JP2008516976A - 抗増殖活性を有するインダンアミド - Google Patents
抗増殖活性を有するインダンアミド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008516976A JP2008516976A JP2007536986A JP2007536986A JP2008516976A JP 2008516976 A JP2008516976 A JP 2008516976A JP 2007536986 A JP2007536986 A JP 2007536986A JP 2007536986 A JP2007536986 A JP 2007536986A JP 2008516976 A JP2008516976 A JP 2008516976A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- represents hydrogen
- halo
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- YAOZKLRELONAQS-UHFFFAOYSA-N CC(N(CCc1c[nH]c2c1cccc2)C(CCc1c2)c1ccc2C(O)=O)=O Chemical compound CC(N(CCc1c[nH]c2c1cccc2)C(CCc1c2)c1ccc2C(O)=O)=O YAOZKLRELONAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGQDVQSDOXWWIA-UHFFFAOYSA-N CC1(C=CC=CC1)NC(NC(CCc1c2)c1ccc2C(Nc(cccc1)c1N)=O)=S Chemical compound CC1(C=CC=CC1)NC(NC(CCc1c2)c1ccc2C(Nc(cccc1)c1N)=O)=S HGQDVQSDOXWWIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAARSXHNUFGXKC-UHFFFAOYSA-N CC1OC1N(CCc1c[nH]c2c1cccc2)C(CC1)c(cc2)c1cc2C(NC(C(C)CC=C1)=C1N)=O Chemical compound CC1OC1N(CCc1c[nH]c2c1cccc2)C(CC1)c(cc2)c1cc2C(NC(C(C)CC=C1)=C1N)=O VAARSXHNUFGXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNYUCEQAOOLSTO-UHFFFAOYSA-N CCOC(C1=CC=C(C(CC2)NCCc3c[nH]c4ccccc34)C2(C)C1)=O Chemical compound CCOC(C1=CC=C(C(CC2)NCCc3c[nH]c4ccccc34)C2(C)C1)=O UNYUCEQAOOLSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYXAUDQSVHDHMJ-UHFFFAOYSA-N CCOC(c(cc1C=C2)ccc1C2=O)=O Chemical compound CCOC(c(cc1C=C2)ccc1C2=O)=O UYXAUDQSVHDHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCKUNBUMRCFCP-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1ccc(C(CC2)N(CCc3c[nH]c4c3cccc4)C(C)=O)c2c1)=O Chemical compound CCOC(c1ccc(C(CC2)N(CCc3c[nH]c4c3cccc4)C(C)=O)c2c1)=O TYCKUNBUMRCFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INAVXWMVNSHINH-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1ccc(C(CC2)N(CCc3c[nH]c4c3cccc4)CCO)c2c1)=O Chemical compound CCOC(c1ccc(C(CC2)N(CCc3c[nH]c4c3cccc4)CCO)c2c1)=O INAVXWMVNSHINH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LONICOMHDJEQAB-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1ccc(C(CC2)N(CCc3c[nH]c4c3cccc4)CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)c2c1)=O Chemical compound CCOC(c1ccc(C(CC2)N(CCc3c[nH]c4c3cccc4)CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)c2c1)=O LONICOMHDJEQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPZWEZKNIJRMSY-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1ccc(C(CC2)NCCc3c[nH]c4c3cccc4)c2c1)=O Chemical compound CCOC(c1ccc(C(CC2)NCCc3c[nH]c4c3cccc4)c2c1)=O UPZWEZKNIJRMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHSPFPLMPFEEKT-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1)c1NC(c1ccc(C(CC2)N(CCc3c[nH]c4c3cccc4)CCO)c2c1)=O Chemical compound Cc(cccc1)c1NC(c1ccc(C(CC2)N(CCc3c[nH]c4c3cccc4)CCO)c2c1)=O YHSPFPLMPFEEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNFMHPKLYDUHKN-UHFFFAOYSA-N OCCN(CCc1c[nH]c2ccccc12)C(C=Cc1c2)c1ccc2C(O)=O Chemical compound OCCN(CCc1c[nH]c2ccccc12)C(C=Cc1c2)c1ccc2C(O)=O KNFMHPKLYDUHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/56—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Abstract
Description
Aは
m、n、p、qおよびrは0、1、2または3を表し;
R1はヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノを表し;
R2は水素、アルキルまたはハロを表し;
R3は水素、アルキルまたはハロを表し;
R4は水素またはアルキルを表し;
R5は水素、アルキルまたはハロを表し;
R6は水素を表すか、あるいは
R6はアルキルを表し、ここでアルキルはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される0、1または2個の置換基で置換されることができ;あるいは
R6はアルキルカルボニルを表すか;あるいは
R6はアルキルアミノカルボニルを表すか;あるいは
R6はアルキルスルホニルを表し;
R7は水素またはアルキルを表し;
R8は水素またはアルキルを表し;
R9は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表し;
R10は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表し;
R11は水素、フェニルまたはベンズチアゾリルを表し;
R12は場合によりアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されてもよいピリジル、チアゾリルまたはインドリルを表すか;あるいは
R12は場合によりアルキル、アルコキシ、ハロおよびアミノからなる群から独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されてもよいフェニルを表し;
R13は場合によりアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されてもよいピリジルまたはフェニルを表し;
R14は場合によりアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されてもよいアルキルまたはフェニルを表し;
R15は水素、場合によりアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されてもよいピリジル、ピリジルオキシ、フェノキシまたはフェニルを表し;
R16は水素またはアルキルを表し;
Xは酸素または硫黄を表す]
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩を提供する。
アルキルは、一般に1〜6個、または別の態様では1〜4個、またはさらに別の態様では1〜3個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表し、具体的にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを表す。
[式中、
R1がヒドロキシまたはアミノを表し;
R2が水素を表し;
R3が水素を表し;
R4が水素を表し;
R5が水素を表し;
R6が水素を表すか、あるいは
R6がアルキルを表す]
式(I)の化合物を提供する。
R1はヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノを表し;
R2は水素、アルキルまたはハロを表し;
R3は水素、アルキルまたはハロを表し;
R4は水素またはアルキルを表し;
R5は水素、アルキルまたはハロを表し;
R6は水素を表すか、あるいは
R6はアルキルを表し、ここでアルキルはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される0、1または2個の置換基で置換されることができ;あるいは
R6はアルキルカルボニルを表すか;あるいは
R6はアルキルアミノカルボニルを表すか;あるいは
R6はアルキルスルホニルを表し;
R7は水素、アルキル、メトキシメチルまたはメトキシエチルを表し;
R8は水素またはアルキルを表し;
R9は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表し;
R10は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表す]
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を提供する。
[式中、
R1がヒドロキシまたはアミノを表し;
R2が水素、アルキルまたはハロを表し;
R3が水素を表し;
R4が水素を表し;
R5が水素を表し;
R6が水素を表すか、あるいは
R6がアルキルを表し、ここでアルキルはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される0、1または2個の置換基で置換されることができ;あるいは
R6がアルキルカルボニルを表すか;あるいは
R6がアルキルアミノカルボニルを表すか;あるいは
R6がアルキルスルホニルを表し;
R7が水素を表し;
R8が水素を表し;
R9が水素を表し;
R10が水素を表す]
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を提供する。
連結Aは分子の場合によっては置換されてもよいインダン部分のカルボニル化である。
連結Bは場合によっては置換されてもよいプロペノエートと場合によっては置換されてもよいアニリンとの間のアミドの形成である。これは流れ図IIに概略される2つの経路により達成することができる。
連結Cは、場合によっては置換されてもよいインダノンの還元的アミノ化、または還元に続いて流れ図IIIで具体的に説明するようなさらなる操作を介して形成され得る。場合によっては置換されてもよいトリプタミンは市販されているか、または文献の手順に記載されている様式に準じる様式で調製される(例えばTetrahedron Lett
ers(2004),45(15),3123−3126;Journal of Medicinal Chemistry,(1998),41,3831−3844;およびBioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2003),13,1301−1305)。
分子中に以下の官能基が存在する場合、流れ図IVに列挙する変換を行うことができる。
して、哺乳動物の過増殖障害を処置する方法に関する。この方法は患者に患者の過増殖性障害を処置するために効果的な本発明のある量の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる。本発明の目的のための患者は特定の過増殖性障害を処置する必要があるヒトを含む哺乳動物である。過増殖性障害には、限定するわけではないが、胸、気道、脳、生殖器官、消化管、尿管、目、肝臓、皮膚、頭および首、甲状腺、副甲状腺のような充実性腫瘍およびそれらの遠位転移を含む。
注射、および注入技術の使用による投与のための毎日の投薬用量は、好ましくは全体重の0.01〜200mg/kgとなる。毎日の直腸投薬処方は、好ましくは全体重の0.01〜200mg/kgとなる。毎日の膣投薬処方は、好ましくは全体重の0.01〜200mg/kgとなる。毎日の局所投薬処方は、好ましくは1日に1から4回の間で投与される0.1〜200mgとなる。経皮的濃度は好ましくは0.01〜200mg/kgの毎日の用量を維持するために要する濃度である。毎日の吸入投薬処方は、好ましくは全体重の0.01〜100mg/kgとなる。
略号および頭字語
本明細書で以下の略号および記号を使用する場合、それらは以下の意味を有する:
[α]D 旋光度
AcOH 酢酸
Boc tert−ブチルカルボキシ
CDI カルボニルジイミダゾール
DCM ジクロロメタン
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
dppp ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン
EA 元素分析
EDCI 塩酸 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3
エチルカルボジイミド
ES エレクトロスプレー
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
GC−MS ガスクロマトグラフィー−質量分析法
h 時間
Hex ヘキサン
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
iPrOH 2−プロパノール
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析法
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
NaBH(OAc)3 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NMR 核磁気共鳴分光法
OTBDMS tert−ブチル(ジメトキシ)シリルオキシ
OMe メトキシ
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
PyBOP ブロモトリピロリジノホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート
Rf TLC保持因子
RT 保持時間(HPLC)
rt 室温
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
LC/MS法
HPLC−エレクトロスプレー質量分析(HPLC ES−MS)は、4基のポンプ、254nmに設定した可変波長検出器、YMCproC−18カラム(2x23mm、120A)およびFinniganLCQイオントラップ質量分析器を具備したヒューレット−パッカード(Hewlett−Packard)1100HPLCを使用して、エレクトロスプレーイオン化法を用いて得た。スペクトルは供給源中のイオン数に従い可変イオン時間を使用して、120〜1200amuを走査した。溶出液はA:0.02%のTFAを含む水中2%のアセトニトリル、およびB:0.018%のTFAを含むアセトニトリル中2%の水。1.0mL/分の流速で3.5分間にわたる10%B〜95%への勾配溶出を、初期の0.5分間の維持、および95%Bで0.5分間の最後の維持を用いて使用した。分析時間は6.5分であった。
プロトン(1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルはバリアン(Varian)のMercury(300MHz)またはブルカー(Bruker)のAvance(500MHz)分光器を使用し、Me4Si(δ0.00)または残存プロトン化溶媒(CHCl3δ7.26:MeOHδ3.30;DMSOδ2.49)を標準として用いた。合成実施例のNMRデータ(その幾つかは以下の詳細な特性決定で開示しないが)は、それらの対応する構造の割り当てと一致する。
純粋なエナンチオマーの旋光度は、パーキン−エルマー(Perkin−Elmer)の241偏光計を用いて、室温でナトリウムD系下で測定した。[α]Dは使用した溶媒および濃度(g/100mL)を用いて算出し、そして提示した。
化合物実施例2の調製:(±)−N−(2−アミノフェニル)−1−{(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}インダン−5−カルボキサミド
5−ブロモ−1−インダノン(200mg,0.95ミリモル)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(98mg,0.24ミリモル)、EtOH(9mL)およびトリエチルアミン(959mg、9.48ミリモル)の溶液(9mLのDMF中)に、Pd(OAc)2(43 mg,0.19ミリモル)を加えた。生じた溶液を1気圧のCO下で70°Cにて4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして水で希釈した。生じた混合物をEtOAcで2回抽出し、そして合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。これを25M biotageで精製し、15%EtOAc(ヘキサン中)で溶出して、エチル1−オキソインダン−5−カルボキシレートを淡黄色の固体として得た(122mg,63 %):1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.12(s,1H),7.92−7.95(m,1H),7.73(d,1H),4.32−4.37(m,2H),3.17(t,2H),2.68−2.72(m,2H),1.35 (t,3H).
トリプタミン(114 mg,0.71ミリモル)、中間体A、エチル1−オキソインダン−5−カルボキシレート(138mg,0.68ミリモル)およびチタニウムメトキシド(233mg,1.36ミリモル)の混合物(CH2Cl2中)を室温で一晩撹拌した。NaBH(OAc)3(357 mg,1.69ミリモル)を混合物に加え、そしてこれを別の日に撹拌した。反応は1N HCl(3mL)でクエンチし、そして溶液から固体が沈殿し、これを濾過し、そしてCH2Cl2で洗浄して、エチル1−{[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}インダン−5−カルボキシレート塩酸塩を淡緑色の固体として得た(256mg,98%):LC/MS[M+H]349.1,RT 2.44分.1H−NMR(DMSO−d6)δ10.95(s,1H),9.51(s,1H),9.36(s,1H),7.84−7.89(m,3H),7.57(d
, 1H),7.35(d,1H),7.24(d,1H),7.6.97−7.09(m,2H),4.88(t,1H),4.28−4.33(m,2H),2.91−3.23(m,6H),2.47−2.54(m,1H),2.22−2.27(m,1H),1.32(t,3H).
中間体B、エチル1−{[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}インダン−5−カルボキシレート塩酸塩(500mg,1.30ミリモル)の溶液(15mLのジクロロメタン中)に、(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(249mg,1.43ミリモル)、AcOH(93mg,1.56ミリモル)、続いてNaBH(OAc)3(385mg,1.82ミリモル)を加えた。室温で1時間後、飽和NaHCO3を加えて反応をクエンチし、そして生じた混合物をCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、そして濃縮して粗残渣を得た。次いでこれを40M Biotageで精製し、15%EtOAc(ヘキサン中)で溶出して、エチル1−{(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}インダン−5−カルボキシレート を無色の油として得た(572mg,87 %):LC/MS [M+H] 507.3,RT3.07分.1H−NMR(DMSO−d6)δ 10.71(s,1H),7.74−7.76(m,2H),7.27−7.36(m,3H),7.09(d,1H),7.02(t,1H),6.87(t,1H),4.62(t,1H),4.26−4.31(m,2H),3.57−3.65(m,2H),2.55−2.93(m,8H),2.20−2.24(m,1H),1.88−1.93(m,1H),1.31(t,3H),0.85(s,9H),0.00(s,6H).
中間体C、エチル1−{(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}インダン−5−カルボキシレート(570mg,1.12ミリモル)の溶液(5mLのメタノール中)に、5%TFA(10mLの水中)を加えた。混合物を40°Cで2時間撹拌した。反応は飽和NaHCO3でクエンチし、そして混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮して粗残渣を得た。これを25M Biotageで精製し、50%EtOAc(ヘキサン中)で溶出してエチル1−{(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}インダン−5−カルボキシレートを無色の油(392mg,89%)として得た:LC/MS[M+H]393.2,RT 2.31分.1H−NMR(DMSO−d6)δ10.70(s,1H),7.74−7.75(m,2H),7.26−7.37(m,3H),7.08(d,1H),6.99 (t,1H),6.86(t,1H),4.59(t,1H),4.25−4.35(m,3H),3.44−3.49(m,2H),2.87−2.92(m,2H),2.66−2.79(m,4H),2.56(t,2H),2.19−2.21(m,1H),1.88−1.93(m,1H),1.31(t,2H).
中間体D、エチル1−{(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}インダン−5−カルボキシレート(371mg,0.95ミリモル)の溶液(10mLのメタノール中)に、水性KOH(529mg、2mLの水中)を加え、白色固体が沈殿し、そしてTHF(1mL)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。1N HClを反応混合物に加えてpH<1に調整し、そして混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、(±)−1−{(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}インダン−5−カルボン酸をHCl塩として得た(227mg,60%):LC/MS[M+H] 365.1,RT 1.83分.1H−NMR(DMSO−d6)δ10.89および10.98(s,1H),10.22(s,1H),7.80−8.02(m,3H),7.20−7.41(m,2H),6.93−7.21(m,3H),5.26−5.55(m,2H),3.83−4.25(m,4H),3.48−3.82(m,2H),2.87−3.23(m,5H),2.69−2.86(m,1H).
1−{(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}インダン−5−カルボン酸塩酸塩(121mg,0.30ミリモル)の溶液(CH2Cl2中)に、1,2−フェニレンジアミン(75mg,0.69ミリモル)、EDCI(86mg,0.45ミリモル)、トリエチルアミン(122mg,1.21ミリモル)、続いてHOBt(61mg,0.45ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応はNaHCO3でクエンチし、そしてCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮して粗生成物を得た。これを逆相調製用HPLCで精製し、水中10−50%のCH3CNで25mL/分の流速で溶出した。対応する画分を合わせ、そして飽和NaHCO3で遊離塩基とし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してN−(2−アミノフェニル)−1−{(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}インダン−5−カルボキサミドを油として得た(68mg,50%):LC/MS[M+H]455.2,RT 1.98分.1H−NMR(DMSO−d6)δ10.71(s,1H),9.56(s,1H),7.76−7.78(m,2H),7.27−7.38(m,3H),7.10−7.14(m,2H),6.88−7.02(m,3H),6.74−6.76(m,1H),6.53−6.60(m,1H),4.86(s,2H),4.61(t,1H),4.34(t,1H),3.45−3.51(m,2H),2.70−2.94(m,6H),2.57(t,2H),2.21−2.25(m,1H),1.91−1.98(m,1H).
化合物実施例1は、化合物実施例2の下、工程1、2および6の記載に準じて調製した。
中間体B、エチル1−{[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}インダン−5−カルボン酸 塩酸塩(200mg,0.52ミリモル)の溶液(5mLのCH2Cl2中)に、0°Cで塩化アセチル(49mg,0.62ミリモル)およびEt3N(79mg,0.78ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。これを水でクエンチし、そしてCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして粗生成物を25S biotageで精製し、50% EtOAc(ヘキサン中)で溶出して、エチル1−{アセチル[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}インダン−5−カルボキシレートを白色固体(166mg,82%)として得た:LC/MS[M+H]391.3,RT 3.24分.1H−NMR(DMSO−d6)δ10.79および10.68(s,1H),7.76−7.85(m,2H),6.76−7.36(m,6H),5.86および5.55(t,1H),4.26−4.32(m,2H),2.73−3.43(m,6H),2.37−2.46(m,1H),2.15および2.22(s,3H),1.98−2.03(m,1H),1.31(t,3H).
反応は化合物実施例2の下、工程5の記載に準じて行った。LC/MS[M+H]363.1,RT2.69分.1H−NMR(DMSO−d6)δ12.82(s,1H),10.69および10.81(s,1H),7.70−7.88(m,2H),6.75−7.39(m,7H),5.55および5.87(t,1H),3.17−3.50(m,2H),2.68−3.13(m,4H),2.30−2.55(m,1H),2.22および2.15(s,3H),1.94−2.15(m,1H).
反応は化合物実施例2の下、工程6の記載に準じて行った。生成物を1対のロトマー(rotomer)として単離した。:LC/MS[M+H]453.2,RT 2.59分.1H−NMR(DMSO−d6)δ10.82および10.70(s,1H),9.59−9.66(d,1H),7.75−7.94(m,2H),7.07−7.37(m,4H),6.81−7.04(m,3H),6.71−6.78(dd,1H),6.60−6.61(dd,1H),5.87−5.97および5.51−5.62(m,1H),4.86(s,2H),3.39−3.51および3.19−3.31(m,2H),2.75−3.13(m,4H),2.35−2.50および2.52−2.55(m,1H),2.24および2.18(s,3H),および1.98−2.15(m,2H).
中間体B、エチル1−{[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}インダン−5−カルボキシレート塩酸塩(200mg,0.52ミリモル)の溶液(5mLのCH2Cl2中)に、0°Cでエチルイソシアネート(41mg,0.57ミリモル)およびEt3N(79mg,0.78ミリモル)を加えた。室温で2時間後、反応を水でクエンチし、そして混合物をCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして粗生成物を25S Biotageで精製し、ヘキサン中50%のEtOAcで溶出してエチル1−{[(エチルアミノ)カルボニル][2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}インダン−5−カルボキシレートを無色の油として得た(215mg,98%):LC/MS[M+H]420.3,RT 3.32分.1H−NMR(DMSO−d6)δ10.70(s,1H),7.78−7.81(m,2H),7.22−7.25(m,2H),7.12(d,1H),6.95−7.00(m,2H),6.79−6.83(m,1H),6.40(t,1H),5.68(t,1H),4.25−4.31(m,2H),3.10−3.21(m,3H),2.95−3.02(m,2H),2.75−2.85(m,3H),2.33−2.37(m,1H),1.92−1.95(m,1H),1.30(t,3H),1.17(t,3H).
反応は化合物実施例2の下で工程5の記載に準じて行った。LC/MS[M+H]392.3,RT 2.77分.1H−NMR(DMSO−d6)δ10.71(s,1H),7.74−7.82(m,2H),7.16−7.28(m,2H),7.07−7.15(d,1H),6.92−7.04(m,2H),6.77−6.86(t,1H),6.34−6.46(m,1H),5.60−5.74(t,1H),3.08−3.28(m,3H),2.91−3.07(m,2H),2.70−2.89(m,3H),2.29−2.42(m,1H),1.88−2.01(m,1H),1.05(t, 3H).
反応は化合物実施例2の下で工程6の記載に準じて行った。LC/MS[M+H]48
2.5,RT 2.69分.1H−NMR(DMSO−d6)δ10.72(s,1H),9.60(s,1H),7.78−7.88(m,2H),7.09−7.28(m,4H),6.82−7.04(m,4H),6.71−6.77(d,1H),6.56(t,1H),6.43(t,1H),5.71(t,1H),4.88(s,2H),3.11−3.31(m,3H),2.94−3.07(m,2H),2.77−2.91(m,3H),2.30−2.44(m,1H),1.88−2.03(m,1H),1.08(t,3H).
中間体B、エチル1−{[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}インダン−5−カルボキシレート塩酸塩(200mg,0.52ミリモル)の溶液(5mLのCH2Cl2中)に、0°Cでメタンスルホニルクロライド(71mg,0.62ミリモル)およびEt3N(79mg,0.78ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、そして混合物をCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして粗生成物を25S Biotageで精製し、ヘキサン中40%のEtOAcで溶出してエチル1−[[2−(1H−インドール−3−イル)エチル](メチルスルホニル)アミノ]インダン−5−カルボキシレートを白色固体として得た(164mg,74%):LC/MS[M+H]427.0,RT 3.42分.1H−NMR(DMSO−d6)δ10.73(s,1H),7.85−7.87(m,2H),7.51(d,1H),7.24(d,1H),6.94−6.98(m,2H),6.85(d,1H),6.76−6.78(m,1H),5.43(t,1H),4.28−4.33(m,2H),3.32(s,3H),2.87−3.18(m,6H),2.61−2.68(m,1H),2.04−2.09(m,1H),1.32(t,3H).
反応は化合物実施例2の下で工程5の記載に準じて行った。LC/MS[M+H]398.8,RT 2.87分.1H−NMR(DMSO−d6)δ12.89(s,1H),10.72(s,1H),7.81−7.92(m,2H),7.44−7.52(d,1H),7.19−7.27(d,1H),6.90−7.02(m,2H),6.70−6.88(m,2H),5.42(t,1H),3.09−3.20(m,1H),3.11(s,3H),2.81−3.07(m,4H),2.60−2.72(m,1H),2.45−2.57(m,1H),1.99−2.12(m,1H).
反応は化合物実施例2の下で工程6の記載に準じて行った。LC/MS[M+H]489.1,RT 2.79分.1H−NMR(DMSO−d6)δ10.74(s,1H),9.67(s,1H),7.86−7.95(m,2H),7.46−7.52(d,1H),7.21−7.26(d,1H),7.10−7.17(d,1H),6.88−7.02(m,4H),6.72−6.86(m,2H),6.57(t,1H),5.44(t,1H),4.88(s,2H),3.12(s,3H),2.84−3.13(m,5H),2.63−2.77(m,1H),2.47−2.59(m,1H),2.03−2.15(m,1H).
ベンゼン−1,2−ジアミン(30g,277.4ミリモル)の冷却溶液(400mLのTHF中)に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(58.1g,266.3ミリモル)をゆっくりと加えた。混合物を室温に暖め、そして一晩撹拌した。反応を飽和NaHCO3でクエンチし、そして次いで混合物を濃縮してほとんどの溶媒を蒸発させた。混合物に水を加え、そして有機層を集め、そして次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗材料を得た。粗材料をヘキサン中のエーテル混合物(70%)で2回トリチュレートしてtert−ブチル(2−アミノフェニル)カルバメートを白色固体として得た(43.8g,76%).LC/MS[M+H]208.8,RT 1.51分.1H−NMR(DMSO−d6)δ8.258(s,1H),7.156(d,1H),6.784−6.826(m,1H),6.638−6.661(m, 1H),6.474−6.515(m,1H),4.803(s,2H),1.452(s,9H).
ブロモインダノン(1.8g,8.5ミリモル)、tert−ブチル(2−アミノフェ
ニル)カルバメート(3.6g,17.1ミリモル)、dppf(1.2g,2.1ミリモル)、DIPEA(4.4g,34.1ミリモル)の混合物(20mLのDMF中)に、Pd(OAc)2(0.4 g,1.7ミリモル)を加えた。生じた溶液を1気圧の一酸化炭素下で70°Cにて一晩撹拌した。反応は水でクエンチし、そして次いで混合物をセライトのパットに通した。次いで濾液をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮して粗残渣を得た。これを40M biotageで精製し、最初にヘキサン中20%のEtOAcで、次いでヘキサン中30%の酢酸エチルで溶出して、幾らかの不純物を含む固体を最初に得た。これをさらにヘキサンによるトリチュレートで精製して、純粋な生成物を得た(1.16g,37 %)。LC/MS[M+Na] 389.1,RT 2.94分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.97(s,1H),8.73(s,1H),8.09(s,1H),7.90−7.97(d,1H),7.70−7.79(d,1H),7.49−7.57(m,2H),7.09−7.24(m,2H),3.14−3.22(m,2H),2.68−2.77(m,2H),1.45(s,9H).
トリプタミン(230mg,1.4ミリモル)、tert−ブチル(2−{[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)カルバメート(500mg,1.4ミリモル)およびTi(OMe)4(470mg,2.7ミリモル)の混合物(250mLのジクロロメタン中)を室温で週末にわたり撹拌した。NaBH(OAc)3(719.8mg,3.4ミリモル)を反応混合物に加え、そしてこれを6時間、撹拌しておいた。1N HClを加えて反応をクエンチし、そして飽和NaHCO3を加えて混合物を中和した。次いでこれを塩化メチレンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして真空下で濃縮して粗残渣を得た。これを25Mで精製し、100%酢酸エチルで溶出してtert−ブチル(2−{[(1−{[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)カルバメートを固体として得た(549mg,79%)。LC/MS[M+1]511.2,RT 2.68分.1H−NMR(DMSO−d6)δ10.75(s,1H),9.74(s,1H),8.70(s,1H),7.68−7.79(m,2H),7.36−7.59(m,4H),7.27−7.34(d,1H),7.08−7.22(m,3H),6.88−7.07(m,2H),4.25(t,1H),2.72−3.04(m,6H),2.29−2.44(m,1H),1.72−1.86(m,1H),1.44(s,9H).
反応は化合物実施例2の下、工程3の記載に準じて行った:LC/MS[M+1]539.2,RT 2.93分.1H−NMR(DMSO−d6)δ10.72(s,1H),9.75(s,1H),8.72(s,1H),7.71−7.79(m,2H),7.43−7.58(m,2H),7.24−7.39(m,3H),7.05−7.21(m,3H),6.99(t,1H),6.87(t,1H),4.64(t,1H),2.52−2.99(m,8H),2.11−2.25(m,1H),1.87−2.00(m,1H),1.42(s,9H),1.09 (t, 3H).
中間体O、(±)−tert−ブチル(2−{[(1−{エチル[2−(1H−インド
ール−3−イル)エチル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)カルバメート(82mg,0.15ミリモル)(1mLのTFAを含む)の混合物(3mLのCH2Cl2中)を、室温で4時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして粗残渣を逆相調製用HPLCで精製し、水中10−50%のCH3CNで25mL/分の流速で溶出した。対応する画分を合わせ、そして飽和NaHCO3で遊離塩基とした。有機層を濃縮してN−(2−アミノフェニル)−1−{エチル[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}インダン−5−カルボキサミドを固体として得た(31mg,47%)。LC/MS[M+1]439.2,RT 2.09分.1H−NMR(DMSO−d6)δ10.71(s,1H),9.57(s, 1H),7.73−7.82(m,2H),7.24−7.38(m,3H),7.06−7.17(m,2H),6.83−7.05(m,3H),6.72−6.78(d, 1H),6.58(t,1H),4.87(s,2H),4.63(t,1H),2.49−3.01(m,8H),2.12−2.24(m,1H),1.87−2.01(m,1H),1.09(t,3H).
あるいはMeOH中の4N HCl(1,4−ジオキサン中)を、CH2Cl2中のTFAの代わりに使用して、同様の結果を得た。
中間体M、tert−ブチル(2−{[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)カルバメート、(16.2g,44.2ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(6.1g,88.4ミリモル)の混合物(14mLのH2O/440mLのEtOH中)に、NaOAc(7.3g,88.4ミリモル)を加えた。生じた混合物を一晩撹拌した。朝、水(800mL)を濃い懸濁液に加え、そして混合物を15分間撹拌した。固体を濾過により集め、H2Oで2回洗浄し、そして真空下で乾燥させて、tert−ブチル[2−({[(1Z)−1−(ヒドロキシイミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]カルバメートを白色固体として得た(16.8g.99%収率):LC/MS[M+H]381.7,RT 3.02分.1H−NMR(DMSO−d6)δ11.11(s,1H),9.84(s,1H),8.71(s,1H),7.89(s,1H),7.80−7.84(m,1H),7.65(d,1H),7.47−7.55(m,2H),7.10−7.20(m,2H),3.03−3.09(m,2H),2.82−2.87(m,2H),1.43(s,9H).
3首フラスコに窒素を流し、そして活性炭担持パラジウム(Degussa型)(3.36g)を加えた。N2の正流(positive flow)の下、20mLのMeOHをフラスコに加えた。中間体P、tert−ブチル[2−({[(1Z)−1−(ヒドロキシイミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]カルバメートを、MeOH(120mL)およびEtOAc(40mL)の混合物に溶解し、そして生じた溶液をフラスコに加えた。次いでフラスコを水素ガスでパージし、そして混合物を一晩撹拌しておいた。朝に、混合物はセライトのパットを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。粗材料はシリカゲルのパットを通して精製し、60%のEtOAc/ヘキサンで溶出して、非極性の不純物を除き、そして次いで5%(MeOH中の2Nアンモニア)/塩化メチレンで生成物を泡沫固体として溶出した(13.5g,83%,収率).LC/MS[M+H]367.9,RT 2.18分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.71(s,1H),7.71−7.80(m,2H),7.53−7.57(m,1H),7.44−7.48(m,2H),7.10−7.19(m,2H),4.22(t,1H),2.86−2.92(m,1H),2.70−2.81(m,1H),2.34−2.43(m,1H),2.08(br s,2H),1.58−1.69(m,1H),1.45(s,9H).
CDI(3.18g,19.6 ミリモル)をTHF(5mL)に溶解し、そして0°Cに冷却した。3−ピリジルカルビノール(2.14g,19.6ミリモル)をTHF(5mL)で希釈し、次いでCDIの撹拌溶液に滴下した。1時間後、混合物を中間体Q、(±)−tert−ブチル(2−{[(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)カルバメート(4.00g,10.9ミリモル)、Et3N(1.5mL,10.9ミリモル)およびDBU(1.6mL,10.9ミリモル)の溶液(10mLのTHF中)に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。朝、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより60〜85%のEtOAc/ヘキサン勾配を使用して精製し、ピリジン−3−イルメチル{5−[({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}カルバメート(3.85g,70%収率)を得た。LC/MS[M+H]503.0,RT 2.56分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.77(s,1H),8.69(br s,1H),8.59(d,1H),8.52(dd,1H),7.84(d,1H),7.73−7.81(m,3H),7.54(dd,1H),7.40(dd,1H),7.30(d,1H).7.10−7.19(m,2H),5.12(s,2H),5.04−5.12(m,1H),2.91−3.00(m,1H),2.79−2.88(m,1H),2.37−2.47(m,1H),1.81−1.93(m,1H),1.44(s,9H).
反応は化合物実施例6の下、工程5の記載に準じて行った。
反応は化合物実施例2の下、工程2の記載に準じて行った。LC/MS[M+1]396.1,RT 2.26分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.75(s,1H),8.71(s,1H),7.70−7.78(m,2H),7.51−7.58(m,1H),7.41−7.50(m,2H),7.09−7.21(m,2H),4.16(t,1H),2.90−3.03(m,1H),2.73−2.86(m,1H),2.55−2.70(m,2H),2.29−2.41(m,1H),1.72−1.86(m,1H),1.45(s,9H),1.05(t,3H).
反応は化合物実施例4の下、工程1の記載に準じて行った。LC/MS[M+Na]565.2,RT 3.60分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.77(s,1H),8.70(s,1H),7.71−7.81(m,2H),7.44−7.59(dd,2H),7.07−7.34(m,8H),6.37−6.45(m,1H),5.71(t,1H),3.27−3.36(m,2H),2.71−3.13(m,6H),2.26−2.38(m,1H),1.88−2.03(m,1H),1.45(s,9H),0.95(t,3H).
反応は化合物実施例6の下、工程5の記載に準じて行った。LC/MS[M+1]443.2,RT 2.69分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.59(s,1H),7.73−7.87(m,2H),7.03−7.34(m,7H),6.89−6.99(m,1H),6.70−6.79(d,1H),6.51−6.61(m,1H),6.41(t,1H),5.71(t,1H),4.87(s,2H),3.26−3.38(m,2H),2.93−3.14(m,2H),2.72−2.92(m,4H),2.25−2.37(m,1H),1.86−2.00(m,1H),0.94(t,3H).
化合物実施例18および19は、化合物実施例17の記載に準じて調製した。
反応は化合物実施例5の下、工程1の記載に準じて行った。LC/MS[M+Na]558.1,RT 3.78分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.76(s,1H),8.71(s,1H),7.89−7.96(dd,2H),7.59−7.80(m,5H),7.43−7.55(m,2H),7.05−7.21(m,2H),6.82−6.91(dd,1H),5.50(t,1H),2.88−3.02(m,3H),2.75−2.88(m,1H),2.13−2.27(m,1H),1.69−1.83(m,1H),1.43(s,9H),0.99(t,3H).
反応は化合物実施例6の下、工程5の記載に準じて行った。LC/MS[M+1]436.2,RT 2.82分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.59(s,1H),7.87−7.99(d,2H),7.81(s,1H),7.56−7.76(m,4H),7.05−7.16(d,1H),6.82−6.98(m,2H),6.70−6.77(dd,1H),6.55(t,1H),5.49(t,1H),4.86(s,2H),2.89−3.04(m,3H),2.73−2.87(m,1H),2.14−2.25(m,1H),1.67−1.84(m,1H),0.99(t,3H).
化合物実施例21−24、28−30、34および50−52は、化合物実施例20の記載に準じて調製した。
反応は化合物実施例3の下、工程1の記載に準じて行った。生成物は1対のロトマーとして分離した。LC/MS[M+1]460.1,RT 3.08分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.76−9.84(m,1H),8.64−8.79(m,1H),7.69−7.88(m,2H),7.43−7.58(m,2H),7.07−7.34(m,3H),5.49および5.87(t,1H),3.20−3.34および2.78−2.96(m,2H),2.97−3.17(m,2H),2.11および2.16(s,3H),1.95−2.09および2.24−2.39(m,2H),1.42(s,9H),0.97および1.05(t,3H).
反応は化合物実施例6の下、工程5の記載に準じて行った。生成物は1対のロトマーとして分離した。LC/MS[M+1]338.2,RT 2.08分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.59および9.62(s,1H),7.71−7.90(m,2H),7.21−7.28および7.07−7.17(dd,2H),6.89−6.98(m,1H),6.71−6.79(d,1H),6.51−6.62(m,1H),5.87および5.48(t,1H),4.88(s,2H),3.20−3.34および2.78−2.96(m,2H),2.97−3.17(m,2H),2.11および2.16(s,3H),1.95−2.09および2.24−2.39(m,2H),0.97および1.05(t,3H).
化合物実施例26、27、31および32は、化合物実施例25の記載に準じて調製した。
中間体S(80.0mg,0.20ミリモル)、4−フルオロフェニルクロロホーメート(42.4mg,0.24ミリモル)およびEt3N(30.7mg,0.30ミリモル)の混合物(3mLのDCM中)を室温で一晩撹拌した。朝、溶媒を真空下で蒸発させ、そして粗生成物を逆相調製用HPLCで精製し、水中15〜95%のCH3CNを25mL/分の流速で溶出した。対応する画分を合わせ、そして飽和NaHCO3で遊離塩基とし、乾燥させ、そして濃縮して所望する生成物を固体として得た(66mg,61%)。LC/MS[M+Na]556.1,RT 3.93分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.81(s,1H),8.71(s,1H),7.77−7.89(m,2H),7.33−7.58(m,3H),6.99−7.30(m,6H),5.62(t,1H),3.22−3.38(m,1H),3.01−3.22(m,2H),2.84−2.99(m,1H),2.41−2.61(m,1H),2.08−2.28(m,1H),1.44(s,9H),1.05−1.24(m,3H).
反応は化合物実施例6の下、工程5の記載に準じて行った。LC/MS[M+1]434.3,RT 2.96分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.63(s,1H),7.78−7.91(m,2H),7.28−7.46(m,1H),7.00−7.26(m,5H),6.90−6.99(m,1H),6.71−6.79(dd,1H),6.57(t,1H),5.60(t,1H),4.88(s,2H),3.21−3.37(m,1H),2.98−3.21(m,2H),2.82−2.97(m,1H),2.40−2.56(m,1H),2.06−2.28(m,1H),1.06−1.24(m,3H).
反応は化合物実施例5の下、工程1の記載に準じて行った。LC/MS[M+Na]560.1,RT 3.51分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.77(s,1H),8.71(br s,1H),7.94(d,1H),7.81(dd,1H),7.71−7.75(m,2H),7.60−7.65(m,1H),7.54(dd,1H),7.46(dd,1H),4.73(q,1H),3.89(s,3H),2.84−2.93(m,1H),2.66−2.77(m,1H),2.03−2.12 (m,1H),1.74−1.85(m,1H),1.44(s,9H).
反応は化合物実施例6の下、工程5の記載に準じて行った。LC/MS[M+H]438.2,RT 2.53分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.59(s,1H),7.92(d,1H),7.81(dd,1H),7.75−7.78(m,2H),7.60−7.65(m,1H),7.24(d,1H),7.18(d,1H),7.06−7.15(m,2H),6.91−6.96(m,1H),6.75(dd,1H),6.54−6.59(m,1H),4.86(s,2H),4.72(q,1H),3.89(s,3H),2.83−2.93(m,1H),2.65−2.76(m,1H),2.01−2.10(m,1H),1.73−1.83(m,1H).
化合物実施例36−42は化合物実施例35の記載に準じて行った。
CDI(980mg,6.1ミリモル)をTHF(5mL)に懸濁し、そして混合物を0°Cに冷却した。中間体Q(2.0g,5.4ミリモル)の溶液(5mLのTHF中)を撹拌しているCDIに滴下した。30分後、水およびCH2Cl2を反応に加えた。有機層を集め、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。粗材料をEt2Oでトリチュレートして、(±)−tert−ブチル{2−[({1−[(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}カルバメートを白色固体として得た(2.3g,82%収率).LC/MS[M+H]462.1,RT 2.58分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.81(s,1H),8.87(d,1H),7.72(d,1H),8.29(s,1H),7.78−7.85(m,2H),7.73(t,1H),7.56(dd,1H),7.47(dd,1H),7.45(d,1H),7.11−7.20(m,2H),7.03(t,1H),5.45(q,1H),3.03−3.12(m,1H),2.89−2.99(m,1H),2.52−2.61(m,1H),2.02−2.12(m,1H),2.45(s,9H).
中間体Y、(±)−tert−ブチル{2−[({1−[(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}カルバメート(88mg,0.19ミリモル)の溶液(2mLのCH2Cl2中)に、Et3N(27uL,0.19ミリモル)、続いて4−(アミノメチル)ピリジン(21mg,0.19ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5%のMeOH/DCMで溶出して(±)−tert−ブチル[2−({[1−({[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]カルバメートを得た(58mg,61%収率)。LC/MS[M+H]502.1,RT 2.34分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.78(s,1H),8.71(br s,1H),8.47−8.50(m,2H),7.75−7.79(m,2H),7.55(dd,1H),7.47(dd,1H),7.32(d,1H),7.24−7.27(m,2H),7.11−7.20(m,2H),6.57(d,1H),6.49(t,1H),5.17(q,1H),4.29(d,2H),2.91−2.99(m,1H),2.79−2.89(m,1H),2.41−2.49(m,1H),1.74−1.84(m,1H),1.45(s,9H).
反応は化合物実施例6の下、工程5の記載に準じて行った。LC/MS [M+H]402.2,RT 1.10分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.59(s,1H),8.46−8.51(m,2H),7.77−7.83(m,2H),7.29(d,1H),7.24−7.27(m,2H),7.14(d,1H),6.92−6.97(m,1H),6.76(d,1H),6.53−6.60(m,2H),6.45(t,1H),5.17(q,1H),4.87(s,2H),4.29(d,1H),2.91−2.30(m,1H),2.78−2.88(m,1H),2.41−2.49(m,1H),2.73−2.83(m,1H).
化合物実施例16、44−47、60−71、79−112、115−121は、化合物実施例43の記載に順じて調製した。
反応は化合物実施例33の下、工程1の記載に準じて行った。LC/MS[M+Na]510.1,RT 3.59分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.80(s,1H),8.71(br s,1H),8.29(d,1H),7.70−7.84(m,2H),7.55(dd,1H),7.48(dd,1H),7.36−7.45(m,3H),7.11−7.23(m,5H),5.13(q,1H),2.97−3.06(m,1H),2.83−2.93(m,1H),2.46−2.55(m,1H),1.92−2.02(m,1H),1.45(s,9H).
反応は化合物実施例6の下、工程5の記載に準じて行った。LC/MS[M+H]388.1,RT 2.57分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.61(s,1H).8.28(d,1H),7.79−7.87(m,2H),7.35−7.42(m,3H),7.12−7.24(m,4H),6.92−6.97(m,1H),6.74−6.78(m,1H),6.55−6.60(m,1H),5.12(q,1H),4.88(s,2H),3.38−3.47(m,1H),2.96−3.06(m,1H),2.83−2.91(m, 1H),1.91−2.01(m,1H).
化合物実施例49は化合物実施例48の記載に準じて調製した。
反応は化合物実施例3の下、工程1の記載に準じて行った。LC/MS[M+Na]432.1,RT 2.84分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.78(s,1H),8.71(br s,1H),8.28(d,1H),7.74−7.79(m,2H),7.53−7.56(dd,1H),7.45−7.49(dd,1H),7.30(d,1H),7.11−7.19(m,2H),5.30(q,1H),2.94−3.02(m,1H),2.81−2.89(m,1H),2.38−2.46(m,1H),1.89(s,3H),1.77−1.87,1H),1.45(s,9H).
反応は化合物実施例6の下、工程5の記載に準じて行った。LC/MS[M+H]310.1,RT 1.40分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.59(s,1H),8.27(d,1H),7.82(s,1H),7.78(d,1H),7.27(d,1H),7.14(d,1H),6.92−6.97(ddd,1H),6.74−6.77(dd,1H),6.55−6.60(ddd,1H),5.29(q,1H),4.87(d,2H),2.93−3.02(m,1H),2.81−2.89(m,1H),2.37−2.46(m,1H),1.89(s,1H),1.76−1.86(m,1H).
化合物実施例54−56は、化合物実施例53の記載に準じて調製した。
3−フェニル−1−プロパノール(33.0mg,0.24ミリモル)を、NaH(鉱物油中の60%懸濁液、11.0mg,0.28 ミリモル)の撹拌懸濁液(1mLのTHF中)に加えた。30分間撹拌した後、中間体Y、(±)−tert−ブチル{2−[({1−[(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}カルバメート(86mg,(0.19 ミリモル)をTHF(1mL)中の溶液として加えた。反応物を2時間撹拌し、この時点で1滴のMeOHを加えて反応をクエンチした。生じた混合物を濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムにより精製し、EtOAc/Hex(0%〜45%の勾配)で溶出して、3−フェニルプロピル{5−[({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}カルバメートを得た(9.3mg,37%収率)。LC/MS[M+Na]552.2,RT 3.87分.
反応は化合物実施例6の下、工程5の記載に準じて行った。LC/MS[M+H]430.2,RT 2.97分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.59(s,1H),7.76−7.83(m,3H),7.65(d,1H),7.24−7.31(m,3H),7.11−7.22(m,4H),6.92−6.96(ddd,1H),6.74−6.77(dd,1H),6.55−6.60(ddd,1H),5.06(q, 1H),4.87(s,2H),4.00(t,2H),2.92−3.01(m,1H),2.78−2.87(m,1H),2.66(t,2H),.2.38−2.47(m,1H),1.77−1.93(m,3H).
化合物実施例58−59、74−78は、化合物実施例57の記載に準じて調製した。
ミノ]カルボニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメートの調製
チオイル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}カルバメートの調製
中間体Q(150mg,0.14ミリモル)の溶液(4mLのTHF中)に、0°Cでフェニルチオイソシアネート(60mg,0.45ミリモル)を加えた。30分後、反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムにより精製し、EtOAc/Hex(0〜50%)の勾配で溶出して、tert−ブチル{2−[({1−[(アニリノカルボノチオイル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}カルバメートを得た(125mg,61%収率)。LC/MS[M+H]502.9,RT 3.57分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.79(s,1H),9.55(s,1H),8.71(br s,1H),8.15(d,1H),7.77−7.82(m,2H),7.53−7.57(dd,1H),7.44−7.51(m, 4H),7.27−7.33(m,2H),7.12−7.19(m,2H),7.06−7.12(m,1H),5.95−6.03(m,1H),4.88(s,2H),2.95−3.04(m,1H),2.85−2.94(m,1H),2.53−2.62(m,1H),1.90−2.00(m,1H),1.45(s,9H).
反応は化合物実施例6の下、工程5の記載に準じて行った。LC/MS[M+H]403.0,RT 2.58分.1H−NMR (DMSO−d6)δ9.61(s,1H),9.54(s,1H),8.15(d,1H),7.79−7.86(m,2H),7.43−7.50(m,3H),7.27−7.33(m,2H),7.14(d,1H),7.08(t,1H),6.92−6.97(ddd,1H),6.74−6.77(dd,1H),6.55−6.60(ddd,1H),5.93−6.00(m,1H),4.88(s,2H),2.95−3.04(m,1H),2.85−2.93(m,1H),2.53−2.61(m,1H),1.89−1.99(m,1H).
スルホニルクロライド(44mg,0.32ミリモル)を、中間体AD(125mg,0.25ミリモル)の溶液(3mLのCH2Cl2中)に0°Cで滴下した。5分後、反応を水でクエンチし、そして混合物をDCMで抽出した。有機層を集め、アンモニア(MeOH中の2N)で遊離塩基とし、そして濃縮した。粗残渣はEtOAc/ヘキサン(0
%〜50%)の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル[2−({[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]カルバメートを得た(78mg,63%収率).LC/MS[M+H]501.0,RT 3.24分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.80(s,1H),8.70(br s,1H),8.45(d,1H),7.83(s,1H),7.75−7.79(m,1H),7.66−7.69(m,1H),7.53−7.57(m,1H),7.40−7.50(m,3H),7.20−7.25(m,1H),7.11−7.19(m,2H),7.01−7.05(m,1H),5.54(q,1H),4.87(s,2H),3.01−3.09(m,1H),2.89−2.97(m,1H),2.59−2.68(m,1H),1.93−2.02(m,1H),1.45(s,9H).
反応は実施例6の下、工程5の記載に準じて行った。LC/MS[M+H]401.0,RT 2.37分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.61(s,1H),8.45(d,1H),7.87(s,1H),7.78(d,1H),7.66−7.69(dd,1H),7.34−7.44(m,2H),7.20−7.25(ddd,1H),7.14(d,1H),7.00−7.05(ddd,1H),6.92−6.96(ddd,1H),6.74−6.77(dd,1H),6.55−6.60(ddd,1H),5.53(q,1H),3.00−3.09(m,1H),2.88−2.96(m,1H),2.59−2.66(m,1H),1.92−2.01(m,1H).
化合物実施例122、(±)−N−(2−アミノフェニル)−1−[(3−ピリジン−3−イルプロパノイル)アミノ]インダン−5−カルボキサミドの調製
中間体Q(100mg,0.27ミリモル)、3−ピリジルプロピオン酸(49mg,0.33ミリモル)、EDCI(78mg,0.41ミリモル)、HOBT(55mg,0.41ミリモル)およびEt3N(76ul,0.54ミリモル)を、CH2Cl2(3 mL)に溶解し、そして混合物を一晩撹拌した。朝、飽和NaHCO3溶液を反応に加え、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。粗材料はEtOAc/Hex(80〜100%)の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(±)−tert−ブチル{2−[({1−[(3−ピリジン−3−イルプロパノイル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}カルバメートを固体として得た(80mg,58%収率).LC/MS[M+H]501.1,RT 2.41分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.77(s,1H),8.71(br s,1H),8.44−8.45(m,1H),8.39−8.41(dd,1H),8.27(d,1H),7.76(s,1H),7.68−7.72(m,1H),7.62−7.65(ddd,1H),7.53−7.56(dd,1H),7.46−7.48(dd,1H),7.28−7.32(ddd,1H),7.11−7.19(m,1H),7.02(d,1H),5.29(q,1H),2.79−2.98(m,4H),2.47−2.52(m,2H),2.34−2.43(m,1H),2.71−2.80(m,1H),1.45(s,9H).
反応は化合物実施例6の下、工程5の記載に準じて行った。LC/MS[M+H]401.1,RT 1.20分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.59(s,1H),8.45(d,1H),8.40−8.41(dd,1H),8.26(d,1H),7.81(s,1H),7.73(d,1H),7.62−7.65(ddd,1H),7.29−7.32(dd,1H),7.13(d,1H),6.98−6.99(d,1H),6.92−6.97(ddd,1H),6.74−6.77(dd,1H), 6.55−6.60(ddd,1H),5.29(q,1H),4.87(s,2H),2.79−2.98(m,4H),2.47−2.51(m,2H),2.34−2.42(m,1H),1.70−1.80(m,1H).
3−ピリジルオキシ酢酸(63mg,0.41ミリモル)の溶液(4mLのCH2Cl2中)に、0°Cで数滴のDMF、続いて塩化オキサリル(52mg,0.41ミリモル)を加えた。添加するとガスの発生が見られた。反応混合物をゆっくりと室温に暖め、そして1時間撹拌した後、これを濃縮し、そしてCH2Cl2(3mL)に再溶解した。1時間後、上記溶液に中間体Q(100mg,0.27ミリモル)およびEt3N(76ul,0.54ミリモル)の溶液(1mLのCH2Cl2中)を加えた。1時間後、飽和NaHCO3溶液を加え、そして混合物をCH2Cl2で抽出し、そして有機層をブラインで洗浄した。有機相を集め、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、tert−ブチル(2−{[(1−{[(ピリジン−3−イルオキシ)アセチル]アミノ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)カルバメートを得た(90mg,66%収率)。LC/MS[M+H]503.1,RT 2.57分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.78(s,1H),8.71(br s,1H),8.60(d,1H),8.31−8.32(dd,1H),8.17−8.19(dd,1H),7.79(s,1H),7.75(d,1H),7.54−7.56(dd,1H),7.46−7.48(dd,1H),7.32−7.40(m,2H),7.24(d,1H),7.11−7.19(m,2H),5.43(q,1H),4.68(s,2H),2.97−3.05(m,1H),2.84−2.92(m,1H),2.40−2.47(m,1H),1.92−2.02(m,1H),1.45(s,9H).
反応は化合物実施例6の下、工程5の記載に準じて行った。LC/MS[M+H]403.1,RT 1.34分.1H−NMR(DMSO−d6)δ9.62(s,1H),8.61(d,1H),8.31−8.32(dd,1H),8.17−8.18(dd,1H),7.84(s,1H),7.78(d,1H),7.32−7.40(m,2H),7.21(d,1H),7.12−7.15(dd,1H),6.92−6.96(ddd,1H),6.75−6.77(dd,1H),6.55−6.60(ddd,1H),5.41(q,1H),4.88(br s,2H),4.68(s,2H),2.97−3.04(m,1H),2.84−2.92(m,1H),2.39−2.47(m,1H),1.92−2.02(m,1H).
化合物実施例の一覧、それらのIUPAC名およびLC−MSデータを表1に列挙する。
インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するために使用する接着腫瘍細胞増殖アッセイには、プロメガ(Cunningham BA,「増加する論点:細胞増殖アッセイ。現代のキットは細胞増殖の定量を容易にする(A Growing Issue:Cell Proliferation Assays.Modern kits ease quantification of cell growth)The Scientist 2001,15(13),26およびCrouch,S et al.,「細胞増殖および細胞傷害性の尺度としてのATP生物発光の使用(The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity)」、Journal of Immunological Methods 1993,160,81−88)により開発されたCell Titre−Gloと呼ばれる読み取りを含む。
本発明の化合物は以下のように製薬学的調製物に転換することができる:
組成:
100mgの実施例1の化合物、50mgのラクトース(1水和物)、50mgのトウモロコシ澱粉(天然)、10mgのポリビニルピロリドン(PVP25)(ドイツ、ルードヴィヒスハーフェンのBASFから)および2mgのステアリン酸マグネシウム。錠剤は重量が212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
活性成分、ラクトースおよび澱粉の混合物を、水中5%のPVP溶液(m/m)と造粒する。乾燥後、粒子をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を通常の打錠機を使用して成形する(錠剤の形態、上記参照)。成形力は典型的には15kNを適用する。
組成:
1000mgの実施例1の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのRhodigel(米国、ペンシバニアのFMCからのキサンタンガム)および99gの水。本発明の化合物の100mgの単回用量は、10mlの経口懸濁液により提供される。
Rhodigelをエタノールに懸濁し、そして活性成分を懸濁液に加える。水を撹拌
しながら加える。撹拌はRhodigelの膨潤が完全になるまで約6時間続行する。
Claims (11)
- 式(I)
Aは
m、n、p、qおよびrは0、1、2または3を表し;
R1はヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノを表し;
R2は水素、アルキルまたはハロを表し;
R3は水素、アルキルまたはハロを表し;
R4は水素またはアルキルを表し;
R5は水素、アルキルまたはハロを表し;
R6は水素を表すか、あるいは
R6はアルキルを表し、ここでアルキルはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される0、1または2個の置換基で置換されることができ;あるいは
R6はアルキルカルボニルを表すか;あるいは
R6はアルキルアミノカルボニルを表すか;あるいは
R6はアルキルスルホニルを表し;
R7は水素またはアルキルを表し;
R8は水素またはアルキルを表し;
R9は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表し;
R10は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表し;
R11は水素、フェニルまたはベンズチアゾリルを表し;
R12は場合により、アルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されてもよいピリジル、チアゾリルまたはインドリル
を表すか;あるいは
R12は場合により、アルキル、アルコキシ、ハロおよびアミノからなる群から独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されてもよいフェニルを表し;
R13は場合により、アルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されてもよいピリジルまたはフェニルを表し;
R14は場合により、アルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されてもよいアルキルまたはフェニルを表し;
R15は水素、場合により、アルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されてもよいピリジル、ピリジルオキシ、フェノキシまたはフェニルを表し;
R16は水素またはアルキルを表し;
Xは酸素または硫黄を表す]
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩。 - R1がヒドロキシまたはアミノを表し;
R2が水素を表し;
R3が水素を表し;
R4が水素を表し;
R5が水素を表し;
R6が水素を表すか、あるいは
R6がアルキルを表す、請求項1に記載の化合物。 - 障害を処置するための請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 少なくとも1つの製薬学的に許容され得る、製薬学的に安全な担体または賦形剤と組み合わせた請求項5に記載の製薬学的組成物。
- 請求項6に記載の製薬学的組成物の調製法であって、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を少なくとも1つの製薬学的に許容され得る、製薬学的に安全な担体または賦形剤と組み合わせ、組み合わせ物を混合し、そして組み合わせ物を適切な投与形態にすることを含んでなる上記調製方法。
- 過増殖障害の処置用の製薬学的組成物を調製するための請求項1に記載の化合物の使用。
- 過増殖障害の処置用の請求項5に記載の製薬学的組成物。
- 処置が必要な哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物の疾患または状態を処置する方法。
- 処置が必要な哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物の過増殖障害を処置する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61907204P | 2004-10-15 | 2004-10-15 | |
PCT/US2005/037209 WO2006062580A1 (en) | 2004-10-15 | 2005-10-14 | Indane amides with antiproliferative activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008516976A true JP2008516976A (ja) | 2008-05-22 |
Family
ID=36169190
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007536986A Pending JP2008516976A (ja) | 2004-10-15 | 2005-10-14 | 抗増殖活性を有するインダンアミド |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090247590A1 (ja) |
EP (1) | EP1802577A1 (ja) |
JP (1) | JP2008516976A (ja) |
CN (1) | CN101080389A (ja) |
AU (1) | AU2005314601A1 (ja) |
CA (1) | CA2584307A1 (ja) |
WO (1) | WO2006062580A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012521377A (ja) * | 2009-03-25 | 2012-09-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換スピロアミド化合物 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2330894B8 (en) | 2008-09-03 | 2017-04-19 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors |
US8957066B2 (en) | 2011-02-28 | 2015-02-17 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
ES2712803T3 (es) | 2011-02-28 | 2019-05-14 | Biomarin Pharm Inc | Inhibidores de histona desacetilasa |
US10059723B2 (en) | 2011-02-28 | 2018-08-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
CN102584830A (zh) * | 2011-12-30 | 2012-07-18 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 二氢化茚酰胺化合物、其药物组合物及其用途 |
CN102775411A (zh) * | 2012-08-17 | 2012-11-14 | 浙江大德药业集团有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的芳乙炔基苯甲酰胺类化合物 |
PT2970139T (pt) | 2013-03-15 | 2018-08-01 | Biomarin Pharm Inc | Inibidores de hdac |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11269140A (ja) * | 1998-03-23 | 1999-10-05 | Mitsui Chem Inc | 分化誘導剤 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2020887A1 (en) * | 1989-07-28 | 1991-01-29 | Michael Klaus | Aromatic carboxylic amides |
US6008251A (en) * | 1998-03-27 | 1999-12-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Retinoid-like compounds |
TWI319387B (en) * | 2002-04-05 | 2010-01-11 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
-
2005
- 2005-10-14 CA CA002584307A patent/CA2584307A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-14 JP JP2007536986A patent/JP2008516976A/ja active Pending
- 2005-10-14 EP EP05851222A patent/EP1802577A1/en not_active Withdrawn
- 2005-10-14 AU AU2005314601A patent/AU2005314601A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-14 US US11/665,407 patent/US20090247590A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-14 WO PCT/US2005/037209 patent/WO2006062580A1/en active Application Filing
- 2005-10-14 CN CNA200580042823XA patent/CN101080389A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11269140A (ja) * | 1998-03-23 | 1999-10-05 | Mitsui Chem Inc | 分化誘導剤 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012521377A (ja) * | 2009-03-25 | 2012-09-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換スピロアミド化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20090247590A1 (en) | 2009-10-01 |
EP1802577A1 (en) | 2007-07-04 |
CN101080389A (zh) | 2007-11-28 |
AU2005314601A1 (en) | 2006-06-15 |
WO2006062580A1 (en) | 2006-06-15 |
CA2584307A1 (en) | 2006-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2009247262B2 (en) | Amide compound | |
JP5828201B2 (ja) | ナフタレン誘導体 | |
FI107048B (fi) | 2-sulfonamidofenonijohdannaisia | |
TWI393708B (zh) | 異羥肟酸脂化合物,其用途及其之合成方法 | |
JP2008516976A (ja) | 抗増殖活性を有するインダンアミド | |
EP2172447A1 (en) | Amide compound | |
EP1679069A1 (en) | Novel piperidine derivative | |
TW200800182A (en) | Nitrogen-containing heterocyclic derivatives substituted by ring-type groups | |
TW200951114A (en) | Phenyl or pyridinyl substituted indazoles derivatives | |
WO2014069510A1 (ja) | 新規アミン誘導体またはその塩 | |
JP4643989B2 (ja) | アンドロゲン受容体関連障害の治療に有用なインドール | |
KR20190104215A (ko) | Jak1 선택적 억제제 | |
US20220127264A1 (en) | Substituted pyrrolidine amides ii | |
JP2005255675A (ja) | 医薬組成物 | |
JP6434528B2 (ja) | 置換ピリドン及びピラジノン、並びに好中球エラスターゼ活性の阻害剤としてのその使用 | |
KR20100046064A (ko) | 인다졸 아크릴산 아미드 화합물 | |
WO2010115719A1 (en) | Quinoxaline derivatives and their use for treating benign and malignant tumour disorders | |
US8124647B2 (en) | Non-steroidal androgens compounds | |
JP2011526936A (ja) | 癌の処理のための新規オルト−アミノアニリド | |
CA2888369A1 (en) | 6-aminoindole derivatives as trp channel antagonists | |
WO2018068357A1 (zh) | 一类新型sirt2蛋白抑制剂及其在制药中的用途 | |
JP2011510998A (ja) | 新規sEH阻害剤およびその使用 | |
EP2691373A1 (en) | 3-ureidoisoquinolin-8-yl derivatives | |
US20120094986A1 (en) | Anticancer deriviatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof | |
JP2011510997A (ja) | 新規sEH阻害剤およびその使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081010 |
|
A625 | Written request for application examination (by other person) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A625 Effective date: 20081010 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20081205 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090514 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090514 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110727 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110802 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120110 |