些实施方案中，所述细胞为癌细胞。在一些实施方案中，所述细胞为存在KRAS突变的癌细胞。在一些实施方案中，所述细胞为存在KRASG12C突变的癌细胞。
制备方法
在另一个方面，提供制备本文所述式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0002933722390000221
步骤一：化合物I-1与化合物I-4经缩合反应得到化合物I-2；
步骤二：化合物I-2经偶联反应得到化合物I；
或者，采用步骤三制备化合物I-2：
Figure BDA0002933722390000222
步骤三：化合物I-3与化合物I-4经取代反应得到化合物I-2；
其中，Hal1和Hal2各自独立地为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选Cl、Br和I；R1、R2、R3、R4、环A、X、Y、Z和n如通式I中所定义。
步骤一：化合物I-1与化合物I-4经缩合反应得到化合物I-2
在一些实施方案中，在缩合剂存在下进行上述缩合反应，所述缩合剂选自卡特缩合剂或六氯三聚磷腈。
在一些实施方案中，在适合的碱性条件下进行所述缩合反应，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。在一些实施方案中，所述的碱为碳酸钾、磷酸钾、N,N-二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
在一些实施方案中，在合适的有机溶剂中进行所述缩合反应，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二氧六环，优选的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，在惰性气体环境(例如N2环境)下进行所述缩合反应。
在一些实施方案中，在适合的温度下进行所述缩合反应，所述温度为20～50℃，优选20～30℃。进行所述缩合反应的时间为8-16h，例如12h。
步骤二：化合物I-2经偶联反应得到化合物I
在一些实施方案中，化合物I-2在金属催化剂、碱以及配体的存在下，与适宜的锡试剂发生偶联反应得到化合物I。
在一些实施方案中，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、四三苯基膦钯、醋酸钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，优选醋酸钯。
在一些实施方案中，所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾或碳酸氢钾，优选磷酸钾。
在一些实施方案中，所述配体为衍生自联苯的有机磷化合物，所述有机磷化合物选自2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯、2-二环己基膦-2'6'-双(N,N-二甲胺基)-1,1'-联苯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，优选4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。
在一些实施方案中，在适合的有机溶剂中进行所述偶联反应，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二氧六环，优选N,N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，在惰性气体环境(例如N2环境)下进行所述偶联反应。
在一些实施方案中，在适合的温度下进行所述偶联反应，所述温度为80～130℃，优选80℃。
在一些实施方案中，进行所述偶联反应的时间为2-6h。
步骤三：化合物I-3与化合物I-4经取代反应得到化合物I-2
在一些实施方案中，在合适的碱或酸存在下进行所述取代反应，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述的碱为N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述的酸为盐酸、硫酸或对甲苯磺酸。在一些实施方案中，所述酸为对甲苯磺酸。
在一些实施方案中，在合适的有机溶剂中进行所述取代反应，所述有机溶剂选自正丁醇、叔丁醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二氧六环。在一些实施方案中，所述有机溶剂为叔丁醇或异丙醇。
在一些实施方案中，在适合的温度下进行所述取代反应，所述温度为80～110℃。
在一些实施方案中，进行所述取代反应的时间为4-12h，例如8h。
发明的有益效果
本发明提供含氧化膦基团的化合物及其药物组合物，所述化合物对细胞中SOS1和KRAS蛋白相互作用有高的抑制活性，可用于治疗与此相关的疾病或病症，同时具有良好的药物代谢动力学性质以及安全性。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在本申请中，当化学名称和结构式不一致时，应当以结构式所示为准，除非根据上下文可以推断化学名称而非结构式是正确的。
本文中的缩写具有以下含义：
Figure BDA0002933722390000241
Figure BDA0002933722390000251
以下实施例中记载的化合物的结构通过1H-NMR或MS来确证。1H-NMR的测定仪器使用JEOL Eclipse 400核磁共振仪，测定溶剂为CD3OD、CDCl3或DMSO-d6，内标物质为TMS，全部δ值用ppm值表示。质谱(MS)的测定仪器使用Agilent(ESI)质谱仪，型号为Agilent 6120B。
本发明化合物可通过层析硅胶厚制备板、硅胶柱层析、制备高效液相色谱仪(Prep-HPLC)、快速柱层析(Flash柱层析)分离纯化。
薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)，薄层层析分离纯化采用的是GF 254(0.4～0.5mm)。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。
柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。
制备高效液相色谱仪，仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：SunFire Prep C18 OBD(5μm*19mm*150mm)；色谱柱温：25℃；流速：15.0mL/min；检测波长：214/254nm；洗脱梯度：(0min：30％A，70％B；20.0min：50％A，50％B)；流动相A：100％乙腈；流动相B：含0.05％氨水的水溶液。
微波反应使用BiotageInitiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。
除非特别指出，实施例的反应温度为室温(20℃～30℃)。
本发明所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company、上海特伯化学科技有限公司等，或采用已公开的合成方法制备得到。
化合物制备实施例
实施例1：(R)-(4-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物1)的制备
Figure BDA0002933722390000261
步骤一：(R)-N-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基)-6-溴-2-甲基喹唑啉-4-胺(1-2)
将化合物1-1(95mg,0.418mmol)，(R)-3-(1-氨基乙基)-5-三氟甲基苯胺盐酸盐(100mg,0.418mmol)，卡特缩合剂(220mg,0.497mmol)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(313mg,1.24mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在25℃反应18小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝1:1柱层析得标题化合物1-2(60mg)。
MS m/z(ESI):424.9/426.9[M+H]+.
步骤二：(R)-(4-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物1)
将化合物1-2(60mg,0.138mmol)，二甲基氧化膦(13mg,0.166mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(16mg,0.028mmol)，磷酸钾(88mg,0.414mmol)，醋酸钯(6mg,0.028mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在120℃微波反应1小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物1(24mg)。
MS m/z(ESI):423.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝12.4Hz,1H),8.71(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(t,J＝9.2Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.87(s,1H),6.70(s,1H),5.63-5.56(m,1H),5.54(s,2H),2.42(s,3H),1.75(s,3H),1.72(s,3H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例2：(R)-(2-甲基-4-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基胺基)喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物2)的制备
Figure BDA0002933722390000271
步骤一：(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(2-1)
将化合物(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐(422mg,2mmol)，1-1(480mg,2mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(910mg,6mmol)，卡特缩合剂(1g,2.4mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，25℃反应16小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝2:1柱层析得标题化合物2-1(350mg)。
MS m/z(ESI):410.0/412.0[M+H]+.
步骤二：(R)-(2-甲基-4-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基胺基)喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物2)
将化合物2-1(100mg,0.25mmol)，二甲基氧化膦(23mg,0.3mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(28mg,0.05mmol)，磷酸钾(110mg,0.5mmol)，醋酸钯(6mg,0.025mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在120℃微波反应1小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物2(40mg)。
MS m/z(ESI):408.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝7.6Hz,1H),8.82(d,J＝12.8Hz,1H),8.08-8.01(m,1H),7.89(s,1H),7.82(d,J＝6.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),5.69-5.76(m,1H),2.44(s,3H),1.79(s,3H),1.76(s,3H),1.68(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例3：(R)-(4-(1-(2-氟-3-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物3)的制备
Figure BDA0002933722390000281
步骤一：(R)-6-溴-N-(1-(2-氟-3-三氟甲基苯基)乙基)-2-甲基喹唑啉-4-胺(3-1)
将化合物(R)-1-(2-氟-3-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐(637.19mg,2.48mmol)，1-1(500mg,2.07mmol)，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(1.60g,6.21mmol)，卡特缩合剂(1.12g,2.48mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在30℃反应18小时。LC-MS显示反应完毕，加入水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和的食盐水洗两次，浓缩有机层，石油醚/乙酸乙酯＝1:1柱层析得到标题化合物3-1(350mg)。
MS m/z(ESI):428.1/430.1[M+H]+.
步骤二：(R)-(4-(1-(2-氟-3-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物3)
将化合物3-1(300mg,686.56μmol)，二甲基氧化膦(64.95mg,823.87μmol)，醋酸钯(30.83mg,137.31μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(79.45mg,137.31μmol)和磷酸钾(437.20mg,2.06mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后用氮气保护，在120℃微波条件下反应2小时。LC-MS显示反应完毕，加入水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和的食盐水洗两次，浓缩，采用制备液相色谱分离得到标题化合物3(20mg)。
MS m/z(ESI):426.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝7.2Hz,1H),8.85(d,J＝12.8Hz,1H),8.06-8.02(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.71-7.64(m,2H),7.40-7.36(m,1H),5.84-5.79(m,1H),2.38(s,3H),1.79(s,3H),1.76(s,3H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例4：(R)-(4-(1-(3-二氟甲基-2-氟苯基)乙基胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物4)的制备
Figure BDA0002933722390000291
步骤一：(R)-6-溴-N-(1-(3-二氟甲基-2-氟苯基)乙基)-2-甲基喹唑啉-4-胺(4-1)
将化合物(R)-1-(3-二氟甲基-2-氟苯基)乙胺盐酸盐(180mg，0.941mmol)，化合物1-1(455mg,1.04mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(712mg,2.83mmol)，卡特缩合剂(500mg,1.13mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，25℃反应16小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝2:1柱层析得标题化合物4-1(125mg)。
MS m/z(ESI):410.0/412.0[M+H]+.
步骤二：(R)-(4-(1-(3-二氟甲基-2-氟苯基)乙基胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物4)
将化合物4-1(125mg,0.299mmol)，二甲基氧化膦(28mg,0.368mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(34.56mg,0.06mmol)，磷酸钾(190mg,0.896mmol)，醋酸钯(13mg,0.06mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，120℃微波反应1小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物4(32mg)。
MS m/z(ESI):408.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87-8.81(m,2H),8.03-7.99(m,1H),7.73-7.65(m,2H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.11(m,2H),5.85-5.79(m,1H),2.37(s,3H),1.76(s,3H),1.73(s,3H),1.62(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例5：(R)-(4-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-三氟甲基喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物5)的制备
Figure BDA0002933722390000292
步骤一：(R)-N-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基)-6-溴-2-三氟甲基喹唑啉-4-胺(5-2)
将化合物5-1(150mg,0.469mmol)，N,N-二异丙基乙胺(303mg,2.30mmol)，六氯三聚磷腈(195mg,0.551mmol)加入到乙腈(5mL)中，25℃反应1小时。将(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(220mg,0.918mmol)加入到反应体系中，25℃反应12小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚/乙酸乙酯＝1:1柱层析得标题化合物5-2(80mg)。
MS m/z(ESI):479.0/481.0[M+H]+.
步骤二：(R)-(4-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-三氟甲基喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物5)
将化合物5-2(80mg,0.164mmol)，二甲基氧化膦(16mg,0.2196mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(19mg,0.033mmol)，磷酸钾(104mg,0.490mmol)，醋酸钯(8mg,0.033mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，120℃微波反应1小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物5(29mg)。
MS m/z(ESI):477.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(d,J＝7.6Hz,1H),8.95(d,J＝12.0Hz,1H),8.22-8.16(m,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.86(s,1H),6.72(s,1H),5.56(s,1H),5.56-5.48(m,2H),1.78(s,3H),1.75(s,3H),1.62(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例6：(R)-(4-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基胺基)喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物6)的制备
Figure BDA0002933722390000301
步骤一：(R)-N-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基)-6-溴喹唑啉-4-胺(6-2)
将化合物6-1(372.80mg,1.45mmol)，(R)-3-(1-氨基乙基)-5-三氟甲基苯胺盐酸盐(348mg,1.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(316.47mg,2.42mmol)依次加入到异丙醇(5mL)中，80℃搅拌反应1小时。LC-MS显示反应完毕。旋干溶剂，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。得标题化合物6-2(300mg)。
MS m/z(ESI):410.1/412.1[M+H]+.
步骤二：(R)-(4-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基胺基)喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物6)
将化合物6-2(300mg,714.95μmol)和二甲基氧化膦(845.48mg,10.72mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后将醋酸钯(32.10mg,142.99μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(82.74mg,142.99μmol)和磷酸钾(455.28mg,2.14mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。用氮气置换三次，在120℃条件下微波反应1小时。LC-MS显示反应完毕。加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。制备液相色谱分离得标题化合物6(10mg)。
MS m/z(ESI):409.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.85(d,J＝4.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.11-8.05(m,1H),7.77(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.86(d,J＝12.8Hz,2H),6.70(s,1H),5.55-5.52(m,3H),1.77(s,3H),1.74(s,3H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例7：(R)-(4-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)二甲基氧化膦(化合物7)的制备
Figure BDA0002933722390000311
步骤一：(R)-N-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基)-6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(7-2)
将化合物7-1(243mg,1mmol)，(R)-3-(1-氨基乙基)-5-三氟甲基苯胺盐酸盐(240mg,1mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(450mg,3mmol)，卡特缩合剂(500mg,1.2mmol)加入到二甲基甲酰胺(5mL)中，25℃反应16小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，二氯甲烷/甲醇＝10:1柱层析得标题化合物7-2(120mg)。
MS m/z(ESI):426.1/428.1[M+H]+.
步骤二：(R)-(4-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)二甲基氧化膦(化合物7)
将化合物7-2(120mg,0.25mmol)，二甲基氧化膦(23mg,0.3mmol)，磷酸钾(110mg,0.5mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(28mg,0.05mmol)，醋酸钯(6mg,0.025mmol)加入到二甲基甲酰胺(2mL)中，120℃微波反应1小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物7(25mg)。
MS m/z(ESI):424.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25-9.16(m,2H),9.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(s,1H),6.71(s,1H),5.61-5.51(m,3H),2.46(s,3H),1.81(d,J＝2.0Hz,3H),1.78(d,J＝2.0Hz,3H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例8：(R)-(4-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)二乙基氧化膦(化合物8)的制备
Figure BDA0002933722390000321
将化合物1-2(80mg,0.184mmol)，二乙基氧化膦(24mg,0.221mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(22mg,0.036mmol)，磷酸钾(117mg,0.553mmol)，醋酸钯(8mg,0.036mmol)加入到二甲基甲酰胺(2mL)中，120℃微波反应1小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物8(30mg)。
MS m/z(ESI):451.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77-8.70(m,2H),7.97-7.90(m,1H),7.66(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.87(s,1H),6.70(s,1H),5.63-5.55(m,3H),2.42(s,3H),2.08-1.90(m,4H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H),1.00-0.91(m,6H).
实施例9：(R)-1-(4-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)环戊膦烷-1-氧化物(化合物9)的制备
Figure BDA0002933722390000331
将化合物1-2(80mg,0.178mmol)，1-氧代-环戊膦烷(29mg,0.268mmol)，磷酸钾(78mg,0.356mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(21mg,0.036mmol)，醋酸钯(4mg,0.018mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，110℃微波反应1小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物9(10mg)。
MS m/z(ESI):449.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85-8.73(m,2H),7.97-7.89(m,1H),7.68(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(s,1H),6.70(s,1H),5.63-5.57(m,1H),5.56(s,2H),2.42(s,3H),2.14-1.84(m,8H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例10：(R)-(4-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)二甲基氧化膦(化合物10)的制备
Figure BDA0002933722390000332
步骤一：(R)-N-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基)-6-溴-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(10-1)
将化合物7-1(243mg,1mmol)，(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐(225mg,1mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(450mg,3mmol)，卡特缩合剂(500mg,1.2mmol)加入到二甲基甲酰胺(5mL)中，在25℃反应16小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得标题化合物10-1(120mg)。
MS m/z(ESI):411.0/413.0[M+H]+.
步骤二：(R)-(4-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)二甲基氧化膦(化合物10)
将化合物10-1(100mg,0.25mmol)，二甲基氧化膦(23mg,0.3mmol)，磷酸钾(110mg,0.5mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(28mg,0.05mmol)，醋酸钯(6mg,0.025mmol)加入到二甲基甲酰胺(2mL)中，120℃微波反应1小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物10(25mg)。
MS m/z(ESI):409.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24-9.18(m,2H),9.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.62-7.55(m,2H),5.70-5.63(m,1H),2.44(s,3H),1.81(s,3H),1.78(s,3H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例11：(R)-1-(4-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)环戊膦烷-1-氧化物(化合物11)的制备
Figure BDA0002933722390000341
将化合物2-1(100mg，0.231mmol)，1-氧代-环戊膦烷(30mg，0.278mmol)，磷酸钾(100mg，0.463mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(28mg，0.047mmol)，醋酸钯(6mg，0.023mmol)加入到N.N-二甲基甲酰胺(2mL)中，110℃微波反应1.5小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物11(9mg)。
MS m/z(ESI):434.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝7.6Hz,1H),8.81(d,J＝12.4Hz,1H),7.95(t,J＝9.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.81(d,J＝6.8Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),5.75-5.68(m,1H),2.43(s,3H),2.15-1.90(m,8H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例12：(R)-(4-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)二甲基氧化膦(化合物12)的制备
Figure BDA0002933722390000351
步骤一：(R)-(6-溴-2-甲基-N-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基)吡啶[3,4-d]嘧啶-4-胺(12-2)
将化合物12-1(100mg,0.412mmol)，磷酸钾(265mg,1.240mmol)加入到乙腈(2mL)中，25℃反应1小时。向反应液中加入六氯三聚磷腈(175.55mg，0.500mmol)，25℃反应1小时。再向反应液中加入(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐(94.0mg，0.412mmol)，25℃反应12小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得标题化合物12-2(150mg)。
MS m/z(ESI):411.0/413.0[M+H]+.
步骤二：(R)-(4-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)二甲基氧化膦(化合物12)
将化合物12-2(100mg,0.243mmol)，二甲基氧化膦(287mg,3.65mmol)，磷酸钾(156.42mg,0.73mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(28mg,0.05mmol)，醋酸钯(11mg,0.05mmol)加入到二甲基甲酰胺(2mL)中，110℃微波反应1小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物12(20mg)。
MS m/z(ESI):409.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝6.0Hz,1H),9.08(s,1H),8.91(d,J＝6.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.63-7.52(m,2H),5.69-5.59(m,1H),2.46(s,3H),1.72(s,3H),1.68(s,3H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例13：(R)-4-(4-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-1-甲基-1,4-氮杂膦烷-4-氧化物(化合物13)的制备
Figure BDA0002933722390000361
步骤一：(R)-4-(4-((1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基)胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,4-氮杂膦烷-4-氧化物(13-1)
将化合物1-2(300mg,0.698mmol)，1-(4-甲氧基苄基)-1,4-氮杂膦烷-4-氧化物(334mg,1.396mmol)，磷酸钾(449mg,2.1mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(82mg,0.14mmol)，醋酸钯(32mg,0.14mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，120℃微波反应1小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得标题化合物13-1(300mg)。
MS m/z(ESI):584.2[M+H]+.
步骤二：(R)-4-(4-((1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基)胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-1,4-氮杂膦烷-4-氧化物(13-2)
将化合物13-1(300mg，0.489mmol)加入到甲磺酸(10mL)中，120℃反应18小时。LC-MS显示反应完毕，将反应液在0℃的条件下，滴加到饱和的碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷/甲醇混合液(体积比10:1)萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物13-2(180mg)。
MS m/z(ESI):464.2[M+H]+.
步骤三：(R)-4-(4-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-1-甲基-1,4-氮杂膦烷-4-氧化物(化合物13)
将化合物13-2(180mg,0.388mmol)和甲醛(32mg,37％水溶液)加入到甲醇(5mL)中，0℃反应0.5小时。然后加入醋酸硼氢化钠(296mg，0.388mmol)，LC-MS显示反应完毕，将反应液在0℃的条件下，加入水(30mL)，用二氯甲烷/甲醇混合液(体积比10:1)萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物13(110mg)。
MS m/z(ESI):478.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝12.4Hz,1H),8.75(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(t,J＝9.2Hz,1H),7.72(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.89(s,1H),6.74(s,1H),5.68-5.55(m,3H),2.79-2.70(m,4H),2.46(s,3H),2.42-2.36(m,2H),2.31(s,3H),2.04-1.94(m,2H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例14：(R)-(8-氟-2-甲基-4-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基胺基)喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物14)的制备
Figure BDA0002933722390000371
步骤一：(R)-6-溴-8-氟-2-甲基-N-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(14-2)
将14-1(500mg,1.926mmol)，(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐(526mg,2.31mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(1.47g,5.8mmol)和卡特缩合剂(1.032g,2.31mmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，在25℃条件下反应18小时。LC-MS监测显示反应完毕，加入水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和的食盐水洗两次，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到标题化合物14-2(300mg)。
MS m/z(ESI):428.1/430.1[M+H]+.
步骤二：(R)-(8-氟-2-甲基-4-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基胺基)喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物14)
将化合物14-2(225mg,0.531mmol)，二甲基氧化膦(83.65mg,1.06mmol)，磷酸钾(41.24mg,1.59mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(62.01mg,106.10μmol)，醋酸钯(24.06mg,106.10μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，120℃微波反应1小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物14(100mg)。
MS m/z(ESI):426.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝7.6Hz,1H),8.65(d,J＝12.4Hz,1H),7.97-7.91(m,1H),7.88(s,1H),7.81-7.80(m,1H),7.71-7.46(m,2H),5.75-5.68(m,1H),2.46(s,3H),1.79(s,3H),1.75(s,3H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例15：(R)-(4-(1-(2-氟-3-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)二甲基氧化膦(化合物15)的制备
Figure BDA0002933722390000381
步骤一：(R)-6-溴-N-(1-(2-氟-3-三氟甲基苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(15-1)
将化合物7-1(192mg,0.792mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(522mg,3.96mmol)，加入到乙腈(10mL)中，在25℃反应半小时后加入六氯环三磷腈(60.1mg,1.2mmol)，然后再继续反应1小时，再加入(R)-1-(2-氟-3-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐(406mg,1.58mmol)25℃反应16小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(15mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得标题化合物15-1(200mg)。
MS m/z(ESI):429.0/431.0[M+H]+.
步骤二：(R)-(4-(1-(2-氟-3-三氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)二甲基氧化膦(化合物15)
将化合物15-1(101mg,0.23mmol)，二甲基氧化膦(36.6mg,0.46mmol)，磷酸钾(149mg,0.697mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(27.2mg,0.05mmol)，醋酸钯(10mg,0.05mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，120℃微波反应1小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物15(60mg)。
MS m/z(ESI):427.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),9.26-9.17(m,2H),7.87(t,J＝7.2Hz,1H),7.79-7.65(m,1H),7.48-7.31(m,1H),5.80-5.73(m,1H),2.42(s,3H),1.82(s,3H),1.79(s,3H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例16：(R)-(2-环丙基-4-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基胺基)喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物16)的制备
Figure BDA0002933722390000391
步骤一：(R)-6-溴-2-环丙基-N-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(16-2)
将16-1(75mg,255μmol)，(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐(76.6mg,306μmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(196mg,0.77mmol)和卡特缩合剂(118mg,3.06μmol)依次加入N,N-,二甲基甲酰胺(5mL)中，在25℃条件下反应18小时。LC-MS监测显示反应完毕，加入水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和的食盐水洗两遍，然后，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到标题化合物16-2(85mg)。
MS m/z(ESI):436.1/438.1[M+H]+.
步骤二：(R)-(2-环丙基-4-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基胺基)喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物16)
将化合物16-2(85mg,0.193mmol)，二甲基氧化膦(30.4mg,0.386mmol)，磷酸钾(54mg,0.251mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(23mg,38.58μmol)，醋酸钯(8.75mg,38.58μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，120℃微波反应1小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物16(50mg)。
MS m/z(ESI):434.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝6.8Hz,1H),8.79(d,J＝12.4Hz,1H),8.01(t,J＝9.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),5.48-5.41(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.78(s,3H),1.74(s,3H),1.64(d,J＝7.2Hz,3H),1.14-1.08(m,1H),0.94-0.87(m,1H),0.82-0.75(m,1H),0.59-0.53(m,1H).
实施例17：(R)-(4-(1-(2-氟-3-二氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)二甲基氧化膦(化合物17)
Figure BDA0002933722390000401
步骤一：(R)-6-溴-N-(1-(2-氟-3-二氟甲基苯基)乙基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(17-1)
将化合物7-1(100mg，0.375mmol)，N,N-二异丙基乙胺(239mg，1.81mmol)，六氯三聚磷腈(385mg，1.09mmol)加入到乙腈(5mL)中，25℃反应1小时。将(R)-1-(3-二氟甲基-2-氟苯基)乙胺盐酸盐(101mg，0.450mmol)加入到反应体系中，25℃反应12小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得标题化合物17-1(120mg)。
MS m/z(ESI):411.0/413.0[M+H]+.
步骤二：(R)-(4-(1-(2-氟-3-二氟甲基苯基)乙基胺基)-2-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)二甲基氧化膦(化合物17)
将化合物17-1(100mg,0.240mmol)，二甲基氧化膦(38mg,0.480mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(28mg,0.048mmol)，磷酸钾(155mg,0.720mmol)，醋酸钯(11mg，0.048mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，120℃微波反应1小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(15mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物17(40mg)。
MS m/z(ESI):409.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(dd,J＝12.0,1.6Hz,1H),9.20(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),9.16(d,J＝4.8Hz,1H),7.71(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝6.8Hz,1H),7.37-7.11(m,2H),5.84-5.77(m,1H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.78(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例18：(R)-(7-氟-2-甲基-4-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基胺基)喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物18)
Figure BDA0002933722390000411
步骤一：(R)-6-溴-7-氟-2-甲基-N-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(18-2)
将化合物18-1(130mg,0.508mmol)，(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐(137mg,0.609mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(383mg,1.524mmol)，卡特缩合剂(450mg,1.02mmol)加入到二甲基甲酰胺(10mL)中，25℃反应16小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得标题化合物18-2(150mg)。
MS m/z(ESI):428.0/430.0[M+H]+.
步骤二：(R)-(7-氟-2-甲基-4-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基胺基)喹唑啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物18)
将化合物18-2(50mg,0.116mmol)，二甲基氧化磷(19mg,0.231mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(14mg,0.023mmol)，磷酸钾(75mg,0.347mmol)，醋酸钯(6mg,0.023mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，120℃微波反应1小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(15mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物18(2.1mg)。
MS m/z(ESI):426.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝7.6Hz,1H),8.85-8.80(m,1H),7.85(s,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.40(dd,J＝11.2,4.4Hz,1H),5.70-5.63(m,1H),2.39(s,3H),1.79(s,3H),1.75(s,3H),1.62(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例19：(R)-(2-甲基-4-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基胺基)吡啶基[3,2-d]嘧啶-6-基)二甲基氧化膦(化合物19)
Figure BDA0002933722390000421
步骤一：(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-胺(19-2)
将化合物19-1(120mg,0.495mmol)，N,N-二异丙基乙胺(192mg,1.48mmol)，六氯三聚磷腈(258mg,0.742mmol)加入到乙腈(5mL)中，25℃反应1小时。将(R)-1-(3-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐(136mg，0.594mmol)加入到反应体系中，25℃反应12小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得标题化合物19-2(90mg)。
MS m/z(ESI):411.0/413.0[M+H]+.
步骤二：(R)-(2-甲基-4-(1-(3-三氟甲基苯基)乙基胺基)吡啶基[3,2-d]嘧啶-6-基)二甲基氧化膦(化合物19)
将化合物19-2(90mg,0.217mmol)，二甲基氧化膦(34mg,0.433mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(26mg,0.043mmol)，磷酸钾(140mg,0.650mmol)，醋酸钯(10mg,0.043mmol)加入到二甲基甲酰胺(2mL)中，120℃微波反应1小时。LC-MS显示反应完毕，加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相色谱分离得标题化合物19(9.4mg)。
ESI-MS(m/z):409.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝8.8Hz,1H),8.28-8.25(m,1H),8.17-8.14(m,1H),7.88(s,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),5.76-5.68(m,1H),2.46(s,3H),1.85(d,J＝6.4Hz,3H),1.82(d,J＝6.4Hz,3H)1.69(d,J＝7.2Hz,3H).
生物学测试
以下实施例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
试验例1：化合物对蛋白KRASG12C/SOS1结合的抑制试验
1.试验原理
特异抗体(含有HTRF荧光团供体)和竞争性抗原(含有HTRF荧光团受体)结合会发出荧光。目标测定物与抗体结合不会发出荧光。目标测定物和竞争抗原共同竞争与特异抗体的结合，待稳定后测定荧光值的变化便可量化待测物的抑制能力。
2.试验材料
试剂盒：KRAS G12C/SOS1 Binding Assay Kit(Cisbio)；
384孔板(Thermo)；
酶标仪：BMG PHERAstar FS FP
3.试验步骤
化合物使用试剂盒自带buffert稀释。浓度1000nM起始，1：5稀释，共6个浓度(1000nM～0.32nM)。Tag1-SOS1蛋白和tag2-KRASG12C蛋白用diluent buffer各自稀释成5X浓度。Anti tag1 tb3+、Anti tag2 XL665用detective buffer配好后1:1混合。
在384孔板中先加入buffer稀释的5X SOS1蛋白4μl，再加入不同浓度的化合物2μl，接着加入buffer稀释的5X KRASG12C蛋白4μl。置于室温孵育15分钟后加入10μl混合好的Anti tag1 tb3+、Anti tag2 XL665。将384孔板置于4℃孵育3小时后用酶标仪读取信号值。
数据处理：以各浓度组信号值对化合物浓度作图，使用GraphPad Prism软件，按照四参数模型拟合曲线，计算IC50值，如表1所示。
表1.化合物对KRASG12C/SOS1结合的抑制结果
Figure BDA0002933722390000431
Figure BDA0002933722390000441
从表1中可以看出，本发明化合物对于KRASG12C/SOS1的结合具有极强的抑制活性。
试验例2：化合物对细胞NCI-H358的增殖活性抑制试验
1.试验原理
阿尔玛蓝是一种细胞活力检测试剂，包含一种具细胞膜渗透性、无毒性且弱蓝色荧光的指示剂，即刃天青。活细胞可以将蓝色、无萤光性的氧化态阿尔玛蓝，透过线粒体中的NADH去氢酶作用后，转化变成红色、有荧光的还原态，透过侦测萤光(Ex/Em:560nm/590nm)或吸光值(570nm及600nm)即可记录反应结果。氧化态的刃天青呈紫蓝色且基本无荧光，还原态转变为粉红色且高度荧光，产生的荧光强度与呼吸作用的活细胞数成正比。通过检测荧光信号的强度可判断化合物对NCI-H358的抑制作用。
2.试验材料
NCI-H358细胞：南京科佰。
96孔板(96-well Clear Flat Bottom Polystyrene TC-treated Microplates)(Corning)；
低熔点胶(4％,Agarose Gel)(Gibco)；
阿尔玛蓝(alamarBlue)(Thermo Fisher scientific)；
胎牛血清(FBS)(Corning)；
细胞培养基(RPMI1640)(Hyclone)；
化合物稀释液为RPMI1640+2％FBS配制即得。
3.试验步骤
细胞制备：于96孔板中加入90μl培养基(RPMI1640+1％低溶点胶+2％FBS)，室温静置一小时。加入60μl密度为2.5×10^4个/ml的细胞悬液(培养基为RPMI1640+0.3％低溶点胶+2％FBS)，室温静置1小时后转移至细胞培养箱中，37℃，5％CO2，培养过夜。
待测化合物制备：使用DMSO溶解化合物，使浓度为10mM。继续使用DMSO将10mM浓度的化合物稀释到最高浓度为2mM，然后1：5梯度连续稀释，共9个浓度(包含2mM)。使用化合物稀释液(RPMI1640+2％FBS)将9个梯度浓度的化合物稀释33.3倍。
细胞加药：第二天将上述制备好的不同浓度的待测化合物30μl加入上述96孔板中。空白对照孔加入30μl化合物稀释液(RPMI1640+2％FBS)，DMSO对照孔加入30μl含0.5％DMSO的化合物稀释液(RPMI1640+2％FBS)。加药后96孔板在37℃，5％CO2孵育。
检测：对于D0数据，在加入上述制备好的不同浓度的30μl待测化合物后，再加入阿尔玛蓝20μl，37℃，5％CO2孵育8小时后检测数据。对于D7数据，在加入上述制备好的不同浓度的30μl待测化合物后，于37℃，5％CO2孵育7天，在D7时加入阿尔玛蓝20μl，继续37℃，5％CO2孵育8小时后检测。其中，化合物加入96孔板后的浓度分别为10000nM、2000nM、400nM、80nM、16nM、3.2nM、0.64nM、0.128nM、0.026nM。
数据处理：以溶媒组(DMSO对照孔)为阳性对照，空白组(空白对照孔)为空白对照计算各浓度组抑制活性：
相对细胞增殖抑制率＝1-((各浓度组荧光信号-空白组荧光信号)D7-(溶媒组荧光信号-空白组荧光信号)D0)/((溶媒组荧光信号-空白组荧光信号)D7-(溶媒组荧光信号-空白组荧光信号)D0)*100％
以各浓度组抑制率对化合物浓度作图，按照四参数模型拟合曲线，计算IC50值：
y＝min+(max-min)/(1+(x/IC50)^(-Hillslope))
其中y为相对抑制率，max，min分别为拟合曲线的最大值与最小值，x为化合物浓度，Hillslope为曲线斜率。
4.试验结果
按照上述方法测定化合物对NCI-H358的增殖抑制活性，结果见表2。
表2.化合物对细胞NCI-H358增殖抑制结果
Figure BDA0002933722390000451
Figure BDA0002933722390000461
由表2可以看出，本发明的化合物对NCI-H358细胞的生长具有很强的抑制作用。
试验例3：化合物对CYP 1A2、CYP 2D6、CYP 3A4酶的抑制实验
1.试验材料
CYP1A2:
检测试剂盒：P450-GloTM CYP1A2筛选系统(Promega).
酶学底物：Luciferin-ME(Promega)。
阳性对照：呋拉茶碱(Furafylline)(MCE)。
CYP2D6：
检测试剂盒：P450-GloTM CYP2D6筛选系统(Promega).
酶学底物:Luciferin-ME EGE，Promega。
阳性对照：奎尼丁(Quinidine)，(MCE)。
CYP3A4：
检测试剂盒：P450-GloTM CYP3A4筛选系统(Promega).
酶学底物：Luciferin-IPA(Promega)。
阳性对照：酮康唑(Ketoconazole)(MCE)。
2.试验步骤
将酶学底物、酶和磷酸盐缓冲液(5μl)与2个浓度的待测化合物(10μM/1μM，5μl)或2个浓度的阳性对照(Furafylline 10μM/5μM，Quinidine 10nM/5nM，Ketoconazole 200nM/100nM，5μl)进行混合得到混合液10μl，将其预孵(25℃)10min后，加入NADPH(10μl)孵育30min(1A2、3A425℃，2D6 37℃)，底物在CYP酶的催化下产生荧光素，加入20μl检测终止液终止反应，25℃反应20min，使用酶标仪检测化学发光信号。
数据处理：测试化合物的抑制率＝(待测化合物孔平均值-阴性对照孔平均值)/(阳性对照孔平均值-阴性对照孔平均值)×100％。
剩余率＝1-抑制率
IC50＝剩余率/(1-剩余率)×化合物浓度。
3.试验结果
本发明化合物对CYP 1A2、CYP 2D6、CYP 3A4的半数抑制浓度(IC50)结果参见表3。从表3可以看出，与BI-3406(结构如下)相比，本发明的化合物对CYP酶的抑制作用较弱，具有较好的安全性。
Figure BDA0002933722390000471
表3.化合物对CYP的抑制结果
化合物 CYP 1A2(μM) CYP 2D6(μM) CYP 3A4(μM)
1 >10 >10 >10
2 >10 >10 >10
3 >10 >10 9.73±1.42
4 >10 >10 >10
6 >10 >10 >10
7 >10 >10 >10
10 >10 >10 >10
15 >10 >10 >10
BI-3406 >10 6.70±0.74 2.80±0.09
试验例4：化合物对CYP 3A4酶的诱导试验
1.试验材料
试剂：Lipofectamine 3000(Invitrogen).
耗材：Assay plate(Corning)，Detection plate(Thermo)
细胞：HepG2(南京科佰)
2.试验步骤及数据处理
HepG2细胞4×106cells用4mL培养基重悬后加入T25细胞培养瓶中培养。按Lipofectamine 3000说明书制备包载质粒的脂质体。试验体系中Lipofectamine 3000：7.5μL，P3000：20μL，质粒pGL4.16-CYP3A4-Promoter和pcDNA3.1(+)-hPXR各5μg。制备好的脂质体逐滴加入T25培养瓶中转染HepG2细胞。转染后24小时，消化细胞并计数。以MEM培养基(含10％FBS)稀释细胞至5.56×105cells/mL，按90μL/孔均匀铺至Assay plate，每孔含细胞约5.0×104个。以MEM培养基(含10％FBS)稀释阳性(Rifampicin)和待测化合物至10μM。阴性对照为0.1％DMSO。按10μL/孔加入稀释后化合物，孔板置于37℃，5％CO2孵箱中孵育24小时。取出Assay plate室温平衡10分钟，按50μL/孔加入Bright-GloTM，650转/分震荡5分钟。快速转移混合液100μL至Detection plate。PHERAstar FS酶标仪检测Luminescence发光强度。
数据处理：测试化合物的激活百分率＝(待测化合物孔平均值-阴性对照孔平均值)/(阳性对照孔平均值-阴性对照孔平均值)×100％
3.试验结果
参比化合物Rifampicin的诱导活性为100％诱导，相对参比化合物，诱导数据越小说明诱导能力越小。本发明化合物对CYP3A4酶诱导活性结果参见表4。从表4中可以看出，与BI-3406相比，本发明的化合物对CYP3A4酶的诱导活性极弱，具有较好的安全性质。
表4.化合物对CYP3A4的诱导活性结果
化合物 CYP 3A4(％)
1 6.40
6 5.50
10 14.27
15 6.76
BI-3406 25.87
试验例5：化合物对hERG的抑制实验
1.试验系统：
试剂盒：PredictorTM hERG Fluorescence Polarization Assay Kit，LifeTechnology.
试验参数：
hERG浓度：1X
Tracer浓度：1nM
孵育时间：2小时
酶标仪：BMG PHERAstar FS FP
2.试验步骤：
按照试剂盒说明书进行试验，步骤如下：
测试组：将10μM和1μM的待测化合物加入到含有hERG细胞膜的微孔板中，每孔中再加入具有高hERG亲和性示踪剂Tracer，将微孔板在室温孵育2小时后，使用多功能酶标仪检测荧光偏振(激发波长：540nm；发射波长：590nm)值的变化。
阳性对照组：用30μM阳性对照化合物E4031代替待测化合物，实验方法与测试组相同。
空白对照组：用hERG缓冲液代替待测化合物，并且不加hERG细胞膜，实验方法与测试组相同。
根据数据比值，计算本发明的化合物在不同浓度下对hERG的百分比抑制率，判断化合物的半数抑制浓度(IC50)的范围。
百分比抑制率＝(1-(待测化合物的荧光偏振值-阳性对照的荧光偏振值)/(空白对照的荧光偏振值-阳性对照的荧光偏振值))×100％
IC50＝(1-抑制率)/抑制率*化合物浓度
3.试验结果：本发明化合物对hERG的抑制活性结果(IC50)参见表5。
表5.化合物对hERG的抑制结果
Figure BDA0002933722390000491
Figure BDA0002933722390000501
由表5可以看出，本发明的化合物对hERG无明显抑制作用，具有较好的安全性。
试验例6：化合物对肝微粒体的稳定性测试
1.材料与方法
1.1主要试验材料
睾酮：Dr.Ehrenstorfer，德国；
混合人肝微粒体：Xenotech&BioIVT，美国；
混合雄性ICR/CD-1小鼠肝微粒体：BioIVT，美国。
1.2肝微粒体孵育体系
阳性化合物睾酮或待测物(肝微粒体溶液，50μl)与PBS(25μl)混合，预孵(37℃)5min后，加入NADPH(25μl)，使阳性化合物或待测物终浓度为1μM，人和小鼠肝微粒体蛋白终浓度为0.5mg/ml，待测物组和阳性化合物组孵育0、15min。反应相应时间后加入300μl含内标的冰乙腈终止反应，涡旋，存于-80℃待测。所有孵育样本均为双样本。
1.3样品预处理
将待测物涡流1min，离心10min(4℃，4000rpm)，取上清液160μl，加入160μl的50％乙腈-水，混匀后，进行LC-MS/MS分析。
2.数据处理
使用Excel软件，计算孵育体系中原形药物的剩余率(％)：
原形剩余率(％)＝100×(A孵育样品/A0h)
注：A孵育样品：孵育相应时间后化合物与内标峰面积比；A0h：未反应时化合物与内标峰面积比。
3.结果与结论
按照上述方法测定化合物在人和小鼠肝微粒体中孵育15min后的原形剩余率如表6所示。
表6.本发明的化合物在人和小鼠肝微粒体中孵育15min后的原形剩余率
Figure BDA0002933722390000502
Figure BDA0002933722390000511
由表6可以看出，本发明的化合物与BI-3406相比，在人和小鼠的肝微粒体中具有更优异的代谢稳定性。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (14)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
Figure FDA0002933722380000011
其中：
A环选自C6-10芳环和5-10元杂芳环；
R1选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、-NR1bR1a、-O-C1-6烷基、-O-C3-6环烷基和-O-(4-7元杂环基)，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-7元杂环基、-NR1bR1a、-O-C1-6烷基和-O-C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、-NR1AR1B和-OR1A；其中R1a和R1b各自独立地选自氢、C1-6烷基、4-7元杂环基和C1-6卤代烷基；R1A和R1B各自独立地选自氢和C1-6烷基；
各R2独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、-SO2-C1-6烷基和-NR2aR2b，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基和-SO2-C1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR2AR2B和-OR2A，其中R2a和R2b各自独立地选自氢和C1-6烷基；R2A和R2B各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、4-7元杂环基和C1-6卤代烷基；或者，
若存在，两个相邻的R2与其所连接的环原子形成C3-6碳环、4-7元杂环或5-6元杂芳环，所述C3-6碳环、4-7元杂环或5-6元杂芳环任选地被一个或多个R2’取代，R2’选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R3和R4各自独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基，所述的C1-6烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR3aR3b和-OR3a；其中R3a和R3b各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和4-7元杂环基；或者，
R3和R4与相连的磷原子共同形成4-10元杂环，所形成的4-10元杂环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-C(＝O)R4a、-SO2-R4a、-C(＝O)OR4a、-C(＝O)NR4aR4b、-NHC(＝O)R4aR4b、-NHC(＝O)NR4aR4b、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、C3-6环烷基和4-10元杂环基；其中R4a和R4b各自独立地选自H和C1-6烷基；
X，Y和Z独立地选自CR5和N；其中R5选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH2、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烷基、-O-C3-8环烷基、4-10元杂环基、-O-4-10元杂环基和-S(O)p-C1-6烷基，所述-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烷基、-O-C3-8环烷基、4-10元杂环基、-O-4-10元杂环基和-S(O)p-C1-6烷基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-NH2、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-O-C1-6烷基和-S(O)p-C1-6烷基；
p选自0、1和2；
n选自0、1、2、3、4和5。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
A环为C6-10芳环；
优选地，A环为苯环或萘环；
优选地，A环为苯环。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
A环为5-10元杂芳环；
优选地，A环为5元杂芳环、6元杂芳环、9元杂芳环或10元杂芳环；
优选地，A环选自吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、三氮唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、吲哚环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、吲唑环、苯并咪唑环、苯并噁唑环、苯并异噁唑环、苯并噻唑环、苯并三氮唑环、嘌呤环、喹啉环、异喹啉环、喹唑啉环、喹喔啉环和蝶啶环。
4.权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
R1选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基和4-7元杂环基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR1AR1B和-OR1A；其中R1A和R1B各自独立地选自氢和C1-6烷基；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基，所述C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR1AR1B和-OR1A；其中R1A和R1B各自独立地选自氢和C1-4烷基；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基，所述C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基任选地被一个或多个卤素取代；
优选地，R1选自氢、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，所述甲基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基任选地被一个或多个氟取代；
优选地，R1选自氢、氯、氰基、甲基和环丙基，所述甲基和环丙基任选地被一个或多个氟取代；
优选地，R1选自氢、氯、氰基、甲基、三氟甲基和环丙基；
优选地，R1选自氢、甲基、环丙基和三氟甲基。
5.权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
各R2独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、-SO2-C1-6烷基和-NR2aR2b，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基和-SO2-C1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR2AR2B和-OR2A，其中R2a和R2b各自独立地选自氢和C1-6烷基；R2A和R2B各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基和C1-6卤代烷基；或者，
若存在，两个相邻的R2与其所连接的环原子形成C3-6碳环、4-6元杂环或5-6元杂芳环，所述C3-6碳环、4-6元杂环或5-6元杂芳环，任选地被一个或多个R2’取代，R2’选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
n选自1、2、3、4和5；
优选地，各R2独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基和-NR2aR2b，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR2AR2B和-OR2A，其中R2a和R2b各自独立地选自氢和C1-6烷基；R2A和R2B各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6卤代烷基；或者，
若存在，两个相邻的R2与其所连接的环原子形成C3-6碳环、4-6元杂环或5-6元杂芳环，所述C3-6碳环、4-6元杂环或5-6元杂芳环任选地被一个或多个R2’取代，R2’选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
n选自1、2和3；
优选地，各R2独立地选自卤素、C1-4烷基和-NR2aR2b，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR2AR2B和-OR2A，其中R2a和R2b各自独立地选自氢和C1-2烷基；R2A和R2B各自独立地选自氢、C1-2烷基、C3-6环烷基和C1-2卤代烷基；或者，
若存在，两个相邻的R2与其所连接的环原子形成C3-6碳环、4-6元杂环或5-6元杂芳环，所述C3-6碳环、4-6元杂环或5-6元杂芳环任选地被一个或多个卤素取代；
n选自1和2；
优选地，R2为C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素、-NR2AR2B和-OR2A，其中R2A和R2B各自独立地选自氢、C1-2烷基和C3-6环烷基；
n为1；
或者，
其中一个R2选自卤素和C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个卤素取代；
另一个R2选自卤素、-NR2aR2b和C1-4烷基，其中R2a和R2b选自氢和C1-2烷基；所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立选自下列的基团取代：卤素和-OR2A，其中R2A各自独立地选自氢和C1-2烷基；或者，
两个R2相邻并与它们所连接的环原子形成C3-6碳环、5-6元杂环或5-6元杂芳环，所述C3-6碳环、5-6元杂环或5-6元杂芳环任选地被一个或多个氟取代；
n为2；
优选地，R2选自二氟甲基、三氟甲基、1,1,-二氟乙基、1,1-二氟-2-羟基异丁基、1,1-二氟-2-环丙基氧基乙基、1,1-二氟-2-二甲胺基乙基和1-羟基异丙基；
n为1；
或者，
其中一个R2选自氟、二氟甲基和三氟甲基；
另一个R2选自氟、氯、氨基和1,1-二氟-2-羟基异丁基；或者，
两个R2相邻并与它们所连接的A环形成下述结构：
Figure FDA0002933722380000051
n为2。
6.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
R3和R4各自独立地选自C1-6烷基；或者，
R3和R4与相连的磷原子共同形成4-6元杂环；所形成的4-6元杂环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：＝O、C1-6烷基和-C(＝O)R4a；其中R4a选自H和C1-6烷基；
优选地，R3和R4各自独立地选自C1-4烷基；或者，
R3和R4与相连的磷原子共同形成4-6元杂环；所形成的4-6元杂环任选地被一个或多个＝O或C1-6烷基取代；
优选地，R3和R4各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和仲丁基；或者，
R3和R4与相连的磷原子共同形成下述结构：
Figure FDA0002933722380000052
优选地，R3和R4各自独立地选自甲基和乙基；或者，
R3和R4与相连的磷原子共同形成下述结构：
Figure FDA0002933722380000053
7.权利要求1-6任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，
X，Y和Z独立地选自CR5和N；其中R5选自氢、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-8环烷基和-O-C3-8环烷基；
优选地，X，Y和Z独立地选自CR5和N；其中R5选自氢、卤素、C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
优选地，X，Y和Z独立地选自CR5和N；其中R5选自氢、卤素、C1-4烷基和-O-C1-4烷基；
优选地，X，Y和Z独立地选自CR5和N；其中R5选自氢、氟、甲基和甲氧基。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中，所述化合物具有式Ⅱ或式Ⅲ所示结构：
Figure FDA0002933722380000061
其中，环A、R1、R2、R3、R4和n如权利要求1至6任一项所定义。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
Figure FDA0002933722380000062
Figure FDA0002933722380000071
Figure FDA0002933722380000081
10.药物组合物，其含有权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及药学上可接受的辅料。
11.权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或权利要求9所述的药物组合物在制备SOS1抑制剂中的用途。
12.权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或权利要求10所述的药物组合物在制备抑制细胞中SOS1和KRAS蛋白相互作用的药物或试剂中的用途；
优选地，所述细胞为来自受试者的细胞或细胞系；优选地，所述受试者为哺乳动物，例如人、牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物或灵长类动物；
优选地，所述细胞为癌细胞，优选存在KRAS突变的癌细胞。
13.权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、共晶物、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或权利要求10所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗由SOS1蛋白介导的或由SOS1和KRAS蛋白相互作用介导的疾病或病症(例如，癌症)的药物中的用途。
14.制备权利要求1-8任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0002933722380000091
步骤一：化合物I-1与化合物I-4经缩合反应得到化合物I-2；
步骤二：化合物I-2经偶联反应得到化合物I；
或者，采用步骤三制备化合物I-2：
Figure FDA0002933722380000092
步骤三：化合物I-3与化合物I-4经取代反应得到化合物I-2；
其中，Hal1和Hal2各自独立地为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选Cl、Br和I；R1、R2、R3、R4、环A、X、Y、Z和n如权利要求1-8任一项中所定义。
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