JP2012521396A - ニコチンアミド誘導体、この調製および抗癌薬としてのこの治療的使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)のニコチンアミド誘導体、これを含有する組成物および特に、抗癌薬としてのこの治療的使用に関する。本発明はまた、前記化合物を調製する方法ならびに幾つかの中間体生成物に関する。
Description
本発明は、ニコチンアミド誘導体、これを含む組成物および特に抗癌薬としてのこの治療的適用に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製方法および幾つかの中間体に関する。
国際出願WO2005/051366には、一般式(A):
国際出願WO2007/016538には、一般式(B):
使用される定義
本発明との関連で:
・ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解される;
・アルキル基は、アルカンからの水素原子の除去によって得られる、1から6個の炭素原子(有利には、1から4個の炭素原子)を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味すると理解される。アルキル基は、直鎖であっても分岐であってもよい。
本発明との関連で:
・ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解される;
・アルキル基は、アルカンからの水素原子の除去によって得られる、1から6個の炭素原子(有利には、1から4個の炭素原子)を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味すると理解される。アルキル基は、直鎖であっても分岐であってもよい。
例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたはヘキシル基を挙げてもよい;
・アルコキシ基は、アルキル基が上記で定義されるとおりである−O−アルキル基を意味すると理解される;
・シクロアルキル基は、3から8個の間の炭素原子を含み、すべての炭素原子が、環状構造に含まれる環状アルキル基を意味すると理解される。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を挙げてもよい;
・ヘテロシクロアルキル基は、環に含まれ、環を形成する炭素原子と結合している少なくとも1個のヘテロ原子(O、S、N)を含むシクロアルキル基を意味すると理解される。例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはN−(C1−C4アルキル)ピペラジニル、アゼパニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニルまたは1,1−ジオキソチオモルホリニル基を挙げてもよい。
・アルコキシ基は、アルキル基が上記で定義されるとおりである−O−アルキル基を意味すると理解される;
・シクロアルキル基は、3から8個の間の炭素原子を含み、すべての炭素原子が、環状構造に含まれる環状アルキル基を意味すると理解される。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を挙げてもよい;
・ヘテロシクロアルキル基は、環に含まれ、環を形成する炭素原子と結合している少なくとも1個のヘテロ原子(O、S、N)を含むシクロアルキル基を意味すると理解される。例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはN−(C1−C4アルキル)ピペラジニル、アゼパニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニルまたは1,1−ジオキソチオモルホリニル基を挙げてもよい。
第1の態様によれば、本発明の主題は、式(I):
・ZおよびZ’は、NまたはCHを表し;
・xは、値1または2を有する整数であり、中心フェニル核と結合しているフッ素原子の数を表し;
・Lは、−CH=CH−または−(CH2)nNH−基を表し、ここで、NH基は、C=Oと結合しており、nは、値0、1または2を有する整数であり;
・R1は、水素原子または(C1−C6)アルキル、(C3−C5)シクロアルキルまたはフェニル基を表し;
・R’1は、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表し;
・R2は、
−(C3−C6)シクロアルキル基を表し;
−(C1−C6)アルキル基を表し;
○ 前記(C1−C6)アルキル基は、1個以上のヒドロキシル基または(C1−C4)アルコキシ基で場合により置換され、
○ 前記(C1−C6)アルキル基は、−NRaRb基で場合により置換され, 前記−NRaRb基中RaおよびRbは、互いに独立して、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、(C4−C6)ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記(C4−C6)ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−S(O)q(q=0、1または2)または基−NHもしくは基−N(C1−C4アルキル)を場合により含み、−OH、(C1−C4)アルコキシもしくは(C1−C4)アルキル基から選択される1個以上の置換基で場合により置換され、複数の置換基の場合は互いに同じでも異なっていてもよく;
・R3は、水素原子、フッ素原子、(C1−C4)アルキル基または−NRcRd基(ここで、RcおよびRdは、水素原子または(C1−C4)アルキル基を表す。)から選択されるピリジン核の少なくとも1個の置換基を表す。)
の化合物である。
R1は、水素原子、(C1−C6)アルキル基、(C3−C6)シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基またはフェニル基を表す。R’1は、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表す。より詳しくは、R’1は、水素原子を表す。R1および/またはR’1は、表1に記載されるものから選択され得る。
R2は、
−(C3−C6)シクロアルキル基、例えばシクロプロピル基またはシクロペンチル基を表し;
−(C1−C6)アルキル基を表し;
○ 前記(C1−C6)アルキル基は、1個以上の−OHまたは(C1−C4)アルコキシ基、例えばメトキシ基、で場合により置換され、
○ 前記(C1−C6)アルキル基は、−NRaRb基で場合により置換され, 前記−NRaRb基中RaおよびRbは、互いに独立して、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、(C4−C6)ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記(C4−C6)ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−S(O)q(q=0、1または2)または基−NHもしくは基−N(C1−C4アルキル)(qはより詳しくは1または2を表す。)を場合により含む。
−(C3−C6)シクロアルキル基、例えばシクロプロピル基またはシクロペンチル基を表し;
−(C1−C6)アルキル基を表し;
○ 前記(C1−C6)アルキル基は、1個以上の−OHまたは(C1−C4)アルコキシ基、例えばメトキシ基、で場合により置換され、
○ 前記(C1−C6)アルキル基は、−NRaRb基で場合により置換され, 前記−NRaRb基中RaおよびRbは、互いに独立して、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、(C4−C6)ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記(C4−C6)ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−S(O)q(q=0、1または2)または基−NHもしくは基−N(C1−C4アルキル)(qはより詳しくは1または2を表す。)を場合により含む。
RaおよびRbによって形成されるヘテロシクロアルキル基は、例えば、ピロリジニル(
RaおよびRbによって形成されるヘテロシクロアルキル基は、−OH、(C1−C4)アルコキシ、例えば、メトキシまたは(C1−C4)アルキル、例えば、メチルから選択され、これらが幾つかある場合には、互いに同一または異なっている、1個以上の置換基で場合により置換され得る。
従って、置換されたヘテロシクロアルキルは、3−ヒドロキシピペリジニル(
)または4−ヒドロキシピペリジニル(
)、4−メトキシピペリジニル(
)、シス−3,5−ジメチルピペリジニル(
)またはシス−2,6−ジメチルピペリジニル(
)基であり得る。
R2は、表1に記載されるもののうち1種から選択され得る。
ピリジン核は、水素原子、フッ素原子、(C1−C4)アルキル基または−NRcRd基(式中、RcおよびRdは、水素原子または(C1−C4)アルキル基を表す。)から選択される、lから4個のR3置換基を含み得る。R3は、表1に記載されるものから選択され得る。R3は、ピリジン核上の5および/または6位にあることが好ましい。以下に表されるように、R3置換基の数が1に等しく、および/またはR3が、ピリジン核上の5または6位にあることが好ましい:
R3は、6位にあることがさらにより好ましい。好ましくは、R3は、水素原子または−NH2を表すことが好ましい。
Lは、−CH=CH−または−(CH2)nNH−基(式中、NH基は、C=Oと結合しており、nは、値0、1または2を有する整数である。nは、1に等しいことが好ましい。)を表す。Lは、表1に記載されるもののうち1種であり得る。また、Lが、−CH=CH−基を表す場合には、z異性体よりもE異性体が好ましい。
ZおよびZ’が、NまたはCHを表す。例えば、ZおよびZ’は、それぞれ、NおよびCH、CHおよびCHまたはNおよびNを表し得る:
xは、値1または2を有する整数であり、中心フェニル核と結合しているフッ素原子の数を表す。より詳しくは、xは、値1を有する。
式(I’)のサブグループ:
式(I’’):
本発明の主題である化合物の中でも、表1中のものを挙げてもよい。
実施例に示される化合物をはじめとする本発明の化合物は、塩基または酸を含む付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩も、本発明の範囲内となる。これらの塩は、医薬的に許容される酸を用いて調製されることが有利であるが、例えば、精製または単離における、化合物のその他の酸の塩の使用も本発明の範囲内となる。本発明の化合物はまた、水和物または溶媒和物の形態で、即ち、1以上の水の分子との、または溶媒との組合せまたは会合の形態で存在し得る。このような水和物および溶媒和物も本発明の範囲内となる。
化合物は、1個以上の不斉炭素原子を含み得る。従って、これらは、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲内となる。
本発明によれば、アミンまたは窒素原子を含む化合物のN−オキシドも本発明の範囲内となる。
第2の態様によれば、本発明の主題は、本発明の化合物および幾つかの反応中間体の調製方法である。
L=−(CH 2 ) n NH−である式(I)または(I’)の化合物の調製
これらの化合物は、以下のスキーム1−3のうちの1種に従って調製できる。
これらの化合物は、以下のスキーム1−3のうちの1種に従って調製できる。
スキーム1
P1およびP2のスズキ型のカップリングを実施する。Halは、ハロゲン原子(塩素、臭素、ヨウ素)を表す。カップリングは、塩基性媒体中、パラジウム((O)または(II)酸化状態にある)錯体の存在下で実施する。錯体は、例えば、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)またはビス[ジ(t−ブチル)(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]−ジクロロパラジウム(II)であり得る。最も頻繁に使用される錯体は、パラジウム(O)錯体である。塩基は、例えば、K2CO3、NaHCO3、Et3N、K3PO4、Ba(OH)2、NaOH、KF、CsF、Cs2CO3などであり得る。カップリングは、エーテル性溶媒の、およびアルコールの混合物、例えば、ジメトキシエタン(DME)/エタノール混合物中で実施してもよく;また、トルエン/水混合物であってもよい。温度は、50から120℃の間である。反応時間は、幾つかの場合には、長期であり得る(実施例1.3を参照のこと)。
さらに、使用され得るスズキカップリングに関する、開始条件に関する、およびパラジウム錯体に関する詳細は、N.MiyauraおよびA.Suzuki、Chem.Rev.1995年、95、2457から2483頁;「Metal−catalyzed cross−coupling reactions」中のA.Suzuki;Diederich,F.およびStang,P.J.、Wiley−VCH編;Weinhein,Germany,1998年、第2章、49から97頁;Littke,A.およびFu,G.、Angew.Chem.Int.Ed.、1999年、38、3387から3388頁およびChemler,S.R.、Angew.Chem.Int.Ed.、2001年、40、4544から4568頁に見られる。
KおよびK’は、水素原子、アルキル基またはアリール基を表し、それらは場合により互いに結合して、ホウ素原子および2個の酸素原子と一緒になって、少なくとも1つの(C1−C4)アルキル基で場合により置換される、または環上に2つ連続する炭素原子にわたって場合によりフェニル基が縮合している、5から7員の環を形成する。例えば、以下の基のうち1種を使用してよい:
スキーム2
スキーム3
P6は、この部分については、スキーム1と同様のスキームに従って、P2および次式:
P
1
の調製
P8は、式R1R’1NHのアミンによる一置換によって酸P7から得られる。脂肪族アミンの場合には、反応は、アルコールまたは水などのプロトン性溶媒中、またはTHFなどの非プロトン性溶媒中、周囲温度で実施してもよい。アニリンの場合には、例えば、LiHMDS(((CH3)3Si)2NLi)などの強塩基を加え、反応は、高温条件下で実施する。Z=NおよびZ’=CHの場合には、一置換は、FR2917412の14および15頁に記載されているが、その他のZ/Z’組合せにも適用できる。実施例1.1を参照のこと。
Z=N、Z’=CH:P7は、2,6−ジハロニコチン酸、例えば、市販されている2,6−ジクロロニコチン酸である(実施例1.1を参照のこと);
Z=N、Z’=N:P7は、2,4−ジハロピリミジンカルボン酸、例えば、市販されている2,4−ジクロロピリミジンカルボン酸である(CAS番号37131−89−8);
Z=CH、Z’=CH:P7は、2,4−ジハロ安息香酸、例えば、市販されている2,4−ジクロロ安息香酸である(CAS番号50−84−0)。
Z=N、Z’=N:P7は、2,4−ジハロピリミジンカルボン酸、例えば、市販されている2,4−ジクロロピリミジンカルボン酸である(CAS番号37131−89−8);
Z=CH、Z’=CH:P7は、2,4−ジハロ安息香酸、例えば、市販されている2,4−ジクロロ安息香酸である(CAS番号50−84−0)。
ZおよびZ’が両方ともNを表し、Halが、塩素原子を表す場合には、P8は、市販の化合物2,4−ジクロロ−5−ピリミジンカルボン酸エチルエステルから得ることができる:
エステル官能基を使用し、続いて、酸官能基に変換するスキーム5はまた、Z=NおよびZ’=CHの場合に当てはまる:Chem.Pharm.Bull.、2000年、48(12)、1847から1853頁(表1および2の反応)における条件を参照のこと。
P1は、酸P8から、アミンR2NH2またはこのアミンの塩、例えば、塩酸塩を使用するアミド化によって得られる。アミド化は、酸性アクチベーター(カップリング剤としても知られる。)、例えば、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(またはBOP、CAS番号56602−33−6、Castro,B.およびDormoy,J.R.、Tetrahedron Letters、1975年、16、1219頁も参照)などの存在下で実施できることが有利である。反応は、テトラヒドロフラン(THF)またはジメチルホルムアミド(DMF)などの溶媒中、周囲温度で、塩基(トリエチルアミンなど)の存在下で実施することが好ましい。実施例1.2を参照のこと。
P 3 の調製
KおよびK’が、以下の基
KおよびK’が、以下の基
KおよびK’が水素原子を表す化合物P3は、フッ素化ブロモアニリンから、Tetrahedron Letters、2003年、44、7719から7722頁に記載される反応によって調製できる。
P 2 の調製
化合物P2は、上記の反応に従って、「C=O」ユニットを導入することを可能にする薬剤の存在下で、化合物P3およびP5から得られる。
化合物P2は、上記の反応に従って、「C=O」ユニットを導入することを可能にする薬剤の存在下で、化合物P3およびP5から得られる。
化合物R 2 NH 2
アミンR2NH2は、市販の製品または公開された文書にすでに記載されている生成物である;例えば:
・Justus Liebigs Annalen der Chemie,1950年、566、210−44頁に記載され、ACROSによって販売される、1−(2−アミノエチル)ピペリジン:CAS番号27578−60−5;
・Bioorganic & Med.Chem.Lett.、2006年、16(7)、1938から1940頁に記載される、1−ピペリジンプロパンアミン:CAS番号3529−08−6
・Bioorganic & Med.Chem.Lett、2006年、16(7)、1938から1940頁に記載される、1−ピペリジンブタンアミン:CAS番号74247−30−6;
・J.Med.Chem.、2005年、48(21)、6690から6695頁に、また、WO2005/061453の17頁(実施例10を参照のこと)に記載される、1−(2−アミノエチル)−4−ピペリジノール:CAS番号129999−60−6;
・J.Med.Chem.、2005年、48(21)、6690から6695頁に、また、WO2005/061453の16頁(実施例8を参照のこと)に記載される、1−(2−アミノエチル)−3−ピペリジノール:CAS番号847499−95−0;
・J.Med.Chem.、2007年、50(20)、4818から4831頁に記載される、2−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)エチルアミン:CAS番号911300−69−1;
・Anales de Quimica、1974年、70(9−10)、733から737頁に記載され、International Laboratory Ltd,1067 Sneath Ln,San Bruno,CA94066,USAによって販売されるピロリジンエタンアミン:CAS番号7154−73−6;
・EP151232に記載される、1−ピペラジンエタンアミン:CAS番号140−31−8;
・Anales de Quimica、1974年、70(910)、733から737頁に記載される、アゼパン−1−イルエチルアミン:CAS番号51388−00−2;
・Intern.Lab.Ltdによって販売される、2−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)エチルアミン:CAS番号89937−52−0;
・Sinova lnc.,3 Bethesda Metro Center,Suite 700,Bethesda,MD,20814,USAによって販売される、N−(2−アミノエチル)チアモルホリン1−オキシド:CAS番号1017791−77−3。
アミンR2NH2は、市販の製品または公開された文書にすでに記載されている生成物である;例えば:
・Justus Liebigs Annalen der Chemie,1950年、566、210−44頁に記載され、ACROSによって販売される、1−(2−アミノエチル)ピペリジン:CAS番号27578−60−5;
・Bioorganic & Med.Chem.Lett.、2006年、16(7)、1938から1940頁に記載される、1−ピペリジンプロパンアミン:CAS番号3529−08−6
・Bioorganic & Med.Chem.Lett、2006年、16(7)、1938から1940頁に記載される、1−ピペリジンブタンアミン:CAS番号74247−30−6;
・J.Med.Chem.、2005年、48(21)、6690から6695頁に、また、WO2005/061453の17頁(実施例10を参照のこと)に記載される、1−(2−アミノエチル)−4−ピペリジノール:CAS番号129999−60−6;
・J.Med.Chem.、2005年、48(21)、6690から6695頁に、また、WO2005/061453の16頁(実施例8を参照のこと)に記載される、1−(2−アミノエチル)−3−ピペリジノール:CAS番号847499−95−0;
・J.Med.Chem.、2007年、50(20)、4818から4831頁に記載される、2−(4−メトキシ−1−ピペリジニル)エチルアミン:CAS番号911300−69−1;
・Anales de Quimica、1974年、70(9−10)、733から737頁に記載され、International Laboratory Ltd,1067 Sneath Ln,San Bruno,CA94066,USAによって販売されるピロリジンエタンアミン:CAS番号7154−73−6;
・EP151232に記載される、1−ピペラジンエタンアミン:CAS番号140−31−8;
・Anales de Quimica、1974年、70(910)、733から737頁に記載される、アゼパン−1−イルエチルアミン:CAS番号51388−00−2;
・Intern.Lab.Ltdによって販売される、2−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)エチルアミン:CAS番号89937−52−0;
・Sinova lnc.,3 Bethesda Metro Center,Suite 700,Bethesda,MD,20814,USAによって販売される、N−(2−アミノエチル)チアモルホリン1−オキシド:CAS番号1017791−77−3。
R2が−NRaRb基(式中、RaおよびRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環中に、−S(O)q−基(q=0、1または2)を場合により含む(C4−C6)ヘテロシクロアルキル基または−NH−または−N(C1−C4アルキル)−基を形成する。)によって置換された(C1−C6)アルキル基を表す化合物を製造する方法は、Bioorg.Med.Chem、2007年、15、365から373頁のスキーム3から、またはBioorg.Med.Chem.Lett、2008年、18、1378から1381頁のスキーム2からインスピレーションを受けたスキーム6に記載されている:
スキーム6’に記載される別の方法は、Bioorg.Med.Chem.Lett、2006年、16、1938から1940頁の図2からインスピレーションを受けている:
化合物P 5
P5は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従って調製できる。例えば、n=1であるP5を得るために、シアノ化合物の水素化を使用してよい:
P5は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従って調製できる。例えば、n=1であるP5を得るために、シアノ化合物の水素化を使用してよい:
水素化条件は、WO00/46179の実施例19および20に、またはSynlelt,2001年、10、1623から1625頁に記載されるものであり得る。
化合物3−ピコリルアミン(CAS番号3731−52−0)、3−(2−アミノエチル)ピリジン(CAS番号20173−24−4)、2−アミノ−5−アミノメチルピリジン(CAS番号156973−09−0)、2−メチル−5−アミノメチルピリジン(CAS番号56622−54−9)、3−メチル−5−アミノメチルピリジン(CAS番号771574−45−9)、2−(BOC−アミノ)−5−(アミノメチル)ピリジン(CAS番号187237−37−2)および2,5−ジアミノピリジン(CAS番号4318−76−7)は、市販の製品である。2−アミノ−5−アミノメチルピリジンは、EP0607804に従って調製することもできる。5−アミノメチル−2(ジメチルアミノ)ピリジン(CAS番号354824−17−2)は、市販されているか、J.Agr.Food Chem.、2008年、56(1)、204から212頁に従って調製できる。2−アミノ−3−メチル−5−アミノメチルピリジン(CAS番号187163−76−4)は、化合物6−アミノ−5−メチルニコチノニトリル(CAS番号183428−91−3)の触媒的水素化によって得ることができ、アミン官能基はBOCによって二重に保護されている。6−メチルアミノ−3−ピリジンカルボニトリル(CAS番号261715−36−0)の触媒的水素化によって、2−メチルアミノ−5−アミノメチルピリジンへ近づくことが可能となる。
塩酸塩の形態の、5−アミノメチル−2−(ジメチルアミノ)ピリジン(CAS番号779324−37−7)の、および5−アミノメチル−2−(ジメチルアミノ)ピリジン(CAS番号354824−17−2)の調製はまた、WO2007/044449の106頁(実施例207および208)に記載されている。
L=−CH=CH−である式(I)の化合物の調製
これらの化合物は、P4と酸P10またはP10に由来するハロゲン化アシルP’10間のアミド化反応によって得られる。P10を使用するアミド化は、酸性アクチベーター、例えば、BOPなどの存在下で実施できることが有利であり得る。
これらの化合物は、P4と酸P10またはP10に由来するハロゲン化アシルP’10間のアミド化反応によって得られる。P10を使用するアミド化は、酸性アクチベーター、例えば、BOPなどの存在下で実施できることが有利であり得る。
P10は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従って調製できる。例えば、トランス−3−(3−ピリジル)アクリル酸は、Sigma−Aldrichによって販売されている。(6−アミノピリジン−3−イル)アクリル酸(CAS番号234098−57−8;化合物E:CAS番号167837−43−6)は、J.Med.Chem.、2002年、45(15)、3246から3256頁(スキーム4を参照のこと)に記載されている。P10は、ブロモアニリンおよびアクリル酸から、J.Med.Chem.、2002年、45(15)、3246から3256頁の教示に従って調製できる。ブロモアニリンおよびアクリル酸アルキルを使用するカップリングを使用してもよく、次いで、エステル官能基をけん化して酸性官能基を得てもよい(これに関連して、US2008269220の節[483]またはEP1726580の[354]に記載される(6−アミノピリジン−3−イル)アクリル酸を調製することが可能である方法を参照のこと)。
P10はまた、対応するβ−ホルミルピリジンから、J.Org.Chem.、1998年、63、8785から8789頁に従って、または、2−クロロ−5−ニトロピリジンからJ.Med.Chem.、1989年、32(3)、583から93頁に従って調製できる。ハロゲン化アシルP’10は、酸P10およびアシル化剤、例えば、SOCl2または(COCl)2などから、当業者に公知の反応によって得られる。
これらの化合物はまた、以下のスキーム8に従って調製できる:
スキーム8
スキーム8
次いで、P11を、パラジウム錯体、例えば、Pd(OAc)2、トリ(オルト−トリル)ホスフィンなどおよび塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下、P12と反応させる(Halは、ハロゲン原子を表す。)。溶媒は、例えば、プロピオニトリルであり得る。温度は、周囲温度と溶媒の還流温度の間とする。
第一級または第二級アミン官能基の保護
1個以上の化学官能基、特に、第一級または第二級アミン官能基を保護するために、少なくとも1つの段階、保護基(PG)を使用することが必要であり得る。例えば、RaおよびRbが、両方とも水素原子を表す場合には、スキーム3のアミド化は、R2NH2に対しては、化合物2HN−(C1−C6)アルキル−NH−PG(式中、PGは、BOC(t−ブトキシカルボニル)を表すことが有利である。)を使用して実施する。同様に、RaおよびRbによって形成されるヘテロシクロアルキル基が、ピペラジニル
1個以上の化学官能基、特に、第一級または第二級アミン官能基を保護するために、少なくとも1つの段階、保護基(PG)を使用することが必要であり得る。例えば、RaおよびRbが、両方とも水素原子を表す場合には、スキーム3のアミド化は、R2NH2に対しては、化合物2HN−(C1−C6)アルキル−NH−PG(式中、PGは、BOC(t−ブトキシカルボニル)を表すことが有利である。)を使用して実施する。同様に、RaおよびRbによって形成されるヘテロシクロアルキル基が、ピペラジニル
続いて、化学官能基は、脱保護の段階(最終または中間)によって得られ、この条件は、保護される官能基の性質に、および使用される保護基に応じて変わる。アミン官能基の保護基に関しては、T.Greene,Wileyによる「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、ISBN=978−0−471−697541、特に、第7章を参照できる。BOCによる−NH2または−NH−官能基の保護の場合には、脱保護段階を、例えば、HClまたはトリフルオロ酢酸(TFA)を使用して酸性媒体中で実施する。従って、適切な場合には、会合塩(塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩)が得られる。
塩の調製
塩は、上記で記載される脱保護段階の際に、または、酸をこの塩基の形態の化合物と接触させることによって得られる。
塩は、上記で記載される脱保護段階の際に、または、酸をこの塩基の形態の化合物と接触させることによって得られる。
前述のスキームでは、出発化合物および反応物は、この調製方法が記載されていない場合には、市販されているか、文献に記載されているか、または、これに記載される方法もしくは当業者に公知である方法に従って調製できる。当業者はまた、以下に記載される実施例に示される操作条件からインスピレーションを受け得る。
N−オキシドの調製
アミンまたは窒素原子を含む化合物のN−オキシドは、0℃と90℃の間の温度、好ましくは、50℃未満の温度でのアミンの有機過酸、例えば、酢酸、トリフルオロ過酢酸、過ギ酸、過安息香酸または3−クロロ過安息香酸などの過安息香酸の誘導体との反応によって当業者に公知の方法に従って調製する。
アミンまたは窒素原子を含む化合物のN−オキシドは、0℃と90℃の間の温度、好ましくは、50℃未満の温度でのアミンの有機過酸、例えば、酢酸、トリフルオロ過酢酸、過ギ酸、過安息香酸または3−クロロ過安息香酸などの過安息香酸の誘導体との反応によって当業者に公知の方法に従って調製する。
第3の態様によれば、本発明は、上記で定義される化合物を、医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、所望の医薬品形態および投与方法に従って選択される。投与方法は、例えば、経口的または静脈内であり得る。
第4の態様によれば、本発明の主題は、上記で定義される化合物を含む医薬および医薬の製造における上記で定義される化合物の使用である。病状、特に癌の治療において使用してもよい。医薬(および本発明による化合物)は、1種(またはこれ以上)の抗癌薬と組み合わせて投与できる。この治療は、同時に、別個に、または逐次投与できる。治療は、患者および治療される腫瘍に従って開業医によって調整される。
第5の態様によれば、本発明はまた、患者への本発明による化合物または医薬的に許容されるこの塩の1種または水和物または溶媒和物の有効用量の投与を含む、上記で示される病態の治療方法に関する。
(実施例)
以下の実施例は、本発明に従う幾つかの化合物の調製を例示する。実施例に示される化合物の番号は、本発明に従う幾つかの化合物の化学構造および物理的特性が示されている以下の表中に示されるものを指す。
以下の実施例は、本発明に従う幾つかの化合物の調製を例示する。実施例に示される化合物の番号は、本発明に従う幾つかの化合物の化学構造および物理的特性が示されている以下の表中に示されるものを指す。
実施例では、以下の略語が使用される:
AcOEt:酢酸エチル
MeOH:メタノール
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
化合物は、連結したHPLC−UV−MS(液体クロマトグラフィー、紫外(UV)検出および質量検出)によって分析した。使用した装置は、Agilentダイオードアレイ検出器およびWaters ZQシングル四重極質量分析計またはWaters Quattro−Microトリプル四重極質量分析計を備えたAgilentクロマトグラフィーシークエンスからなる。
AcOEt:酢酸エチル
MeOH:メタノール
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
化合物は、連結したHPLC−UV−MS(液体クロマトグラフィー、紫外(UV)検出および質量検出)によって分析した。使用した装置は、Agilentダイオードアレイ検出器およびWaters ZQシングル四重極質量分析計またはWaters Quattro−Microトリプル四重極質量分析計を備えたAgilentクロマトグラフィーシークエンスからなる。
化合物は、連結したHPLC−UV−MS(液体クロマトグラフィー、紫外(UV)検出および質量検出)によって分析した。使用した装置は、ダイオードアレイ検出器(Agilent HP1110またはWaters Acquity UPLC)および四重極質量分析計(Waters ZQ、QMまたはSQD)を備えたクロマトグラフィーシークエンスからなる。
質量分析計条件
液相クロマトグラフィー/質量分析計(LC/MS)スペクトルは、ポジティブエレクトロスプレー(ESI)モードで記録し、分析される化合物のプロトン化に起因するイオン(MH+)またはNa+、K+などのその他の陽イオンを含む付加物の形成に起因するイオンを観察した。HPLC条件は、以下の方法のうち1種から選択する。
液相クロマトグラフィー/質量分析計(LC/MS)スペクトルは、ポジティブエレクトロスプレー(ESI)モードで記録し、分析される化合物のプロトン化に起因するイオン(MH+)またはNa+、K+などのその他の陽イオンを含む付加物の形成に起因するイオンを観察した。HPLC条件は、以下の方法のうち1種から選択する。
NMR条件
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance 250/Bruker Avance400またはBruker Avance II 500スペクトロメーターで記録する。d6−DMSO(2.50ppm)の中心ピークを、内部参照として使用する。以下の略語が使用される:s:シングレット、d:ダブレット;dd:スプリットダブレット;t:トリプレット;q:カルテット;m:ブロードな非分解ピーク/マルチプレット;br.s:ブロードシグナル。
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance 250/Bruker Avance400またはBruker Avance II 500スペクトロメーターで記録する。d6−DMSO(2.50ppm)の中心ピークを、内部参照として使用する。以下の略語が使用される:s:シングレット、d:ダブレット;dd:スプリットダブレット;t:トリプレット;q:カルテット;m:ブロードな非分解ピーク/マルチプレット;br.s:ブロードシグナル。
6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(スキーム2に従って調製される化合物番号1)
1.1.6−クロロ−2−(エチルアミノ)ニコチン酸
丸底フラスコ中で、26.1g(0.136mol)の2,6−ジクロロニコチン酸および180mlの70%エチルアミン水溶液を混合する。混合物を、周囲温度(AT)で5日間撹拌する。減圧下(RP)で蒸発させる。残渣を100mlの水に溶解する。溶液を、氷浴を用いて冷却し、5NのHCl溶液を用いてpH3に酸性化する。沈殿を濾別し、冷水で洗浄し、60℃で、真空下、P2O5で脱水する。24.93g(91.4%)の白色固体が得られる。融点=157から159℃。
丸底フラスコ中で、26.1g(0.136mol)の2,6−ジクロロニコチン酸および180mlの70%エチルアミン水溶液を混合する。混合物を、周囲温度(AT)で5日間撹拌する。減圧下(RP)で蒸発させる。残渣を100mlの水に溶解する。溶液を、氷浴を用いて冷却し、5NのHCl溶液を用いてpH3に酸性化する。沈殿を濾別し、冷水で洗浄し、60℃で、真空下、P2O5で脱水する。24.93g(91.4%)の白色固体が得られる。融点=157から159℃。
1.2.6−クロロ−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
5.0g(24.92mmol)の6−クロロ−2−(エチルアミノ)ニコチン酸を、丸底フラスコにおいて300mlのTHFに溶解する。10.41ml(74.77mmol)のトリエチルアミン、次いで、7.08ml(49.84mmol)の1−(2−アミノエチル)ピペリジンおよび続いて、11.02g(24.92mmol)のBOPを加える。混合物を、ATで15時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルに溶解する。有機相を水で、次いで、飽和NaCl溶液で洗浄する。Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(1から10% DCM−MeOH勾配)によって精製する。7.5gが得られる(収率:96.8%)。LCMS:M+310、rt(保持時間)=1.01分。
5.0g(24.92mmol)の6−クロロ−2−(エチルアミノ)ニコチン酸を、丸底フラスコにおいて300mlのTHFに溶解する。10.41ml(74.77mmol)のトリエチルアミン、次いで、7.08ml(49.84mmol)の1−(2−アミノエチル)ピペリジンおよび続いて、11.02g(24.92mmol)のBOPを加える。混合物を、ATで15時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルに溶解する。有機相を水で、次いで、飽和NaCl溶液で洗浄する。Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(1から10% DCM−MeOH勾配)によって精製する。7.5gが得られる(収率:96.8%)。LCMS:M+310、rt(保持時間)=1.01分。
1.3.6−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
5g(16.1mmol)の6−クロロ−2−エチルアミノ−N−[2−ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミドを、1リットルの三口フラスコに入れる。4−アミノ−3−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル(1.1当量、4.2g)、300mlの1,2−ジメトキシエタン、60mlのエタノールおよび120mlの飽和NaHCO3溶液を加える。アルゴンを15分間バブリングし、次いで、テトラキスパラジウムPd(PPh)4(0.1当量、1.86g)を加える。混合物を、還流(約100℃)で16時間加熱する。混合物を濃縮し、残渣をDCNに溶解し、有機相をH2Oで2回およびH2O/NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。生成物を、シリカのカラム、400g、99/1から90/10 DCM/メタノール勾配でのフラッシュクロマトグラフィーに付す。4.8g(収率=78%)の6−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミドが得られる。LCMS(TFA3):MH+386、rt=0.90分。
5g(16.1mmol)の6−クロロ−2−エチルアミノ−N−[2−ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミドを、1リットルの三口フラスコに入れる。4−アミノ−3−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル(1.1当量、4.2g)、300mlの1,2−ジメトキシエタン、60mlのエタノールおよび120mlの飽和NaHCO3溶液を加える。アルゴンを15分間バブリングし、次いで、テトラキスパラジウムPd(PPh)4(0.1当量、1.86g)を加える。混合物を、還流(約100℃)で16時間加熱する。混合物を濃縮し、残渣をDCNに溶解し、有機相をH2Oで2回およびH2O/NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮する。生成物を、シリカのカラム、400g、99/1から90/10 DCM/メタノール勾配でのフラッシュクロマトグラフィーに付す。4.8g(収率=78%)の6−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミドが得られる。LCMS(TFA3):MH+386、rt=0.90分。
1.4.6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド(スキーム1に従って調製される化合物番号8)
2.1.6−クロロ−2−(エチルアミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド
2.1.6−クロロ−2−(エチルアミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド
0.5g(2.49mmol)の6−クロロ−2−(エチルアミノ)ニコチン酸を、30mlのTHFに溶解する。1.04ml(0.76mmol)のトリエチルアミン、0.304g(4.98mmol)の2−ヒドロキシエチルアミンおよび1.10g(2.49mmol)のBOPを加える。混合物を、ATで70時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し;有機相を水で、次いで、飽和NaCl溶液で洗浄する。Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 1から5%)によって精製する。600mg(収率=99%)が得られる。LCMS(TFA3):MH+244、rt=1.03分。
2.2.ジ(t−ブチル){5−[({[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)メチル]ピリジン−2−イル}イミドジカルボナート
2.3.ジ(t−ブチル)[5−({[(4−{6−(エチルアミノ)−5−[(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]ピリジン−2−イル}−2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]イミドジカルボナート
段階2.1において得られた0.3g(1.23mmol)の化合物、段階2.2において得られた0.794g(1.35mmol)の化合物、15mlの飽和NaHCO3溶液、38mlのDMEおよび7mlのエタノールを、三口フラスコに入れる。混合物を、アルゴンを用いて脱気し、次いで、0.142g(0.12mmol)のPd(PPh3)4を加える。混合物を還流で6時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに溶解する。有機相を水で、次いで、飽和NaCl溶液で洗浄する。Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH0から15%)によって精製する。600mg(収率=73%)が得られる。LCMS(TFA3):MH+688、rt=1.44分。
2.4.6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド
段階2.3において得られた0.6g(0.9mmol)の化合物を、20mlのDCMに溶解する。溶液を氷浴を用いて冷却し、2.08ml(27mmol)のTFAを加える。混合物をATで18時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をNa2CO3溶液に溶解する。生成物を濾別し、水ですすぎ、オーブン中P2O5で脱水する。200mg(収率=47.6%)が得られる。LCMS(TFA3):MH+468、rt=0.72分;1H NMR(250MHz,d6−DMSO)δppm1.22(t,3H)、3.31(s,2H)、3.43−3.62(m,4H)、4.13(d,2H)、4.71(t,1H)、5.88(s,2H)、6.44(d,1H)、6.97(t,1H)、7.16(d,1H)、7.35(dd,1H)、7.78−7.98(m,3H)、8.01(d,1H)、8.28(t,1H)、8.34−8.47(m,2H)、8.49(d,1H)。
6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−[2−(アゼパン−1−イル)エチル]−2−(エチルアミノ)ニコチンアミド(スキーム3に従って調製される化合物番号15)
3.1.6−(4−{[({6−[ビス(t−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)カルバモイル]アミノ−3−フルオロフェニル)−2−(エチルアミノ)ニコチン酸
3.1.6−(4−{[({6−[ビス(t−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−3−イル}メチル)カルバモイル]アミノ−3−フルオロフェニル)−2−(エチルアミノ)ニコチン酸
1.2g(5.98mmol)の6−クロロ−2−(エチルアミノ)ニコチン酸、3.86g(6.58mmol)のジ(t−ブチル){5−[({[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)メチル]−ピリジン−2−イル}イミドジカルボナート、80mlのDME、15mlのエタノールおよび40mlの飽和NaHCO3溶液を、三口フラスコに入れる。混合物をアルゴンを用いて脱気し、次いで、還流で18時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解する。生成物を濾別し、水ですすぎ、オーブン中、P2O5で脱水する。フラッシュクロマトグラフィー、DCM/MeOH 1から20%によって精製する。1.8gのモノ−およびジ(BOC)化合物の混合物が得られる。LCMS(LS)MH+525、rt=4.60分およびMH+625、rt=5.59分。
3.2.6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−[2−(アゼパン−1−イル)エチル]−2−(エチルアミノ)ニコチンアミド
段階3.1において得られた0.2g(0.32mmol)の化合物を、30mlのTHFに溶解する。0.115g(0.64mmol)の2−(アゼパン−1−イル)エタンアミンヒドロクロリド、0.18ml(0.13mmol)のトリエチルアミンおよび0.142g(0.32mmol)のBOPを加える。混合物をATで18時間撹拌する。蒸発させ、残渣をDCMに溶解し、有機相を水で、次いで、飽和NaCl溶液で洗浄する。Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、DCM/MeOH0から10%によって精製する。0.250gのモノ−およびジ(BOC)混合物が得られる。この生成物を、15mlのDCMに溶解し、溶液を、氷浴を用いて冷却し、0.5mlのTFAを加える。混合物をATで18時間撹拌する。蒸発させ、残渣を、NH2CO3溶液に溶解する。沈殿を濾別し、水で洗浄し、オーブン中、P2O5で脱水する。0.13g(収率=74%)が得られる。LCMS(TFA3)MH+549分、rt=0.85分、1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δppm1.22(t,3H)、1.56(m,8H)、2.67(m,6H)、3.32(m,2H)、3.45−3.63(m,2H)、4.13(d,2H)、5.84(s,2H)、6.43(d,1H)、6.97(t,1H)、7.15(d,1H)、7.34(d,1H)、7.83−8.00(m,4H)、8.27(t,1H)、8.35(t,1H)、8.41(t,1H)、8.49(s,1H)。
6−{4−[(E)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)アクリロイルアミノ]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(スキーム8に従って調製される化合物番号43)
4.1.6−(4−アクリロイルアミノ−3−フルオロフェニル)−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−ニコチンアミド
段階1.3において得られた0.385g(1mmol)の化合物を、20mlのDCMに溶解する。0.28ml(2mmol)のトリエチルアミンおよび0.111g(1.1mmol)のDMAP、続いて、0.2ml(2.2mmol)の塩化アクリロイルを加える。混合物を周囲温度で18時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに溶解する。有機相を、Na2CO3溶液を用いて、次いで、飽和NaCl溶液を用いて洗浄する。硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで、濾液を蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(95/5/0.2 DCM/CH3OH/20% NH4OH)によって精製する。0.195g(44.4%)が得られる。LCMS(TFA3)MH+440、rt=2.44分。
段階1.3において得られた0.385g(1mmol)の化合物を、20mlのDCMに溶解する。0.28ml(2mmol)のトリエチルアミンおよび0.111g(1.1mmol)のDMAP、続いて、0.2ml(2.2mmol)の塩化アクリロイルを加える。混合物を周囲温度で18時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに溶解する。有機相を、Na2CO3溶液を用いて、次いで、飽和NaCl溶液を用いて洗浄する。硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで、濾液を蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(95/5/0.2 DCM/CH3OH/20% NH4OH)によって精製する。0.195g(44.4%)が得られる。LCMS(TFA3)MH+440、rt=2.44分。
4.2.6−{4−[(E)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)アクリロイルアミノ]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
段階4.1において得られた0.187g(0.43mmol)の化合物を、15mlのプロピオニトリルに溶解する。0.074g(0.43mmol)の2−アミノ−5−ブロモピリジンおよび0.11ml(0.64mmol)のDIPEAを加える。混合物を、アルゴンを用いて30分間脱気し、次いで、0.01g(0.04mmol)のPd(OAc)2および0.022g(0.07mmol)のトリ(オルト−トリル)ホスフィンを加える。混合物を3時間還流にもっていく。周囲温度に戻した後、混合物をDCMで希釈し、Whatmanフィルターを通して濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、85/15/0.2 DCM/CH3OH/20% NH4OHによって精製する。0.120g(53%)が得られる。
段階4.1において得られた0.187g(0.43mmol)の化合物を、15mlのプロピオニトリルに溶解する。0.074g(0.43mmol)の2−アミノ−5−ブロモピリジンおよび0.11ml(0.64mmol)のDIPEAを加える。混合物を、アルゴンを用いて30分間脱気し、次いで、0.01g(0.04mmol)のPd(OAc)2および0.022g(0.07mmol)のトリ(オルト−トリル)ホスフィンを加える。混合物を3時間還流にもっていく。周囲温度に戻した後、混合物をDCMで希釈し、Whatmanフィルターを通して濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、85/15/0.2 DCM/CH3OH/20% NH4OHによって精製する。0.120g(53%)が得られる。
段階1.3において得られた0.25g(0.65mmol)の化合物を、20mlのDCMに溶解し、0.27ml(1.95mmol)のトリエチルアミンを加える。反応媒体を、氷浴中で冷却し、0.163g(0.97mmol)の(E)−3−(ピリジン3−イル)アクリロイルクロリドを滴加する。撹拌は、周囲温度で18時間実施する。有機溶液を、10%NaOH溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、SiO2、C18、CH3OH/H2O 50/50から90/10によって精製する。0.035g(10.4%)が得られる。
6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(1−オキシピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(化合物番号45)
6.1.{5−[3−(4−{6−エチルアミノ−5−[2−(1−オキシピペリジン−1−イル)エチルカルバモイル)ピリジン−2−イル}−2−フルオロフェニル)ウレイドメチル]ピリジン−2−イル}カルバミン酸t−ブチルエステル
0.35g(0.55mmol)の[5−(3−{4−[6−エチルアミノ−5−(2−ピペリジン−1−イル)エチルカルバモイル)ピリジン−2−イル]−2−フルオロフェニル}ウレイドメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸t−ブチルエステルを、35mlのDCMおよび10mlのCHCl3に懸濁する。懸濁液を、氷浴を用いて冷却し、0.105g(0.61mmol)のメタ−クロロ過安息香酸を加える。混合物を、冷却条件下で0.5時間、次いで、室温で2時間撹拌する。有機相を、NaHCO3溶液を用いて、次いで、H2Oを用いて、次いで、飽和NaCl溶液を用いて洗浄する。Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣を、中性Al2O3、DCM/CH3OH−98/2から92/8でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.340g(94.7%)が得られる。LCMS(TFA3)MH+651、rt=2.07分。
0.35g(0.55mmol)の[5−(3−{4−[6−エチルアミノ−5−(2−ピペリジン−1−イル)エチルカルバモイル)ピリジン−2−イル]−2−フルオロフェニル}ウレイドメチル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸t−ブチルエステルを、35mlのDCMおよび10mlのCHCl3に懸濁する。懸濁液を、氷浴を用いて冷却し、0.105g(0.61mmol)のメタ−クロロ過安息香酸を加える。混合物を、冷却条件下で0.5時間、次いで、室温で2時間撹拌する。有機相を、NaHCO3溶液を用いて、次いで、H2Oを用いて、次いで、飽和NaCl溶液を用いて洗浄する。Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣を、中性Al2O3、DCM/CH3OH−98/2から92/8でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.340g(94.7%)が得られる。LCMS(TFA3)MH+651、rt=2.07分。
6.2.6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(1−オキシピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
段階6.1において得られた0.328g(0.5mmol)の化合物を、20mlのCH2Cl2に溶解する。溶液を、氷浴を用いて冷却し、0.85ml(11.1mmol)のTFAを加える。混合物を、周囲温度で44時間撹拌する。蒸発させ、残渣を10%Na2CO3溶液に溶解し、DCMで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣を、中性Al2O3、DCM/CH3OH−95/5から88/12でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.213g(76.9%)が得られる。
段階6.1において得られた0.328g(0.5mmol)の化合物を、20mlのCH2Cl2に溶解する。溶液を、氷浴を用いて冷却し、0.85ml(11.1mmol)のTFAを加える。混合物を、周囲温度で44時間撹拌する。蒸発させ、残渣を10%Na2CO3溶液に溶解し、DCMで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させる。残渣を、中性Al2O3、DCM/CH3OH−95/5から88/12でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.213g(76.9%)が得られる。
表1の化合物の 1 H NMR
化学シフトδはppmで示されている。
化学シフトδはppmで示されている。
化合物番号2:(400MHz)1.22(t,3H)、1.35−1.81(m,6H)、2.54−3,16(m,6H)、3.45−3.57(m,4H)、4.13(d.2H)、5.88(s.2H)、6.44(d,1H)、7.02−7.14(m,2H)、7.35(dd,1H)、7.85−7.92(m,2H)、7.98(d,1H)、8.16(dd,1H)、8.35(t,1H)、8,61(br.s.,1H)、8.75(s,1H)。
化合物番号3:(250MHz)1.22(t,3H)、1.,32−1.60(m,6H)、2.40−2.65(m,6H)、3.29−3.46(m,2H)、3.58(m,2H)、4.13(d,2H)、5.84(s,2H)、6.44(d,1H)、7.03(t,1H)、7.35(dd,1H)、7.88(d,1H)、8.00−8.19(m,2H)、8.25−8.39(m,1H)、8.50−8.63(m,2H)、8.68(s,1H)、8.75(t,1H)。
化合物番号4:(250MHz)1.22(t,3H)、1.32−1.60(m,6H)、2.40−2.65(m,6H)、3.29−3.46(m,2H)、3.58(m,2H)、4.13(d,2H)、5.84(s,2H)、6.44(d,1H)、7.03(t,1H)、7.35(dd,1H)、7.88(d,1H)、8.00−8.19(m,2H)、8.25−8.39(m,1H)、8.50−8.63(m,2H)、8.68(s,1H)、8.75(t,1H)。
化合物番号5:(250MHz)1.28−1.65(m,6H)、2.32−2.47(m,6H)、3.35−3.52(m,2H)、4.13(d,2H)、5.84(s,2H)、6.44(d,1H)、7.02(t,2H)、7.26−7.52(m,4H)、7.75(d,2H)、7.82−8.04(m,3H)、8.16(d,1H)、8.34(t,1H)、8.53(s,1H)、8.69(t,1H)、11.06(s,1H)。
化合物番号6:(250MHz)0.97(d,6H)、1.21(t,3H)、1,57(br.s.,1H)、2.58−2.87(m,3H)、3.23−3.34(m,2H)、3.43−3.61(m,2H)、4.13(d,2H)、5.84(s,2H)、6.44(d,1H)、6.99(t,1H)、7.16(d,1H)、7.35(dd,1H)、7.80−8.10(m,4H)、8.28(t,1H)、8.34−8.48(m,2H)、8.51(d,1H)。
化合物番号7:(250MHz)1.22(t,3H)、2.66(t,2H)、2.89−3.17(m,8H)、3.31−3.42(m,2H)、3.45−3.61(m,2H)、4.13(d,2H)、5.84(s,2H)、6.44(d,1H)、6.98(t,1H)、7.17(d,1H)、7.35(dd,1H)、7.83−8.03(m,4H)、8.28(t,1H)、8.34−8.46(m,2H)、8.50(d,1H)。
化合物番号9:(250MHz)0.49−0.60(m,2H)、0.77−0.94(m,2H)、1.29−1.57(m,6H)、2.28−2.48(m,6H)、2.99−3.11(m,1H)、3.31−3.42(m,2H)、4.13(d,2H)、5.83(s,2H)、6.44(d,1H)、7.03(t,1H)、7.36(dd,1H)、7.88(d,1H)、8.05−8.23(m,2H)、8.28−8.38(m,1H)、8.50−8.64(m,2H)、8.69(s,1H)、8.77(d,1H)。
化合物番号10:(250MHz)1.27−1.70(m,6H)、2.49−2.87(m,6H)、3.40−3.58(m,2H)、4.14(d,2H)、5.84(s,2H)、6.44(d,1H)、7.07(t,1H)、7.15(t,1H)、7.36(dd,1H)、7.40−7.50(m,2H)、7.77(d,2H)、7.88(d,1H)、8.03(dd,1H)、8.13(dd,1H)、8.38(t,1H)、8.63(d,1H)、8.81−9.04(m,2H)、11.15(s,1H)。
化合物番号11:(250MHz)1.20(t,3H)、1.29−1.66(m,6H)、2.11−2.47(m,6H)、3.25−3.40(m,2H)、3.42−3.62(m,2H)、4.11(d,2H)、5.76(s,2H)、6.43(d,1H)、6.61(br.s.,1H)、6.97(d,1H)、7.12(d,1H)、7.35(d,1H)、7.62(d,1H)、7.77−8,05(m,3H)、8.28−8.48(m,2H)、8.91(s,1H)。
化合物番号12:(250MHz)1.22(t,3H)、1.57−1.86(m,4H)、2.43−2.52(m,4H)、2.57(t,2H)、3.29−3.43(m,2H)、3.43−3.60(m,2H)、4.13(d,2H)、5.83(s,2H)、6.44(d,1H)、6.99(t,1H)、7.15(d,1H)、7.35(dd,1H)、7.80−8.04(m,4H)、8.28(t,1H)、8.35−8.48(m,2H)、8.51(br.s.,1H)。
化合物番号13:(250MHz)1.22(t,3H)、2.75(d,3H)、3.43−3.66(m,2H)、4.13(d,2H)、5.83(s,2H)、6.44(d,1H)、6.98(t,1H)、7.15(d,1H)、7.35(dd,1H)、7.82−8.04(m,4H)、8.28(t,1H)、8.35−8.62(m,3H)。
化合物番号14:(250MHz)1.22(t,3H)、3.27(s,3H)、3.35−3.62(m,6H)、4.13(d,2H)、5.83(s,2H)、6.44(d,1H)、6.97(t,1H)、7.15(d,1H)、7.37(dd,1H)、7.82−8.07(m,4H)、8.28(t,1H)、8.50(br.s.,3H)。
化合物番号16:(400MHz)1.22(t,3H)、2.56(t,2H)、2.66−2.75(m,4H)、2.82−3.04(m,4H)、3.34−3.41(m,2H)、3.45−3.60(m,2H)、4.13(d,2H)、5.87(s,2H)、6.44(d,1H)、6.99(t,1H)、7.15(d,1H)、7.35(dd,1H)、7.82−7.99(m,4H)、8.27(t,1H)、8.34−8.47(m,2H)、8.50(d,1H)。
化合物番号17:(250MHz)1.22(t,3H)、1.29−1.62(m,6H)、2.04(s,3H)、2.29−2.47(m,6H)、3.30−3.41(m,2H)、3.44−3.60(m,2H)、4.13(d,2H)、5.62(s,2H)、6.96(t,1H)、7.16(d,1H)、7.22(s,1H)、7.76(s,1H)、7.82−8.06(m,3H)、8.28(t,1H)、8.33−8.46(m,2H)、8.48(d,1H)。
化合物番号18:(250MHz)0.32−0.57(m,1H)、0.78(d,6H)、1.18(t,3H)、1.35−1.70(m,5H)、2.39(t,2H)、2,79(d,2H)、3.22−3.38(m,2H)、3.41−3.56(m,2H)、4.09(d,2H)、5.78(s,2H)、6.39(d,1H)、6.92(t,1H)、7.11(d,1H)、7.30(dd,1H)、7.74−7.98(m,4H)、8.23(t,1H)、8.28−8.42(m,2H)、8.44(d,1H)。
化合物番号19:(250MHz)1.11(d,6H)、1.02−1.32(m,3H)、1.21(t,3H)、1.39−1.73(m,3H)、2.37−2.51(m,2H)、2.59−2.78(m,2H)、3.11−3.29(m,2H)、3.42−3.59(m,2H)、4.13(d,2H)、5.83(s,2H)、6.44(d,1H)、6.97(t,1H)、7.16(d,1H)、7.35(dd,1H)、7.83−8.01(m,4H)、8.28(t,1H)、8.35−8.59(m,3H)。
化合物番号20:(250MHz)0.94−1.13(m,4H)、1.22(t,3H)、1.30−1.68(m,6H)、2.41−2.65(m,6H)、3.31−3.68(m,4H)、5.70(s,2H)、6.43(d,1H)、6.67(br.s.,1H)、7.16(d,1H)、7.29(d,1H)、7.73−8.07(m,4H)、8.19−8.34(m,1H)、8.42(br.s.,2H)、8.54(s,1H)。
化合物番号21:(250MHz)1.13(t,3H)、1.27−1.69(m,6H)、2.16−2.47(m,6H)、3.32−3.43(m,4H)、4.11(d,2H)、5.81(s,2H)、6.43(d,1H)、6.61−6.82(m,2H)、7.23(d,2H)、7.35(d,1H)、7.87(s,1H)、7.92(d,1H)、8.27(br.s.,1H)、8.41(br.s.,1H)、9.03(s,1H)。
化合物番号22:(250MHz)1.19(t,3H)、1.30−1.64(m,6H)、2.31−2.50(m,6H)、3.32−3.42(m,2H)、3.41−3.58(m,2H)、4.13(d,2H)、5.84(s,2H)、6.44(d,1H)、6.89−7.06(m,2H)、7.35(dd,1H)、7.70−7.83(m,1H)、7.88(d,1H)、7.96(d,1H)、8.09(t,1H)、8.35(t,1H)、8.43(t,1H)、8.67(d,1H)。
化合物番号23:(250MHz)1.22(t,3H)、1.33−1.68(m,6H)、2.52−2.92(m,6H)、3.15−3.27(m,2H)、3.34−3.50(m,2H)、4.12(d,2H)、5.83(s,2H)、6.44(d,1H)、6.80−6.90(m,2H)、6.94(t,1H)、7.35(dd,1H)、7.48(d,1H)、7.52−766(m,2H)、7.78−7.93(m,2H)、8.13−8.37(m,2H)、8.43(d,1H)。
化合物番号24:(250MHz)0.39−0.51(m,2H)、0.51−0.59(m,2H)、0.59−0.75(m,2H)、0.75−0.90(m,2H)、2.68−2.86(m,1H)、2.86−3.09(m,1H)、4.13(d,2H)、5.83(s,2H)、6.44(d,1H)、6.98(t,1H)、7.21(d,1H)、7.35(dd,1H)、7.83−8.13(m,4H)、8.29(t,1H)、8.38−8.65(m,3H)。
化合物番号25:(250MHz)0.35−0.55(m,2H)、0.69−0.84(m,2H)、1.41−2.01(m,8H)、2.85−3.05(m,1H)、4.13(d,2H)、4.13−4.26(m,1H)、5.83(s,2H)、6.44(d,1H)、6.98(t,1H)、7.22(d,1H)、7.35(dd,1H)、7.84−8.08(m,4H)、8.22−8.37(m,2H)、8.44−8.57(m,2H)
化合物番号26:(250MHz)0.37−0.55(m,2H)、0.71−0.83(m,2H)、0.89(t,3H)、1.18−1.41(m,2H)、1.41−1.63(m,2H)、2.84−3.05(m,1H)、3.21(q,2H)、4.13(d,2H)、5.86(s,2H)、6.45(d,1H)、6.98(t,1H)、7.23(d,1H)、7.36(dd,1H)、7.83−8.09(m,4H)、8.29(t,1H)、8.39−8.68(m,3H)
化合物番号27:(250MHz)1.22(t,3H)、1.29−1.58(m,6H)、2.28−2.47(m,6H)、3.30−3.41(m,2H)、3.43−3.62(m,2H)、4.37(d,2H)、7.16(d,1H)、7.23(t,1H)、7.39(dd,1H)、7.69−7.79(m,1H)、7.82−8.03(m,3H)、8.26(t,1H)、8.31−8.46(m,2H)、8.49(dd,1H)、8.56(d,1H)、8.64(d,1H)。
化合物番号28:(250MHz)1.22(t,3)、1.23−1.6(m,6)、2.30−2.50(m,6)、2.75(d,3)、3.34(m,2)、3.52(qui,2)、4.13(d,2)、6.39(q,1)、6.43(d,1)、6.98(t,1)、7.16(d,1)、7.37(dd,1)、7.80−8.02(m,4)、8.28(t,1)、8.37(t,1)、8.41(t,1)、8.49(d,1)。
化合物番号29:(250MHz)1.22(t,3H)、1.29−1.60(m,6H)、2.31−2.47(m,6H)、3.00(s,6H)、3.26−3.42(m,2H)、3.45−3.60(m,2H)、4.18(d,2H)、6.64(d,1H)、7.01(s,1H)、7.16(d,1H)、7.49(dd,1H)、7.81−8.01(m,3H)、8.06(d,1H)、8.28(t,1H)、8.33−8.46(m,2H)、8.51(d,1H)
化合物番号30:(250MHz)1.22(t,3H)、1.30−1.63(m,6H)、2.29−2.47(m,6H)、3.29−3.40(m,2H)、3.44−3.63(m,2H)、4.22(d,2H)、5.32(s,2H)、6.86(s,1H)、7.03−7.22(m,2H)、7.71(s,1H)、7.79−8.02(m,4H)、8.28(t,1H)、8.33−8.51(m,2H)、8.58(s,1H)
化合物番号31:(500MHz)1.23(t,3H)、1.34−1.43(m,2H)、1.45−1.57(m,4H)、2.31−2.49(m,6H)、3.31−3.39(m,2H)、3.46−3.59(m,2H)、4.43(d,2H)、7.17(d,1H)、7.27(t,1H)、7.62−7.76(m,1H)、7.88(dd,1H)、7.91−8.02(m,2H)、8.24(t,1H)、8.38(t,1H)、8.42(t,1H)、8.46(s,1H)、8.49(d,1H)、8.69(d,1H)
化合物番号32:(400MHz)1.22(t,3H)、1.33−1.61(m,6H)、2.31(s,3H)、2.51(s,6H)、3.34−3.43(m,2H)、3.46−3.60(m,2H)、4.34(d,2H)、7.16(d,1H)、7.21(t,1H)、7.54(s,1H)、7.87(d,1H)、7.90−8.05(m,2H)、8.21−8.29(m,1H)、8.29−8.37(m,2H)、8.37−8.49(m,2H)、8.62(d,1H)
化合物番号33:(250MHz)1.22(t,3H)、1.31−1.59(m,6H)、2.22−2.47(m,6H)、3.29−3.41(m,2H)、3.53(m,2H)、5.67(s,2H)、6.45(d,1H)、7.17(d,1H)、7.51(dd,1H)、7.80−8.05(m,4H)、8.27(t,1H)、8.41(d,2H)、8.70(br.s.,2H)。
化合物番号34:(400MHz)1.22(t,3H)、1.40(d,2H)、1.53(quin,4H)、2.41−2.60(m,6H)、2,45(s,3H)、3,34−3,42(m,2H)、3,47−3,57(m,2H)、4,32(d,2H)、7,11−7,21(m,2H)、7,23(d,1H)、7,61(dd,1H)、7,87(d,1H)、7,90−8,03(m,2H)、8,25(t,1H)、8,41(s,3H)、8,60(d,1H)
化合物番号35:(400MHz)1.22(t,3H)、1.32−1.45(m,2H)、1.64−1.78(m,2H)、2.06(t,2H)、2.43(t,2H)、2.64−2.77(m,2H)、3.32(s,2H)、3.37−3.48(m,1H)、3.48−3.57(m,2H)、4.13(d,2H)、4.52(d,1H)、5.83(s,2H)、6.43(d,1H)、6.97(t,1H)、7.15(d,1H)、7.34(dd,1H)、7.86(d,2H)、7.89−7.99(m,2H)、8.27(t,1H)、8.33−8.45(m,2H)、8.49(d,1H)
化合物番号36:(250MHz)0.94−1.15(m,1H)、1.22(t,3H)、1.30−1.52(m,1H)、1.52−1.69(m,1H)、1.69−1.97(m,3H)、2.44(t,2H)、2.62−2.77(m,1H)、2.85(dd,1H)、3.28−3.39(m,2H)、3.39−3.62(m,3H)、4.13(d,2H)、4.56(d,1H)、5.83(s,2H)、6.44(d,1H)、6.99(t,1H)、7.16(d,1H)、7.35(dd,1H)、7.82−8.03(m,4H)、8.28(t,1H)、8.33−8.46(m,2H)、8.51(d,1H)
化合物番号37:(400MHz)0.99(d,12)、1.22(t,3)、2.51(m,2)、2.99(m,2)、3.19(q,2)、3.53(qui,2)、4.13(d,2)、5.83(s,2)、6.43(d,1)、6.97(t,1)、7.15(d,1)、7.34(dd,1)、7.80−8.00(broad unresolved peak,4);8.27(t,1)、8.37(t,1)、8.42−8.54(broad unresolved peak,2)
化合物番号38:(400MHz)1.22(t,3)、1.40(m,2)、1.82(m,2)、2.12(t,2)、2.44(t,2)、2.72(m,2)、3.15(sep,1)、3.22(s,3)、3.32(m,2)、3.52(qui,2)、4.15(d,2)、5.84(s,2)、6.43(d,1)、6.97(t,1)、7.15(d,1)、7.34(dd,1)、7.80−8.00(m,4)、8.27(t,1)、8.37(t,1)、8.40(t,1)、8.49(d,1)。
化合物番号39:(250MHz)1.22(t,3H)、1.30−1.57(m,6H)、1.66(t,2H)、2.18−2.41(m,6H)、3.16−3.29(m,2H)、3.40−3.60(m,2H)、4.13(d,2H)、5.83(s,2H)、6.44(d,1H)、6.97(t,1H)、7.15(d,1H)、7.35(dd,1H)、7.81−8.03(m,4H)、8.28(t,1H)、8.36−8.58(m,3H)。
化合物番号40:(400MHz)1.22(t,3)、1.30−1.59(m,10)、2.23(t,2)、2.28(br.s.,4)、3,23(q,2);3,52(qui,2)、4.13(d,2)、5.83(s,2)、6.43(d,1)、6.99(t,1)、7.14(d,1)、7.34(dd,1)、7.82−8.00(m,4)、8.26(t,1)、8.43(m,2)、8.51(br.s.1)。
化合物番号41:(400MHz)1.22(t,3H)、2.14(s,3H)、2.18−2.49(m,10H)、3.31−3.39(m,2H)、3.44−3.58(m,2H)、4.13(d,2H)、5.83(s,2H)、6.43(d,1H)、6.97(t,1H)、7.15(d,1H)、7.34(dd,1H)、7.81−7.89(m,2H)、7.89−7.98(m,2H)、8.27(t,1H)、8.32−8.45(m,2H)、8.49(d,1H)
化合物番号42:(250MHz)1.22(t,3H)、2.02(br.s.,1H)、2.27−2.38(m,4H)、2.41(t,2H)、2.62−2.74(m,4H)、3.22−3.41(m,2H)、3.44−3.59(m,2H)、4.13(d,2H)、5.83(s,2H)、6.44(d,1H)、7.00(t,1H)、7.16(d,1H)、7.35(dd,1H)、7.82−8.02(m,4H)、8.28(t,1H)、8.33−8.46(m,2H)、8.51(d,1H)
化合物番号43: 1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ ppm 1.24(t,3H)、1.35−1.44(m,2H)、1.51(quin,4H)、2.33−2.50(m,6H)、3.33−3.41(m,2H)、3.50−3.59(m,2H)、6.48−6.56(m,3H)、6.86(d,1H)、7.22(d,1H)、7.49(d,1H)、7.66(dd,1H)、7.90−8.06(m,3H)、8.16(d,1H)、8.31(t,1H)、8.41(q,2H)、9.88(s,1H)。
化合物番号44: 1H NMR(250MHz,d6−DMSO)δ ppm 1.23(t,3H)、1.31−1.64(m,6H)、2.23−2.47(m,6H)、3.29−3.41(m,2H)、3.46−3.65(m,2H)、7.21(s,1H)、7.26(d,1H)、7.51(dd,1H)、7.69(d,1H)、7.93−8.13(m,4H)、8.31(t,1H)、8.37−8.47(m,2H)、8.62(d,1H)、8.85(d,1H)、10.17(s,1H)。
化合物番号45: 1H NMR(250MHz,d6−DMSO)δ ppm 1.22(t,7H)、1.96−2.26(m,2H)、3.16(d,4H)、3.40(t,2H)、3.52(ddt,2H)、3.71(d,2H)、4.13(d,2H)、5.83(s,2H)、6.44(d,1H)、7.07(t,1H)、7.13(d,1H)、7.35(dd,1H)、7.73(d,1H)、7.80−7.96(m,3H)、8.28(t,1H)、8.55(br.s.,2H)、11.05(br.s.,1H)
表1中の化合物は、化学名(Autonom(登録商標)ソフトウェアから得られる。)を有する:
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(化合物番号1)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−2,5−ジフルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号2)
・2−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−4−(エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]アミド(番号3)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−シクロプロピルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号4)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−フェニルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号5)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(イソプロピルアミノ)エチル]ニコチンアミド(番号6)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−[2−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)エチル]−2−(エチルアミノ)ニコチンアミド(番号7)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−ヒドロキシ−エチル]ニコチンアミド(番号8)
・2−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]アミド(番号9)
・2−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−4−(フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]アミド(番号10)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−2−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号11)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号12)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−メチル−ニコチンアミド(番号13)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−(2−メトキシ−エチル)ニコチンアミド(番号14)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−[2−(アゼパン−1−イル)エチル]−2−(エチルアミノ)ニコチンアミド(番号15)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(1−オキソ−チオモルホリン−4−イル)エチル]ニコチンアミド(番号16)
・6−{4−[3−(6−アミノ−5−メチルピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号17)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−[2−(シス−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)エチル]−2−(エチルアミノ)ニコチンアミド(番号18)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−[2−(シス−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)エチル]−2−(エチルアミノ)ニコチンアミド(番号19)
・6−(4−{3−[2−(6−アミノピリジン−3−イル)エチル]ウレイド}−3−フルオロフェニル)−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号20)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号21)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−2,3−ジフルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号22)
・4’−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−エチルアミノ−3’−フルオロビフェニル−4−カルボン酸[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]アミド(番号23)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−シクロプロピル−2−(シクロプロピルアミノ)ニコチンアミド(番号24)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−シクロペンチル−2−(シクロプロピルアミノ)ニコチンアミド(番号25)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−ブチル−2−(シクロプロピルアミノ)ニコチンアミド(番号26)
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[3−(ピリジン−3−イルメチル)ウレイド]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号27)
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[3−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イルメチル)ウレイド]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号28)
・6−{4−[3−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号29)
・6−{4−[3−(5−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号30)
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[3−(5−フルオロピリジン−3−イルメチル)ウレイド]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号31)
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[3−(5−メチルピリジン−3−イルメチル)ウレイド]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号32)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号33)
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[3−(6−メチルピリジン−3−イルメチル)ウレイド]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号34)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号35)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号36)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−[2−(ジイソプロピルアミノ)エチル]−2−(エチルアミノ)ニコチンアミド(番号37)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号38)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[3−(ピペリジン−1−イル)プロピル]ニコチンアミド(番号39)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[4−(ピペリジン−1−イル)ブチル]ニコチンアミド(番号40)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号41)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号42)
・6−{4−[(E)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)アクリロイルアミノ]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号43)
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[(E)−3−(ピリジン−3−イル)アクリロイルアミノ]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号44)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(1−オキシ−ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号45)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(化合物番号1)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−2,5−ジフルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号2)
・2−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−4−(エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]アミド(番号3)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−シクロプロピルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号4)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−フェニルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号5)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(イソプロピルアミノ)エチル]ニコチンアミド(番号6)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−[2−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)エチル]−2−(エチルアミノ)ニコチンアミド(番号7)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−ヒドロキシ−エチル]ニコチンアミド(番号8)
・2−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]アミド(番号9)
・2−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−4−(フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]アミド(番号10)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−2−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号11)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号12)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−メチル−ニコチンアミド(番号13)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−(2−メトキシ−エチル)ニコチンアミド(番号14)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−[2−(アゼパン−1−イル)エチル]−2−(エチルアミノ)ニコチンアミド(番号15)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(1−オキソ−チオモルホリン−4−イル)エチル]ニコチンアミド(番号16)
・6−{4−[3−(6−アミノ−5−メチルピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号17)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−[2−(シス−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)エチル]−2−(エチルアミノ)ニコチンアミド(番号18)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−[2−(シス−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)エチル]−2−(エチルアミノ)ニコチンアミド(番号19)
・6−(4−{3−[2−(6−アミノピリジン−3−イル)エチル]ウレイド}−3−フルオロフェニル)−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号20)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号21)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−2,3−ジフルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号22)
・4’−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−エチルアミノ−3’−フルオロビフェニル−4−カルボン酸[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]アミド(番号23)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−シクロプロピル−2−(シクロプロピルアミノ)ニコチンアミド(番号24)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−シクロペンチル−2−(シクロプロピルアミノ)ニコチンアミド(番号25)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−ブチル−2−(シクロプロピルアミノ)ニコチンアミド(番号26)
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[3−(ピリジン−3−イルメチル)ウレイド]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号27)
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[3−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イルメチル)ウレイド]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号28)
・6−{4−[3−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号29)
・6−{4−[3−(5−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号30)
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[3−(5−フルオロピリジン−3−イルメチル)ウレイド]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号31)
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[3−(5−メチルピリジン−3−イルメチル)ウレイド]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号32)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号33)
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[3−(6−メチルピリジン−3−イルメチル)ウレイド]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号34)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号35)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号36)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−[2−(ジイソプロピルアミノ)エチル]−2−(エチルアミノ)ニコチンアミド(番号37)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号38)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[3−(ピペリジン−1−イル)プロピル]ニコチンアミド(番号39)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[4−(ピペリジン−1−イル)ブチル]ニコチンアミド(番号40)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号41)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号42)
・6−{4−[(E)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)アクリロイルアミノ]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号43)
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[(E)−3−(ピリジン−3−イル)アクリロイルアミノ]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号44)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(1−オキシ−ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド(番号45)
表1に記載される化合物は、抗癌活性を調べることを可能にする薬理学的試験の主題を形成した。これらは、HCT116腫瘍株(ATCC−CCL247)でin vitroで試験した。Fujishita T.ら、Oncology、2003年、64(4)、399から406頁に従って、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム(MTS)を使用する試験において細胞増殖および生存力を調べた。この試験では、試験化合物を72時間インキュベートした後に、生存細胞のミトコンドリアの、MTSを着色化合物に変換する能力が測定される。細胞増殖および生存力の50%の喪失をもたらす化合物の濃度は、IC50と表される。
表1の化合物について、HCT116株に関してIC50<1000nM(1pM)が見られる。幾つかの化合物(例えば、番号1、5、11、19、27)は、活性<1nMをさらに示す。
Claims (23)
- 式(I):
・ZおよびZ’は、NまたはCHを表し;
・xは、値1または2を有する整数であり、中心フェニル核と結合しているフッ素原子の数を表し;
・Lは、−CH=CH−または−(CH2)nNH−基を表し、ここで、NH基は、C=Oと結合しており、nは、値0、1または2を有する整数であり;
・R1は、水素原子または(C1−C6)アルキル、(C3−C5)シクロアルキルまたはフェニル基を表し;
・R’1は、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表し;
・R2は、
−(C3−C6)シクロアルキル基を表し;
−(C1−C6)アルキル基を表し;
○ 前記(C1−C6)アルキル基は、1個以上のヒドロキシル基または(C1−C4)アルコキシ基で場合により置換され、
○ 前記(C1−C6)アルキル基は、−NRaRb基で場合により置換され, 前記−NRaRb基中RaおよびRbは、互いに独立して、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表すか、またはこれらと結合している窒素原子と一緒になって、(C4−C6)ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記(C4−C6)ヘテロシクロアルキル基は、環中に、基−S(O)q(q=0、1または2)または基−NHもしくは基−N(C1−C4アルキル)を場合により含み、−OH、(C1−C4)アルコキシもしくは(C1−C4)アルキル基から選択される1個以上の置換基で場合により置換され、複数の置換基の場合は互いに同じでも異なっていてもよく;
・R3は、水素原子、フッ素原子、(C1−C4)アルキル基または−NRcRd基(ここで、RcおよびRdは、水素原子または(C1−C4)アルキル基を表す。)から選択されるピリジン核の少なくとも1個の置換基を表す。)
の化合物。 - R1が、シクロプロピル基またはフェニル基または(C1−C6)アルキル基を表し、R’1が、水素原子を表す、請求項1に記載の化合物。
- R’1が、水素原子を表す、請求項1に記載の化合物。
- R2が、
−シクロプロピルまたはシクロペンチル基;
−○1個以上の−OHまたは(C1−C4)アルコキシ基;
○ピロリジニル(
を表す、請求項1から請求項3に記載の化合物。 - R3が、ピリジン核上の5および/または6位にある、請求項1から請求項4の一項に記載の化合物。
- R3置換基の数が1に等しく、および/またはR3が、ピリジン核上の5または6位にある、請求項1から請求項5の一項に記載の化合物。
- R3が、−NH2である、請求項1から6の一項に記載の化合物。
- nが、1に等しいか、またはLが、EまたはZ形態で−CH=CH−基を表す、請求項1から7の一項に記載の化合物。
- ZおよびZ’がそれぞれ、NおよびCH、CHおよびCHまたはNおよびNを表す、請求項1から8の一項に記載の化合物。
- xが、値1を有する、請求項1から9の一項に記載の化合物。
- 式(I’’):
の、請求項1に記載の化合物。 - (C4−C6)ヘテロシクロアルキル基が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−(C1−C4アルキル)ピペラジニル、アゼパニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、3−ヒドロキシピペリジニルまたは4−ヒドロキシピペリジニル、4−メトキシピペリジニル、シス−3,5−ジメチルピペリジニルまたはシス−2,6−ジメチルピペリジニル基から選択される、請求項11に記載の化合物。
- xが、値1を有し、フッ素原子が3位にある、請求項1から12の一項に記載の化合物。
- 塩基の、もしくは酸を含む付加塩の形態の、または水和物もしくは溶媒和物の形態の、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下のうち1種から選択される、塩基の、もしくは酸を含む付加塩の形態の、または水和物の、もしくは溶媒和物の形態の、請求項1に記載の化合物:
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−2,5−ジフルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・2−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−4−(エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]アミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−シクロプロピルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−フェニルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(イソプロピルアミノ)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−[2−(1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル)エチル]−2−(エチルアミノ)ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−ヒドロキシ−エチル]ニコチンアミド
・2−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−4−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]アミド
・2−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−4−(フェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]アミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−2−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−メチル−ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−(2−メトキシ−エチル)ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−[2−(アゼパン−1−イル)エチル]−2−(エチルアミノ)ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(1−オキソ−チオモルホリン−4−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノ−5−メチルピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−[2−(シス−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)エチル]−2−(エチルアミノ)ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−[2−(シス−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)エチル]−2−(エチルアミノ)ニコチンアミド
・6−{4−[3−[2−(6−アミノピリジン−3−イル)エチル]ウレイド}−3−フルオロフェニル)−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−2,6−ジフルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−2,3−ジフルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・4’−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−エチルアミノ−3’−フルオロビフェニル−4−カルボン酸[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]アミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−シクロプロピル−2−(シクロプロピルアミノ)ニコチンアミド)
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−シクロペンチル−2−(シクロプロピルアミノ)ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−ブチル−2−(シクロプロピルアミノ)ニコチンアミド
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[3−(ピリジン−3−イルメチル)ウレイド]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[3−(6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イルメチル)ウレイド]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(5−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[3−(5−フルオロピリジン−3−イルメチル)ウレイド]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[3−(5−メチルピリジン−3−イルメチル)ウレイド]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[3−(6−メチルピリジン−3−イルメチル)ウレイド]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−N−[2−(ジイソプロピルアミノ)エチル]−2−(エチルアミノ)ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[3−(ピペリジン−1−イル)プロピル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[4−(ピペリジン−1−イル)ブチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[(E)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)アクリロイルアミノ]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・2−エチルアミノ−6−{3−フルオロ−4−[(E)−3−(ピリジン−3−イル)アクリロイルアミノ]フェニル}−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド
・6−{4−[3−(6−アミノピリジン−3−イルメチル)ウレイド]−3−フルオロフェニル}−2−エチルアミノ−N−[2−(1−オキシ−ピペリジン−1−イル)エチル]ニコチンアミド。 - 請求項1から15の一項に記載の化合物を含むことを特徴とする、医薬。
- 請求項1から15の一項に記載の化合物と、少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 抗癌薬としての、請求項1から請求項15に記載の化合物。
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