FR2943670A1 - Derives anticancereux,leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
L'invention est relative à des dérivés de nicotinamide pouvant être utilisés comme anticancéreux.
Description
DÉRIVÉS ANTICANCEREUX, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à de nouveaux composés anticancéreux, les compositions
les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés ainsi qu'à certains des produits intermédiaires. [Art antérieur]
WO 99/31064 décrit des composés anticancéreux de formule (A) : 0 R2 Il A-C-N-D--G R3 N 1 (0)k (A) dans laquelle A représente notamment un groupe alkylène dans lequel une unité méthylène peut être substituée par un fragment O, S, C=O, NH, SO, SO2 dans toute position non adjacente au motif amide ûC(=O)-NR3-. D représente un groupe alkylène, alkénylène,
alkinylène contenant au moins 3 atomes de carbone, dans lequel de 1 à 3 unité(s) méthylène peut être substituée par un fragment 0, S, C=O, NH, SO, SO2. G représente notamment le groupe -(CR9R,o)m R8 dans lequel m vaut 0 ou 1, R9 et Rio peuvent représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R8 représente un groupe aralkyle, un groupe aromatique ou hétéroaromatique monocyclique pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes (N, O ou S) ou
un groupe aromatique bi- ou tricyclique. R8 peut être éventuellement substitué par : halogène, -CN, alkyle, fluoroalkyle, cycloalkyle, aralkyle, aryle, -OH, hydroxyalkyle, alcoxy (-Oalkyle), aryloxy (-Oaryle), mercapto (-SH), alkylthio (-Salkyle), arylthio (-Saryle), carboxy (-COOH), carboxyalkyle (-alkyle-COOH), carboxyalkényle (-alkényle-COOH), alkoxycarbonyle (-COOalkyle), nitro (-NO2), amino (-NH2), aminoalkyle (-alkyle-NH2), mono-alkylamino (-
NHalkyle), di-alkylamino (-N(alkyle)2). Cette demande ne décrit pas la liaison urée ûNHC(=O)-NH- ni la substitution du noyau comprenant Z et Z' par les groupes ûC(=O)NHR2 et û NR,R',. US 2006/0040956 décrit des composés anticancéreux de formule (B) : dans laquelle A peut représenter le cycle (B) et R2 représente un groupe choisi parmi H, halogène, -OR3, oxo, -SR3, -0O2R3, -COR3, -CONR3R3, -NR3R3, -SO2NR3R3, - NR3000R3, -NR3COR3, cycloalkyle, phényle éventuellement substitué, alkyle, cyano, nitro, WO 00/50399 décrit des composés biologiquement actifs, utilisables comme anticancéreux, de formule (C) :
R2 R3 \../V R4 R 1 l\ (C) 10 dans laquelle Z représente CH ou N et R1_4 représentent des groupes carbohydrates. En X ùAù(i )â (C)b (N)c R7 particulier, R4 peut être le groupe R5 R6 dans lequel A représente une liaison simple ou un groupe carbohydrate et R, représente un un groupe carbohydrate. Les 8 composés décrits se caractérisent par l'un des motifs suivants : Z N=N sd HO 15 Aucun de ces documents ne décrit ni ne suggère les composés de l'invention.
[Description de l'invention] Définitions utilisées Dans le cadre de la présente invention, on entend par : 20 • atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; • groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé comprenant de 1 à 10 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 6 atomes de carbone) de formule CnH2 +1-, obtenu en enlevant un atome d'hydrogène d'un alcane. Le groupe alkyle peut être linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, tertio-butyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle ; • groupe alkylène : un groupe divalent de formule brute -CH2n-. obtenu en enlevant deux atomes d'hydrogène d'un alcane sur deux atomes de carbone différents dudit alcane ; • groupe alcoxy : un groupe -0-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ; • groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 8 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle ou cyclopentyle ; • groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle comprenant au moins un hétéroatome (O, S, N) engagé dans le cycle et relié aux atomes de carbone formant le cycle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou N-(C1-C4)alkyle-pipérazinyle, azépanyle, thiomorpholinyle, 1-oxo-thiomorpholinyle, 1,1-dioxo- thiomorpholinyle. Selon un 1er aspect, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) : o a 5 (CH2)nNH R36N I2 z'NHR2 w z~NR,R'1 H (I) dans laquelle : • lorsque Z et Z' représentent N ou CH, W représente un groupe -(C1-C4)alkylèneùCH2CH2-, -(C1-C4)alkylène-CH=CH- ou -(C1-C4)alkylène-CEC- dans lequel le groupe (C1-C4)alkylène est rattaché au groupe ùC(=O)-NH- ; • lorsque Z et Z' représentent respectivement N et CH, W représente :
- un groupe 1,4-cyclohexylène - un groupe -(CH2)14CRR'- dans lequel le groupe (CH2)1_4 est rattaché au groupe ù C(=0)-NH- et R et R' représentent un atome de fluor, un groupe (C1-C4)alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont reliés le groupe cyclopropyle ; • n est un nombre entier qui vaut 0, 1 ou 2 ; • RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, phényle éventuellement substitué par le groupe trifluorométhyle ; • R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ; • R2 représente : un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; un groupe (C1-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C1-C4)alcoxy ; o un groupe ùNRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe ùNH- ou -N(C1-C4)alkyle- et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un groupe - OH ; (C1-C4)alcoxy ou (C1-C4)alkyle ; • R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (C1-C4)alkyle ou ùNRCRd dans lequel R, et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle. Z et Z' représentent N ou CH. Plus particulièrement, Z et Z' peuvent représenter 20 respectivement N et CH ; CH et CH ou N et N : CONHR2 CONHR2 CONHR2 N " N NR,R'1 NR1R', N~NR R' C2 C3 Pour les trois cycles C1.3, W peut représenter un groupe -(C1-C4)alkylène-CH2CH2-, -(C1-C4)alkylène-CH=CH- ou -(C1-C4)alkylène-C=C-, le groupe (C1-C4)alkylène étant rattaché au 25 groupe ùC(=O)-NH-. Le groupe -(C1-C4)alkylène-CH=CH- peut être E ou Z. Pour le cycle C1, W peut représenter un groupe 1,4-cyclohexylène (cis ou trans) ou bien un groupe -(CH2)1_4CRR'- dans lequel le groupe (CH2)1_4 est rattaché au groupe ùC(=O)-NH- et R et R' représentent un atome de fluor, un groupe (C1-C4)alkyle ou forment ensemble avec 30 l'atome de carbone auxquels ils sont reliés le groupe cyclopropyle. n est un nombre entier pouvant valoir 0, 1 ou 2. De préférence, n vaut 1. c, RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, ou le groupe phényle éventuellement substitué par le groupe trifluorométhyle. R'1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe (C,-C6)alkyle. Plus particulièrement, R'1 représente un atome d'hydrogène. On pourra choisir R, et/ou R', parmi ceux décrits dans le tableau I. R2 représente : - un groupe (C3-C6)cycloalkyle, tel que par exemple le groupe cyclopropyle ou cyclopentyle ; - un groupe (C1-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) -OH ou (C,-C4)alcoxy, par exemple méthoxy ; o un groupe ûNRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe ûNH- ou -N(C1-C4)alkyle-. q représente plus particulièrement 1 ou 2. Le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb peut être par exemple le groupe pyrrolidinyle ~\N rN HN ), pipérazinyle ( ) ou N-(C,-C4)alkyle-pipérazinyle N azé an le s ), p y ( ), thiomorpholinyle ), 1-oxo-thiomorpholinyle ), pipéridinyle ( (Alk-N (° s ), 1,1-dioxo-thiomorpholinyle ( ° ). Le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, 25 choisi(s) parmi : -OH ; (C,-C4)alcoxy : par exemple méthoxy ; (C,-C4)alkyle : par exemple méthyle. Ainsi, l'hétérocycloalkyle substitué pourra être le groupe 3-hydroxypipéridinyle ( OH ) ou 4-hydroxy-pipéridinyle (Ho ), 4-méthoxy-pipéridinyle (Me° cis-3,5-diméthyl-pipéridinyle ( ), cis-2,6-diméthyl-pipéridinyle On pourra choisir R2 parmi l'un de ceux décrits dans le tableau I.
Le noyau pyridine peut comprendre de 1 à 4 substituants R3 choisi(s) parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (C1-C4)alkyle ou ùNRCRd dans lequel R, et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle. On pourra choisir R3 parmi ceux décrits dans le tableau I. De préférence, R3 est en position 5 et/ou 6 sur le noyau pyridine. De préférence, le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine comme cela est représenté ci-dessous : R3 N N position 6 position 5 R3 est encore plus préférentiellement en position 6. De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ou -NH2.
On distingue le sous-groupe de formule (l') : o ~/ i NHR2 O
4 /(C,-C4)alkylène-CH2CH2 NNR,R', 53i CH2NH N H dans laquelle R,, R',, R2, R3 sont tels que définis précédemment. On distingue le sous-groupe de formule (I") : o NHR2 o
4 ~(C,-C,)alkylène-CH~CH''N/\NHR 5/\3i CH2NH H 6\N I2 (1ä) dans laquelle RI représentent un groupe (C1-C4)alkyle, R2 représente un groupe (CIC6)alkyle éventuellement substitué par le groupe ûNRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe û R3 NH- ou -N(C,-C4)alkyle et R3 est positionné en position 5 ou 6. Le groupe (C,-C4)alkylène de W désigne plus particulièrement le groupe ù(CH2),.4ù. 5 On distingue le sous-groupe de formule (I"') : 0 ~~\NHR2 o -''N---"'-- N R, 4 5/iii CHZNH~\H~/~ 6N (Iä) dans laquelle RI représentent un groupe phényle éventuellement substitué par le groupe trifluorométhyle, R2 représente un groupe (C1-C6)alkyle substitué par le groupe ùNRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-
10 C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe ùNH- ou -N(C,-C4)alkyle et R3 est positionné en position 5 ou 6. Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer ceux du Tableau I. 15 Les composés de l'invention, y compris les composés exemplifiés, peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés font également partie de l'invention. Les composés selon
20 l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Les composés peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils 25 peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention. Selon un 2ème aspect, l'invention a pour objet le procédé de préparation des composés de l'invention ainsi que certains des intermédiaires réactionnels. R3 30 Préparation des composés de formule (I) pour lesquels W= (CùCC4)alkvlène-C=_C- Ces composés peuvent être préparés selon le Schéma 1, 2 ou 3. Schéma 1 o Z'" NHR2 + Hal Z NR,R', o [Pd] Z'I NHR2 (i) NHPGùAL Z NR,R', + R3 NHPGùALKù= (CH2)nNH2 p, P2 P3 (ii) : déprotection (iii) :.,C_Oä o z NHR2 (CH2)nNH HùAIK z NR,R', (I) avec W= = On réalise à l'étape (i), un couplage de type Sonogashira entre Pt et P2 pour obtenir P3. Hal représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode), ALK représente le groupe (C,-C4)alkylène et PG représente un groupe protecteur de la fonction amine, par exemple le BOC. Le couplage est réalisé en présence d'un complexe de palladium (à l'état d'oxydation (0) ou (II)) dans un solvant en milieu basique. Le complexe de palladium peut être par exemple Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf) ou le bis(di-tert-butyl(4- diméthylaminophényl)phosphine)dichloropalladium(ll). Un sel de cuivre (I), comme le chlorure cuivreux, est généralement requis comme cocatalyseur du complexe de palladium. Cependant, il a été découvert récemment que certains systèmes catalytiques ne nécessitent pas de sel de cuivre, comme par exemple le système Pd2(dba)3, P(t-Bu)3, Et3N dans le THF (Eur. J. Org. Chem. 2000, 3679). Il est préférable d'opérer dans un milieu desoxygéné pour préserver le système catalytique lorsque celui-ci est sensible à l'oxygène.
Le couplage est réalisé en présence en milieu basique, qui peut être par exemple K2CO3, NaHCO3, Et3N, K3PO4, Ba(OH)2, NaOH, KF, CsF, Cs2CO3... Le couplage peut être conduit dans un mélange d'un solvant polaire, par exemple DMF. La température est comprise entre 50 et 120°C. La durée de la réaction peut dans certains cas dépasser être longue (voir conditions de l'ex.1.3.).
On trouvera plus de détails sur le couplage de Sonogashira (schéma 1 de Chem.Rev.), sur les conditions opératoires, les complexes de palladium, sels de cuivre et bases utilisables dans : Chem. Rev. 2007, 107(3), 874 ; Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7129ù7133 ; K. Sonogashira dans "Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions", 1998, eds. : F. Diederich, P.
J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim, isbn 3-527-29421-X.
A l'étape (ii), on déprotège P3, par exemple par un traitement en milieu acide lorsque PG représente le BOC. A l'étape (iii), on fait réagir P3 et P4 en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=0" (par exemple le phosgène, le triphosgène ou le carbonate de N,N'-disuccinimidyle DSC). La réaction permettant d'introduire "C=O" est conduite de préférence en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine et à une température comprise entre -5°C et la température ambiante. Le solvant peut être le THF.
Schéma 2 O
Z' 0 + NHPGùALK Hal ZNR, O P5 P2 IOIII 0 Z^NR O Ps [Pd] (i) NHPGùAL o o O IL Z'~ NHR2 CH nNH,. Z'~ NHR2 ~ Il ~(CH2)nNlr HùAL z~NHRI R~ (+ NHPG2) --ALK/ \v Z NHR1 R déprotection p4 P3 (I) avec R',=H et W=ù (iv) : "c=o" Selon le Schéma 2, on réalise à l'étape (i), un couplage de Sonogashira entre P5 et P2 pour obtenir P6, puis à l'étape (ii), et on fait réagir P6 avec l'amine R2NH2 pour obtenir P3. Les 15 étapes (iii) et (iv) sont similaires aux étape (ii) et (iii) du Schéma 1. Schéma 3 o x N ALK O Z' NHR2 z' NHR_ (CHz)nNH H [Pd] + R3l (CH2)n NùALK ZNR,R', Hal z NR,R', tttJJJ a 'I H P, 20 Selon le Schéma 3, on réalise un couplage de Sonogashira entre PI et P7 dans les conditions détaillées ci-dessus.
Préparation des composés de formule (I) pour lesquels W= (C,-C4)alkvlène-CH2CH Schéma 4 o p, (I) avec W= O Z" NHR2 (i) hydrogénation NHPGùALK Z^NR,R', P3 O Z'" NHRZ NHPGùALK z NR,R, + R3
P'3 (ii) déprotection (iii) :..C_O" (CH2)nNH2 P4 o z' NHR2 NùAL Z NR,R', H o (CH2)nN (I) avec W= -CH2CHZ Selon le Schéma 4 (qui est similaire au Schéma 1), on couple P'3 et P4 en présence de l'agent permettant d'introduire le motif "C=O". P'3 est obtenu par hydrogénation de P3.
Schéma 5 (nouveau schéma pour tenir compte de l'ex.3) o o Z' NHR2 HùAL ~ Z NR,R', hydrogénation Z' NHR2 'HùAL Z NR,R', (I) avec W=CHZCHZ (CH2)nN (I) avec W. = (CH2)nN Une alternative consiste à hydrogéner un composé de formule (I) pour lequel W= (C,-C4)alkylène-C=C-.
L'hydrogénation des Schémas 4 et 5 est conduite en présence d'hydrogène et d'un catalyseur métallique, par exemple du palladium déposé sur support solide (par ex. Pd/C). L'hydrogénation peut être conduite par exemple à température ambiante, avec de l'hydrogène sous une pression de l'ordre de 1 atm en présence de palladium sur charbon, pendant une durée de l'ordre de 20-30 min. Voir par exemple les conditions de I'ex.3.6. II existe d'autres techniques d'hydrogénation de liaisons -CEC- qui sont connues de l'homme du métier.
Préparation des composés de formule (I) pour lesquels W= (C,-C4)alkvlène-CH=CHSchéma 6 5 o o (i) : hydrogénation Z'INHRZ partielle ä Z NHR2 NHPG-ALKZ NR,R', NHPG-ALK Z NR,R', + R3 P3 (ii) : déprotection (iii) : " C=o Z' NHR2 (CH2)nN H-AL z NR R' R3 'te (I) avec W= -CH=CH- Selon le Schéma 6 (qui est similaire au Schéma 1), on couple en présence de l'agent permettant d'introduire le motif "C=O" P"3 et P4. P"3 est obtenu par hydrogénation partielle de P3. Schéma 7 p", (CH2)nNHZ TN P4 o xIooII ~ Z'NHR hydrogénation NùAL NR,R', H o Z' HùAL Z NR,R', (1) avec W=CH=CH (I) avec W= (CH2)nN partielle (CH2)nN Une alternative consiste à hydrogéner partiellement un composé de formule (I) pour lequel W= (C1-C4)alkylène-C=C-. 10 Pour les Schémas 6 et 7, on entend par hydrogénation partielle le fait de ne pas hydrogéner complètement toutes les liaisons -CEC- du produit de départ ; pour ce faire, on peut utiliser par exemple un catalyseur d'hydrogénation désactivé ou partiellement désactivé, tel que par exemple le catalyseur de Lindlar (typiquement il s'agir de Pd/CaCO3 désactivé avec de la 15 quinoline ou de l'acétate de plomb). L'hydrogénation partielle conduit donc à un mélange du produit de départ et des produits comprenant la double et la triple liaison que l'on peut ensuite séparer par chromatographie. Selon le type d'hydrogénation, il est possible d'obtenir une double liaison dont l'une des forme (Z ou E) est favorisée.
20 Préparation des composés de formule (I) pour lesquels Z=N, Z=CH et W= 1,4-cyclohexylène Schéma 8 PGNH~ - Ps O (ii) : saponification o (iii) : R2NH2 o O +HzN` ^ /'O (i) ù O(C1-C4)Alk ù X NHR2 T/ NR R' + (CH,)nNHz NR,R', O(C,-4)AIk N NR,R' R , P PGNH 9 P10 PGNI- Pii P4 (iv) : déprotection (v) :..C=o" z'~ NHR2 IOIII ( z NRR', 4CH2)nNHx-N R H (I) avec W=1,4-cyclohexylène A l'étape (i), on fait réagir P$ et l'acrylate P9 pour obtenir P10 (réaction de Bohlmann-Ratz ; à ce propos, voir Bagley Synthesis 2007, 2459). A l'étape (ii), on saponifie la fonction ester de P10 et on acidifie pour obtenir l'équivalent acide de P10, lequel réagit ensuite à l'étape (iii) avec l'amine R2NH2 pour d'obtenir P11 (amidification). On peut utiliser un activateur d'acide tel que le BOP ou le (O-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium tetrafluoroborate (TBTU). Les étapes (iv) et (v) sont similaires aux étapes (ii) et (iii) du Schéma 1.
Préparation des composés de formule (I) pour lesquels Z=N, Z=CH et W= (CHCRR'-10 Schéma 9 PGNH'(CH2)1 4 \ H N (i) R NR,R', O(C,-C4)Alk P9 PGNH'(CH2)" RP14 (iv) : déprotection (v) : "C=O" o o (ii) : saponification ' O(C,-C4)Alk (iii) : R2NH2 NNR,R', R' PGNH_(CH2)I4 R PIa o P12 NHR2 0 x (CH2)14 N NR,R', /\ H2)nNH N~ R R' RI (I) avec W. (CH2),~-CRR'-
A l'étape (i), on fait réagir P12 et l'acrylate P9 pour obtenir P13 (réaction de Bohlmann-Ratz). A l'étape (ii), on saponifie la fonction ester de P13 et on acidifie pour obtenir l'équivalent acide de P13, lequel réagit ensuite à l'étape (iii) avec l'amine R2NH2 pour d'obtenir P14 15 (amidification). On peut utiliser un activateur d'acide tel que le BOP ou le (O-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU). Les étapes (iv) et (v) sont similaires aux étapes (ii) et (iii) du Schéma 1. préparation de P1 20 Schéma 10 o R,R'1NH Z' OH e- Z _ Hal z'ùHal Hal o o Hal P15 P16 Pi P16 est obtenu à partir de l'acide P15 par monosubstitution par une amine de formule R1R'1NH. Dans le cas d'une amine aliphatique ou cycloaliphatique, la réaction peut être conduite à température ambiante et dans un solvant protique tel qu'un alcool ou de l'eau ou dans un solvant aprotique tel que le THF (voir aussi ex.1.1.). Dans le cas d'une aniline, on ajoute une base forte telle que par exemple le LiHMDS (((CH3)3Si)2NLi) et la réaction est conduite à chaud (voir aussi ex.3.3.). La monosubstitution est décrite en pages 14-15 de FR 2917412 dans le cas où Z=N et Z'=CH mais peut s'appliquer à d'autres Z/Z'. Z=N, Z'=CH : P15 est un acide 2,6-dihalogénonicotinique, par exemple l'acide 2,6-10 dichloronicotinique qui est commercial ; Z=N, Z'=N : P15 est un acide 2,4-dihalogéno-pyrimidine carboxylique, par exemple l'acide 2,4-dichloro-pyrimidine carboxylique qui est commercial (CAS N°37131-89-8) ; Z=CH, Z'=CH : P15 est un acide 2,4-dihalogéno-benzoïque, par exemple l'acide 2,4-dichloro-benzoïque qui est commercial (CAS N°50-84-0). 15 Dans le cas où Z et Z' représentent tous les deux N et Hal représente un atome de chlore, P16 peut aussi être obtenu à partir du composé commercial 5-pyrimidinecarboxylic acid, 2,4-dichloro-, ethyl ester : N OEt R1R,NH N OEt LiOH.H20 OH 1 CI~\N^CI THFCI~\N^NR,R'1 CI N NR,R', CAS : 51940-64-8 P16 Schéma 11 Le Schéma 11 utilisant une fonction ester transformée ensuite en fonction acide s'applique aussi au cas où Z=N et Z'=CH : voir les conditions dans Chem.Pharm.Bull. 2000, 48(12), 1847-1853 (réactions des tableaux 1 et 2). 25 P1 est obtenu à partir de l'acide P16 par amidification utilisant l'amine R2NH2 ou un sel de cette amine, par exemple le chlorhydrate. L'amidification peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé coupling agent ) comme par exemple le benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium 30 hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi Castro, B., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence 20 d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF). Voir ex.1.2.
préparation de P2 5 Schéma 12 Omo\ 0 + HOùALK McSO2OùALK CI P17 P18 P2 est obtenu à partir de P17 selon le Schéma 12 par transformation de la fonction alcool en fonction amine via l'intermédiaire P18 porteur du groupe partant rnésyle, puis protection de P19 par PG. On peut aussi utiliser de l'azoture de sodium à la place de NH3 pour conduire à 10 une fonction azide, qui est ensuite transformée en fonction amine (voir schéma II de Tetrahedron 1987, 43(21), 5145-58 et schéma 1 de Tetrahedron 2008, 64, 3578-3588). Voir prép.l.
composés Pä 15 P17 peut être soit commercial (par exemple, le 3-Butyn-1-ol CAS N°927-74-2 ou le 2-Propyn-1-ol CAS N°107-19-7) soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
composés P4 20 P4 peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art. On peut par exemple utiliser l'hydrogénation du composé cyano pour obtenir P4 avec n=1 : CN H2 CH2NH2 P4 avec n=1 Schéma 13 Les conditions d'hydrogénation peuvent être celles décrites dans les exemples 19 et 20 de 25 WO 00/46179 ou dans Synlett 2001, 10, 1623-1625.
Les composés 3-picolylamine (CAS N°3731-52-0), 3-(2-aminoéthyl)pyridine (CAS N°20173-24-4), 2-amino-5-aminométhylpyridine (CAS N°156973-09-0), 2-méthyl-5-aminométhylpyridine (CAS N°56622-54-9), 3-méthyl-5-aminométhylpyridine (CAS N°771574- 30 45-9), 2-(BOC-amino)-5-aminométhyl-pyridine (CAS N°187237-37-2), 2,5-diaminopyridine (CAS N°4318-76-7) sont des produits commerciaux. Le 2-amino-5-aminométhylpyridine peut aussi être préparé selon EP 0607804. Le 5-aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS NH, PG H2NùALK p2 P19 N°354824-17-2) est commercial ou peut être préparé selon Journal of Agricultural and Food Chemistry 2008, 56(1), 204-212. Le 2-amino-3-méthyl-5-aminométhylpyridine (CAS N°187163-76-4) peut être obtenu par hydrogénation catalytique du composé 6-amino-5-méthyl-nicotinonitrile (CAS N°183428-91-3), la fonction amine étant doublement protégée par le BOC. L'hydrogénation catalytique du 6-méthylamino-3-pyridinecarbonitrile (CAS N°261715-36-0) permet d'accéder au 2-méthylamino-5-aminométhylpyridine.
La préparation du 5-aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°779324-37-7) et du 5-aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°354824-17-2) sous forme de chlorhydrate 10 est également décrite en page 106 de WO 2007/044449 (exemples 207 et 208). composés P5 Schéma 14 Hal zNHR, IOI RI Hal base Hal./'.z.N O o o
Z" \v OH triphosgène Z' 1 Hal Hal z NH2 P16 avec R,=R',=H H P17 P16 avec R'1=H 15 P5 est obtenu selon le Schéma 14 à partir de P16 avec R1=R'1=H ou bien à partie de P16 avec R'1=H. Dans le 1er cas, on fait réagir P16 avec le triphosgène pour obtenir P17. Puis, on fait réagir P17 avec un halogénure R1Hal en présence d'une base forte, par ex. NaH, dans un solvant polaire, par ex. le DMF. L'halogénure est plus particulièrement un iodure (par ex. l'iodure d'éthyle). Dans le 2nd cas, on fait réagir le triphosgène avec P16 avec R'1=H. La 20 réaction avec le triphosgène peut être conduite dans le dioxane au reflux pendant une longue durée (voir ex.2.1.).
composés P7 Schéma 15 HOOCùALK A/ NaN3 ~(CH2)nNH2 e-- - CIOCùALK N3oCùALK /+ RTf-Ne P20 P18 Pte Curtius P4 NùALK" H (CHZ)nN R3 P, P7 peut être obtenu par couplage entre P4 et P19 en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=O". Une autre voie d'accès est décrite sur le Schéma 15 et consiste à faire réagir l'acyl azide P20 avec l'amine P4 selon un réarrangement de Curtius. Les conditions des réactions sont illustrées par celles de l'ex.3.2. composés P8
Schéma 16 o ~Io OH OH me""-0Me, HCI ^v NMe-OMe PGNHPGNH P21 P22 P8 est obtenu par réaction entre l'amide de Weinberg P22 et un halogénure d'éthynyle magnésium HC=CMgHal, par exemple le bromure. P22 peut être obtenu à partir de P21 et de O,N-diméthylhydroxylamine selon les conditions détaillées dans Synth. Comm. 2003, 33(23), 4013û4018 ou dans Synth. Comm. 2001, 31(13), 2011-2019 ou encore en présence d'un activateur d'acide tel que le BOP comme détaillé à l'ex.5.1. L'acide 4-amino 15 cyclohexanecarboxylique (cis ou trans) est un produit commercial. PG représente plus particulièrement le BOC.
composés P9 L'acrylate P9 est soit commercial soit il peut être obtenu comme indiqué en page 945 de 20 Helv.Chim.Acta 1973, 56(3), 944-958. La préparation de P9 à partir d'imino éthers (dont la synthèse est elle-même décrite dans JACS 1945, 67, 1017) est aussi décrite en page 8 de DE 2406198 ou en page 11 de DE 2239815.
composé P12 25 Schéma 17 PGNH~~ P8 o MgBr PGNH'"(CH2)1-4 R R P12 /NH (CH2)1-4 P23 /NPG (CH2)l-4 P24 PG P12 est obtenu par la réaction entre un halogénure d'éthynyle magnésium HCECMgHaI, par exemple le bromure avec P24. P24 correspond au composé P23 qui est protégé sur la fonction NH par un groupe protecteur PG tel que le BOC. P23 peut être un produit commercial, comme par exemple la 3,3-diméthyl 2-pyrrolidinone (CAS N°4831-43-0), la 3,3-diméthyl-pipéridinone (CAS N°23789-83-5), la 5-azaspiro[2.4]heptan-4-one (CAS N°3697-70-9). Une méthode d'obtention de P23 avec (CH2)3 est décrite sur le schéma 1 de J.Med.Chem. 1997, 40, 44-49. Une méthode d'obtention de P23 avec (CH2)2 est décrite sur le schéma 1 de J.Med.Chem. 1996, 39(9), 1898-1906. Voir également US 5776959. composés R2NH2 Les amines R2NH2 sont des produits commerciaux ou déjà décrits dans des documents publiés : • 1-(2-aminoéthyl)pipéridine : CAS N°27578-60-5, décrit dans Justus Liebigs Annalen der 15 Chemie 1950, 566, 210-44, commercialisé par ACROS ; • 4-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°129999-60-6, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21), 6690-6695 ; • 3-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°847499-95-0, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21), 6690-6695 ; 20 •2-(4-méthoxy-1-pipéridinyl)éthylamine : CAS N°911300-69-1, décrit dans J.Med.Chem. 2007, 50(20), 4818-4831 ; • pyrrolidineéthanamine : CAS N°7154-73-6, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737, commercialisé par International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San Bruno, CA94066, USA ; 25 • azépan-1-yléthylamine : CAS N°51388-00-2, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737 ; • 2-(1,1-dioxothiomorpholin-4-yl)éthylamine : CAS N°89937-52-0, commercialisé par Intern. Lab. Ltd ; • N-(2-aminoéthyl)thiamorpholine-1-oxide : CAS N°1017791-77-3, commercialisé par Sinova 30 Inc. 3 Bethesda Metro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA.
Une méthode d'obtention des composés pour lesquels R2 représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par le groupe ùNRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe ùNH- ou -N(C,-C4)alkyle est décrite sur le Schéma 18 et s'inspire du schéma 3 de Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 365ù373 ou du schéma 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1378û1381 : o Schéma 18 Une autre méthode décrite sur le Schéma 19 s'inspire de la figure 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1938ù1940 : base hydrogénation NHRaRb --> NC-(C1-05)AIk-NRaRb NH2 (C1-C6)AIkùNRaRb 10 Schéma 19 Protection de la fonction amine primaire ou secondaire II peut être nécessaire d'utiliser à au moins une des étapes un groupe protecteur (PG) afin de protéger une ou plusieurs fonction(s) chimique(s), notamment une fonction amine primaire ou 15 secondaire. Par exemple, lorsque Ra et Rb représentent tous deux un atome d'hydrogène, l'amidification des Schémas 8, 9 ou 10 est réalisée en utilisant pour R2NH2 le composé 2HN- (C,-C6)alkyle-NH-PG, où PG représente avantageusement le BOC (tert-butoxycarbonyle). De même, lorsque le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb représente le groupe / \ 2HN-(C,-C6)alkyle-N N-PG 20 le composé suivant \ / , où PG représente avantageusement le BOC. De même, lorsque R3 représente le groupe ùNH2 ou ùNHR,, on peut protéger avantageusement la fonction amine par un ou deux groupe(s) PG, de préférence le BOC. On peut par exemple utiliser le composé P suivant : (BOC)2N^N~ 25 La/les fonction(s) chimique(s) est/sont ensuite obtenue(s) par une étape de déprotection (finale ou intermédiaire) dont les conditions dépendent de la nature de la/des fonction(s) protégée(s) et de groupe protecteur utilisé. On pourra se reporter à Protective groups in pipérazinyle (HN_ ), on peut en protéger avantageusement la fonction ùNH- en utilisant --(C1-C6)AlkùNRaRb hydrazine NH2 (CI-C6)AIkùNRaRb base NC-(C1-05)AIk-Br + Organic Synthesis de T.Greene, Wiley, 4ème éd., isbn = 978-0-471-69754-1, notamment au chap.7 pour ce qui concerne les groupes protecteurs de la fonction amine. Dans le cas de la protection des fonctions ûNH2 ou ûNH- par le BOC, l'étape de déprotection est conduite en milieu acide à l'aide par exemple de HCI ou de l'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi le cas échéant le sel associé (chlorhydrate ou triflluoroacétate).
Obtention des sels Les sels sont obtenus lors de l'étape de déprotection décrite ci-dessus ou bien par mise en contact de l'acide et du composé sous sa forme base.
Dans les Schémas précédents, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. L'homme du métier pourra aussi s'inspirer des conditions opératoires données dans les exemples qui sont décrits ci-après. Selon un 3ème aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini précédemment en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'excipient est choisi parmi les excipients habituels connus de l'homme du métier selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Le mode d'administration peut être par exemple par voie orale ou par intraveineuse.
Selon un 4ème aspect, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé tel que défini précédemment ainsi que l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, pour la fabrication d'un médicament. Il peut être utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Le médicament (ainsi qu'un composé selon l'invention) peut être administré en association avec un (ou plusieurs) anticancéreux. Ce traitement peut être administré simultanément, séparément ou bien séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade et de la tumeur à traiter.
Selon un 5ème aspect, l'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées précédemment qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. [Exemples]35 Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaine chromatographique Agilent équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse simple quadripôle ZQ Waters ou un spectromètre de masse triple quadripôle Quattro-MicroWaters. conditions de spectrométrie de masse Les spectres de chromatographie phase liquide/spectromètre de masse (LC/MS) ont été enregistrés en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MH+) ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na+, K+, etc... Les paramètres d'ionisation sont les suivants : tension de cône: 20 V ; tension capillaire: 3 kV ; température source: 120°C ; température désolvatation: 450°C ; gaz désolvatation : N2 à 450 L/h.
Les conditions de HPLC sont choisies parmi l'une des méthodes suivantes : conditions TFA15 TFA3 AcONH4 15 min colonne Symmetry C18 (50x2,1 Acquity BEH C18 (50x2,1 mm ; XTerra MS C18 ( 50x2,1 mm ; mm ; 3,5 pm) 1,7 pm) 3,5 pm) éluant A H2O + TFA 0,005% à H2O + TFA 0,05% à environ pH AcONH4 10 mM à pH-7 / environ pH 3,1 3,1 / CH3CN (97/3) CH3CN (97/3) éluant B CH3CN + TFA 0,005% CH3CN + TFA 0,035% CH3CN gradient 100:0 (0 min) b 10:90 100:0 ou 99:1 (0 min) b 5:95 100:0 (0 min) b 10:90 (10 min) A:B (10 min) b 10:90 (15 (2,3 min) b 5:95 (2,9 min) .* '* 10:90 (15 min) b 100:0 (16 min) b 100:0 (16 min) b 100:0 ou 99:1 (3 min) b 100:0 min) ' 100:0 (20 min) 100:0 (20 min) ou 99 :1 (3,5 min) Tcoionne 30°C 40°C 30°C débit 0,4 ml/min 1 ml/min 0,4 ml/min détection À = 220 nm ?. = 220 nm ?. = 220 nm TFA acide trifluoroacétique
Conditions de RMN Les spectres 1H RMN sont enregistrés sur un spectromètre Bruker Avance 250 / Bruker Avance 400 ou Bruker Avance II 500. Le pic central du DMSO-d6 (2,50 ppm) est utilisé comme référence interne. Les abréviations suivantes sont utilisées : s : singulet ; d : doublet ; dd : doublet dédoublé ; t : triplet ; q : quadruplet ; m : massif/multiplet ; br.s : signal large. préparation 1 prép.1.1.: Methanesulfonic acid but-3-ynyl ester I I o Dans un ballon, diluer 10 mL (132,12 mmoles) de But-3-yn-1-ol et 28 mL (201,16 mmoles) de triétylamine dans 500 mL de CH2Cl2 (DCM), refroidir à 0°C puis ajouter 11,3 mL (145,4 mmoles) de méthanesulfonyl chloride. Agiter le mélange pendant 4 h en conservant la température à 0°C. Laver la phase organique avec de l'eau, une solution de HCI IN, une solution saturée en Na2HCO3, puis une solution saturée en NaCl. Sécher sur Na2SO4, filtrer et évaporer. On obtient 19,15 g (rdt = 97%) d'une huile translucide. prép.1.2 : But-3-ynyl-carbamic acid tert-butyl ester
I O H Dans un ballon, diluer 20 g (134,97 mmoles) de méthanesulfonic acid but-3-ynyl ester dans 100 mL d'EtOH. Ajouter 200 mL (3344,49 mmoles) d'une solution à 32% d'amoniaque dans l'eau. Chauffer le mélange à 50°C pendant 3 h. Ramener le mélange à température ambiante (TA) puis ajouter 32,4 g (148,47 mmoles) de Boc2O préalablement dissous dans 250 ml d'acétonitrile. Agiter 72 h le mélange à TA. Filtrer le mélange puis évaporer le filtrat. Reprendre le résidu dans DCM, laver la phase organique avec une solution en NaCl saturée, décanter et sécher la phase organique sur Na2SO4. Evaporé les solvants à sec. Purifier par chromatoflash DCM-100%. On obtient 17,2 g (rdt = 55,2%) d'une huile translucide.
Exemple 1 : 6-(4-f3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureidol-butyl} -2-ethylamino-N-methylnicotinamide (composé n°5 ; illustre le schéma 1) 1.1. acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique O HOH CINNHEt Dans un ballon, mélanger 26,1 g (0,136 M) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique et 180 mL de solution aqueuse d'éthylamine à 70%. Agiter à TA pendant 5 j. Evaporer sous pression réduite (PR). Reprendre le résidu par 100 mL d'eau. Refroidir par un bain de glace et acidifier à pH 3 avec une solution HCI 5N. Filtrer le précipité, laver avec de l'eau froide et sécher sous vide sur P2O5 à 60°C. On obtient 24,93 g (91,4%) de solide blanc. PF=157-159°C. 1.2. 6-chloro-2-methylamino-nicotinamide o I/ \~ NHMe CI NHEt Dans un ballon, dissoudre 5,0 g (24,92 mM) d'acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique dans 300 mL de THF. Ajouter 10,41 mL (74,77 mM) de triéthylamine, puis 14,95 mL (29,91 mM) d'une solution à 2N de méthyle amine dans le THF et ensuite 13,22 g (29,91 mM) de BOP. Agiter 15 h à TA. Evaporer le solvant et reprendre le résidu par de l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCl. Sécher sur Na2SO4, filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par flash chromatographie (gradient DCM-MeOH 1 à 10%).
On obtient 4,1g (rdt : 77%) (LCMS(TFA3) tr=1,19 min). 1.3. f4-(6-Ethvlamino-5-methvlcarbamovl-pyridin-2-vl)-but-3-vnyll-carbamic acid tert- butvl ester o NHMe x N NHEt N H Dissoudre 2,9 g (3 mM) de 6-chloro-2-methylamino-nicotinamide dans 20 mL de DMF. Ajouter 2,29 g (13,57 mM) de tert-butyl but-3-yn-1-ylcarbamate et 6,61 mL (47,50 mmoles) de triéthylamine. Dégazer avec de l'argon pendant 30 min puis ajouter 0,47 g (0,68 mM) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium(ll) et 0,13 g (0,068 mM) de Cul. Agiter en chauffant à 90°C pendant 12 h. Evaporer et reprendre le résidu par DCM ; laver avec de l'eau et sécher
sur sulfate de sodium ; filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par chromatoflash DCM 100 / DCM-MeOH 90-10. On obtient 2,5 g (rdt=45%) (LCMS(TFA3) : tr=2,15) 1.4. 6-(4-Amino-but-1-ynvl)-2-ethvlamino-N-methvl-nicotinamide sous forme de trifluoroacétate o I~ \V NHMe NHEt 25 H2N
Dissoudre 2,5 g (7,22 mM) de [4-(6-Ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-but-3-ynyl]-carbamic acid tert-butyl ester dans 30 mL de DCM. Refroidir par un bain de glace et ajouter 11,12 mL de TFA. Agiter 15 h à TA. Evaporer le solvant. Le résidu est purifié par chromatoflash DCM 100 / DCM-MeOH 80-20. On obtient 0,8 g (rdt=45%) (LCMS(TFA3) : tr=1,62 min). 1.5. 6-(4-Amino-butyl)-2-ethylamino-N-methvl-nicotinamide sous forme de de trifluoroacétate IoII I)NHMe H2NWNNHEt Dissoudre 0,8 g (3,25 mM) de 6-(4-Amino-but-1-ynyl)-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide dans 50mL d'éthanol et hydrogéner à TA et sous pression normale en présence de 0,07 g (0,06 mM) de Pd/C à 10%. Filtrer sur Whatman et évaporer le filtrat. On obtient 0,76 g (rdt= 93,8%) (LCMS(TFA3) : tr= 1,52 min)
1.6. 6-{4-[3-(6-Am ino-pyridin-3-vlmethyl)-ureidol-butyl}-2-ethylamino-N-methyl- nicotinamide
HNHMe O IH N~~NNHEt H2NN Dissoudre 0,3 g (1,20 mM) de 6-(4-amino-butyl)-2-éthylamino-N-methyl-nicotinamide dans 30 15 mL de THF ; ajouter successivement 0,50 mL (3,6 mM) de triéthylamine, 0,175 g (1,44 mM) de DMAP et 0,368 g (1,44 mM) de DSC. Agiter 4 h à TA. Ajouter ensuite 0,465 g (1,44 mM) de di-tert-butyl [5-(aminométhyl)pyridin-2-yl]imidodicarbonate et agiter 12 h à TA. Evaporer les solvants et reprendre le résidu par DCM ; laver avec de l'eau et de la saumure. Décanter et sécher la phase organique sur Na2SO4. Purifier par chromatoflash DCM-MeOH 99-1 / 80- 20 20. Dissoudre le résidu dans 20 mL de DCM ; refroidir par un bain de glace et ajouter 30 éq de TFA. Agiter 12 h à TA. Evaporer et reprendre le résidu par une solution Na2CO3 10%. Filtrer le précipité et laver à l'eau. Sécher sous vide sur P205 à 60°C. On obtient 0,33 g du produit (rdt=70%). LCMS(TFA3) tr=0,53 min ; 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 1,14 (t, 3 H), 1,27 ù 1,49 (m, 2 H), 1,52 ù 1,75 (m, 2 H), 2,51 -2,60 (m, 2 H), 2,72 (d, 3 H), 3,01 (q, 2 H), 25 3,34 ù 3,48 (m, 2 H), 3,97 (d, 2 H), 5,75 (s, 2 H), 5,83 (t, 1 H), 6,05 (t, 1 H), 6,39 (d, 2 H), 7,26 (dd, 1 H), 7,70 ù 7,85 (m, 2 H), 8,20 ù 8,41 (m, 2 H).
Exemple 2 : 6-f4-({f(6-aminopvridin-3-vI)methvllcarbamovl}amino)butyll-N-[2-(1,1- dioxidothiomorpholin-4-vl)ethyll-2-(ethvlamino)nicotinamide (composé n°19 ; illustre le 30 schéma 2 2.1. 7-chloro-1-ethvl-2H-pyrido[2,3-d1f1,31oxazine-2,4(1 H)-dione 23 10 CIN Et
Dissoudre 2 g (10 mM) d'acide 6-chloro-2-(éthylamino)nicotinique dans 25 mL de dioxane puis ajouter 1,48 g (5 mM) de triphosgène. Porter à reflux pendant 48 h. Après retour à température ambiante (TA), filtrer, laver le précipité avec de l'eau et sécher sous vide sur P2O5. On obtient 1,70 g rdt=75,2% 2.2. tert-butvl {4-[5-{[2-(1,1-dioxidothiomorpholin-4-vl)ethvllcarbamovl}-6-(ethylamino) pvridin-2-vllbut-3-yn-1-vl}carbamate Dissoudre 0,680 g (3 mM) du composé obtenu étape 1 dans 20 mL de DMF. Ajouter 1,05 g (6 mM) de tert-butyl but-3-yn-1-ylcarbamate et 3 mL de triéthylamine. Dégazer avec de l'argon pendant 30 min, puis ajouter 0,105 g (0,15 mM) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium(II) et 0,04 g (0,21 mM) de Cul. Agiter à TA pendant 16 h. Ajouter 1,07 g (6 mM) de 2-(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)ethanamine dans 3 mL de
DMF et agiter 3 h à TA. Evaporer et reprendre le résidu par DCM ; laver avec de l'eau et sécher sur sulfate de sodium ; filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par chromatoflash DCM 100 / DCM-MeOH 95-5. On obtient 0,91 g (rdt=61%) LCMS(TFA3): tr=2,06 min 2.3. tert-butyl {4-[5-{[2-(1,1-dioxidothiomorpholin-4-vl)ethvticarbamovl}-6-20 (ethvlamino)pyridin-2-vllbutyl}carbamate o
N H Dissoudre 0,9 g (1,82 mM) de composé étape 2.2 dans 40 mL d'éthanol et hydrogéner à TA et sous pression normale en présence de 0,04 g de Pd/C à 10%. Filtrer sur Whatman et évaporer le filtrat. Purifier par chromatoflash DCM 100 / DCM-MeOH 95-5. On obtient 0,77 g 25 (rdt = 85%) (LCMS (TFA3) : tr= 1,95 min)
2.4. Di-trifluoroacetate de 6-(4-aminobutyl)-N-[2-(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)ethyll-2-(ethylamino) nicotinamide 24 s,.o o H,NwN NHEt Dissoudre 0,754 g (1,52 mM) de composé étape 2.3 dans 30 mL de DCM. Refroidir par un bain de glace et ajouter 2,57 mL de TFA. Agiter 18 h à TA. Evaporer ; reprendre le résidu par Et2O et évaporer à nouveau. On obtient 0,945 g (rdt = 99,7%) (LCMS(TFA3): tr=1,56 min). 2.5. tert-butvl (5-{f({4-[5-{[2-(1,1-dioxidothiomorpholin-4-vl)ethvllcarbamovl}-6- (ethvlamino)pvridin-2-vllbutvl}carbamovl)aminolmethvl}pvridin-2-vl) carbamate
r0 f-o HN ~iN / Dissoudre 0,944 g (1,51 mM) de composé obtenu étape 2.4 dans 50 mL de THF ; ajouter 10 successivement 0,84 mL (6,04 mM) de triéthylamine, 0,277 g (2,26 mM) de DMAP et 0,582 g (2,26 mM) de DSC. Agiter 2 h à TA. Ajouter ensuite 25 mL de DMF et 0,405 g (1,81 mM) de tert-butyl [5-(aminomethyl)pyridin-2-yl]carbamate et agiter 18 h à TA. Evaporer les solvants et reprendre le résidu par DCM ; laver avec de l'eau et filtrer un insoluble. Décanter et sécher la phase organique sur Na2SO4. Purifier par chromatoflash DCM-MeOH 95-5/90-10. On obtient 15 0,54 g (rdt = 55,2%) (LCMS (TFA3) : tr=1,87 min) 2.6. 6-[4-({[(6-am inopvridin-3-vl)methvllcarbamovl}amino)butvll-N-[2-(1, 1-dioxidothiomorpholin-4-vl)ethvll-2-(ethvlamino)nicotinamide 0 HN~i Nom/ NHEt H H2N 20 Dissoudre 0,513 g de composé obtenu étape 5 dans 20 mL de DCM ; refroidir par un bain de glace et ajouter 1,34 mL (17,45 mM) de TFA. Agiter 18 h à TA. Evaporer et reprendre le résidu par une solution Na2CO3 10%. Filtrer le précipité et laver à l'eau. Sécher sous vide sur P2O5 à 60°C. On obtient 0,37 g (rdt=85,2%) ; LCMS(TFA3) tr=0,53 min ; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 1,14 (t, 3 H), 1,30 ù 1,49 (m, 2 H), 1,52 ù 1,78 (m, 2 H), 2,56 (t, 2H), 2,64 (t, 2 H), 25 2,88 ù 3,17 (m, 10 H), 3,22 ù 3,50 (m, 4 H), 3,98 (d, 2 H), 5,76 (s, 2 H), 5,82 (t, 1 H), 6,05 (t, 1 H), 6,34 ù 6,46 (m, 2 H), 7,27 (dd, 1 H), 7,73 ù 7,89 (m, 2 H), 8,19 ù 8,37 (m, 2 H). 255 Exemple 3 : N-Methvl-2-phenylamino-6-f4-(3-pyridin-3-vlmethyl-ureido) -butyllnicotinamide (composés n°3 et n°10 ; illustre les schémas 3 et 6) 3.1. Pent-4-vnovl chloride ci o`7 Dissoudre 10 g (101,94 mM) d'acide 4-pentynoique dans 100 ml de DCM, ajouter 0,4 ml (5,2 mM) de DMF puis 11 ml (126,1 mM) de chlorure d'oxalyle gouttes à gouttes. Agiter à TA pendant 2h. Evaporer à sec puis distiller sous PR (trompe à eau) (40 2°C). On obtient 10,4 g (Rdt=87%) d'une huile translucide. 3.2. 1-But-3-vnyl-3-pyridin-3-vlmethyl-urea o NxN- Diluer 9,1 g (78,77 mM) de chlorure d'acide 4-pentynoique dans 130 ml d'acetonitrile. Ajouter 5,6 g (86,64 mM) de NaN3 puis chauffer le mélange à 70°C pendant 2h. Ajouter 9,3 g (86,64 mM) de 3-(aminométhyl) pyridine préalablement solubilisé dans 15 ml d'acétonitrile puis chauffer à 70°C pendant 3 h. Evaporer les solvants, reprendre le résidu dans DCM, laver successivement avec H2O et de la saumure. Sécher sur Na2SO4, filtrer et évaporer. Purifier le résidu par chromatoflash DCM 100% à DCM/MeOH 90/10. On obtient 7,11 g (Rdt= 44%) d'une poudre blanche. LCMS (TFA15) : tr= 4,1 min. 3.3. 6-Chloro-2-phenylamino-nicotinic acid o OH CI N NHPh Dissoudre 1,52 g (16,4 mM) d'aniline dans 25 ml de THF, ajouter goutes à gouttes 25 ml (25 mM) d'une solution de LiHMDS 1 N dans le THF. Agiter le milieu réactionnel à 75°C pendant 1h. Ajouter goutte à goutte 1,5 g (7,8 mM) d'acide dichloronicotinique préalablement dissous dans 25 ml de THF. Agiter à TA pendant 15 h. Diluer avec de l'eau puis acidifier avec HCI 5N jusqu'à pH=2. Extraire avec de l'acétate d'éthyle, laver successivement la phase organique avec H2O et de la saumure. Sécher la phase organique avec Na2SO4, filtré puis évaporé à sec. Purifier le résidu par chromatoflash DCM/MeOH 99/1 à DCM/MeOH 90/10.
On obtient 1,17 g (rdt = 61%M) d'un solide blanc. (LCMS (TFA15) : tr= 9,5 min). 3.4. 6-Chloro-N-méthyl-2-phenylamino-nicotinamide o N' H CI' N NHPh Dans un ballon, dissoudre 0,5 g (2,01 mM) d'acide 6-chloro-2-phenylamino-nicotinique dans 20 mL de THF. Ajouter 0,84 mL (6,03 mM) de triéthylamine, puis 2,01 mL (4,02 mM) d'une solution à 2N de méthyle amine dans le THF et ensuite 0,89 g (2,01 mM) de BOP. Agiter à TA durant 15 h. Evaporer le solvant et reprendre le résidu par de l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCl. Sécher sur Na2SO4, filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par flash chromatographie (gradient isocratique DCM 100%). On obtient 0,5 g (rdt : 96%) d'un solide blanc (LCMS(TFA15) : tr=9,27 min). 3.5. N-Methyl-2-phenylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethvl-ureido) -but-1-ynvIl-nicotinamide o NHPh N N H N Dissoudre 0,5 g (1,91 mM) de 6-chloro-2-phenylamino-N-methyl-nicotinamide dans 15 mL de DMF. Ajouter 0,38 g (1,91 mM) de 1-But-3-ynyl-3-pyridin-3-ylmethyl-urea et 0,93 mL (6,69 mmoles) de triéthylamine. Dégazer avec de l'argon pendant 30 min puis ajouter 0,06 g (0,10 mM) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium(ll) et 0,02 g (0,10 mM) de Cul. Agiter en chauffant à 90°C pendant 12 h. Evaporer et reprendre le résidu par DCM ; laver avec de l'eau et sécher sur sulfate de sodium ; filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par chromatoflash DCM 100 / DCM-MeOH 90-10. On obtient 0,4 g (rdt=49%) LCMS(TFA15) tr=5,96 min ; 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2,60 (t, 2 H), 2,81 (d, 3 H), 3,23 û 3,31 (m, 2 H), 4,24 (d, 2 H), 6,26 (t, 1 H), 6,60 (t, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 7,27 û 7,38 (m, 3 H), 7,59 û 7,71 (m, 3 H), 8,03 (d,1 H), 8,46 (br. s., 2 H), 8,66 û 8,83 (m, 1 H), 11,03 (s, 1 H) 3.6. N-Methyl-2-phenylamino-6-f4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -butyll-nicotinamide 0 -)I' , H~ H NHPh Dissoudre 0,27 g (0,63 mM) N-methyl-2-phenylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-but-1-ynyl] -nicotinamide dans 30 mL d'éthanol et hydrogéner à TA et sous pression normale en présence de 0,013 g (0,01 mM) de Pd/C à 10%. Filtrer sur Whatman et évaporer le filtrat.25 Recristalliser le composé dans un minimum d'acétate d'éthyle, filtrer et sécher. On obtient 0,15 g (rdt=57%) d'une poudre blanche. LCMS(TFA15) tr= 5,82 min ; 'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 1,38 (qd, 2 H), 1,51 û 1,82 (m, 2 H), 2,63 (t, 2 H), 2,75 (d, 3 H), 3,00 (q, 2 H), 4,16 (d, 2 H), 5,96 (t, 1 H), 6,31 (t, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 7,17 û 7,36 (m, 3 H), 7,61 (d, 1 H), 7,69 (d, 2 H), 7,95 (d, 1 H), 8,42 (d, 2 H), 8,60 (d, 1 H), 11,04 (s, 1 H).
Exemple 4 : 6-(4-(3-((6-aminopvridin-3-vl)methvl)ureido)-2-methvlbutan-2-vl) -N-methvl-2-(phenvlamino)nicotinamide (composé n° 34 ; illustre le schéma 9) 4.1. tert-butvl 3,3-dimethvl-2-oxopvrrolidine-1-carboxvlate
i Njo) On ajoute à -70°C, 15,3 mL de diisopropylamine à une solution de 44 mL de nBuLi 2,5 M dans l'hexane. On réchauffe le milieu à -10°C pendant 5 min puis on refroidit à -70°C et on ajoute 10 g de tert-butyl 2-oxopyrrolidine-1-carboxylate au goutte à goutte en solution dans 100 mL de THF. Le milieu est agité à -70°C pendant 1h30. On additionne 14 mL d'iodure de méthyle et on agite 2 h à -70°C. On laisse le milieu remonter à -50°C, un solide blanc précipite. On rajoute 830 mg de tBuOK et on laisse le milieu remonter à TA pendant la nuit. Le milieu est hydrolysé, extrait dans l'AcOEt, les phases organiques sont lavées à l'eau et à la saumure, séchées sur MgSO4 puis évaporées pour donner 11 g d'une huile brune, mélange du composé monoalkylé et di alkylé. On ajoute à -70°C, 8 ml de diisopropylamine à la solution de 22 mL de BuLi 2,5 M dans l'hexane. On réchauffe le milieu à -10°C pendant 5 min puis on refroidit à -70°C et on ajoute le brut de l'étape précédente en solution dans 100 mL de THF. Le milieu est agité à -70°C pendant 1h30. On additionne 7 mL d'iodure de méthyle et on agite 2 h à -70°C. On laisse le milieu remonter à TA pendant la nuit. Le milieu est hydrolysé, extrait dans l'AcOEt, les phases organiques sont lavées à l'eau et à la saumure, séchées sur MgSO4 puis évaporées pour donner 10 g d'une huile brune. Le brut est chromatographié sur silice, éluant : gradient cyclohexane à cyclohexane/AcOEt 50/50 pour donner 7 g du produit attendu.
4.2. tert-butvl 3,3-dimethvl-4-oxohex-5-ynvlcarbamate 900 mg du composé obtenu à l'étape précédente sont mis en solution dans 10 mL de THF. Après refroidissement à -70°C, on ajoute au goutte à goutte 25 mL bromure30 d'éthynylmagnésium en solution à 0,5 M dans le THF. Le milieu est agité à -45°C pendant 30 min puis on laisse la température remonter à 18°C. Le milieu est hydrolysé, extrait dans l'AcOEt, les phases organiques sont lavées à l'eau et à la saumure, séchées sur MgSO4 puis évaporées pour donner 974 mg d'une huile jaune. 4.3. ethyl 6-(4-(tert-butoxycarbonylamino)-2-methylbutan-2-vl)-2- (phenylamino)nicotinate o H I °y H P h ^No A une solution de 0,974 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 30 ml d'éthanol, on 10 ajoute 840 mg d'éthyl 3-amino-3-(phénylamino)acrylate. On chauffe à reflux pendant 3 j. Après retour à TA, le milieu est filtré. Le filtrat est évaporé pour donner 1,65 g du produit attendu.
4.4. ethyl 6-(4-amino-2-methylbutan-2-yl)-2-(phénylamino)nicotinate IoII
NNHPh A une solution de 1,65 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 5 mL de DCM, on ajoute 9,6 mL d'une solution 4M d'HCI dans le dioxane. Après 12 h d'agitation à TA, le milieu est concentré puis repris dans le DCM. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHCO3 puis avec de la saumure puis séchée sur MgSO4 puis évaporée. On 20 obtient 1,25 g du composé attendu. 4.5. ethyl 6-(4-(3-((6-(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)pvridin-3-yl)methyl)ureido) -2-methylbutan-2-yl)-2-(phenylamino)nicotinate Io l o~ 25 On ajoute au goutte à goutte une solution de 1,07 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 25 mL de THF, à une solution de 500 mg de DMAP, 0,54 mL de triéthylamine et 1 g de DSC dans 20 mL de THF. Après 5 min d'agitation à TA, on ajoute 1,27 g de bis-tert-butyl 5- 15 o I~~N OÂNNe Oo (aminomethyl)pyridin-2-ylcarbamate. Après 12 h à TA, le milieu est concentré puis repris dans le DCM. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHCO3 puis avec de la saumure puis séchée sur MgSO4 puis évaporée. On obtient 3,89 g d'un brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner 2 g du composé souhaité. 4.6. 6-(4-(3-((6-(tert-butoxvcarbonvlamino)pyridin-3-yl)methyl)ureido) -2-methylbutan-2-yl)-2-(phenylamino)nicotinic acid 0 / \v OH N NHPh On ajoute 2 mL de NaOH 5M à une solution de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente 10 dans 10 mL d'éthanol. Le milieu est agité à TA pendant 12 h puis concentré et repris dans un mélange d'eau et d'éther éthylique. Après décantation, la phase aqueuse est acidifiée à pH=4 avec du HCI IN, puis extraite dans le DCM. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4 puis évaporées pour donner 1 g du composé attendu (un groupe Boc ayant été clivé). 15 4.7. tert-butyl 5-((3-(3-methyl-3-(5-(methylcarbamovl)-6-(phenylamino)pyridin-2- yl)butvl)ureido)methyl)pyridin-2-ylcarbamate o On mélange 1 g du composé obtenu à l'étape précédente avec 123 mg de chlorhydrate de 20 méthylamine, 172 mg de HOBt, 0,95 mL de DIPEA et 1,17 g de TBTU dans 5 mL de DCM. Le milieu est agité à TA pendant 2 h. Le milieu est hydrolysé, dilué dans le DCM, lavé à l'eau, à la saumure puis séché sur MgSO4 puis évaporé pour donner 0,9 g d'une huile brune. Le brut est chromatographié sur gel de silice (gradient DCM à DCM/MeOH 95/5) pour donner 284 mg du composé attendu. 25 4.8. 6-(4-(3-((6-aminopyridin-3-yl)methyl)ureido)-2-methylbutan-2-yl) -N-methyl-2-(phenylamino)nicotinamide5 0 LN \v H Il NyN~`' 1 ^N^NHPh H2NnNi o 284 mg du composé obtenu à l'étape précédente sont mis en solution dans 0,5 mL de DCM et on ajoute 1 mL de TFA. Le milieu est agité à TA pendant 2 h. On rajoute de l'eau puis une solution saturée de NaHCO3 et on extrait dans le DCM. Les phases organiques sont lavées à l'eau, à la saumure puis séchées sur MgSO4 et évaporées. Le brut est purifié par chromatographie sur silice pour donner 146 mg d'une poudre blanche. PF= 134°C ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1,31 (s, 6 H), 1,75 û 1,86 (m, 2 H), 2,77 û 2,88 (m, 5 H), 3,94 (d, 2H), 5,68 (t, 1 H), 5,74 (s, 2 H), 6,01 (t, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,30 (t, 2 H), 7,72 (d, 2 H), 7,75 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 8,66 (q, 1 H), 11,05 (s, 1 H) Exemple 5 : 6-((1s,4s)-4-(3-((6-aminopvridin-3-vl)methvl)ureido)cvclohexyl)-2- (phenylamino)-N-(2-(piperidin-l-yl)ethyl)nicotinamide (composé n° 17 ; illustre le schéma 8) 5.1. tert-butvl (1s,4s)-4-(methoxv(methvl)carbamovl)cvclohexylcarbamate On mélange 3 g de (1s,4s)-4-(tert-butoxycarbonylamino)cyclohexanecarboxylic acid avec 1,22 g de chlorhydrate de 0,N-diméthylhydroxylamine, 5,2 mL de triéthylamine et 5,54 g de BOP dans 125 mL de THF. Le milieu est agité à TA pendant 2 j. Le milieu est filtré puis concentré. Le brut est chromatographié sur gel de silice (gradient DCM à DCM/MeOH 98/2) 20 pour donner 2,33 g du composé attendu. MH+ = 309 à tr = 2,3 min.
5.2. tert-butvl (1s,4s)-4-propioloylcyclohexylcarbamate A 0°C, on ajoute 49 mL d'une solution 0,5 M de bromure d'éthynyl magnésium à une solution 25 de 2,33 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 10 mL de THF. Le milieu est agité à 0°C pendant 4 h puis dilué dans l'éther éthylique. Le milieu est coulé sur de l'eau glacée puis décanté. La phase aqueuse est extraite deux fois dans l'éther. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4 puis évaporées pour donner 1,86 g du composé attendu.15 .3. ethvl 6-((1s,4s)-4-(tert-butoxycarbonvlamino)cvclohexvl)-2-(phenvlamino) nicotinate O o--"''"-- / O/ N" v A une solution de 1,85 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'éthanol, on 5 ajoute 1,51 g d'éthyl 3-amino-3-(phénylamino)acrylate. On chauffe à reflux pendant 24 h. Après retour à TA, le milieu est concentré pour donner 3,07 g d'une huile brune. 5.4. 6-((1s,4s)-4-(tert-butoxvcarbonvlamino)cvclohexyl)-2-(phenvlamino) nicotinic acid o OH On ajoute 4,9 mL de NaOH 5M à une solution de 3,07 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 23 mL d'éthanol. Le milieu est agité à TA pendant 2 h puis concentré et repris dans un mélange d'eau et d'éther éthylique. Après décantation, la phase aqueuse est acidifiée à pH=5 avec du HCI 6M, puis extraite dans DCM. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4 puis évaporées pour donner 2,11 g du composé attendu 5.5. tert-butyl (1s,4s)-4-(6-(phenvlamino)-5-(2-(piperidin-1-vl)ethylcarbamovl) pyridin-2-vl)cvclohexvlcarbamate o
H I O / v \N/\NHPh On mélange 2,11 g du composé obtenu à l'étape précédente avec 0,66 g de 1-(2-aminoethyl)pipéridine, 1,4 mL de triéthylamine et 2,26 g de BOP dans 51 mL de THF. Le milieu est agité à TA pendant 24 h. Le milieu est hydrolysé, dilué dans le DCM, lavé à l'eau, avec une solution de Na2CO3 à 10%, à la saumure puis séché sur MgSO4 puis évaporé pour donner 3,14 g d'une gomme.25 5.6. 6-((1s,4s)-4-am inocvclohexyl)-2-(phénylamino)-N-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)nicotinam ide o H N NHPh H2N A une solution de 2,68 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 9 mL de dichlorométhane, on ajoute 12,5 mL d'une solution 4M d'HCI dans le dioxane. Après 4 heures d'agitation à TA, le milieu est concentré puis repris dans DCM. La phase organique est lavée avec une solution saturée de Na2CO3 puis avec de la saumure puis séchée sur MgSO4 puis évaporée. On obtient 2,35 g d'un mélange du composé attendu et de HMPA (sous-produit de BOP) résiduel provenant de l'étape précédente. 5.7. Bis-tert-butyl (1s,4s)-4-(6-(phenylamino)-5-(2-(piperidin-1-yl)ethylcarbamoyl) pyridin-2-yl)cyclohexylcarbamate o o N N 00 X On ajoute au goutte à goutte une solution de 1,19 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 mL de THF, à une solution de 430 mg de DMAP, et 0,86 g de DSC dans 10 mL de THF. Après 15 min d'agitation à TA, on ajoute 1,27 g de bis-tert-butyl 5-(aminométhyl)pyridin-2-ylcarbamate et 0,94 mL de triéthylamine. Après 3 h à TA, le milieu est concentré puis repris dans le DOM. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHCO3 puis avec de la saumure puis séchée sur MgSO4, puis évaporée. On obtient 2,09 g d'un brut qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient : DCM à DCM/MeOH 9/1) pour donner 0,18 g du composé souhaité.
5.8. 6-((1s,4s)-4-(3-((6-aminopvridin-3-yl)methyl)ureido)cvclohexyl)-2- (phenylamino)-N-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)nicotinamide 0 I H H HZN^Nr 180 mg du composé obtenu à l'étape précédente sont mis en solution dans 0,35 mL de DCM et on ajoute 0,35 mL de TFA. Le milieu est agité à TA pendant 12 h puis concentré. Le brut est trituré dans une solution de NaHCO3 à 10%, la gomme obtenue est reprise dans un mélange CHCI3/MeOH 1/1 et évaporée. Ce brut est purifié par chromatographie sur silice (gradient : DCM à DCM/MeOH/NH4OH 80/20/1) pour donner puis repris dans de l'acétone, filtré est évaporé pour donner 40 mg d'une poudre blanche. PF= 112°C ; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 1,33 - 2,02 (m, 14 H), 2,60 - 2,81 (m, 1 H), 3,17 - 3,42 (m, 6 H), 3,64 (q, 2 H), 3,72 - 3,86 (m, 1 H), 4,05 (d, 2 H), 6,13 (d, 1 H), 6,20 (t, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 6,72 - 6,89 (m, 3 H), 6,95 (t, 1 H), 7,30 (t, 2 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,74 (d, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 8,90 (t, 1 H), 10,93 (s, 1 H)
1H RMN des composés du tableau 1 Les déplacements chimiques 3 sont donnés en ppm. composé (250 MHz) 1,08 (t, 3 H), 1,25 - 1,44 (m, 2 H), 1,47 - 1,66 (m, 2 H), 2,47 -2,55 (m, 2 H), 2,67 (d, 3 H), 2,97 (q, 2 nel H), 3,28 - 3,45 (m, 2 H), 4,16 (d, 2 H), 5,92 (t, 1 H), 6,24 - 6,39 (m, 2 H), 7,27 (dd, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 8,16 - 8,35 (m, 2 H), 8,35 - 8,46 (m, 2 H) (250 MHz) 0,25 - 0,41 (m, 2 H), 0,57 - 0,71 (m, 2 H), 1,26 - 1,46 (m, 2 H),1,60 (quin, 2 H), 2,53 (t, 2 H), 2,66 (d, 2 3 H), 2,73 - 2,86 (m, 1 H), 2,88 - 3,06 (m, 2 H), 4,16 (d, 2 H), 5,93 (t, 1 H), 6,30 (t, 1 H), 6,41 (d, 1 H), 7,28 (dd, 1 H), 7,59 (dt, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 8,19 - 8,33 (m, 1H), 8,33 - 8,48 (m, 3 H) (250 MHz) 1,38 (qd, 2 H), 1,51 - 1,82 (m, 2 H), 2,63 (t, 2 H), 2,75 (d, 3 H), 3,00 (q, 2 H), 4,16 (d, 2 H), 5,96 (t, 1 3 H), 6,31 (t, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 7,17 - 7,36 (m, 3 H), 7,61 (d, 1 H), 7,69 (d, 2 H), 7,95 (d, 1 H), 8,42 (d, 2 H), 8,60 (d, 1 H), 11,04 (s, 1 H) (250 MHz) 1,14 (t, 3 H), 1,29 - 1,43 (m, 4 H), 1,43 - 1,54 (m, 4 H), 1,54 -1,72 (m, 2 H), 2,28 - 2,47 (m, 6 H), 2,52 4 - 2,62 (m, 2 H), 2,96 - 3,09 (m, 2 H), 3,24 - 3,34 (m, 2 H), 3,33 -3,49 (m, 2 H), 3,97 (d, 2 H), 5,75 (s, 2 H), 5,82 (t, 1 H), 6,04 (t, 1 H), 6,39 (dd, 2 H), 7,26 (dd, 1 H), 7,68- 7,87 (m, 2 H) 8,18 - 8,37 (m, 2 H) (250 MHz) 1,14 (t, 3 H), 1,27 - 1,49 (m, 2 H), 1,52 - 1,75 (m, 2 H), 2,51 -2,60 (m, 2 H), 2,72 (d, 3 H), 3,01 (q, 2 5 H), 3,34 - 3,48 (m, 2 H), 3,97 (d, 2 H), 5,75 (s, 2 H), 5,83 (t, 1 H), 6,05 (t, 1 H), 6,39 (d, 2 H), 7,26 (dd, 1 H), 7,70 - 7,85 (m, 2 H), 8,20 - 8,41 (m, 2 H) (250 MHz) 1,14 (t, 3 H), 1,29 - 1,48 (m, 2 H), 1,49 - 1,75 (m, 2 H), 2,00 (s, 3H), 2,50 - 2,61 (m, 2 H), 2,72 (d, 3 6 H), 3,01 (q 2 H), 3,32 - 3,47 (m, 2 H), 3,97 (d, 2 H), 5,54 (s, 2 H), 5,80 (t, 1 H), 6,03 (t, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 8,21 - 8,44 (m, 2 H) (250 MHz) 1,42 (m, 2 H), 1,70 (quin, 2 H), 2,67 (t, 2 H), 2,80 (d, 3 H), 3,04(q, 2 H), 3,98 (d, 2 H), 5,69 - 5,94 (m, 7 3 H), 6,06 (t, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 7,22- 7,39 (m, 3 H), 7,67 - 7,89 (m, 3 H), 8,00 (d, 1 H), 8,64 (d, 1 H), 11,08 (s, 1 H) (7Fn mus) I na (t i-1) 7 sn (t 9 H1 9 RR (ri H) R 14 (q 2 H) R 2R -3 Rq (m 2 H1 4 l q (ri 2 Hl 6 19 (t 1 Hl 8 6,48 - 6,66 (m, 2 H), 7,29 (br. s., 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,77 (d, 1H), 8,25 - 8,74 (m, 4 H) IoI N--/ H NH (250 MHz) 0,27 - 0,41 (m, 2 H), 0,58 - 0,73 (m, 2 H), 2,52 (t, 2 H), 2,66 (d,3 H), 3,10 - 3,25 (m, 3 H), 4,20 (d, 2 9 H), 6,21 (t, 1 H), 6,55 (t, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 7,17 - 7,72 (m, 3 H), 7,78 (d, 1 H), 8,32 - 8,59 (m, 3 H) (400 MHz) 2,60 (t, 2 H), 2,81 (d, 3 H), 3,23 - 3,31 (m, 2 H), 4,24 (d, 2 H), 6,26 (t, 1 H), 6,60 (t, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 10 6,98 (t, 1 H), 7,27 - 7,38 (m, 3 H), 7,59 - 7,71 (m, 3 H), 8,03 (d,1 H), 8,46 (br. s., 2 H), 8,66 - 8,83 (m, 1 H), 11,03 (s, 1 H) (250 MHz) 1,16 (d, 6 H), 1,28 - 1,49 (m, 2 H), 1,51 - 1,74 (m, 2 H), 2,51 -2,63 (m, 2 H), 2,72 (d, 3 H), 3,01 (q, 2 11 H), 3,97 (d. 2 H), 4,09 - 4,34 (m, 1 H), 5,75 (s, 2 H), 5,81 (t, 1 H), 6,04 (t, 1 H), 6,38 (dd, 2 H), 7,26 (dd, 1 H), 7,72 - 7,87 (m, 2 H), 8,22 - 8,43 (m, 2 H) (250 MHz) 1,16 (d, 6 H), 1,28 - 1,48 (m, 2 H), 1,52 - 1,73 (m, 2 H), 2,51 -2,59 (m, 2 H), 2,71 (d, 3 H), 2,91 - 3,14 12 (m, 8 H), 4,02 (d, 2 H), 4,09 - 4,31 (m, 1 H), 5,83 (t, 1 H), 6,08 (t, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,16 - 8,47 (m, 2 H) (400 MHz) 1,16 (d, 6 H), 1,32 - 1,46 (m, 2 H), 1,53 - 1,67 (m, 2 H), 2,42 (s,3 H), 2,54 (t, 2 H), 2,72 (d, 3 H), 2,96 13 - 3,07 (m, 2 H), 4,09 - 4,29 (m, 3 H), 5,94 (t, 1 H), 6,28 (t, 1 H),6.37 (d, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,50 (dd, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 8,23 - 8,41 (m, 3 H) (400 MHz) 1,16 (d, 6 H), 1,32 - 1,52 (m, 2 H), 1,55 - 1,74 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,55 (t, 2 H), 2,72 (d, 3 H), 2,95 14 - 3,13 (m, 2 H), 4,10 - 4,30 (m, 3 H), 5,96 (t, 1 H), 6,31 (t, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 8,18 - 8,39 (m, 4 H) (250 MHz) 1,31 - 1,44 (m, 2 H), 1,44 - 1,73 (m, 8 H), 1,73 - 1,97 (m, 4 H),2.37 - 2,53 (m, 6 H), 2,65 - 2,82 (m, 1 H), 3,40 (q, 2 H), 3,70 - 3,86 (m, 1 H), 3,99 (d, 2 H), 5,76 (s, 2 H), 5,92 - 6,05 (m, 2 H), 6,39 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 15 H), 7,18 - 7,30 (m, 2 H), 7,50 (t, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,69 (t, 1 H), 11,26 (s, 1 H) (250 MHz) 1,51 - 1,95 (m, 8 H), 2,61 - 2,89 (m, 3 H), 2,86 - 3,18 (m, 8 H), 3,37 - 3,55 (m, 2 H), 3,70 - 3,89 (m,
i n), 4,v i ta, [ n), O,`J) - o, i u tm, c n), o,co LUI. s., c n), o,4w -o,a~ ~i n, i n), o,~ i tu, I n), i ,c r tu, ~ n), t ,ami - 7,45 (m, 1 H), 7,50 (t, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,70 (t, 1 H), 11,26 (s, 1 H) (250 MHz) 1,33 - 2,02 (m, 14 H), 2,60 - 2,81 (m, 1 H), 3,17 - 3,42 (m, 6 H), 3,64 (q, 2 H), 3,72 - 3,86 (m, 1 H), 17 4,05 (d, 2 H), 6,13 (d, 1 H), 6,20 (t, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 6,72 - 6,89 (m, 3 H), 6,95 (t, 1 H), 7,30 (t, 2 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,74 (d, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 8,90 (t, 1H), 10,93 (s, 1 H) (400 MHz) 1,15 (t, 3 H), 1,32 - 1,45 (m, 2 H), 1,57 - 1,69 (m, 2 H), 2,55 (t, 2H), 3,01 (q, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 3,33 - 18 3,51 (m, 6 H), 3,98 (d, 2 H), 5,75 (s, 2 H), 5,83 (t, 1 H), 6,05 (t, 1H), 6,33 - 6,46 (m, 2 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 8,32 (t, 1 H), 8,37 (t, 1 H) (250 MHz) 1,14 (t, 3 H), 1,30 - 1,49 (m, 2 H), 1,52 - 1,78 (m, 2 H), 2,56 (t, 2H), 2,64 (t, 2 H), 2,88 - 3,17 (m, 10 19 H), 3,22 - 3,50 (m, 4 H), 3,98 (d, 2 H), 5,76 (s, 2 H), 5,82 (t, 1 H), 6,05 (t, 1 H), 6,34 - 6,46 (m, 2 H), 7,27 (dd, 1 H), 7,73 - 7,89 (m, 2 H), 8,19 - 8,37 (m, 2 H) (250 MHz) 1,28 - 1,59 (m, 8 H), 1,71 (quin, 2 H), 2,31 - 2,48 (m, 6 H), 2,67 (t, 2 H), 3,04 (q, 2 H), 3,38 (q, 2 H), 20 3,98 (d, 2 H), 5,74 (s, 2 H), 5,84 (t, 1 H), 6,05 (t, 1 H), 6,38 (d, 1H), 6,72 (d, 1 H), 6,89 - 7,04 (m, 1 H), 7,21 - 7,38 (m, 31-1), 7,73 (d, 2 H), 7,79 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,57 (t, 1 H), 10,99 (s, 1 H) (250 MHz) 1,14 (t, 3 H), 1,38 (tdd, 2 H), 1,62 (dq, 2 H), 2,52 - 2,64 (m, 2 H), 3,01 (q, 2 H), 3,21 - 3,59 (m, 6 H), 28 3,98 (d, 2 H), 4,69 (t, 1 H), 5,74 (s, 2 H), 5,82 (t, 1 H), 6,05 (t, 1 H), 6,34 - 6,46 (m, 2 H), 7,26 (dd, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 8,23 - 8,40 (m, 2 H) (400 MHz) 0,90 (t, 3 H), 1,14 (t, 3 H), 1,26 - 1,53 (m, 6 H), 1,62 (quin, 2 H), 2,54 (t, 2 H), 3,01 (q, 2 H), 3,20 (q, 2 31 H), 3,34 - 3,45 (m, 2 H), 3,98 (d, 2 H), 5,84 (t, 1 H), 5,93 (br. s., 2H), 6,07 (t, 1 H), 6,33 - 6,47 (m, 2 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,72 - 7,85 (m, 2 H), 8,22 - 8,39 (m, 2 H) (250 MHz) 1,13 (t, 3 H), 1,40 (quin, 2 H), 1,62 (quin, 2 H), 2,50-2,61 (m, 2H), 2,72 (d, 3 H), 3,02 (q, 2 H), 3,33- 33 3,50 (m, 2 H), 4,25 (d, 2 H), 6,05 (t, 1 H), 6,33 - 6,53 (m, 2 H), 7,53 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 8,21 - 8,58 (m, 4 H) (400 MHz) 1,31 (s, 6 H), 1,75 - 1,86 (m, 2 H), 2,77 - 2,88 (m, 5 H), 3,94 (d, 2H), 5,68 (t, 1 H), 5,74 (s, 2 H), 6,01 34 (t, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,30 (t, 2 H), 7,72 (d, 2 H), 7,75 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 8,66 (q, 1 H), 11,05 (s, 1 H) (400 MHz) 1,14 (t, 3 H), 1,34 - 1,53 (m, 2 H), 1,65 (quin, 2 H), 2,56 (t, 2 H), 2,72 (d, 3 H), 3,07 (q, 2 H), 3,35 - 35 3,47 (m, 2 H), 5,48 (s, 2 H), 6,00 (d, 1 H), 6,31 - 6,46 (m, 2 H), 7,31 -7,44 (m, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,86 (d, 2 H), 8,23 - 8,45 (m, 2 H) (400 MHz) 1,14 (t, 3 H), 1,37 (quin, 2 H), 1,62 (quin, 2 H), 2,45 (t, 2 Hl, 2,54 (t, 2 H), 2,72 (d, 3 H), 2,99 (q, 2 H), 36 3,11 (q, 2 H), 3,35 - 3,45 (m, 2 H), 5,66 (s, 2 H), 5,71 (t, 1 H), 5,84(t, 1 H), 6,34 - 6,43 (m, 2 H), 7,20 (dd, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 8,24 - 8,38 (m, 2 H) (250 MHz) 0,33 - 0,45 (m, 2 H), 0,63 - 0,74 (m, 2 H), 2,72 (d, 3 H), 2,74 -2,83 (m, 1 H), 3,01 - 3,09 (m, 2 H), 37 3,11 - 3,20 (m, 2 H), 3,99 (d, 2 H), 5,75 - 6,00 (m, 2 H), 6,24 (t, 1H), 6,25 - 6,48 (m, 3 H), 6,51 - 6,61 (m, 2 H), 7,41 (d, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 8,33 - 8,44 (m, 1H), 8,48 (s, 1 H) Tableau I 5 /4~,(CH2)nNH R3 s~N z 0 z'~NHRZ ~Z~NRiR'1 N-H composé R3 n ZIZ' W n° H 1 N/CH -(CH; 1 2 H 1 N/CH -(CH: I I 3 H 1 N/CH -(CH; 4 6-NH2 1 N/CH -(CH; 5 6-NH2 1 N/CH -(CH; 6 5-Me, 6-NH2 1 N/CH -(CH; 7 6-NH2 1 N/CH -(CH g H 1 NI/CH -(CH2)2 9 H 1 N/CH -(CH2)2' H 1 N/CH -(CH2)2' 11 6-NH2 1 N/CH -(CH; R'1 R2 MS H -Me (MH+) (m 385 4,1 H -Me 397 4,0 H -Me 433 5,8 H ~\N z. 497 0,5 H -Me 400 0,5 H -Me 414 0, H -Me 448 0,7 H -Me 381 4,71 H -Me 393 4,74 H -Me 429 4,9 I H -Me 414 0, LC PF (°C) I Schéma Rhode) RMN (TFA15) RMN 5 (TFA15) RMN 5 (TFA15) RMN 5 ; voir ex.3.6 4 (TFA3) RMN 4 3 (TFA3) RMN 4 ; voir ex.1 (TFA3) RMN 4 3 (TFA3) RMN 4 (TFA15) RMN 3 • (TFA15) RMN 3 (TFA15) RMN 3 ; voir ex.3.5 ^0 (TF3) RMN 4 i-Pr Et Cy Et Cy R1 Et Et Et )4- )4- 2)4 ECEC- EC- )4- composé R3 n Z/Z' W R1 R'1 R2 MS LC PF (°C) / Schéma n° (MH+) (méthode) RMN 12 6-NMe2 1 N/CH -(CH2)4- i-Pr H -Me 442 0,64 (TFA3) RMN 4 13 6-Me 1 N/CH -(CH2)4- i-Pr H -Me 413 0,60 (TFA3) RMN 4 14 5-Me 1 N/CH -(CH2)4- i-Pr H -Me 413 0,61 (TFA3) RMN 4 /\k H 6-NH2 1 N/CH CF(\/ J 639 1,07 (TFA3) RMN 8 16 6-NH2 1 N/CH H O~g J 689 1,07 (TFA3) RMN 8 CF3 O I I 17 6-NH2 1 N/CH H 571 0,88 (TFA3) RMN 8 18 6-NH2 1 N/CH -(CH2)4- Et H -CH2CH2OMe 444 6,16 (TFA15) RMN 5 19 6-NH2 1 N/CH -(CH2)4- Et H O 8J 547 0,53 (TFA3) RMN 5 ; voir ex.2 Il 0 6-NH2 1 N/CH -(CH2)4 H 545 1,23 (TFA3) RMN 4 21 6-NH2 1 N/CH -(CH2)4- Cy H -Me 22 6-NH2 1 N/CH -(CH2)4- i-Pr H H 23 6-NH2 1 N/CH -(CH2)4- Cy composé R3 n Z/Z' W n° 24 6-NH2 1 N/CH -(CH- 6-NH2 1 N/N -(CHI 26 6-NH2 1 CH/CH -(CH 27 6-NH2 1 N/CH -(CH- 28 6-NH2 1 N/CH -(CH- 29 6-NH2 1 N/CH -(CH- 6-NH2 1 N/CH -(CH_ 31 6-NH2 1 N/CH -(CH2 32 5-NH2 1 N/CH -(CH2 33 5-F 1 N/CH -(CH2 34 6-NH2 1 N/CH -(CH2)2( 6-NH2 0 N/CH -(CHI 36 6-NH2 2 N/CH -(CH: 37 6-NH2 1 N/CH -CH2CH 38 6-NH2 1 N/CH forme R1 R' l R2 MS )4- Et H rN (MH' 0 )4- Et H -Me )4- Et H -Me )6- Et H -Me )4- Et H -CH2CH2OH 430 )4- Et H -Cy )4- Et H / 454 )4- Et H -(n-Bu) 442 )4- Et H -Me )4- Et H -Me 403 Me2- H -Me 462 )4- Et H -Me 386 )4- Et H -Me 414 =CH- Cy H -Me 410 Z H -Me LC PF (°C) / Schéma (méthode) RMN 0,49 (TFA3) RMN 5 0,82 (TFA3) RMN 5 0,81 (TFA3) RMN 5 0,64 (TFA3) RMN 4 1,12 (TFA3) RMN 9 0,56 (TFA3) RMN 4 I 0,56 (TFA3) RMN 4 0,54 (TFA3) RMN 6 9 n-Bu : n-butyle ; t-Bu : tert-butyle ; i-Pr : isopropyle ; Cy : cyclopropyle Tableau II : Nom chimique de certains composés du Tableau I (obtenus à partir du logiciel Autonom ) : 1 2-Ethylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-butyl] -nicotinamide 2 2-Cyclopropylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-butyl] -nicotinamide 3 N-Methyl-2-phenylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-butyl] -nicotinamide 4 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl}-2-ethylamino-N- (2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl} -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide 6 6-{4-[3-(6-Amino-5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl} -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide 7 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl} -N-methyl-2-phenylamino-nicotinamide 8 2-Ethylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-but-1-ynyl] -nicotinamide 9 2-Cyclopropylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-but-1-ynyl] -nicotinamide N-Methyl-2-phenylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-but-1-ynyl] -nicotinamide 11 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl} -2-isopropylamino-N-methyl-nicotinamide 12 6-{4-[3-(6-Dimethylamino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl} -2-isopropylamino-N-methyl-nicotinamide 13 2-Isopropylamino-N-methyl-6-{4-[3-(6-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido] -butyl}-nicotinamide 14 2-Isopropylamino-N-methyl-6-{4-[3-(5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido] -butyl}-nicotinamide 6-{cis-4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-cyclohexyl}-N- (2-piperidin-l-yl-ethyl)-2-(3-trifluoromethyl-phenylamino)- nicotinamide 16 6-[cis-4-({[(6-aminopyridin-3-yl)methyl]carbamoyl}amino)cyclohexyl]-N-[2- (1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)ethyl]-2-{[3- (trifluoromethyl)phenyl]amino}nicotinamide 17 6-{cis-4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-cyclohexyl} -2-phenylamino-N-(2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide 18 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl}-2-ethylamino-N- (2-methoxy-ethyl)-nicotinamide 19 6-[4-({[(6-aminopyridin-3-yl)methyl]carbamoyl}amino)butyl]-N-[2-(1, 1-dioxidothiomorpholin-4-yl)ethyl]-2- (ethylamino)nicotinamide 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl}-2-phenylamino-N- (2-piperidin-l-yl-ethyl)-nicotinamide 28 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl}-2-ethylamino-N- (2-hydroxy-ethyl)-nicotinamide 31 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl} -N-butyl-2-ethylamino-nicotinamide 33 2-Ethylamino-6-{4-[3-(5-fluoro-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl} -N-methyl-nicotinamide 34 6-{3-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-1,1-dimethyl-propyl} -N-methyl-2-phenylamino-nicotinamide 35 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-ureido]-butyl} -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide 136 6-(4-{3-[2-(6-Amino-pyridin-3-yl)-ethyl]-ureido}-butyl) -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide 37 6-{(Z)-4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-but-1-enyl} -2-cyclopropylamino-N-methyl-nicotinamide Les composés décrits dans le Tableau II ont fait l'objet d'essais pharmacologiques 5 permettant de déterminer l'activité anticancéreuse. Ils ont été testés in vitro sur les lignées tumorales suivantes : HCT116 (ATCC-CCL247) et PC3 (ATCC-CRL1435). La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl) -2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64(4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation du composé testé. La concentration en composé qui conduit à 50% de perte de prolifération et de viabilité cellulaire est notée IC50.
Pour les composés du Tableau I, on trouve une IC50<1000 nM (1 NM) sur les lignées HCT116 et PC3.
Claims (19)
- REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : o O z'NHR2 a ~z~NR~R 5 /,3 (CH2)nNHH s\ 2 N dans laquelle : • lorsque Z et Z' représentent respectivement N ou CH, W représente un groupe -(C1-C4)alkylèneûCH2CH2-, -(C1-C4)alkylène-CH=CH- ou -(C1-C4)alkylène-C=C- dans lequel le groupe (C1-C4)alkylène est rattaché au groupe ûC(=0)-NH- ; • lorsque Z et Z' représentent respectivement N et CH, W représente : - un groupe 1,4-cyclohexylène - un groupe -(CH2)1_4CRR'- dans lequel le groupe (CH2)14 est rattaché au groupe û C(=O)-NH- et R et R' représentent un atome de fluor, un groupe (C1-C4)alkyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont reliés le groupe cyclopropyle ; . n est un nombre entier qui vaut 0, 1 ou 2 ; • RI représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, phényle éventuellement substitué par le groupe trifluorométhyle ; • R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ; • R2 représente : - un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; - un groupe (C1-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C1-C4)alcoxy ; o un groupe ûNRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe - S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe ûNH- ou -N(C1-C4)alkyle- et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un groupe - R3 (1) OH ; (C1-C4)alcoxy ou (C,-C4)alkyle ; • R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (C1-C4)alkyle ou ùNRCRd dans lequel R, et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle.
- 2. Composé selon la revendication 1 dans lequel Z et Z' représentent respectivement N et CH ; CH et CH ou N et N lorsque W représente un groupe -(C1-C4)alkylèneûCH2CH2-, -(C1-C4)alkylène-CH=CH- ou -(C1-C4)alkylène-C=C-. 10
- 3. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que W représente le groupe 1,4-cis ou trans-cyclohexylène ou bien le groupe -(C1-C4)alkylène-CH=CH- sous forme E ou Z.
- 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que représente 15 un atome d'hydrogène.
- 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que R2 représente : o le groupe cyclopropyle ou cyclopentyle ; ou o un groupe (C1-C6)alkyle ; ou 20 o un groupe (C1-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C1- C4)alcoxy ; ou o un groupe (C1-C6)alkyle substitué par un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle choisi parmi le groupe pyrrolidinyle pipérazinyle ou N-(C1-C4)alkyle-pipérazinyle ), pipéridinyle (v ), ), azépanyle rN 25 (Ç 2 ), thiomorpholinyle (sue) ), 1-oxo-thiomorpholinyle (o'sJ ) o_s Il 1,1-dioxo-thiomorpholinyle ( o ),3-hydroxypipéridinyle ( OH ) ou 4- N hydroxy-pipéridinyle (HO ), 4-méthoxy-pipéridinyle (Meo l ), cis-3,5-diméthyl-pipéridinyle ( ) ou cis-2,6-diméthyl-pipéridinyle
- 6. Composé selon la revendication 1 à 5 dans lequel RI représente un groupe cyclopropyle ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe 5 trifluorométhyle.
- 7. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine. 10
- 8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7 dans lequel R3 est H ou -NH2.
- 9. Composé selon la revendication 1 de formule (l') : o O ~-NHR2 R' CH NH~.N,-(C,-C,)alkylène-CHzCH2 N NR. , z H (l') dans laquelle RI, R'1, R2, R3 sont tels que définis à l'une des revendications 1 à 8.
- 10. Composé selon la revendication 1 de formule (1") : o NHR2 CH2NH 4 ~(C,-C4)alkylène-CH2CHiNNHR H R3 6~NJ2 (1ä) dans laquelle RI représentent un groupe (C1-C4)alkyle, R2 représente un groupe (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par le groupe ùNRaRb dans lequel Ra et Rb 20 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe ùNH- ou -N(C,-C4)alkyle et R3 est positionné en position 5 ou 6. 15 25
- 11. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le groupe (C,-C4)alkylène de W désigne le groupe û(CH2)1_4-.
- 12. Composé selon la revendication 1 de formule (I"') : o O 4 3i CH2NHN~~ R3 6N 2 H (Iä) 5 dans laquelle RI représentent un groupe phényle éventuellement substitué par le groupe trifluorométhyle, R2 représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par le groupe ûNRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe ûNH- ou -N(C,-C4)alkyle et R3 est positionné en position 5 ou 6.
- 13. Composé selon la revendication 12 dans lequel le groupe cyclohexylène est cis.
- 14. Composé selon l'une des revendications 10 à 12 dans lequel le groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle formé par le groupe ûNRaRb est choisi parmi pyrrolidinyle ), pipéridinyle ( ), pipérazinyle 1-oxo-thiomorpholinyle ),3-hydroxypipéridinyle 4-méthoxy-pipéridinyle ou cis-2,6-diméthyl- HN ou N-(C,-C4)alkyle- N pipérazinyle Alk-N ( ), azépanyle /S ~ (° ), 1,1-dioxo-thiomorpholinyle ( ( OH N ou 4-hydroxy-pipéridinyle (Hom/ ), ), cis-3,5-diméthyl-pipéridinyle ) (MeO
- 15. Composé choisi dans la liste suivante : • 2-Ethylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-butyl] -nicotinamide • 2-Cyclopropylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-butyl] -nicotinamide • N-Methyl-2-phenylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-butyl] -nicotinamide • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl}-2-ethylamino-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureidoj-butyl} -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide • 6-{4-[3-(6-Amino-5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl} -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl} -N-methyl-2-phenylamino-nicotinamide • 2-Ethylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-but-1-ynyl] -nicotinamide • 2-Cyclopropylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-but-l-ynyl] -nicotinamide • N-Methyl-2-phenylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-but-l-ynyl] -nicotinamide 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureidoj-butyl} -2-isopropylamino-N-methyl-nicotinamide 6-{4-[3-(6-Dimethylamino-pyridin-3-ylmethyl)-ureidoj-butyl} -2-Isopropylamino-N-methyl-nicotinamide 2-Isopropylamino-N-methyl-6-{4-[3-(6-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido] -butyl}-nicotinamide 2-Isopropylamino-N-methyl-6-{4-[3-(5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido] -butyl}-nicotinamide 6-{cis-4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-cyclohexyl}-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl)-2-(3-trifluoromethylphenylamino)-nicotinamide 6-[cis-4-({[(6-aminopyridin-3-yl)methyl]carbamoyl}am ino)cyclohexyl]-N-[2-(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)ethyl]-2-{[3- (trifluoromethyl)phenyljamino}nicotinamide 6-{cis-4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-cyclohexyl} -2-phenylamino-N-(2-piperidin-1 -yl-ethyl)-nicotinamide 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl}-2-ethylamino-N- (2-methoxy-ethyl)-nicotinamide 6-[4-({[(6-aminopyridin-3-yl)methyl]carbamoyl}amino)butyl]-N-[2-(1, 1-dioxidothiomorpholin-4-yl)ethyl]-2-(ethylam ino)nicotinamide 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl}-2-phenylamino-N- (2-piperidin-1 -yl-ethyl)-nicotinamide 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl}-2-ethylamino-N- (2-hydroxy-ethyl)-nicotinamide 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl} -N-butyl-2-ethylamino-nicotinamide 2-Ethylamino-6-{4-[3-(5-fluoro-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-butyl} -N-methyl-nicotinamide 6-{3-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-1,1-dimethyl-propyl} -N-methyl-2-phenylamino-nicotinamide 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-ureido]-butyl} -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide 6-(4-{3-[2-(6-Amino-pyridin-3-yl)-ethyl]-ureido}-butyl) -2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide 6-{(Z)-4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-but-1-enyl} -2-cyclopropylamino-N-methyl-nicotinamide sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
- 16. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 15. pipéridinyle ( 4640 47
- 17. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'un des revendications 1 à 15 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
- 18. Composé selon la revendication 1 à 15 comme anticancéreux.
- 19. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 15 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'un cancer.
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