WO2010109115A1 - Composés anticancéreux, leur préparation et leur application en thérapeutique - Google Patents

Composés anticancéreux, leur préparation et leur application en thérapeutique Download PDF

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WO2010109115A1
WO2010109115A1 PCT/FR2010/050489 FR2010050489W WO2010109115A1 WO 2010109115 A1 WO2010109115 A1 WO 2010109115A1 FR 2010050489 W FR2010050489 W FR 2010050489W WO 2010109115 A1 WO2010109115 A1 WO 2010109115A1
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alkyl
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hydrogen atom
crc
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Jérome ARIGON
Claude Bernhart
Monsif Bouaboula
Romain Combet
Samir Jegham
Sandrine Hilairet
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Sanofi-Aventis
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Definitions

  • the present invention relates to novel anticancer compounds, the compositions containing them and their therapeutic application, especially as anticancer agents.
  • the invention also relates to the process for the preparation of these compounds as well as to some of the intermediate products.
  • WO 99/31064 discloses compounds of formula (A):
  • G represents especially the group - (CRgRioWRs in which m is 0 or 1
  • R 9 and R 10 may represent a hydrogen atom or an alkyl group and R 8 represents an aralkyl group, a monocyclic aromatic or heteroaromatic group which may contain 1 to 3 heteroatoms (N, O or S) or a bicyclic or tricyclic aromatic group
  • R 8 may be optionally substituted by: halogen, - CN, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, -OH, hydroxyalkyl, alkoxy (- Oalkyl), aryloxy (-Oaryl), mercapto (-SH), alkylthio (-Salkyl), arylthio (-Saryl), carboxy (-COOH), carboxyalkyl (-alkyl-COOH), carboxyalkenyl (-alkenyl-COOH), alkoxycarbonyl (- COOal
  • a halogen atom a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • An alkyl group a saturated aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 6 carbon atoms (advantageously 1 to 4 carbon atoms) of formula C n H 2n + I -, obtained by removing a hydrogen atom from an alkane.
  • the alkyl group can be linear or branched.
  • An alkylene group a divalent group of formula -CH 2n -, obtained by removing two hydrogen atoms of an alkane on two different carbon atoms of said alkane;
  • alkoxy group a -O-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
  • a cycloalkyl group a cyclic alkyl group comprising between 3 and 8 carbon atoms, all the carbon atoms being involved in the cyclic structure.
  • heterocycloalkyl group a cycloalkyl group comprising at least one heteroatom (O, S, N) engaged in the ring and connected to the carbon atoms forming the ring.
  • heteroatom O, S, N
  • pyrrolidinyl piperidinyl, piperazinyl or N- (C 1 -C 4 ) alkyl-piperazinyl, azepanyl, thiomorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxothiomorpholinyl groups.
  • the present invention relates to a compound of formula (I):
  • W represents a - (CrC 4 ) alkylene-CH 2 CH 2 - group
  • R 1 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 alkyl), (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or phenyl group; R 1 represents a hydrogen atom or a group (C 1 -C 6 alkyl);
  • Z and Z ' represent N or CH. More particularly, Z and Z 'may respectively represent N and CH; CH and CH or N and N:
  • R 1 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, for example cyclopropyl, a phenyl group.
  • R ' 1 represents a hydrogen atom or a group (CrC 6 ) alkyl. More particularly, R 1 represents a hydrogen atom.
  • R 1 and / or R ' 1 may be chosen from those described in Table I.
  • R 2 represents:
  • a (C 3 -C 6) cycloalkyl group such as for example the cyclopropyl or cyclopentyl group;
  • the heterocycloalkyl group formed by R 3 and R b may be, for example, the pyrrolidinyl group
  • the heterocycloalkyl group formed by R a and R b may be optionally substituted by one or more substituents, which are identical to or different from each other when there are several of them, chosen from: -OH; (CrC 4 ) alkoxy: for example methoxy; (CrC 4 ) alkyl: for example methyl.
  • the substituted heterocycloalkyl may be the 3-hydroxypiperidinyl group
  • the pyridine ring may comprise from 1 to 4 substituents R 3 chosen from a hydrogen or fluorine atom, a (dC 4 ) alkyl group or -NR c R d in which R c and R d represent an atom of hydrogen or a (CrC 4 ) alkyl group.
  • R3 is in the 5 and / or 6 position on the pyridine ring.
  • the number of substituents R3 is 1 and / or R3 is in the 5 or 6 position on the pyridine ring as shown below: position 6 position 5
  • R3 is even more preferentially in the 6-position.
  • R3 represents a hydrogen atom or -NH 2 .
  • W represents a group - (C 1 -C 4 ) alkylene-CH 2 CH 2 -, in particular the group - (CH 2 ) m -, m being an integer between 1 and 6.
  • R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl
  • the double bond on the pyridine ring may be in E or Z form. Preferably, they are in E form.
  • the compounds of the invention may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are also part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds also form part of the invention.
  • the compounds according to the invention may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the compounds may have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures are part of the invention.
  • the subject of the invention is the process for preparing the compounds of the invention as well as some of the reaction intermediates.
  • step (i) a Sonogashira type coupling between Pi and P 2 is performed to obtain P 3 .
  • HaI represents a halogen atom (chlorine, bromine, iodine)
  • ALK represents the (Cr C 4 ) alkylene group, in particular the group - (CH 2 ) m -
  • PG represents a group protecting the amine function, for example the BOC
  • U represents OH or a halogen atom, such as chlorine.
  • the coupling is carried out in the presence of a palladium complex (in the oxidation state (O) or (N)) in a solvent in basic medium.
  • the palladium complex may be for example Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (OAc) 2 , PdCl 2 (dppf) or bis (di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II).
  • a copper (I) salt such as cuprous chloride, is generally required as a cocatalyst of the palladium complex.
  • a copper salt such as, for example, the Pd 2 (dba) 3 , P (t-Bu) 3 , and 3 N system in THF (Eur J. Org Chem 2000, 3679).
  • the coupling is carried out in the presence in a basic medium, which may be, for example, K 2 CO 3 , NaHCO 3 , and 3 N, K 3 PO 4 , Ba (OH) 2 , NaOH, KF, CsF, Cs 2 CO 3.
  • the coupling can be conducted in a mixture of a polar solvent, for example DMF.
  • the temperature is between 50 and 120 ° C. The duration of the reaction may in certain cases exceed long (see conditions of ex.1).
  • step (ii) the -C ⁇ C- bond is hydrogenated.
  • Hydrogen can be used in the presence of a metal catalyst, for example palladium deposited on a solid support (eg Pd / C).
  • the hydrogenation can be carried out for example at room temperature, with hydrogen under a pressure of the order of 1 atm in the presence of palladium on carbon, for a period of about 20-30 min. See for example the conditions of ex.1.5.
  • There are other techniques for hydrogenating -C ⁇ C- bonds into -CH 2 CH 2 - bonds which are known to those skilled in the art.
  • step (iii) P 4 is deprotected, for example by acid treatment when PG is BOC.
  • U represents an acid
  • the amidification can be carried out advantageously in the presence of an acid activator (also called
  • Coupling agent such as, for example, benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33-6, see also Castro, B.,
  • Ps is obtained from P 7 acid by monosubstitution with an amine of formula R 1 R 1 NH.
  • the reaction may be carried out at room temperature and in a protic solvent such as an alcohol or water or in an aprotic solvent such as THF (see also ex.1.1. ).
  • a strong base such as for example LiHMDS (((CH 3 ) 3 Si) 2 NLi) is added and the reaction is carried out under heat.
  • P 7 is a 2,6-dihalogenonicotinic acid, for example 2,6-dichloronicotinic acid which is commercial;
  • Ps can also be obtained from the commercial compound 5-pyrimidinecarboxylic acid, 2,4-dichloroethyl ester:
  • Pi is obtained from Ps acid by amidification using the amine R 2 NH 2 or a salt of this amine, for example the hydrochloride.
  • Amidification can advantageously be carried out in the presence of an acid activator (also called “coupling agent”) such as for example benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33- 6, see also Castro, B., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219).
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base (such as triethylamine) at room temperature, in a solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF).
  • a base such as triethylamine
  • solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF).
  • Scheme 4 is obtained from Pg according to Scheme 4 by conversion of the alcohol functional group to the amine function via the intermediate P 10 carrying the mesyl leaving group, followed by protection of Pu with PG. It is also possible to use sodium azide in place of NH 3 to azide function, which is then converted to amine function (see Tetrahedron Scheme II 1987, 43 (21), 5145-58 and Tetrahedron 2008 Scheme 1, 64, 3578-3588).
  • N- (2-aminoethyl) thiamorpholin-1-oxide CAS No. 1017791-77-3, sold by Sinova Inc. 3 Bethesda Metro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA.
  • a method for obtaining compounds for which R 2 represents a group (CrC ⁇ ) alkyl substituted with the group -NR a R b in which R 3 and R b together with the nitrogen atom to which they are connected form the group (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q 0, 1 or 2 or the group -NH- or -N (CrC 4 ) alkyl is described in Scheme 5 and is inspired of Scheme 3 of Bioorg, Chem Chem 2007, 15, 365-373 or Scheme 2 of Bioorg, Chem Chem Lett 2008, 18, 1378-1381:
  • Figure 5 Another method described in Figure 6 is based on Figure 2 of Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1938-1940: Ba gg hydrogenation NC- (C 1 -C 5 ) Alk-Br + NHR a R b "NC- (C 1 -C 5 ) Alk-NR 3 R, - NH 2 - (C 1 -C 5 ) AIk-NR 3 R,
  • trans-3- (3-pyridyl) acrylic acid is marketed by Sigma-Aldrich.
  • (6-Aminopyridin-3-yl) acrylic acid (CAS No. 234098-57-8, compound E: CAS No. 167837-43-6) is described in J.Med.Chem. 2002, 45 (15), 3246-3256 (see diagram 4).
  • P 6 can be prepared from bromoaniline and acrylic acid according to the teachings of J.Med.Chem. 2002, 45 (15), 3246-3256.
  • P 6 can also be prepared according to J.Org.Chem. 1998, 63, 8785-8789 from the corresponding beta-formylpyridine or according to J.Med.Chem. 1989, 32 (3), 583-93 from 2-chloro-5-nitro-pyridine.
  • an acylating agent such as, for example, SOCI 2 or (COCI) 2 .
  • Pg can be either commercially available (for example, 3-butyn-1-ol CAS No. 927-74-2 or 2-propyn-1-ol CAS No. 107-19-7) is prepared according to the known methods of the skilled person.
  • a protecting group to protect one or more chemical function (s), including a primary or secondary amine function.
  • R 3 and R b both represent a hydrogen atom
  • the amidification of Scheme 2 is carried out using for R 2 NH 2 the compound 2 HN- (d-C ⁇ ) alkyl-NH-PG, where PG represents advantageously BOC (tert-butoxycarbonyl) .
  • PG represents advantageously BOC (tert-butoxycarbonyl) .
  • the heterocycloalkyl group formed by R 3 and R b represents the group piperazinyl
  • the function -NH- can advantageously be protected by using
  • the chemical function (s) is / are then obtained by a deprotection step (final or intermediate) whose conditions depend on the nature of the protected function (s) and protective group used.
  • a deprotection step final or intermediate
  • the deprotection step is carried out in acidic medium using, for example, HCl or trifluoroacetic acid (TFA).
  • the deprotection step is carried out in acidic medium using, for example, HCl or trifluoroacetic acid (TFA).
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound as defined above in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the excipient is selected from the usual excipients known to those skilled in the art according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • the mode of administration may be, for example, orally or intravenously.
  • the subject of the invention is a medicinal product which comprises a compound as defined above and the use of a compound as defined above, for the manufacture of a medicament. It can be useful for treating a pathological condition, especially cancer.
  • the drug (as well as a compound according to the invention) may be administered in combination with one (or more) anticancer drugs. This treatment can be administered simultaneously, separately or sequentially. The treatment will be adapted by the practitioner according to the patient and the tumor to be treated.
  • the invention also relates to a method for treating the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. hydrates or solvates.
  • the compounds were analyzed by HPLC-UV-MS coupling (liquid chromatography, ultraviolet (UV) detection and mass detection).
  • the apparatus used consists of an Agilent chromatographic chain equipped with an Agilent diode array detector and a ZQ Waters single quadrupole mass spectrometer or a Quattro-MicroWaters triple quadrupole mass spectrometer.
  • the liquid chromatography / mass spectrometry (LC / MS) spectra were recorded in electrospray (ESI) positive mode, in order to observe the ions resulting from the protonation of analyzed compounds (MH + ) or the formation of adducts with other cations such as Na + , K + , etc.
  • the ionization parameters are as follows: cone voltage: 20 V; capillary voltage: 3 kV; source temperature: 120 ° C. desolvation temperature: 450 ° C .; gas desolvation: N 2 at 450 L / h.
  • HPLC conditions are chosen from one of the following methods:
  • HCT116 ATCC-CCL247
  • PC3 ATCC-CRL1435.
  • MTS 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium.
  • MTS mitochondrial capacity of living cells is measured to transform MTS into a colored compound after 72 hours of incubation of the test compound. The concentration of compound which leads to 50% loss of proliferation and cell viability is noted as IC 5 O.

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Abstract

L'invention est relative à des dérivés de nicotinamide pouvant être utilisés comme anticancéreux.

Description

COMPOSES ANTICANCEREUX, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés anticancéreux, les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés ainsi qu'à certains des produits intermédiaires.
[Art antérieur]
WO 99/31064 décrit des composés de formule (A) :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle A représente notamment un groupe alkylène dans lequel une unité méthylène peut être substituée par un fragment O, S, C=O, NH, SO, SO2 dans toute position non adjacente au motif amide -C(=O)-NR3-. D représente un groupe alkylène, alkénylène, alkinylène contenant au moins 3 atomes de carbone, dans lequel de 1 à 3 unité(s) méthylène peut être substituée par un fragment O, S, C=O, NH, SO, SO2. G représente notamment le groupe -(CRgRioWRs dans lequel m vaut O ou 1 , R9 et R10 peuvent représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R8 représente un groupe aralkyle, un groupe aromatique ou hétéroaromatique monocyclique pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes (N, O ou S) ou un groupe aromatique bi- ou tricyclique. R8 peut être éventuellement substitué par : halogène, - CN, alkyle, fluoroalkyle, cycloalkyle, aralkyle, aryle, -OH, hydroxyalkyle, alcoxy (-Oalkyle), aryloxy (-Oaryle), mercapto (-SH), alkylthio (-Salkyle), arylthio (-Saryle), carboxy (-COOH), carboxyalkyle (-alkyle-COOH), carboxyalkényle (-alkényle-COOH), alkoxycarbonyle (- COOalkyle), nitro (-NO2), amino (-NH2), aminoalkyle (-alkyle-NH2), mono-alkylamino (- NHalkyle), di-alkylamino (-N(alkyle)2). Cette demande ne décrit ni ne suggère les composés de l'invention qui comprennent un groupe -CH=CH- sur l'un des deux noyaux pyridine ainsi que les groupes -C(=O)NHR2 et -NRiR'-i sur l'autre noyau pyridine.
[Description de l'invention] Définitions utilisées
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
• un atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ;
• un groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé comprenant de 1 à 6 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 4 atomes de carbone) de formule CnH2n+I-, obtenu en enlevant un atome d'hydrogène d'un alcane. Le groupe alkyle peut être linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, tertio-butyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle ; « un groupe alkylène : un groupe divalent de formule brute -CH2n-, obtenu en enlevant deux atomes d'hydrogène d'un alcane sur deux atomes de carbone différents dudit alcane ;
• un groupe alcoxy : un groupe -O-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ;
• un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 8 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ;
• groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle comprenant au moins un hétéroatome (O, S, N) engagé dans le cycle et relié aux atomes de carbone formant le cycle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou N-(Cr C4)alkyle-pipérazinyle, azépanyle, thiomorpholinyle, 1-oxo-thiomorpholinyle, 1 ,1-dioxo- thiomorpholinyle.
Selon un 1er aspect, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
• Z et Z' représentent N ou CH ;
• W représente un groupe -(CrC4)alkylène-CH2CH2- ;
• Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrCβJalkyle, (C3-C6)cycloalkyle, phényle ; • R'i représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCβJalkyle ;
• R2 représente :
- un groupe (C3-C6)cycloalkyle ;
- un groupe (CrCβJalkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (CrC4)alcoxy ; o un groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCβJalkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(CrC4)alkyle- et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un groupe -OH ; (CrC4)alcoxy ou (CrC4)alkyle ; • R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (CrC4)alkyle ou -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4)alkyle.
Z et Z' représentent N ou CH. Plus particulièrement, Z et Z' peuvent représenter respectivement N et CH ; CH et CH ou N et N :
Figure imgf000004_0001
C1 °2 C3
Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, un groupe phényle. R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle. Plus particulièrement, R^ représente un atome d'hydrogène. On pourra choisir R1 et/ou R'1 parmi ceux décrits dans le tableau I.
R2 représente :
- un groupe (C3-C6)cycloalkyle, tel que par exemple le groupe cyclopropyle ou cyclopentyle ;
- un groupe (CrC6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) -OH ou (CrC4)alcoxy, par exemple méthoxy ; o un groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCβJalkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= O, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(CrC4)alkyle-. q représente plus particulièrement 1 ou 2.
Le groupe hétérocycloalkyle formé par R3 et Rb peut être par exemple le groupe pyrrolidinyle
(
Figure imgf000004_0002
) ou N-(CrC4)alkyle-pipérazinyle
Figure imgf000004_0003
), 1-oxo-thiomorpholinyle
Figure imgf000005_0001
).
Le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : -OH ; (CrC4)alcoxy : par exemple méthoxy ; (CrC4)alkyle : par exemple méthyle. Ainsi, l'hétérocycloalkyle substitué pourra être le groupe 3-hydroxypipéridinyle
Figure imgf000005_0002
,5-diméthyl-pipéridinyle ( h ), cis-2,6-diméthyl-pipéridinyle ( * ).
Le noyau pyridine peut comprendre de 1 à 4 substituants R3 choisi(s) parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (d-C4)alkyle ou -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4)alkyle. De préférence, R3 est en position 5 et/ou 6 sur le noyau pyridine. De préférence, le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine comme cela est représenté ci- dessous :
Figure imgf000005_0003
position 6 position 5
R3 est encore plus préférentiellement en position 6. De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ou -NH2.
W représente un groupe -(Ci-C4)alkylène-CH2CH2-, en particulier le groupe -(CH2)m-, m étant un entier entre 1 et 6.
On distingue le sous-groupe de formule (T) :
Figure imgf000005_0004
dans laquelle Ri représente un groupe (CrC6)alkyle, R2 représente un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCβJalkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe - NH- ou -N(d-C4)alkyle-, et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe -NRcRd tel que défini précédemment, positionné en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine et m est un entier entre 1 et 6.
La double liaison sur le noyau pyridine peut être sous forme E ou Z. De préférence, ils sont sous forme E.
Les composés de l'invention, y compris les composés exemplifiés, peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Les composés peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention.
Selon un 2ΘmΘ aspect, l'invention a pour objet le procédé de préparation des composés de l'invention ainsi que certains des intermédiaires réactionnels.
Préparation des composés de formule (I)
Ces composés peuvent être préparés selon le Schéma 1. Schéma 1
Figure imgf000007_0001
On réalise à l'étape (i), un couplage de type Sonogashira entre Pi et P2 pour obtenir P3. HaI représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode), ALK représente le groupe (Cr C4)alkylène, notamment le groupe -(CH2)m-, PG représente un groupe protecteur de la fonction aminé, par exemple le BOC, et U représente OH ou un atome d'halogène, tel que le chlore. Le couplage est réalisé en présence d'un complexe de palladium (à l'état d'oxydation (0) ou (N)) dans un solvant en milieu basique. Le complexe de palladium peut être par exemple Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCI2(dppf) ou le bis(di-fert-butyl(4- diméthylaminophényl)phosphine)dichloropalladium(ll).
Un sel de cuivre (I), comme le chlorure cuivreux, est généralement requis comme cocatalyseur du complexe de palladium. Cependant, il a été découvert récemment que certains systèmes catalytiques ne nécessitent pas de sel de cuivre, comme par exemple le système Pd2(dba)3, P(t-Bu)3, Et3N dans le THF (Eur. J. Org. Chem. 2000, 3679).
Il est préférable d'opérer dans un milieu desoxygéné pour préserver le système catalytique lorsque celui-ci est sensible à l'oxygène.
Le couplage est réalisé en présence en milieu basique, qui peut être par exemple K2CO3, NaHCO3, Et3N, K3PO4, Ba(OH)2, NaOH, KF, CsF, Cs2CO3... Le couplage peut être conduit dans un mélange d'un solvant polaire, par exemple DMF. La température est comprise entre 50 et 1200C. La durée de la réaction peut dans certains cas dépasser être longue (voir conditions de l'ex.1 ).
On trouvera plus de détails sur le couplage de Sonogashira (schéma 1 de Chem.Rev.), sur les conditions opératoires, les complexes de palladium, sels de cuivre et bases utilisables dans : Chem. Rev. 2007, 707(3), 874 ; Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7129-7133 ; K. Sonogashira dans "Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions", 1998, eds. : F. Diederich, P. J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim, isbn 3-527-29421 -X.
A l'étape (ii), on hydrogène la liaison -C≡C-. On peut utiliser de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, par exemple du palladium déposé sur support solide (par ex. Pd/C). L'hydrogénation peut être conduite par exemple à température ambiante, avec de l'hydrogène sous une pression de l'ordre de 1 atm en présence de palladium sur charbon, pendant une durée de l'ordre de 20-30 min. Voir par exemple les conditions de l'ex.1.5. Il existe d'autres techniques d'hydrogénation des liaisons -C≡C- en liaisons -CH2CH2- qui sont connues de l'homme du métier.
A l'étape (iii), on déprotège P4, par exemple par un traitement en milieu acide lorsque PG représente le BOC.
A l'étape (iv), on fait réagir P5 et P6 (réaction d'amidification) qui est soit un acide (U=OH) soit un halogénure d'acyle (U=Br, Cl ou F). Dans le cas où U représente un acide, l'amidification peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé
« coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-i-yloxytris(diméthylamino)- phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi Castro, B.,
Dormoy, J. R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219) ou le (O-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU).
Selon une variante du Schéma 1 , il est possible aussi d'inverser les deux étapes d'hydrogénation et de déprotection.
préparation de Pi Schéma 2
Figure imgf000008_0001
Ps est obtenu à partir de l'acide P7 par monosubstitution par une aminé de formule R1R^NH. Dans le cas d'une aminé aliphatique ou cycloaliphatique, la réaction peut être conduite à température ambiante et dans un solvant protique tel qu'un alcool ou de l'eau ou dans un solvant aprotique tel que le THF (voir aussi ex.1.1.). Dans le cas d'une aniline, on ajoute une base forte telle que par exemple le LiHMDS (((CH3)3Si)2NLi) et la réaction est conduite à chaud. La monosubstitution est décrite en pages 14-15 de FR 2917412 dans le cas où Z=N et Z'=CH mais peut s'appliquer à d'autres ZJZ'. Z=N, Z'=CH : P7 est un acide 2,6-dihalogénonicotinique, par exemple l'acide 2,6- dichloronicotinique qui est commercial ;
Z=N, Z'=N : P7 est un acide 2,4-dihalogéno-pyrimidine carboxylique, par exemple l'acide 2,4-dichloro-pyrimidine carboxylique qui est commercial (CAS N°37131-89-8) ; Z=CH, Z'=CH : P7 est un acide 2,4-dihalogéno-benzoïque, par exemple l'acide 2,4- dichloro-benzoïque qui est commercial (CAS N°50-84-0).
Dans le cas où Z et Z' représentent tous les deux N et HaI représente un atome de chlore, Ps peut aussi être obtenu à partir du composé commercial 5-pyrimidinecarboxylic acid, 2,4- dichloro-, ethyl ester :
Figure imgf000009_0001
CAS 51940-64-8 P8
Schéma 3
Le Schéma 3 utilisant une fonction ester transformée ensuite en fonction acide s'applique aussi au cas où Z=N et Z'=CH : voir les conditions dans Chem.Pharm.Bull. 2000, 48(12), 1847-1853 (réactions des tableaux 1 et 2).
Pi est obtenu à partir de l'acide Ps par amidification utilisant l'aminé R2NH2 ou un sel de cet aminé, par exemple le chlorhydrate. L'amidification peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi Castro, B., Dormoy, J. R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF).
préparation de P P2
Figure imgf000009_0002
Schéma 4 P2 est obtenu à partir de Pg selon le Schéma 4 par transformation de la fonction alcool en fonction aminé via l'intermédiaire P10 porteur du groupe partant mésyle, puis protection de Pu par PG. On peut aussi utiliser de l'azoture de sodium à la place de NH3 pour conduire à une fonction azide, qui est ensuite transformée en fonction aminé (voir schéma II de Tetrahedron 1987, 43(21 ), 5145-58 et schéma 1 de Tetrahedron 2008, 64,3578-3588).
composés R2NH2 Les aminés R2NH2 sont des produits commerciaux ou déjà décrits dans des documents publiés :
• 1-(2-aminoéthyl)pipéridine : CAS N°27578-60-5, décrit dans Justus Liebigs Annalen der Chemie 1950, 566, 210-44, commercialisé par ACROS ;
• 4-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°129999-60-6, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21 ), 6690-6695 ;
• 3-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°847499-95-0, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21 ), 6690-6695 ;
• 2-(4-méthoxy-1-pipéridinyl)éthylamine : CAS N°91 1300-69-1 , décrit dans J.Med.Chem. 2007, 50(20), 4818-4831 ; • pyrrolidineéthanamine : CAS N°7154-73-6, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737, commercialisé par International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San Bruno, CA94066, USA ;
• azépan-1-yléthylamine : CAS N°51388-00-2, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737 ; • 2-(1 ,1-dioxothiomorpholin-4-yl)éthylamine : CAS N°89937-52-0, commercialisé par Intern. Lab. Ltd ;
• N-(2-aminoéthyl)thiamorpholine-1-oxide : CAS N°1017791-77-3, commercialisé par Sinova Inc. 3 Bethesda Métro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA.
Une méthode d'obtention des composés pour lesquels R2 représente un groupe (CrCβJalkyle substitué par le groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(CrC4)alkyle est décrite sur le Schéma 5 et s'inspire du schéma 3 de Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 365-373 ou du schéma 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1378-1381 :
Figure imgf000010_0001
NH2-(C1-C5)AIk-NR3Ri,
Schéma 5 Une autre méthode décrite sur le Schéma 6 s'inspire de la figure 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1938-1940 : bagg hydrogénation NC-(C1-C5)AIk-Br + NHRaRb » NC-(C1-C5)AIk-NR3R, - NH2-(C1-C5)AIk-NR3R,
Schéma 6
composés Pfi
P6 avec U=OH peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, l'acide trans-3-(3-pyridyl)acrylique est commercialisé par Sigma-AIdrich. Le (6-aminopyridin-3-yl)acrylic acid (CAS N°234098-57-8 ; composé E : CAS N°167837-43-6) est décrit dans J.Med.Chem. 2002, 45(15), 3246-3256 (voir schéma 4). P6 peut être préparé à partir d'une bromo aniline et de l'acide acrylique selon l'enseignement de J.Med.Chem. 2002, 45(15), 3246-3256. On peut également utiliser un couplage utilisant une bromo aniline et un acrylate d'alkyle, puis saponifier la fonction ester en fonction acide (voir à ce propos, la méthode permettant de préparer le (6-aminopyridin-3-yl)acrylic acid décrite au paragraphe [483] de US 2008269220 ou [354] de EP1726580).
P6 peut être aussi préparé selon J.Org.Chem. 1998, 63, 8785-8789 à partir de la béta- formylpyridine correspondante ou bien selon J.Med.Chem. 1989, 32(3), 583-93 à partir de la 2-chloro-5-nitro-pyridine.
P6 avec U=HaI (halogénure d'acyle) est obtenu par une réaction connue de l'homme de l'art à partir de l'acide P6 avec U=OH et d'un agent acylant, tel que par exemple SOCI2 ou (COCI)2.
composés Ps
Pg peut être soit commercial (par exemple, le 3-butyn-1-ol CAS N°927-74-2 ou le 2-propyn-1- ol CAS N°107-19-7) soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
Protection de la fonction aminé primaire ou secondaire
II peut être nécessaire d'utiliser à au moins une des étapes un groupe protecteur (PG) afin de protéger une ou plusieurs fonction(s) chimique(s), notamment une fonction aminé primaire ou secondaire. Par exemple, lorsque R3 et Rb représentent tous deux un atome d'hydrogène, l'amidification du Schéma 2 est réalisée en utilisant pour R2NH2 le composé 2HN-(d- CβJalkyle-NH-PG, où PG représente avantageusement le BOC (tert-butoxycarbonyle). De même, lorsque le groupe hétérocycloalkyle formé par R3 et Rb représente le groupe pipérazinyle
Figure imgf000012_0001
), on peut en protéger avantageusement la fonction -NH- en utilisant
2HN-(C|-Cβ)alkylΘ— N N-PG le composé suivant — , où PG représente avantageusement le BOC. De même, lorsque R3 représente le groupe -NH2 ou -NHRC, on peut protéger avantageusement la fonction aminé par un ou deux groupe(s) PG, de préférence le BOC. On peut par exemple
5 c u *t-i 1l-iser i le compose - r P»& su -ivan *t :
Figure imgf000012_0002
(BOCL 2N
La/les fonction(s) chimique(s) est/sont ensuite obtenue(s) par une étape de déprotection (finale ou intermédiaire) dont les conditions dépendent de la nature de la/des fonction(s) protégée(s) et de groupe protecteur utilisé. On pourra se reporter à « Protective groups in0 Organic Synthesis » de T.Greene, Wiley, 4eme éd., isbn = 978-0-471-69754-1 , notamment au chap.7 pour ce qui concerne les groupes protecteurs de la fonction aminé. Dans le cas de la protection des fonctions -NH2 ou -NH- par le BOC, l'étape de déprotection est conduite en milieu acide à l'aide par exemple de HCI ou de l'acide trifluoroacétique (TFA). On obtient ainsi le cas échéant le sel associé (chlorhydrate ou trifluoroacétate). 5
Obtention des sels
Les sels sont obtenus lors de l'étape de déprotection décrite ci-dessus ou bien par mise en contact de l'acide et du composé sous sa forme base. 0 Dans les Schémas précédents, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. L'homme du métier pourra aussi s'inspirer des conditions opératoires données dans les exemples qui sont décrits ci-après. 5
Selon un 3ΘmΘ aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini précédemment en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'excipient est choisi parmi les excipients habituels connus de l'homme du métier selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Le0 mode d'administration peut être par exemple par voie orale ou par intraveineuse.
Selon un 4ΘmΘ aspect, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé tel que défini précédemment ainsi que l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, pour la fabrication d'un médicament. Il peut être utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Le médicament (ainsi qu'un composé selon l'invention) peut être administré en association avec un (ou plusieurs) anticancéreux. Ce traitement peut être administré simultanément, séparément ou bien séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade et de la tumeur à traiter.
Selon un 5ΘmΘ aspect, l'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées précédemment qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.
[Exemples] Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaine chromatographique Agilent équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse simple quadripôle ZQ Waters ou un spectromètre de masse triple quadripôle Quattro-MicroWaters.
conditions de spectrométrie de masse
Les spectres de chromatographie phase liquide/spectromètre de masse (LC/MS) ont été enregistrés en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MH+) ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na+, K+, etc .. Les paramètres d'ionisation sont les suivants : tension de cône: 20 V ; tension capillaire: 3 kV ; température source: 1200C ; température désolvatation: 4500C ; gaz désolvatation : N2 à 450 L/h.
Les conditions de HPLC sont choisies parmi l'une des méthodes suivantes :
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
TFA acide tπfluoroacétique
Conditions de RMN
Les spectres 1H RMN sont enregistrés sur un spectromètre Bruker Avance 250 / Bruker Avance 400 ou Bruker Avance II 500. Le pic central du DMSO-d6 (2,50 ppm) est utilisé comme référence interne. Les abréviations suivantes sont utilisées : s : singulet ; d : doublet ; dd : doublet dédoublé ; t : triplet ; q : quadruplet ; m : massif/multiplet ; br.s : signal large.
Exemple 1 :
1.1. acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotiniαue
Figure imgf000015_0001
Dans un ballon, mélanger 26,1 g (0,136 M) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique et 180 ml_ de solution aqueuse d'éthylamine à 70%. Agiter à température ambiante (TA) pendant 5 j. Evaporer sous pression réduite (PR). Reprendre le résidu par 100 ml_ d'eau. Refroidir par un bain de glace et acidifier à pH=3 avec une solution HCI 5N. Filtrer le précipité, laver avec de l'eau froide et sécher sous vide sur P2O5 à 600C. On obtient 24,93 g (91 ,4%) de solide blanc. PF=157-159°C.
1.2. 6-Chloro-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide
Figure imgf000015_0002
Dans un ballon, dissoudre 5,0 g (24,92 mM) d'acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique dans
300 ml_ de THF. Ajouter 10,41 ml_ (74,77 mM) de triéthylamine, puis 14,95 ml_ (29,91 mM) d'une solution à 2N de méthyle aminé dans le THF et ensuite 13,22 g (29,91 mM) de BOP.
Agiter à TA durant 15 h. Evaporer le solvant et reprendre le résidu par de l'acétate d'éthyle.
Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCI. Sécher sur
Na2SO4, filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par flash chromatographie (gradient DCM-
MeOH 1 à 10%). On obtient 4,1g (rdt : 77%) (LCMS-LS tr= 1 ,19 min). 1.3. r4-(6-Ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-but-3-vnvn-carbamic acid tert- butyl ester
Figure imgf000015_0003
Dissoudre 2,9 g (3 mM) de 6-Chloro-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide dans 20 mL de DMF. Ajouter 2,29 g (13,57 mM) de terf-butyl but-3-yn-1-ylcarbamate et 6,61 mL (47,50 mmoles) de triéthylamine. Dégazer avec de l'argon pendant 30 min puis ajouter 0,47 g (0,68 mM) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium(ll) et 0,13 g (0,068 mM) de CuI. Agiter en chauffant à 900C pendant 12 h. Evaporer et reprendre le résidu par CH2CI2 (DCM) ; laver avec de l'eau et sécher sur sulfate de sodium ; filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par chromatoflash DCM 100/DCM-MeOH 90-10. On obtient 2,5 g (rdt=45%) LCMS-LS tr=2,15 min.
1.4. 6-(4-Amino-but-1 -vnyl)-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide
Figure imgf000016_0001
Dissoudre 2,5 g (7,22 mM) de [4-(6-Ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-but-3-ynyl]- carbamic acid tert-butyl ester dans 30 mL de DCM. Refroidir par un bain de glace et ajouter
11 ,12 mL de TFA. Agiter à TA 15 h. Evaporer le solvant. Le résidu est purifié par chromatoflash DCM 100 / DCM-MeOH 80-20. On obtient 0,8 g (rdt = 45% ; LCMS-LS tr=1 ,62 min.
1.5. 6-(4-Amino-butyl)-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide
Dissoudre 0,8 g (3,25 mM) de 6-(4-Amino-but-1-ynyl)-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide dans 50 mL d'éthanol et hydrogéner à TA et sous pression normale en présence de 0,07 g (0,06 mM) de Pd/C à 10%. Filtrer sur Whatman et évaporer le filtrat. On obtient 0,76 g (rdt = 93,8%) (LCMS-LS tr= 1 ,52 min)
1.6. ethyl (2E)-3-{6-rbis(tert-butoxycarbonyl)amino1pyridin-3-yl>acrylate
Figure imgf000016_0003
Dissoudre 1 g (5,2 mM) de (E)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acrylic acid ethyl ester dans 50 ml de THF. Ajouter 4,78 ml (34,34 mM) de triéthylamine et 1 ,65 g (13,01 mM) de DMAP. Refroidir le mélange à 00C puis ajouter goutte à goutte 2,83 g (13.01 mM) de BoC2O préalablement dissous dans 5 ml de THF. Ramener le mélange à TA, agiter pendant 1 h puis chauffer à 75°C pendant 6 h. Evaporer et reprendre le résidu par DCM ; laver avec de l'eau et sécher sur sulfate de sodium ; filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par chromatoflash DCM 100 / DCM-MeOH 95-5. On obtient 1 ,6 g (rdt=80%). 1.7. (2E)-3-{6-rbis(tert-butoxycarbonyl)amino1pyridin-3-yl}acrylic acid
Figure imgf000017_0001
Dissoudre 1 ,2 g (3,06 mM) de ethyl (2E)-3-{6-[bis(ferf-butoxycarbonyl)amino]pyridin-3- yl}acrylate dans 50 ml de dioxane, ajouter 0,22 g (9,17 mM) de LiOH préalablement dissous dans 1 ml d'eau. Chauffer à 700C pendant 3 h. Concentrer le mélange, reprendre dans un minimum d'eau puis ajouter, gouttes à gouttes, une solution de HCI 1 N jusqu'à précipitation du composé. Filtrer le précipité, laver avec de l'eau froide et sécher sous vide sur P2O5 à 600C. On obtient 0,9 g (81 %) de solide blanc.
1.8. 6-{4-r(2E)-3-{6-rbis(tert-butoxycarbonyl)amino1pyridin-3-yl>acryloylamino1-butyl>-2- ethylamino-N-methyl-nicotinamide
Figure imgf000017_0002
Dans un ballon, dissoudre 0,59 g (1 ,39 mM) de 6-(4-Amino-butyl)-2-ethylamino-N-methyl- nicotinamide dans 20 ml_ de THF. Ajouter 0,48 ml_ (3,48 mM) de triéthylamine, puis 0,29g (1 ,16 mM) de (2E)-3-{6-[bis(fert-butoxycarbonyl)amino]pyridin-3-yl}acrylic acid et ensuite 0,47 g (1 ,39 mM) de BOP. Agiter à TA durant 15 h. Evaporer le solvant et reprendre le résidu par du DCM. Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCI. Sécher sur Na2SO4, filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par flash chromatographie (gradient DCM-MeOH 1 à 15%). On obtient 0,38 g (rdt : 55%).
1.9. 6-{4-r(E)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acryloylamino1-butyl>-2-ethylamino-N-methyl- nicotinamide
Figure imgf000017_0003
Dissoudre 0,3 g (0,5 mM) de 6-{4-[(2E)-3-{6-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]pyridin-3- yl}acryloylamino]-butyl}-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide dans DCM ; refroidir par un bain de glace et ajouter 30 éq d'acide trifluoroacétique (TFA). Agiter TA 12 h. Evaporer et reprendre le résidu par une solution Na2CO3 10%. Filtrer le précipité et laver à l'eau. Sécher sous vide sur P2O5 à 600C. On obtient 0,17 g (rdt=89%) LCMS(TFA3) m/z=397 tr=0,57 min. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1 ,13 (t, 3 H), 1 ,37 - 1 ,54 (m, 2 H), 1 ,59 - 1 ,78 (m, 2 H), 2,56 (t, 2H), 2,72 (d, 3 H), 3,17 (q, 2 H), 3,33 - 3,48 (m, 2 H), 6,26 - 6,60 (m, 5 H), 7,26 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,88 (t, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,18 - 8,43 (m, 2 H)
On a préparé de façon identique à l'exemple 1 , les trois autres composés suivants :
Figure imgf000018_0001
exemple 2 [LCMS(TFAI 5) m/z=382 tr=4,83 min ; 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1 ,07 (t, 3 H), 1 ,31 - 1 ,51 (m, 2 H), 1 ,55 - 1 ,73 (m, 2 H), 2,52 (t, 2H), 2,67 (d, 3 H), 3,16 (q, 2 H), 3,28 - 3,41 (m, 2 H), 6,36 (d, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 7,33 - 7,52 (m, 2 H), 7,73 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 8,11 (t, 1 H), 8,20 - 8,37 (m, 2 H), 8,51 (d, 1 H), 8,71 (d, 1 H)]
Figure imgf000018_0002
exemple 3 [LCMS(TFAI 5) m/z=396 tr=5,05 min ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1 ,15 (d, 6 H), 1 ,42 - 1 ,54 (m, 2 H), 1 ,61 - 1 ,75 (m, 2 H), 2,58 (t, 2H), 2,72 (d, 3 H), 3,21 (q, 2 H), 4,13 - 4,24 (m, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 7,39 - 7,49 (m, 2 H), 7,77 (d, 1 H), 7,91 - 7,99 (m, 1 H), 8,15 (t, 1 H), 8,26 - 8,38 (m, 2 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,75 (d, 1 H)]
Figure imgf000018_0003
exemple 4 [LCMS(TFA3) m/z=411 tr=0,63 min ; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.15 (d, 6 H), 1.38 - 1.53 (m, 2 H), 1.59 - 1.77 (m, 2 H), 2.56 (t, 2H), 2.71 (d, 3 H), 3.17 (q, 2 H), 4.09 - 4.27 (m, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 6.36 (s, 2 H), 6.39 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.88 (t, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.24 - 8.38 (m, 2 H)] Ces 4 composés ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité anticancéreuse. Ils ont été testés in vitro sur les lignées tumorales suivantes : HCT116 (ATCC-CCL247) et PC3 (ATCC-CRL1435). La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxyphényl)- 2-(4-sulfophényl)-2/-/-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64(4), 399- 406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation du composé testé. La concentration en composé qui conduit à 50% de perte de prolifération et de viabilité cellulaire est notée IC5O.
Pour ces 4 composés, on trouve une IC5o<1O nM sur les lignées HCT116 et PC3.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle :
• Z et Z' représentent N ou CH ;
• W représente un groupe -(Ci-C4)alkylène-CH2CH2- ;
• Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, phényle ; • R'i représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ;
• R2 représente :
- un groupe (C3-C6)cycloalkyle ;
- un groupe (CrC6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (CrC4)alcoxy ; o un groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCβJalkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4- Cβjhétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe - S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(CrC4)alkyle- et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un groupe -OH ; (CrC4)alcoxy ou (CrC4)alkyle ;
• R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (CrC4)alkyle ou -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4)alkyle.
2. Composé selon l'une des revendications 1 caractérisé en ce que R'i représente un atome d'hydrogène.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2 dans lequel le groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle formé par le groupe -NRaRb est choisi parmi pyrrolidinyle (
Figure imgf000021_0001
) ou N-(Ci-C4)alkyle-
pipéraz
Figure imgf000021_0002
), 1 -oxo-thiomorpholinyle
/ -N^ O^,
,β. )
(° ), 1 ,1-dioxo-thiomorpholinyle ( ° ),3-hydroxypipéridinyle
( 0H ) ou 4-hydroxy-pipéridinyle
Figure imgf000021_0003
), 4-méthoxy-pipéridinyle
Figure imgf000021_0004
ou cis-2,6-diméthyl-
pipéridinyle ( y-{ * ).
Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R3 est en position 5 et/ou 6 sur le noyau pyridine.
Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine.
Composé selon l'une des revendications 1 à 5 dans lequel R3 est H ou -NH2.
Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel W représente -(CH2Jm-, m étant un entier entre 1 et 6.
8. Composé selon la revendication 1 de formule (I') :
Figure imgf000021_0005
dans laquelle Ri représente un groupe (CrC6)alkyle, R2 représente un groupe (d- C6)alkyle éventuellement substitué par le groupe -NRaRb tel que défini à la revendication 1 ou 3, R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe - NRcRd tel que défini à la revendication 1 ou 6, positionné en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine et m est un entier entre 1 et 6.
9. Composé selon la revendication 8 dans lequel R2 représente un groupe (CrC6)alkyle.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes dans lequel la double liaison sur le noyau pyridine est sous forme E ou Z.
11. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
12. Compose choisi parmi I un des suivants :
Figure imgf000022_0001
dans lesquels la double liaison est sous forme E et pouvant être sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
13. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 12.
14. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'un des revendications 1 à 12 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
15. Composé selon la revendication 1 à 12 en tant qu'anticancéreux.
16. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 12 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'un cancer.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9169209B2 (en) 2011-05-04 2015-10-27 Forma Tm, Llc Compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
US10272072B2 (en) 2010-09-03 2019-04-30 Forma Tm, Llc Compounds and compositions for the inhibition of NAMPT

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999031064A1 (fr) * 1997-12-17 1999-06-24 Klinge Pharma Gmbh Carboxamides pyridylalcane, alcene et alcyne aryl-substitues, utiles comme agents cytostatiques et immunosuppresseurs
WO1999036393A1 (fr) * 1998-01-20 1999-07-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. INHIBITEURS DE L'ADHESION CELLULAIRE A MEDIATION PAR α4
FR2921657A1 (fr) * 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999031064A1 (fr) * 1997-12-17 1999-06-24 Klinge Pharma Gmbh Carboxamides pyridylalcane, alcene et alcyne aryl-substitues, utiles comme agents cytostatiques et immunosuppresseurs
WO1999036393A1 (fr) * 1998-01-20 1999-07-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. INHIBITEURS DE L'ADHESION CELLULAIRE A MEDIATION PAR α4
FR2921657A1 (fr) * 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Non-Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANALES DE QUIMICA, vol. 70, no. 9-10, 1974, pages 733 - 737
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 16, 2006, pages 1938 - 1940
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 18, 2008, pages 1378 - 1381
BIOORG. MED. CHEM., vol. 15, 2007, pages 365 - 373
CASTRO, B.; DORMOY, J.R, TETRAHEDRON LETTER, vol. 16, 1975, pages 1219
CASTRO, B.; DORMOY, J.R., TETRAHEDRON LETTER, vol. 16, 1975, pages 1219
CHEM. REV., vol. 107, no. 3, 2007, pages 874
CHEM.PHARM.8ULL, vol. 48, no. 12, 2000, pages 1847 - 1853
FUJISHITA T ET AL., ONCOLOGY, vol. 64, no. 4, 2003, pages 399 - 406
J.MED.CHEM., vol. 32, no. 3, 1989, pages 583 - 93
J.MED.CHEM., vol. 45, no. 15, 2002, pages 3246 - 3256
J.MED.CHEM., vol. 48, no. 21, 2005, pages 6690 - 6695
J.MED.CHEM., vol. 50, no. 20, 2007, pages 4818 - 4831
J.ORG.CHEM., vol. 63, 1998, pages 8785 - 8789
JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, vol. 566, 1950, pages 210 - 44
TETRAHEDRON LETT., vol. 48, 2007, pages 7129 - 7133
TETRAHEDRON, vol. 43, no. 21, 1987, pages 5145 - 58
TETRAHEDRON, vol. 64, 2008, pages 3578 - 3588

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10272072B2 (en) 2010-09-03 2019-04-30 Forma Tm, Llc Compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
US10456382B2 (en) 2010-09-03 2019-10-29 Forma Tm, Llc Compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
US10772874B2 (en) 2010-09-03 2020-09-15 Forma Tm, Llc Compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
US11547701B2 (en) 2010-09-03 2023-01-10 Valo Health, Inc. Compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
US9169209B2 (en) 2011-05-04 2015-10-27 Forma Tm, Llc Compounds and compositions for the inhibition of NAMPT

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