FR2943669A1 - Derives de nicotinamide,leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

La présente invention se rapporte à des dérivés de nicotinamide, les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés ainsi qu'à certains des produits intermédiaires.

Description

DÉRIVÉS DE NICOTINAMIDE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés de nicotinamide, les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés ainsi qu'à certains des produits intermédiaires. [L'art antérieur] La demande internationale WO 2005/051366 décrit des composés de formule générale (A) : (CH2)p k\ N r,Z (R4)r ~~ ('1)n TT G AGA' \ (A) dans laquelle Z représente un groupe phényle ou indanyle et non un groupe pyridinyle.
La demande internationale WO 2007/016538 décrit des composés de formule générale (B) : (B) dans laquelle Q peut représenter un groupe R13-NR12-C(=O)-, R13 pouvant être un groupe 2-, 3- ou 4- pyridinyle, R4 et R5 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, - OH, -CF3 ou ùCN. Ces composés sont utilisés dans le traitement de l'obésité. [Description de l'invention] Définitions utilisées Dans le cadre de la présente invention, on entend par : • atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; • groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé comprenant de 1 à 6 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 4 atomes de carbone) obtenu en enlevant un atome d'hydrogène d'un alcane. Le groupe alkyle peut être linéaire ou ramifié. A titre R Q,N H R4 3 Rs R \~/Y\N -R 0y-OH d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle ; • groupe alcoxy : un groupe -0-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ; • groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 8 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; • groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle comprenant au moins un hétéroatome (O, S, N) engagé dans le cycle et relié aux atomes de carbone formant le cycle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou N-(C,-C4)alkyle-pipérazinyle, azépanyle, thiomorpholinyle, 1-oxo-thiomorpholinyle, 1,1-dioxothiomorpholinyle. Selon un ter aspect, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) : o 4 5 6 ' 2 N (I) dans laquelle : • Z et Z' représentent N ou CH ; • x est un entier valant 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central ; • L représente un groupe ùCH=CH- ou ù(CH2)nNH- dans lequel le groupe NH est rattaché au C=0 et n est un entier valant 0, 1 ou 2 ; • RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, phényle ; • R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ; • R2 représente : - un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; - un groupe (C,-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C1-C4)alcoxy ; o un groupe ûNRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de 30 l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle z/ NHR2 2 R3 comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe ùNH- ou -N(C,-C4)alkyle- et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un groupe - OH ; (C1-C4)alcoxy ou (C1-C4)alkyle ; • R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (C,-C4)alkyle ou ùNRCRd dans lequel R, et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C4)alkyle ; RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, un groupe phényle. R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle. Plus particulièrement, R'1 représente un atome d'hydrogène. On pourra choisir RI et/ou R', parmi ceux décrits dans le tableau I.
R2 représente : - un groupe (C3-C6)cycloalkyle, tel que par exemple le groupe cyclopropyle ou cyclopentyle ; - un groupe (C1-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) -OH ou (C,-C4)alcoxy, par exemple méthoxy ; o un groupe ûNRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe ûNH- ou -N(C,-C4)alkyle-. De préférence, q= 1 ou 2.
Le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb peut être par exemple le groupe pyrrolidinyle ), pipéridinyle ( ), pipérazinyle ) ou N-(C1-C4)alkyle-pipérazinyle N (Alk NJ ) notamment N-méthyle-pipérazinyle, azépanyle ( ), thiomorpholinyle (s) ), 1-oxo-thiomorpholinyle (° s ), 1,1-dioxo-thiomorpholinyle ( ° ).
Le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : -OH ; (C,-C4)alcoxy : par exemple méthoxy ; (C,-C4)alkyle : par exemple méthyle. Ainsi, l'hétérocycloalkyle substitué pourra être le groupe 3-hydroxypipéridinyle ) ou 4-hydroxy-pipéridinyle (H ), 4-méthoxy-pipéridinyle (MeO ), On pourra choisir R2 parmi l'un de ceux décrits dans le tableau I.
Le noyau pyridine peut comprendre de 1 à 4 substituants R3 choisi(s) parmi un atome 10 d'hydrogène ou de fluor, un groupe (C,-C4)alkyle ou ûNRCRd dans lequel R, et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle. On pourra choisir R3 parmi ceux décrits dans le tableau I. De préférence, R3 est en position 5 et/ou 6 sur le noyau pyridine. De préférence, le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine comme cela est représenté ci-dessous : R3, ~\N \N 15 position 6 position 5 R3 est encore plus préférentiellement en position 6. De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ou -NH2.
L représente un groupe ûCH=CH- ou û(CH2),NH- dans lequel le groupe NH est rattaché au 20 C=0 et n est un entier valant 0, 1 ou 2. De préférence, n est égal à 1. L peut être l'un de ceux décrits dans le tableau I. On préfère aussi, dans le cas où L représente le groupe ûCH=CH-, les isomères E plutôt que les isomères Z.
Z et Z' représentent N ou CH. Par exemple, Z et Z' peuvent représenter respectivement N et 25 CH; CH et CHouNetN: ONHR2 CONHR2 N~~~CONHRZ N NR,R', NR,R', ~5 \N~ NR R' c, Cz C3 x est un entier valant 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau cis-3,5-diméthyl-pipéridinyle ( ), cis-2,6-diméthYI Pi PeridinY. le 5 phényle central. Plus particulièrement, x vaut 1. On distingue le sous-groupe de formule (I') : ~CH,NH R3 N o dans laquelle RI, R',, R2, R3 et x sont tels que définis précédemment. On distingue le sous-groupe de formule (I") :
o ~~CH2NH R, N~ (lä) dans laquelle RI représentent un groupe (C1-C4)alkyle, R2 représente un groupe (C,- C6)alkyle éventuellement substitué par le groupe ûNRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe û NH- ou -N(C1-C4)alkyle et R3 et x étant tels que définis précédemment. Plus particulièrement, x vaut 1. Plus particulièrement encore, x vaut 1 et l'atome de fluor est en position 3.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer ceux du Tableau I.
Les composés de l'invention, y compris les composés exemplifiés, peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. 10 Les composés peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention.
Selon un 2ème aspect, l'invention a pour objet le procédé de préparation des composés de l'invention ainsi que certains des intermédiaires réactionnels.
Préparation des composés de formule (I) ou (l') pour lesquels L = -(CH21HOn peut préparer ces composés selon l'un des Schémas 1-3 suivants. Schéma 1 0 Z'i~~ N H R2 HaI~Z~NR~R'+ R P, _H2 O C n H H (F)x [Pd] NÂN P2 OK B.OK' o 3 Z/ RR, N N (F)x Schéma 1
15 On réalise un couplage de type Suzuki de PI et P2. Hal représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode). Le couplage est réalisé en présence d'un complexe de palladium (à l'état d'oxydation (0) ou (II)) en milieu basique. Le complexe peut être par exemple Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf) ou le bis(di-tert-butyl(4-diméthylaminophényl)phosphine)dichloropalladium(Il). Les complexes les plus fréquemment 20 utilisés sont des complexes de palladium(0). La base peut être par exemple K2CO3, NaHCO3, Et3N, K3PO4, Ba(OH)2, NaOH, KF, CsF, Cs2CO3... Le couplage peut être conduit dans un mélange d'un solvant éthéré et d'un alcool, par exemple un mélange diméthoxyéthane (DME)/éthanol ; il peut s'agir aussi d'un mélange toluène/eau. La température est comprise entre 50 et 120°C. La durée de la réaction peut dans certains cas être longue (voir ex.1.3.). 25 On trouvera plus de détails sur le couplage de Suzuki, sur les conditions opératoires ainsi que sur les complexes de palladium utilisables dans : N.Miyaura et A.Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A.Suzuki dans "Metal-catalyzed cross-coupling reactions"; Diederich, F.; Stang, P.J. Eds. Wiley-VCH: Weinhein, Germany, 1998, chap. 2, 49-97 ; Littke, A. et Fu, 30 G., Angew. Chem. Int., Ed. 1999, 38, 3387-3388 et Chemler, S. R. Angew.Chem.Int.Ed. 2001, 40, 4544-4568.
K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les deux atomes d'oxygène un cycle de 5 à 7 chainons éventuellement substitué par au moins un groupe (C,-C4)alkyle ou auquel éventuellement est accolé sur deux atomes de carbone consécutifs dudit cycle un groupe phényle. Par exemple, on peut utiliser l'un des groupes suivants : OH 1 CB~OH Schéma 2 O Z'i NHR2 HaI~Z NRIR'1+ H2N O HA O
--1tNN H (I) Selon le Schéma 2, on réalise un couplage de Suzuki (voir plus haut) entre PI et P3 pour obtenir P4, puis on fait réagir P4 avec P5 en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=O" (par exemple le phosgène, le triphosgène ou le carbonate de N,N'-disuccinimidyle DSC). La réaction permettant d'introduire "C=O" est conduite de préférence en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine et à une température comprise entre -5°C et la température ambiante. Le solvant peut être le THF. Voir ex.1.4.
Schéma 3 - H2 O Z N-R' C_~{.~ R 1 R2NH2 H R2 I - } I N - /~~-C - N* H ( )x F R3- r H (F)x (I) Selon le Schéma 3, on obtient le composé de formule (I) par une réaction d'amidification à partir de P6 et de l'amine R2NH2 ou d'un sel de cette amine, par exemple le chlorhydrate (voir ex.3.2). L'amidification peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé coupling agent ) comme par exemple le benzotriazol-1- yloxytris(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi B.Castro., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est Pi OK (F)x P3 Pd] H2N "C=O" (F),, Ps 5 conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF). P6 est obtenu quant à lui par une réaction de couplage de type Suzuki entre P2 et le composé P8 de formule : OH 10 Hal z NR,R', P8 préparation de P, selon un schéma similaire au Schéma 1. R1R'1NH o OH R2NH2 Z; NHR2 HaI, NR,R', Hal NR,R', o Hal /5-Hal P, Pa Pi Schéma 4 P8 est obtenu à partir de l'acide P7 par monosubstitution par une amine de formule R,R',NH. 15 Dans le cas d'une amine aliphatique, la réaction peut être conduite à température ambiante et dans un solvant protique tel qu'un alcool ou de l'eau ou dans un solvant aprotique tel que le THF. Dans le cas d'une aniline, on ajoute une base forte telle que par exemple le LiHMDS (((CH3)3Si)2NLi) et la réaction est conduite à chaud. La monosubstitution est décrite en pages 14-15 de FR 2917412 dans le cas où Z=N et Z'=CH mais peut s'appliquer à d'autres 20 Z/Z'. Voir aussi ex.1.1. Z=N, Z'=CH : P7 est un acide 2,6-dihalogénonicotinique, par exemple l'acide 2,6-dichloronicotinique qui est commercial (voir ex. 1.1) ; Z=N, Z'=N : P7 est un acide 2,4-dihalogéno-pyrimidine carboxylique, par exemple l'acide 2,4-dichloro-pyrimidine carboxylique qui est commercial (CAS N°37131-89-8) ; 25 Z=CH, Z'=CH : P7 est un acide 2,4-dihalogéno-benzoïque, par exemple l'acide 2,4-dichloro-benzoïque qui est commercial (CAS N°50-84-0). Dans le cas où Z et Z' représentent tous les deux N et Hal représente un atome de chlore, P8 30 peut aussi être obtenu à partir du composé commercial 5-pyrimidinecarboxylic acid, 2,4- 9 dichloro-, ethyl ester : LiOH.H2O N OH CI~~N~\NR1R'1 PB CAS : 51940-64-8 o OEt R,R',NH THFCI NNR1R'1 Schéma 5 Le Schéma 5 utilisant une fonction ester transformée ensuite en fonction acide s'applique 5 aussi au cas où Z=N et Z'=CH : voir les conditions dans Chem.Pharm.Bull. 2000, 48(12), 1847-1853 (réactions des tableaux 1 et 2).
PI est obtenu à partir de l'acide P8 par amidification utilisant l'amine R2NH2 ou un sel de cet amine, par exemple le chlorhydrate. L'amidification peut être conduite avantageusement en 10 présence d'un activateur d'acide (aussi appelé coupling agent ) comme par exemple le benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi Castro, B., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le 15 diméthylformamide (DMF). Voir ex.1.2.
préparation de P3 Les composés P3 pour lesquels K et K' forment le groupe suivant :B ° sont commerciaux ou peuvent être préparés selon la réaction de couplage entre une bromo- 20 aniline fluorée et le bis(pinacolato)diboron qui est décrite sur le schéma 2 en page 150-151 de WO 2007/064931 : 3-F (4-amino-3-fluorophénylboronic acid pinacol ester, CAS N°819058-34-9, société Boron Molecular Inc, PO Box 12592, Research Triangle Park, NC 27709) ; 2-F (4-amino-2-fluorophénylboronic acid pinacol ester, CAS N°819057-45-9, Boron Molecular, décrit en page 185 de WO 2007/064931) ; 2-F, 5-F (CAS N°939807-75-7, 25 composé décrit en page 184 de WO 2007/064931) ; 3-F, 5-F (CAS N°939968-08-8, décrit en page 182 de WO 2007/064931).
Les composés P3 pour lesquels K et K' représentent un atome d'hydrogène peuvent être préparés à partir de la bromo-aniline fluorée par les réactions décrites dans Tetrahedron 30 Letters 2003, 44, 7719-7722. préparation de P2 Les composés P2 sont obtenus à partir des composés P3 et P5 en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=O", selon une réaction telle que décrite précédemment. 5 composés R_ZNHZ Les amines R2NH2 sont des produits commerciaux ou déjà décrits dans des documents publiés ; par exemple : • 1-(2-aminoéthyl)pipéridine : CAS N°27578-60-5, décrit dans Justus Liebigs Annalen der 10 Chemie 1950, 566, 210-44, commercialisé par ACROS ; • 1-Pipéridinepropanamine : CAS N° 3529-08-6, décrit dans Bioorganic & Med. Chem.Lett. 2006, 16(7), 1938-1940 ; • 1-pipéridinebutanamine : CAS N°74247-30-6, décrit dans Bioorganic & Med. Chem.Lett. 2006, 16(7), 1938-1940 ; 15 •4-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°129999-60-6, décrit dans J. Med.Chem. 2005, 48(21), 6690-6695 ainsi qu'en page 17 de WO 2005/061453 (ref.ex.10) ; • 3-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°847499-95-0, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21), 6690-6695 ainsi qu'en page 16 de WO 2005/061453 (ref.ex.8) ; • 2-(4-méthoxy-1-pipéridinyl)éthylamine : CAS N°911300-69-1, décrit dans J.Med.Chem. 20 2007, 50(20), 4818-4831 ; • pyrrolidineéthanamine : CAS N°7154-73-6, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737, commercialisé par International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San Bruno, CA94066, USA ; • 1-pipérazineéthanamine : CAS N°140-31-8, décrit dans EP 151232 ; 25 • azépan-1-yléthylamine : CAS N°51388-00-2, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737 ; • 2-(1,1-dioxothiomorpholin-4-yl)éthylamine : CAS N°89937-52-0, commercialisé par Intern. Lab. Ltd ; • N-(2-aminoéthyl)thiamorpholine-1-oxide : CAS N°1017791-77-3, commercialisé par Sinova 30 Inc. 3 Bethesda Metro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA.
Une méthode d'obtention des composés pour lesquels R2 représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par le groupe ûNRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le 35 cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe ùNH- ou -N(C,-C4)alkyle est décrite sur le Schéma 6 s'inspire du schéma 3 de Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 365û373 ou du schéma 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1378ù1381 : base _ ù(C,-C6)Alk-Br + NHRaRb Nù(C,-(' •6)AlkùNReRo
hydrazine NHz (C,-C6)AlkùNRaRb Schéma 6 Une autre méthode décrite sur le Schéma 6' s'inspire de la figure 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1938ù1940 : base hydrogénation NC-(C1-CS)Alk-Br + NHRaRb NC-(Cl-CS)Alk-NRaRb NHz (C,-C6)Aik-NRaRb Schéma 6' composés P5
P5 peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art. On peut par exemple utiliser l'hydrogénation du composé cyano pour obtenir P5 avec n=1 : H2 CH2NH2 R3 P5 avec n=1 15 Schéma 7
Les conditions d'hydrogénation peuvent être celles décrites dans les ex.19 et 20 de WO 00/46179 ou dans Synlett 2001, 10, 1623-1625. 20 Les composés 3-picolylamine (CAS N°3731-52-0), 3-(2-aminoéthyl)pyridine (CAS N°20173-24-4), 2-amino-5-aminométhylpyridine (CAS N°156973-09-0), 2-méthyl-5-aminométhylpyridine (CAS N°56622-54-9), 3-méthyl-5-aminométhylpyridine (CAS N°771574-45-9), 2-(BOC-amino)-5-aminométhyl-pyridine (CAS N°187237-37-2), 2,5-diaminopyridine (CAS N°4318-76-7) sont des produits commerciaux. Le 2-amino-5-aminométhylpyridine peut
25 aussi être préparé selon EP 0607804. Le 5-aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°354824-17-2) est commercial ou peut être préparé selon J.Agr.Food Chem. 2008, 56(1), 204-212. Le 2-amino-3-méthyl-5-aminométhylpyridine (CAS N°187163-76-4) peut être obtenu par hydrogénation catalytique du composé 6-amino-5-méthyl-nicotinonitrile (CAS N°183428-91-3), la fonction amine étant doublement protégée par le BOC. L'hydrogénation 10 catalytique du 6-méthylamino-3-pyridinecarbonitrile (CAS N°261715-36-0) permet d'accéder au 2-méthylamino-5-aminométhylpyridine.
La préparation du 5-aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°779324-37-7) et du 5-5 aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°354824-17-2) sous forme de chlorhydrate est également décrite en page 106 de WO 2007/044449 (ex. 207 et 208). Préparation des composés de formule (I) pour lesquels L = -CH=CH- 10 Ces composés sont obtenus par une réaction d'amidification entre P4 et l'acide Plo ou l'halogénure d'acyle P'1o, dérivé de P1o. L'amidification utilisant Pro peut être réalisée avantageusement en présence d'un activateur d'acide comme par exemple le BOP. Hal Plo P'10 avec Hal=F, Br, Cl Plo peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art. 15 Par exemple, l'acide trans-3-(3-pyridyl)acrylique est commercialisé par Sigma-Aldrich. Le (6-aminopyridin-3-yl)acrylic acid (CAS N°234098-57-8 ; composé E : CAS N°167837-43-6) est décrit dans J.Med.Chem. 2002, 45(15), 3246-3256 (voir schéma 4). Plo peut être préparé à partir d'une bromo aniline et de l'acide acrylique selon l'enseignement de J.Med.Chem. 2002, 45(15), 3246-3256. On peut également utiliser un couplage utilisant une bromo aniline et un 20 acrylate d'alkyle, puis saponifier la fonction ester en fonction acide (voir à ce propos, la méthode permettant de préparer le (6-aminopyridin-3-yl)acrylic acid décrite au paragraphe [483] de US 2008269220 ou [354] de EP1726580).
Plo peut être aussi préparé selon J.Org.Chem. 1998, 63, 8785-8789 à partir de la béta-25 formylpyridine correspondante ou bien selon J.Med.Chem. 1989, 32(3), 583-93 à partir de la 2-chloro-5-nitro-pyridine. L'halogénure d'acyle P'jo est obtenu par une réaction connue de l'homme de l'art à partir de l'acide Plo et d'un agent acylant tel que par exemple SOCl2 ou (COCI)2.
30 Protection de la fonction amine primaire ou secondaire II peut être nécessaire d'utiliser à au moins une des étapes un groupe protecteur (PG) afin de protéger une ou plusieurs fonction(s) chimique(s), notamment une fonction amine primaire ou secondaire. Par exemple, lorsque Ra et Rb représentent tous deux un atome d'hydrogène, l'amidification du Schéma 3 est réalisée en utilisant pour R2NH2 le composé 2HN-(C1-C6)alkyle-NH-PG, où PG représente avantageusement le BOC (tert-butoxycarbonyle). De même, lorsque le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb représente le groupe pipérazinyle (HN~ ), on peut en protéger avantageusement la fonction ûNH- en utilisant / \ 2HN-(C1-C6)alkyleù \ /N-PG le composé R2NH2 suivant , où PG représente avantageusement le BOC. De même, lorsque R3 représente le groupe ûNH2 ou --NHR,, on peut protéger avantageusement la fonction amine par un ou deux groupe(s) PG, de préférence le BOC ou le FMOC (9-fluorénylméthyl carbamate). On peut par exemple utiliser le composé P5 I~~\NH2 Suivant : (BOC)2N^N~ , ou bien les composés P10 ou P'10 suivants : NH(FMOC) OH NH(FMOC Hal P10 P'10 avec Hal=F, Br, CI La/les fonction(s) chimique(s) est/sont ensuite obtenue(s) par une étape de déprotection (finale ou intermédiaire) dont les conditions dépendent de la nature de la/des fonction(s) protégée(s) et de groupe protecteur utilisé. On pourra se reporter à Protective groups in Organic Synthesis de T.Greene, Wiley, 4ème éd., isbn = 978-0-471-69754-1, notamment au chap.7 pour ce qui concerne les groupes protecteurs de la fonction amine. Dans le cas de la protection des fonctions ûNH2 ou ûNH- par le BOC, l'étape de déprotection est conduite en milieu acide à l'aide par exemple de HCI ou de l'acide trifluoroacétique (TFA). On obtient ainsi le cas échéant le sel associé (chlorhydrate ou trifluoroacétate).
Obtention des sels Les sels sont obtenus lors de l'étape de déprotection décrite ci-dessus ou bien par mise en contact de l'acide et du composé sous sa forme base.
Dans les Schémas précédents, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. L'homme du métier pourra aussi s'inspirer des conditions opératoires données dans les exemples qui sont décrits ci-après.
Selon un 3ème aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini précédemment en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'excipient est choisi parmi les excipients habituels connus de l'homme du métier selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Le mode d'administration peut être par exemple par voie orale ou par intraveineuse.
Selon un 4ème aspect, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé tel que défini précédemment ainsi que l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, pour la fabrication d'un médicament. Il peut être utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Le médicament (ainsi qu'un composé selon l'invention) peut être administré en association avec un (ou plusieurs) anticancéreux. Ce traitement peut être administré simultanément, séparément ou bien séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade et de la tumeur à traiter.
Selon un Sème aspect, l'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées précédemment qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. [Exemples] Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaine chromatographique Agitent équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse simple quadripôle ZQ Waters ou un spectromètre de masse triple quadripôle Quattro-MicroWaters.
Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaine chromatographique équipée d'un détecteur à barrette de diodes (HP1110 Agilent ou UPLC Acquity Waters) et d'un spectromètre de masse quadripôlaire (ZQ, QM ou SQD Waters).
conditions de spectrométrie de masse Les spectres de chromatographie phase liquide/spectromètre de masse (LC/MS) ont été enregistrés en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MH+) ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na+, K+, etc... Les conditions de HPLC sont choisies parmi l'une des méthodes suivantes : conditions TFA15 TFA3 TFA6 Colonne Symmetry C18 (50x2,1 Acquity BEH C18 (50x2,1 mm ; Acquity BEH C18 (50x2,1 mm ; mm ; 3,5 pm) 1,7 pm) 1,7 pm) Eluant A H2O + TFA 0,005% à H2O + TFA 0,05% à environ pH H2O + TFA 0,05% à environ pH environ pH 3,1 3,1 / CH3CN (97/3) 3,1 / CH3CN (97/3) Eluant B CH3CN + TFA 0,005% CH3CN + TFA 0,035% CH3CN + TFA 0,035% Gradient 100:0 (0 min) b 10:90 100:0 ou 99:1 (0 min) 5:95 100:0 ou 99 :1 (0 min) b 5:95 A:B (10 min) 10:90 (15 (2,3 min) b 5:95 (2,9 min) b (4.8 min) b 5:95 (6 min) min) b 100:0 (16 min) 100:0 ou 99:1 (3 min) b 100:0 100:0 ou 99 :1 (6.1 min) 100:0 (20 min) ou 99 :1 (3,5 min) 100:0 ou 99 :1 (6.6 min) T.colonne 30°C 40°C 40°C Débit 0,4 ml/min 1 ml/min 1 ml/min Détection À = 220 nm = 220 nm î. = 220 nm TFA : acide trifluoroacétique Conditions de RMN Les spectres 1H RMN sont enregistrés sur un spectromètre Bruker Avance 250 / Bruker Avance 400 ou Bruker Avance II 500. Le pic central du DMSL•-d6 (2,50 ppm) est utilisé comme référence interne. Les abréviations suivantes sont utilisées : s : singulet ; d : doublet ; dd : doublet dédoublé ; t : triplet ; q : quadruplet ; m : massif/multiplet ; br.s : signal large.
Exemple 1 : 6-(4-[3-(6-amino-pyridin-3-ylméthyl)-ureido]-3-fluoro-phényl} -2-éthylamino- N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-nicotinamide (composé n°1 préparé selon le Schéma 2) 15 H,N 1.1. acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique Dans un ballon, mélanger 26,1 g (0,136 M) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique et 180 mL de solution aqueuse d'éthylamine à 70%. Agiter à température ambiante (TA) pendant 5 jours.
Evaporer sous pression réduite (PR). Reprendre le résidu par 100 mL d'eau. Refroidir par un bain de glace et acidifier à pH 3 avec une solution HCI 5N. Filtrer le précipité, laver avec de l'eau froide et sécher sous vide sur P2O5 à 60°C. On obtient 24,93 g (91,4%) de solide blanc. PF=157-159°C. 1.2. 6-chloro-2-éthvlamino-N-(2-pipéridin-1-vl-éthvl)-nicotinamide Dans un ballon, dissoudre 5,0 g (24,92 mM) d'acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique dans 300 mL de THF. Ajouter 10,41 mL (74,77 mM) de triéthylamine, puis 7,08 mL (49,84 mM) de 1-(2-aminoéthyl)pipéridine et ensuite 11,02 g (24,92 mM) de BOP. Agiter à TA durant 15 h.
Evaporer le solvant et reprendre le résidu par de l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCl. Sécher sur Na2SO4, filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par flah chromatographie (gradient DCM-MeOH 1 à 10%). On obtient 7,5 g (rdt : 96,8%) LCMS : M+ 310, tr (temps de rétention)=1,01 min. 1.3. 6-(4-amino-3-fluoro-phénvl)-2-éthvlamino-N-(2-pipéridin-1-vl-ethvl) -nicotinamide Dans un tricol d'l litre, introduire 5 g (16,1 mmol) de 6-chloro-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-1-yl-ethyl)-nicotinamide. Ajouter le 4-amino-3-fluorophénylboronic acid pinacol ester (1,1 éq, 4,2 g), 300 ml de 1,2-diméthoxyéthane, 60 ml d'éthanol et 120 ml d'une solution de NaHCO3 saturée. Faire buller de l'argon 15 min, puis ajouter le palladium tétrakis Pd(PPh)4 (0,1 éq, 1,86 g). Chauffer à reflux (-100°C) pendant 16 h. Concentrer, reprendre dans du DCM, laver avec H2O 2 fois, H2O/NaCI, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Chromatographie flash sur colonne de silice 400 g, gradient DCM/méthanol 99/1 jusqu'à 90/10. On obtient 4,8 g (rdt=78%) de 6-(4-amino-3-fluoro-phényl)-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl) -nicotinamide. LCMS(TFA3) : MH+ 386, tr=0,90 min. 1.4. 6-{4-[3-(6-amino-pvridin-3-ylméthyl)-uréidol-3-fluoro-phényl} -2-éthvlamino-N-(2- pipéridin-1-vl-éthvl)-nicotinamide H2N Dans 1 ballon de 1 litre, dissoudre 3,5 g (9,1 mmol) de 6-(4-amino-3-fluoro-phényl)-2- éthylamino-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-nicotinamide dans 300 ml de THF anhydre. Ajouter la DMAP (1,2 éq, 1,33 g) ainsi que le N,N'-disuccinimidyl carbonate ([74124-79-1], 1,2 éq, 2,8 g). Agiter à T ambiante pendant 5 h. Ajouter alors la triéthylamine (3 éq, 3,8 ml) et la 2-(di- boc-amino)-5-(aminométhyl)pyridine (1,2 éq, 3,53 g) et agiter à TA une nuit. Concentrer. Reprendre avec du DCM, laver avec H2O 2 fois, H2O/NaCI, sécher et concentrer. Chromatographie Flash sur silice, gradient DCM/MeOH 95/5 jusqu'à 79/20 + 1% NH4OH 20%. Après concentration, reprendre la fraction ainsi obtenue dans 200 ml de DCM, puis
ajouter à froid 35 mL (50 éq) de TFA. Agitation à TA jusqu'à disparition du produit di-bocamino . Concentrer, puis reprendre le résidu avec une solution de Na2CO3 10%. Extraire la phase organique avec DCM, concentrer. Cristallisation à chaud dans l'acétate d'éthyle. Filtrer, rincer avec AcOEt, sécher à l'étuve. On obtient 3 g (rdt=63%) de 6-{4-[3-(6-aminopyridin-3-ylméthyl)-uréido]-3-fluoro-phényl} -2-éthylamino-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)- nicotinamide. LCMS(TFA3) : MH+ 535, tr=0,79 min ; 'H RMN (250 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,22 (t, 3 H), 1,29 ù 1,68 (m, 6 H), 2,26 ù 2,47 (m, 6 H), 3,28 -3,42 (m, 2 H), 3,43 ù 3,62 (m, 2 H), 4,13 (d, 2 H), 5,83 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,79 ù 8,07 (m, 4 H), 8,28 (t, 1 H), 8,33 ù 8,46 (m, 2 H), 8,49 (s, 1 H). PF (point de fusion) = 175-177°C.
Exemple 2 : 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-vlmethyl)-ureidol-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-hvdroxv-ethvl)-nicotinamide (composé n°8 préparé selon le Schéma 1) 2.1. 6-chloro-2-(éthylamino)-N-(2-hydroxyéthvl)nicotinamide OH HN~~ Cl N" NH
Dissoudre 0,5 g (2,49 mM) d'acide 6-chloro-2-(éthylamino)nicotinique dans 30 mL de THF. Ajouter 1,04 mL (0,76 mM) de triéthylamine, 0,304 g (4,98 mM) de 2-hydroxyéthylamine et 1,10 g (2,49 mM) de BOP. Agiter 70 h à TA. Evaporer le solvant et reprendre le résidu par de l'acétate d'éthyle ; laver avec de l'eau puis une solution saturée en NaCl. Sécher sur Na2SO4, filtrer et évaporer. Purifier par chromatoflash (DCM/MeOH 1-5%). On obtient 600 mg (rdt=99%) LCMS(TFA3) : MH+ 244, tr=1,03 min. 2.2. di-tert-butvl {5-[({[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-vl) phenvllcarbamovl}amino)méthvllpyridin-2-vl}imidodicarbonate o F~~e p NH X Dissoudre 5,0 g (21,09 mM) de 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline et 3,09 g (25,31 mM) de DMAP (4-diméthylaminopyridine) dans 500 mL de THF. Ajouter 6,48 g (23,31 mM) de DSC et agiter à TA 18 h. Ajouter 8,81 mL (63,27 mM) de triéthylamine et 8,18 g (23,31 mM) de di-tert-butyl [5-(aminomethyl)pyridin-2-yl]imidodicarbonate. Agiter à TA 5 h. Evaporer le solvant et reprendre le résidu par DCM. Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCl. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Purifier par chromatoflash. On obtient 12 g de produit constitué par un mélange 50/50 d'ester pinacolique et d'acide boronique. LCMS(LS) MH+ 587 tr=6,17 min et MH+ 505, tr=4,97 min.
2.3. di-tert-butyl f5-({f(4-{6-(ethvlamino)-5-f(2-hydroxyethyl)carbamoyllpvridin-2-yl}-2-10 fluorophenyl)carbamovllamino}methyl)pvridin-2-yllimidodicarbonate HN N(BOC)e Dans un tricol, placer 0,3 g (1,23 mM) de composé obtenu à l'étape 2.1, 0,794 g (1,35 mM) de composé obtenu étape 2.2, 15 mL de solution saturée de NaHCO3, 38 ml de DME et 7 mL d'éthanol. Dégazer avec de l'argon puis ajouter 0,142 g (0,12 mM) de Pd(PPh3)4. Chauffer à 15 reflux 6 h. Evaporer les solvants et reprendre le résidu par DCM. Laver avec de l'eau puis une solution saturée NaCl. Sécher sur Na2SO4, filtrer et évaporer. Purifier par chromatoflash (DCM/MeOH 0-15%). On obtient 600 mg (rdt=73%) LCMS(TFA3) : MH+ 668, tr=1,44 min.
2.4. 6-{4-f3-(6-Amino-pvridin-3-ylmethyl)-ureidol-3-fluoro-phenvl} -2-ethylamino-N-(2-20 hydroxy-ethyl)-nicotinamide Dissoudre 0,6 g (0,9 mM) du composé obtenu à l'étape 2.3 dans 20 mL de DCM. Refroidir par un bain de glace et ajouter 2,08 mL (27 mM) de TFA. Agiter 18 h à TA. Evaporer les solvants et reprendre le résidu par une solution Na2CO3. Filtrer, rincer avec de l'eau et sécher 25 à l'étuve sur P2O5. On obtient 200 mg (rdt= 47,6%) LCMS(TFA3) : MH+ 468, tr=0,72 min ; 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) S ppm 1,22 (t, 3 H), 3,31 (s, 2 H), 3,43 û 3,62 (m, 4 H), 4,13 (d, 2 H), 4,71 (t, 1 H), 5,83 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,78 û 7,98 (m, 3 H), 8,01 (d, 1 H), 8,28 (t, 1 H), 8,34 û 8,47 (m, 2 H), 8,49 (d, 1 H).
Exemple 3 : 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-vlmethvl)-ureidol-3-fluoro-phenvl}-N- (2-azepan-1-vl-ethvl)-2-ethylamino-nicotinamide (composé n°15 préparé selon le Schéma 3) 3.1. 6-(4-{[({6-[bis(tert-butoxvcarbonvl)aminolpvridin-3-yl}methyl) carbamoyllamino}-3-fluorophenvl)-2-(ethylamino)nicotinic acid OH Dans un tricol, placer 1,2 g (5,98 mM) d'acide 6-chloro-2-(éthylamino)nicotinique, 3,86 g (6,58 mM) de di-tert-butyl {5-[({[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl] carbamoyl}amino)méthyl]pyridin-2-yl}imidodicarbonate, 80 mL de DME, 15 mL d'éthanol et 40 mL de solution saturée NaHCO3. Dégazer avec de l'argon puis chauffer à 10 reflux 18 h. Evaporer les solvants et reprendre le résidu par de l'eau. Filtrer, rincer avec de l'eau et sécher à l'étuve sur P205. Purifier par chromatoflash DCM/MeOH 1-20%. On obtient 1,8 g de mélange de composé mono et di-Boc. LCMS(LS) MH+ 525 tr=4,60 min et MH+ 625 tr=5,59 min.
15 3.2. 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-vlmethvl)-ureidol-3-fluoro-phenvl}-N- (2-azepan-l-yl- ethyl)-2-ethylamino-nicotinamide H2N Dissoudre 0,2 g (0,32 mM) de composé obtenu à l'étape 3.1 dans 30 mL de THF. Ajouter 0,115 g (0,64 mM) de chlorhydrate de 2-azépan-1-yléthanamine, 0,18 mL (0,13 mM) de 20 triéthylamine et 0,142 g (0,32 mM) de BOP. Agiter 18 h à TA. Evaporer, reprendre le résidu par DCM, laver avec de l'eau puis une solution saturée NaCl. Sécher sur Na2SO4, filtrer et évaporer. Purifier par chromatoflash DCM/MeOH 0-10%. On obtient 0,250 g de mélange de mono et diBoc. Dissoudre ce produit dans 15 mL DCM, refroidir par un bain de glace et ajouter 0,5 mL de TFA. Agiter 18 h à TA. Evaporer et reprendre le résidu par une solution 25 Na2CO3. Filtrer le précipité, laver à l'eau et sécher à l'étuve sur P205. On obtient 0,13 g (rdt=74%) LCMS (TFA3) MH+ 549, tr=0,85 min ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 1,22 (t, 3 H), 1,56 (m, 8 H), 2,67 (m, 6 H), 3,32 (m, 2 H), 3,45 û 3,63 (m, 2 H), 4,13 (d, 2 H), 5,84 NH (s, 2 H), 6,43 (d, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 7,83 -8,00 (m, 4 H), 8,27 (t, 1 H), 8,35 (t, 1 H), 8,41 (t, 1 H), 8,49 (s, 1 H). 1H RMN des composés du tableau 1 Les déplacements 8 chimiques sont donnés en ppm. composé n°2 : (400 MHz) 1,22 (t, 3 H), 1,35 ù 1,81 (m, 6 H), 2,54 ù 3,16 (m, 6 H), 3,45 -3,57 (m, 4 H), 4,13 (d, 2 H), 5,88 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 7,02 ù 7,14 (m, 2 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,85 ù 7,92 (m, 2 H), 7,98 (d, 1 H), 8,16 (dd, 1 H), 8,35 (t, 1 H), 8,61 (br. s., 1 H), 8,75 (s, 1 H). composé n°3 : (250 MHz) 1,22 (t, 3 H), 1,32 ù 1,60 (m, 6 H), 2,40 ù 2,65 (m, 6 H), 3,29 -3,46 (m, 2 H), 3,58 (m, 2 H), 4,13 (d, 2 H), 5,84 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,88(d, 1 H), 8,00 ù 8,19 (m, 2 H), 8,25 ù 8,39 (m, 1 H), 8,50 ù 8,63 (m, 2 H), 8,68 (s, 1 H), 8,75 (t, 1 H).
composé n°4 : (250 MHz) 1,22 (t, 3 H), 1,32 ù 1,60 (m, 6 H), 2,40 ù 2,65 (m, 6 H), 3,29 -3,46 (m, 15 2 H), 3,58 (m, 2 H), 4,13 (d, 2 H), 5,84 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,88(d, 1 H), 8,00 ù 8,19 (m, 2 H), 8,25 ù 8,39 (m, 1 H), 8,50 ù 8,63 (m, 2 H), 8,68 (s, 1 H), 8,75 (t, 1 H).
composé n°5 : (250 MHz) 1,28 ù 1,65 (m, 6 H), 2,32 ù 2,47 (m, 6 H), 3,35 ù 3,52 (m, 2 H), 4,13 (d, 2 H), 5,84 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 7,02 (t, 2 H), 7,26 ù 7,52 (m, 4 H), 7,75 (d, 2 H), 7,82 ù 8,04(m, 3 20 H), 8,16 (d, 1 H), 8,34 (t, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,69 (t, 1 H), 11,06 (s, 1 H).
composé n°6 : (250 MHz) 0,97 (d, 6 H), 1,21 (t, 3 H), 1,57 (br. s., 1 H) 2,58 ù 2,87 (m, 3H), 3,23 ù 3,34 (m, 2 H), 3,43 ù 3,61 (m, 2 H), 4,13 (d, 2 H), 5,84 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,99 (t, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,80 ù 8,10 (m, 4 H), 8,28 (t, 1 H), 8,34 ù 8,48 (m, 2 H), 8,51 (d, 1 H). composé n°7 : (250 MHz) 1,22 (t, 3 H), 2,66 (t, 2 H), 2,89 ù 3,17 (m, 8 H), 3,31 ù 3,42 (m, 2H), 3,45 ù 3,61 (m, 2 H), 4,13 (d, 2 H), 5,84 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,35 (dd,1 H), 7,83 ù 8,03 (m, 4 H), 8,28 (t, 1 H), 8,34 ù 8,46 (m, 2 H), 8,50 (d, 1 H).
30 composé n°9 : (250 MHz) 0,49 ù 0,60 (m, 2 H), 0,77 ù 0,94 (m, 2 H), 1,29 ù 1,57 (m, 6 H), 2,28 ù 2,48 (m, 6 H), 2,99 ù 3,11 (m, 1 H), 3,31 ù 3,42 (m, 2 H), 4,13 (d, 2 H) 5,83 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 8,05 ù 8,23 (m, 2 H), 8,28 -- 8,38 (m, 1 H), 8,50 ù 8,64 (m, 2H), 8,69 (s, 1 H), 8,77 (d, 1 H).
35 composé n°10 : (250 MHz) 1,27 ù 1,70 (m, 6 H), 2,49 ù 2,87 (m, 6 H), 3,40 ù 3,58 (m, 2 H), 4,14 (d, 2 H), 5,84 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 7,07 (t, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,40 ù 7,50 (m, 2 H), 7,77 (d, 2 H), 7,88 (d, 1 H), 8,03 (dd, 1 H), 8,13 (dd, 1 H), 8,38 (t, 1 H), 8,63 (d, 1 H), 8,81 ù 9,04 (m, 2H), 11,15 (s, 1 H). 25 composé n°11 : (250 MHz) 1,20 (t, 3 H), 1,29 - 1,66 (m, 6 H), 2,11 - 2,47 (m, 6 H), 3,25 -3,40 (m, 2 H), 3,42 - 3,62 (m, 2 H), 4,11 (d, 2 H), 5,76 (s, 2 H), 6,43 (d, 1 H), 6,61 (br. s., 1 H), 6,97 (d,1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,77 - 8,05 (m, 3 H), 8,28 - 8,48 (m, 2 H), 8,91 (s, 1 H).
composé n°12 : (250 MHz) 1,22 (t, 3 H), 1,57 - 1,86 (m, 4 H), 2,43 -. 2,52 (m, 4 H), 2,57 (t, 2H), 3,29 - 3,43 (m, 2 H), 3,43 - 3,60 (m, 2 H), 4,13 (d, 2 H), 5,83 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,99 (t, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,80 - 8,04 (m, 4 H), 8,28 (t, 1 H), 8,35 - 8,48 (m, 2 H), 8,51 (br. s., 1 H).
composé n°13 : (250 MHz) 1,22 (t, 3 H), 2,75 (d, 3 H), 3,43 - 3,66 (m. 2 H), 4,13 (d, 2 H), 5,83 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,82 - 8,04 (m, 4 H), 8,28 (t, 1 H), 8,35 - 8,62 (m, 3 H).
15 composé n°14 : (250 MHz) 1,22 (t, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 3,35 - 3,62 (m. 6 H), 4,13 (d, 2 H), 5,83 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,37 (dd, 1 H), 7,82 - 8,07 (m, 4 H), 8,28 (t, 1 H), 8,50 (br. s., 3 H).
composé n°16 : (400 MHz) 1,22 (t, 3 H), 2,56 (t, 2 H), 2,66 - 2,75 (m, 4 H), 2,82 - 3,04 (m, 4H), 20 3,34 - 3,41 (m, 2 H), 3,45 - 3,60 (m, 2 H), 4,13 (d, 2 H), 5,87 (s, 2 H) 6,44 (d, 1 H), 6,99 (t, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,82 - 7,99 (m, 4 H), 8,27 (t, 1 H), 8,34 - 8,47 (m, 2 H), 8,50 (d, 1 H).
composé n°17: (250 MHz) 1,22 (t, 3 H), 1,29 - 1,62 (m, 6 H), 2,04 (s, 3 H), 2,29 - 2,47 (m, 6H), 3,30 - 3,41 (m, 2 H), 3,44 - 3,60 (m, 2 H), 4,13 (d, 2 H), 5,62 (s, 2 H), 6,96 (t, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 25 7,22 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,82 - 8,06 (m, 3 H), 8,28 (t, 1 H), 8,33 - 8,46 (m, 2 H), 8,48 (d, 1 H).
composé n°18 : (250 MHz) 0,32 - 0,57 (m, 1 H), 0,78 (d, 6 H), 1,18 (t, 3 H), 1,35 - 1,70 (m,5 H), 2,39 (t, 2 H), 2,79 (d, 2 H), 3,22 - 3,38 (m, 2 H), 3,41 - 3,56 (m, 2 H), 4,09 (d, 2 H), 5,78 (s, 2 H), 6,39 (d, 1 H), 6,92 (t, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,74 - 7,98 (m, 4 H), 8,23 (t, 1 H), 8,28 - 30 8,42 (m, 2 H), 8,44 (d, 1 H).
composé n°19 : (250 MHz) 1,11 (d, 6 H), 1,02 - 1,32 (m, 3 H), 1,21 (t, 3 H), 1,39 - 1,73 (m,3 H), 2,37 - 2,51 (m, 2 H), 2,59 - 2,78 (m, 2 H), 3,11 - 3,29 (m, 2 H), 3,42 - 3,59 (m, 2 H), 4,13 (d, 2 H), 5,83 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,83 - 8,01 (m, 4 H), 8,28 (t, 35 1 H), 8,35 - 8,59 (m, 3 H).
composé n°20 : (250 MHz) 0,94 - 1,13 (m, 4 H), 1,22 (t, 3 H), 1,30 - 1,68 (m, 6 H), 2,41 -2,65 (m, 6 H), 3,31 - 3,68 (m, 4 H), 5,70 (s, 2 H), 6,43 (d, 1 H), 6,67 (br. s., 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,29 (d,1 H), 10 7,73 ù 8,07 (m, 4 H), 8,19 ù 8,34 (m, 1 H), 8,42 (br. s., 2 H), 8,54 (s, 1 H).
composé n°21 : (250 MHz) 1,13 (t, 3 H), 1,27 ù 1,69 (m, 6 H), 2,16 ù 2,47 (m, 6 H), 3,32 -3,43 (m, 4 H), 4,11 (d, 2 H), 5,81 (s, 2 H), 6,43 (d, 1 H), 6,61 -6,82 (m, 2 H), 7,23 (d, 2 H), 7,35 (d, 1H), 5 7,87 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 8,27 (br. s., 1 H), 8,41 (br. s., 1 H), 9,03 (s, 1 H).
composé n°22 : (250 MHz) 1,19 (t, 3 H), 1,30 ù 1,64 (m, 6 H), 2,31 ù 2,50 (m, 6 H), 3,32 -3,42 (m, 2 H), 3,41 ù 3,58 (m, 2 H), 4,13 (d, 2 H), 5,84 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,89 ù 7,06 (m, 2 H), 7,35(dd, 1 H), 7,70 ù 7,83 (m, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 8,09 (t, 1 H), 8,35 (t, 1 H), 8,43 (t, 1 H), 10 8,67(d, 1 H).
composé n°23: (250 MHz) 1,22 (t, 3 H), 1,33 ù 1,68 (m, 6 H), 2,52 ù 2,92 (m, 6 H), 3,15 -3,27 (m, 2 H), 3,34 ù 3,50 (m, 2 H), 4,12 (d, 2 H), 5,83 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,80 ù 6,90 (m, 2 H), 6,94(t, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,52 ù 7,66 (m, 2 H), 7,78 ù 7,93 (m, 2 H), 8,13 ù 8,37 (m, 2 H), 15 8,43 (d, 1 H).
composé n°24:, (250 MHz) 0,39 ù 0,51 (m, 2 H), 0,51 ù 0,59 (m, 2 H), 0,59 ù 0,75 (m, 2 H), 0,75 ù 0,90 (m, 2 H), 2,68 ù 2,86 (m, 1 H), 2,86 ù 3,09 (m, 1 H), 4,13 (d, 2 H). 5,83 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,83 ù 8,13 (m, 4 H), 8,29 (t, 1 H), 8,38 ù 8,65 (ni, 3 H). composé n°25: (250 MHz) 0,35 ù 0,55 (m, 2 H), 0,69 ù 0,84 (m, 2 H), 1,41 ù 2,01 (m, 8 H), 2,85 ù 3,05 (m, 1 H), 4,13 (d, 2 H), 4,13 ù 4,26 (m, 1 H), 5,83 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,84 ù 8,08 (m, 4 H), 8,22 ù 8,37 (m, 2 H), 8,44 ù 8,57 (m, 2 H)
25 composé n°26: (250 MHz) 0,37 ù 0,55 (m, 2 H), 0,71 ù 0,83 (m, 2 H), 0,89 (t, 3 H), 1,18 -1,41 (m, 2 H), 1,41 ù 1,63 (m, 2 H), 2,84 ù 3,05 (m, 1 H), 3,21 (q, 2 H), 4,13 (d, 2 H), 5,86 (s, 2 H), 6,45 (d, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,83 ù 8,09 (m, 4 H), 8,29 (t, 1 H), 8,39 ù 8,68 (m, 3H)
30 composé n°27: (250 MHz) 1,22 (t, 3 H), 1,29 ù 1,58 (m, 6 H), 2,28 ù 2,47 (m, 6 H), 3,30 -3,41 (m, 2 H), 3,43 ù 3,62 (m, 2 H), 4,37 (d, 2 H), 7,16 (d, 1 H), 7,23 (t, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,69 ù 7,79 (m, 1 H), 7,82 ù 8,03 (m, 3 H), 8,26 (t, 1 H), 8,31 ù 8,46 (ni, 2 H), 8,49 (dd, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,64 (d, 1H).
35 composé n°28 : (DMSO) 1,22 (t, 3), 1,23 ù 1,6 (m, 6), 2,30 ù 2,50 (m, 6), 2,75 (d, 3), 3,34 (m, 2), 3,52 (qui, 2), 4,13 (d, 2), 6,39 (q, 1), 6,43 (d, 1), 6,98 (t, 1), 7,16 (d, 1), 7,37 (dd,1), 7,80ù8,02 (m, 4), 8,28 (t, 1), 8,37 (t, 1), 8,41 (t, 1), 8,49 (d, 1). 20 composé n°29 : (250 MHz) 1,22 (t, 3 H), 1,29 - 1,60 (m, 6 H), 2,31 - 2,47 (m, 6 H), 3,00 (s, 6H), 3,26 - 3,42 (m, 2 H), 3,45 - 3,60 (m, 2 H), 4,18 (d, 2 H), 6,64 (d, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,49 (dd, 1 H), 7,81 - 8,01 (m, 3 H), 8,06 (d, 1 H), 8,28 (t, 1 H), 8,33 - 8,46 (m, 2 H), 8,51 (d, 1 H) composé n°30 : (250 MHz) 1,22 (t, 3 H), 1,30 - 1,63 (m, 6 H), 2,29 - 2,47 (m, 6 H), 3,29 -3,40 (m, 2 H), 3,44 - 3,63 (m, 2 H), 4,22 (d, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 7,03 - 7,22 (m, 2 H), 7,71(s, 1 H), 7,79 - 8,02 (m, 4 H), 8,28 (t, 1 H), 8,33 - 8,51 (m, 2 H), 8,58 (s, 1 H)
composé n°31 : (500 MHz) 1,23 (t, 3 H), 1,34 - 1,43 (m, 2 H), 1,45 - 1,57 (m, 4 H), 2,31 -2,49 (m, 6 H), 3,31 - 3,39 (m, 2 H), 3,46 - 3,59 (m, 2 H), 4,43 (d, 2 H), 7,17 (d, 1 H), 7,27 (t, 1 H), 7,62 - 7,76 (m, 1 H), 7,88 (dd, 1 H), 7,91 - 8,02 (m, 2 H), 8,24 (t, 1 H), 8,38 (t, 1 H), 8,42 (t, 1 H), 8,46 (s, 1H), 8,49 (d, 1 H), 8,69 (d, 1 H)
composé n°32 : (400 MHz) 1,22 (t, 3 H), 1,33 - 1,61 (m, 6 H), 2,31 (s, 3 H), 2,51 (s, 6 H), 3,34 - 3,43 (m, 2 H), 3,46 - 3,60 (m, 2 H), 4,34 (d, 2 H), 7,16 (d, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,87(d, 1 H), 7,90 - 8,05 (m, 2 H), 8,21 - 8,29 (m, 1 H), 8,29 - 8,37 (m, 2 H), 8,37 - 8,49 (m, 2 H), 8,62 (d, 1H)
composé n°33 (250 MHz) 1,22 (t, 3 H), 1,31 - 1,59 (m, 6 H), 2,22 - 2,47 (m, 6 H), 3,29 -3,41 (m, 2 20 H), 3,53 (m, 2 H), 5,67 (s, 2 H), 6,45 (d, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,51 (dd, 1 H), 7,80 - 8,05 (m, 4H), 8,27 (t, 1 H), 8,41 (d, 2 H), 8,70 (br. s., 2 H).
composé n°34 : (400 MHz) 1,22 (t, 3 H), 1,40 (d, 2 H), 1,53 (quin, 4 H), 2,41 - 2,60 (m, 6H), 2,45 (s, 3 H), 3,34 - 3,42 (m, 2 H), 3,47 - 3,57 (m, 2 H), 4,32 (d, 2 H), 7,11 - 7,21 (m, 2 H), 7,23 (d, 25 1H), 7,61 (dd, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,90 - 8,03 (m, 2 H), 8,25 (t, 1 H), 8,41 (s, 3 H), 8,60 (d, 1 H)
composé n°35 : (400 MHz) 1,22 (t, 3 H), 1,32 - 1,45 (m, 2 H), 1,64 -S 1,78 (m, 2 H), 2,06 (t, 2H), 2,43 (t, 2 H), 2,64 - 2,77 (m, 2 H), 3,32 (s, 2 H), 3,37 - 3,48 (m, 1 H), 3,48 - 3,57 (m, 2 H), 4,13 (d, 2H), 4,52 (d, 1 H), 5,83 (s, 2 H), 6,43 (d, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,34 (dd, 1 H), 7,86 (d, 2 30 H), 7,89 - 7,99 (m, 2 H), 8,27 (t, 1 H), 8,33 - 8,45 (m, 2 H), 8,49 (d, 1 H)
composé n°36 : (250 MHz) 0,94 - 1,15 (m, 1 H), 1,22 (t, 3 H), 1,30 - 1,52 (m, 1 H), 1,52 -1,69 (m, 1 H), 1,69 - 1,97 (m, 3 H), 2,44 (t, 2 H), 2,62 - 2,77 (m, 1 H), 2,85 (dd, 1 H), 3,28 - 3,39 (m, 2H), 3,39 - 3,62 (m, 3 H), 4,13 (d, 2 H), 4,56 (d, 1 H), 5,83 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,99 (t, 1 H), 7,16 35 (d, 1H), 7,35 (dd, 1 H), 7,82 - 8,03 (m, 4 H), 8,28 (t, 1 H), 8,33 - 8,46 (m, 2 H), 8,51 (d, 1 H)
composé n°37 : (400 MHz) 0,99 (d,12), 1,22 (t, 3), 2,51 (m, 2), 2,99 (m, 2), 3,19 (q, 2), 3,53 (qui, 2), 4,13 (d, 2), 5,83 (s, 2), 6,43 (d,1), 6.97 (t, 1), 7,15 (d, 1), 7,34 (dd, 1), 7,80 - 8,00 (massif, 4) ; ,27 (t, 1), 8,37 (t, 1), 8,42 ù 8,54 (massif, 2) composé n°38 : (400 MHz) 1,22 (t, 3), 1,40 (m, 2), 1,82 (m , 2), 2,12 (t, 2), 2,44 (t, 2), 2,72 (m, 2), 3,15 (sep, 1), 3,22 (s, 3), 3,32 (m, 2), 3,52 (qui, 2), 4,15 (d, 2), 5,84 (s , 2), 6,43 (d,1), 6,97 (t, 1), 5 7,15 (d, 1), 7,34 (dd, 1), 7,80 ù 8,00 (m, 4), 8,27 (t, 1), 8,37 (t, 1), 8,40 (t, 1), 8,49 (d,1).
composé n°39 : (250 MHz) 1,22 (t, 3 H), 1,30 ù 1,57 (m, 6 H), 1,66 (t, 2 H), 2,18 ù 2,41 (m, 6H), 3,16 ù 3,29 (m, 2 H), 3,40 ù 3,60 (m, 2 H), 4,13 (d, 2 H), 5,83 (s, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,81 ù 8,03 (m, 4 H), 8,28 (t, 1 H), 8,36 ù 8,58 (m, 3 H). composé n°40 : (400 MHz) 1,22 (t, 3), 1,30 ù 1,59 (m, 10), 2,23 (t, 2), 2,28 (si, 4), 3,23 (q, 2) ; 3,52 (qui, 2), 4,13 (d, 2), 5,83 (s, 2), 6,43 (d, 1), 6,99 (t, 1), 7,14 (d, 1), 7,34 (dd, 1), 7,82 -8,00 (m, 4), 8,26 (t, 1), 8,43 (m. 2), 8,51 (si, 1).
15 composé n°41 : (400 MHz) 1,22 (t, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,18 ù 2,49 (m, 10 H), 3,31 ù 3,39 (m, 2 H), 3,44 ù 3,58 (m, 2 H), 4,13 (d, 2 H), 5,83 (s, 2 H), 6,43 (d, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,34 (dd, 1 H), 7,81 ù 7,89 (m, 2 H), 7,89 ù 7,98 (m, 2 H), 8,27 (t, 1 H), 8,32 ù 8,45 (m, 2 H), 8,49 (d, 1 H)
composé n°42 : (250 MHz) 1,22 (t, 3 H), 2,02 (br. s., 1 H), 2,27 ù 2,38 (m, 4 H), 2,41 (t, 2H), 2,62 20 ù 2,74 (m, 4 H), 3,22 ù 3,41 (m, 2 H), 3,44 ù 3,59 (m, 2 H), 4,13 (d, 2 H), 5,83 (s, 2 H), 6,44 (d,1 H), 7,00 (t, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,82 ù 8,02 (m, 4 H), 8,28 (t, 1 H), 8,33 ù 8,46 (m, 2 H), 8,51 (d, 1 H) 24 10 25 4 R3 6'\-1/2 O z'NHR2 ~Z~NHR~ Z= N, CH; Z'= N, CH 5 (F)x Tableau I com 4 2 3 5 6 7 1 posé position MS LC R3 L* Z/Z' x R1 R2 PF (°C) / RMN Schéma 1° de F (MH`) (méthode) 5,12 (TFA15) PF=175-177°C 1 ou 2 (pour 6-NH2 CH2NH N/CH 1 3-F Et 535 0,79 (TFA3) RMN ex.1, schéma 2 utilisé) 6-NH2 CH2NH N/CH 2 2-F, 5-F Et 553 0,82 (TFA3) RMN 2 6 NHz CH2NH N/N 1 3-F Et 536 0,67 (TFA3) RMN 2 6-NH2 CH2NH N/CH 1 3-F 547 0,73 (TFA3) RMN 2 r)ç 6-NH2 CH2NH N/CH 1 3-F 583 0,96 (TFA3) RMN 2 6-NH2 CH2NH N/CH 1 3-F Et -CH2CH2NH(i-Pr) 509 0,76 (TFA3) RMN 1 6-NH2 CH2NH N/CH 1 3-F Et o1 J 585 0,76 (TFA3) RMN 2 0 6-NH2 CH2NH N/CH 1 3-F Et -CH2CH2OH 468 0,72 (TFA3) RMN 1 ; voir ex.2 composé position MS LC R3 L* Z/Z' x R1 R2 PF (°C) / RMN Schéma n° de F (MH`) (méthode) g 6 -NH2 CH2NH N/N 1 3-F 548 0,71 (TFA3) RMN 3 6 -NH2 CH2NH N/N 1 3-F I 584 0,88 (TFA3) RMN 3 11 6 -NH2 CH2NH N/CH 1 2-F Et 535 0,7 (TFA) RMN 2 12 6-NH2 CH2NH N/CH 1 3-F Et 521 0,74 (TFA3) RMN 3 13 6-NH2 CH2NH N/CH 1 3-F Et -Me 438 0,82 (TFA3) RMN 3 14 6-NH2 CH2NH N/CH 1 3-F Et -CH2CH2OMe 482 0,89 (TFA3) RMN 3 6-NH2 CH2NH N/CH 1 3-F Et 549 0,85 (TFA3) RMN 3 ; voir ex.3 16 6-NH2 CH2NH N/CH 1 3-F Et rN 569 0,67 (TFA3) RMN 3 S) il O 5-Me, c- I I I I N I I 17 CH2NH N/CH 1 3-F Et 549 0,82 (TFA3) RMN 2 NH2 J 18 6-NH2 CH2NH N/CH 1 3-F Et 563 0,93 (TFA3) RMN 3 /N x position R1 de F Et 3-F 3-F Et 2 2-F, 6-F Et 2 2-F, 3-F Et 3-F Et 3-F 1 3-F 3-F 3-F Et R2 -(n-Bu) composé R3 L* Z/Z' n° 19 6-NH2 CH2NH N/CH 6-NH2 CH2CH2N N/CH H 21 6-NH2 CH2NH N/CH 22 6-NH2 CH2NH N/CH 23 6-NH2 CH2NH CH/CH 24 6-NH2 CH2NH N/CH 6-NH2 CH2NH N/CH 26 6-NH2 CH2NH N/CH 27 H CH2NH N/CH MS LC PF (°C) / RMN Schéma (MH+) (méthode) 563 0,87 (TFA3) RMN 3 549 0,81 (TFA3) RMN 2 553 0,71 (TFA3) RMN 2 553 0,78 (TFA3) RMN 2 534 0,79 (TFA3) RMN 2 476 0,86 (TFA3) RMN 3 504 1,10 (TFA3) RMN 3 492 1,09 (TFA3) RMN 3 520 0,78 (TFA3) RMN 2 composé position MS LC R3 L* Z/Z' x R1 R2 PF (°C) / RMN Schéma n° de F (MH+) (méthode) 28 6-NHMe CH2NH N/CH 1 3-F Et N)Ç 549 0,81 (TFA3) RMN 2 29 6-NMe2 CH2NH N/CH 1 3-F Et N)Ç 563 0,83 (TFA3) RMN 2 5 NH2 CH2NH N/CH 1 3-F Et 535 0,77 (TFA3) RMN 2 31 5-F CH2NH N/CH 1 3-F Et 538 0,97 (TFA3) RMN 2 32 5 -Me CH2NH N/CH 1 3-F Et 534 0,81 (TFA3) RMN 2 33 6-NH2 NH N/CH 1 3-F Et 521 0,81 (TFA3) RMN 2 34 6 -Me CH2NH N/CH 1 3-F Et N)Ç 534 0,79 (TFA3) RMN 2 3-F Et N/\ 6-NH2 CH2NH N/CH 1 551 i RMN 3 1,1 (TFA6) HO 36 6-NH2 CH2NH N/CH 1 3-F Et 551 0,72 (TFA3) RMN 3 OH 37 6-NH2 CH2NH N/CH 1 3-F Et -CH2CH2N(i-Pr)2 551 0,87 (TFA3) RMN 3 composé position MS LC R3 L* Z/Z' x R1 R2 PF (°C) / RMN Schéma n° de F (MH+) (méthode) 38 6 NHz CH2NH N/CH 1 3-F Et MeO - v~ 565 0,79 (TFA3) RMN 3 39 6-NH2 CH2NH N/CH 1 3-F Et v ~\ 549 0,79 (TFA3) RMN 3 6-NH2 CH2NH N/CH 1 3-F Et 563 0,79 (TFA3) RMN 3 41 6-NH2 CH2NH N/CH 1 3-F Et Me ~N~ 550 0,67 (TFA3) RMN 3 42 6 NHz CH2NH N/CH 1 3-F Et J 536 0,65 (TFA3) RMN 3 43 6-NH2 -CH=CH- N/CH 1 3-F Et N ~ 44 H -CH=CH- N/CH 1 3-F Et 1 * pour L, NH lié au C=0 ; ** n-Bu : n-butyle ; t-Bu : tert-butyle ; i-Pr : isopropyl Les composés du Tableau 1 ont pour nom chimique (obtenus à partir du logiciel Autonome) : • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (composé n°1) • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-2,5-difluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide (n°2) ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -4-ethylamino-pyrimidine-5-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide (n°3) ^ 6-(4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-cyclopropylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide (n°4) • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-phenylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°5) • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-isopropylamino-ethyl)-nicotinamide (n°6) • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl}-N-[2-(1, 1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-ethyl]-2-ethylaminonicotinamide (n°7) ^ 6-(4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-hydroxy-ethyl)-nicotinamide (n°8) • 2-(4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -4-cyclopropylamino-pyrimidine-5-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide (n°9) 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -4-phenylamino-pyrimidine-5-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide (n°10) • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-2-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°11) • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°12) 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide (n°13) ^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-methoxy-ethyl)-nicotinamide (n°14) • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl}-N- (2-azepan-l-yl-ethyl).•2-ethylamino-nicotinamide (n°15) • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-[2-(1-oxo-thiomorpholin-4-yl)-ethyl]-nicotinamide (n°16) n 6-{4-[3-(6-Amino-5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)- nicotinamide (n°17) ^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl}-N-[2-( (cis-3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-2-ethylaminonicotinamide (n°18) • 6-(4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl}-N-[2-(cis-2, 6-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-2-ethylamino- nicotinamide (n°19) ^ 6-(4-{3-[2-(6-Amino-pyridin-3-yl)-ethyl]-ureido}-3-fluoro-phenyl) -2-ethylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide (n°20) ^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-2,6-difluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide (n°21) 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-2,3-difluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide (n°22) • 4'-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido] -3-ethylamino-3'-fluoro-biphenyl-4-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)- amide (n°23) • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -N-cyclopropyl-2-cyclopropylamino-nicotinamide (n°24) ^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -N-cyclopentyl-2-cyclopropylamino-nicotinamide (n°25) • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -N-butyl-2-cyclopropylamino-nicotinamide (n°26) • 2-Ethylamino-6-[3-fluoro-4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°27) • 2-Ethylamino-6-{3-fluoro-4-[3-(6-methylamino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido] -phenyl?-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°28) • 6-{4-[3-(6-Dimethylamino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)- nicotinamide (n°29) • 6-{4-[3-(5-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl) -2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°30) • 2-Ethylamino-6-{3-fluoro-4-[3-(5-fluoro-pyridin-3-ylmethyl)-ureido] -phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°31) ^ 2-Ethylamino-6-{3-fluoro-4-[3-(5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido] -phenyl}-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide (n°32) ^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-ureido]-3-fluoro-phenyl}-2-ethylamino-N- (2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide (n°33) 1 0 • 2-Ethylamino-6-{3-fluoro-4-[3-(6-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido] -phenyl}-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide (n°34) • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-[2-(4-hydroxy-piperidin-l-yl)-ethyl]- nicotinamide (n°35) • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridn-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-[2-(3-hydroxy-piperidin-l-yl)-ethyl]- 15 nicotinamide (n°36) ^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl}-N- (2-diisopropylamino-ethyl)-2-ethylamino-nicotinamide (n°37) • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-[2-(4-methoxy-piperidin-l-yl)-ethyl]- nicotinamide (n°38) 20 • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(3-piperidin-l-yl-propyl)-nicotinamide (n°39) ^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(4-piperidin-l-yl-butyl)-nicotinamide (n°40) ^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-[2-(4-méthyl-piperazin-l-yl)-ethyl]- nicotinamide (n°41) 25 • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-piperazin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°42) Les composés décrit dans le Tableau I ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité anticancéreuse. Ils ont été testés in vitro sur la lignée tumorale 30 HCT116 (ATCC-CCL247). La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl) -2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64(4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation du composé testé. La concentration en 35 composé qui conduit à 50% de perte de prolifération et de viabilité cellulaire est notée IC50. Pour les composés du Tableau I, on trouve une IC50<1000 nM (1 pM) sur la lignée HCT116. Certains composés (par ex. n°1, 5, 11, 19, 27) présentent même une activité <1 nM.

Claims (23)

  1. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : dans laquelle : • Z et Z' représentent N ou CH ; • x est un entier valant 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central ; • L représente un groupe ùCH=CH- ou ù(CH2),NH - dans lequel le groupe NH est rattaché au C=0 et n est un entier valant 0, 1 ou 2 ; • R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, phényle ; • R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ; • R2 représente : - un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; - un groupe (C1-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C1-C4)alcoxy ; o un groupe ùNRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe ûNH- ou -N(C1-C4)alkyle- et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un groupe - OH ; (C1-C4)alcoxy ou (C1-C4)alkyle ; • R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (C1-C4)alkyle ou ûNRCRd dans lequel R, et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle.
  2. 2. Composé selon la revendication 1 dans lequel RI représente le groupe cyclopropyle, ou le groupe phényle ou un groupe (C1-C6)alkyle et R'1 représente un atome (I) d'hydrogène.
  3. 3. Composé selon la revendication 1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène.
  4. 4. Composé selon la revendication 1 à 3 dans lequel R2 représente : le groupe cyclopropyle ou cyclopentyle ; un groupe (C,-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) -OH ou (C,-C4)alcoxy ; o le groupe pyrrolidinyle ( ), pipéridinyle ( ), pipérazinyle HNJ ( ) ou N-(CI-C4)alkyle-pipérazinyle azépanyle ), ), thiomorpholinyle ), 1-oxo-thiomorpholinyle (°- ), =sue 1,1-dioxo-thiomorpholinyle ( ° ),3-hydroxypipéridinyle ( °H ) ou 4- N}C hydroxy-pipéridinyle (HOC/ ), 4-méthoxy-pipéridinyle (MeO ), cis- rN 3,5-diméthyl-pipéridinyle ou cis-2,6-diméthyl-pipéridinyle
  5. 5. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R3 est en position 5 et/ou 6 sur le noyau pyridine.
  6. 6. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine.
  7. 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel R3 est -NH2.
  8. 8. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel n est égal à 1 ou L représente le groupe ûCH=CH- sous forme E ou Z.
  9. 9. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel Z et Z' représentent respectivement N et CH ; CH et CH ou N et N.
  10. 10. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel x vaut 1.
  11. 11. Composé de formule (I") : dans laquelle RI représentent un groupe (C,-C4)alkyle, R2 représente un groupe (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe ûNRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec 15 q= 0, 1 ou 2 ou le groupe ûNH- ou -N(C,-C4)alkyle, x est un entier valant 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central et R3 est tel que défini à l'une des revendications 1, 5 à 7.
  12. 12. Composé selon la revendication 11 dans lequel le groupe (C4- 20 C6)hétérocycloalkyle est choisi parmi groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, N-(Ci-C4)alkyle-pipérazinyle, azépanyle, thiomorpholinyle, 1-oxo-thiomorpholinyle, 1,1-dioxo-thiomorpholinyle, 3-hydroxypipéridinyle ou 4-hydroxy-pipéridinyle, 4-méthoxy-pipéridinyle, cis-3,5-diméthyl-pipéridinyle ou cis-2,6-diméthyl-pipéridinyle . 25
  13. 13. Composé selon l'une des revendications 1 à 12 dans lequel x vaut 1 et l'atome de fluor est en position 3.
  14. 14. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
  15. 15. Composé choisi parmi l'un des suivants : 30• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide ^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-2,5-difluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -4-ethylamino-pyrimidine-5-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-cyclopropylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-phenylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide ^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-isopropylamino-ethyl)-nicotinamide • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl}-N-[2-(1, 1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-ethyl]-2-ethylamino- nicotinamide 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-hydroxy-ethyl)-nicotinamde • 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -4-cyclopropylamino-pyrmidine-5-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide ^ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -4-phenylamino-pyrimidine-5-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide ^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-2-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide ^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide ^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-methoxy-ethyl)-nicotinamide • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl}-N- (2-azepan-1-yl-ethyl)2-ethylamino-nicotinamide • 6-(4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-[2-(1-oxo-thiomorpholin-4-yl)-ethyl]- nicotinamide • 6-{4-[3-(6-Amino-5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)- nicotinamide • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl}-N-[2-( (cis-3,5-dimethyl-piperidin-l-yl)-ethyl]-2-ethylamino- nicotinamide • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl}-N-[2-(cis-2, 6-dimethyl-piperidin-l-yl)-ethyl]-2-ethylaminonicotinamide • 6-(4-{3-[2-(6-Amino-pyridin-3-yl)-ethyl]-ureido}-3-fluoro-phenyl) -2-ethylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide (n°20) 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-2,6-difluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-2,3-difluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide ^ 4'-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido] -3-ethylamino-3'-fluoro-biphenyl-4-carboxylic acid (2-piperidin-l-yl-ethyl)- amide • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -N-cyclopropyl-2-cyclopropylamino-nicotinamide 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -N-cyclopentyl-2-cyclopropylamino-nicotinamide ^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -N-butyl-2-cyclopropylamino-nicotinamide • 2-Ethylamino-6-[3-fluoro-4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-N- (2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide ^ 2-Ethylamino-6-{3-fluoro-4-[3-(6-methylamino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido] -phenyl}-N-i2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide • 6-{4-[3-(6-Dimethylamino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)- nicotinamide • 6-{4-[3-(5-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide • 2-Ethylamino-6-{3-fluoro-4-[3-(5-fluoro-pyridin-3-ylmethyl)-ureido] -phenyl}-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide ^ 2-Ethylamino-6-{3-fluoro-4-[3-(5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido] -phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide ^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-ureido]-3-fluoro-phenyl}-2-ethylamino-N- (2-piperidin-1••yl-ethyl)-nicotinamide • 2-Ethylamino-6-{3-fluoro-4-[3-(6-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido] -phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide • 6-(4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-[2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethyl]- nicotinamide^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-[2-(3-hydroxy-piperidin-l-yl)-ethyl)- nicotinamide ^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl}-N- (2-diisopropylamino-ethyl)-2-ethylamino-nicotinamide • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-[2-(4-methoxy-piperidin-l-yl)-ethyl]- nicotinamide • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(3-piperidin-1-yl-propyl)-nicotinamide ^ 6-(4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(4-piperidin-l-yl-butyl)-nicotinamide ^ 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-ethyl]- nicotinamide • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-fluoro-phenyl} -2-ethylamino-N-(2-piperazin-l-yl-ethyl)-nicotinamide sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
  16. 16. Composé de formule : dans laquelle L représente un groupe ùCH=CH- ouù(CH2)n-NH- dans lequel le groupe NH est rattaché au C=O, R3 est tel que défini à la revendication 1, 5 à 7 et K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les deux atomes d'oxygène 20 un cycle de 5 à 7 chainons éventuellement substitué par au moins un groupe (C1-C4)alkyle ou auquel éventuellement est accolé sur deux atomes de carbone consécutifs dudit cycle un groupe phényle.
  17. 17. Composé selon la revendication 13 caractérisé en ce que ùB(OK)(OK') représente 25 l'un des groupes suivants :
  18. 18. Composé de formule O H2Nou de formule H 0 n~C1 N Rs s H o dans lesquelles R,, R',, R2, R3, Z, Z' et x sont tels que définis à l'une des revendications 1 à 10.
  19. 19. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 15.
  20. 20. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon 10 l'un des revendications 1 à 15 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  21. 21. Composé selon la revendication 1 à 15 comme anticancéreux. 15
  22. 22. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 15 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'un cancer.
  23. 23. Utilisation d'un composé choisi dans la liste suivante : OK O B'OK' H H (F)x H2 OK B'OK' O Z' NHR2 HaIZ NR,R', P, P2 (F)x P3 20 O P, Pa en tant qu'intermédiaire dans la préparation d'un composé tel que défini à l'une des revendications 1 à 15. Z'' OH Hal"Hal HalNR,R', OH
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