CN109575013A - 三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗prc2介导的疾病 - Google Patents

三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗prc2介导的疾病 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其制备方法，包含其的药物组合物，以及其在制备用于治疗由EED和/或PRC2介导的疾病或病症的药物中的用途。本发明所述的化合物可用于治疗由PRC2介导的疾病或病症。

Description

三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗 PRC2介导的疾病
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，总体上涉及一类三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物以及药物组合物及其在肿瘤疾病治疗中的应用。特别地，该类化合物可制备用于治疗由PRC2介导的疾病或病症的药物。
背景技术
多梳抑制复合物PRC2(Polycomb Repressive Complex 2)是多梳家族蛋白(Polycomb Group)的核心成员，具有组蛋白甲基转移酶活性，可特异性催化组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化修饰(H3K27me3)，从而抑制特定基因的表达。PRC2的甲基转移酶活性来源于其催化成员EZH2，然而EZH2在单独存在时并没有催化活性，其至少需要与PRC2的另外两个成员EED和SUZ12形成复合物后才能催化甲基化修饰。因而，EZH2，EED和SUZ12被认为是PRC2复合物的核心组分。近来研究发现，PRC2的核心组分在多种肿瘤细胞中过表达，其活性异常是导致多种恶性肿瘤发病及恶化的直接原因。同时，最近对淋巴瘤病人的基因测序结果表明，EZH2在生发中心B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)病人中出现激活性突变，突变后的EZH2改变PRC2的底物特异性，从而提高细胞中H3K27me3水平。通过siRNA方法下调EZH2或其他核心组分的表达，将显著抑制淋巴瘤细胞的增殖，这表明GCB-DLBCL的发生发展与PRC2的过度激活密切相关。因而，PRC2是一个非常有前景的抗癌药物开发靶标，靶向PRC2的抑制剂发现是目前制药界研究的热点。近期，诺华及艾伯维两大制药公司发明了一类通过借助靶向EED来抑制PRC2活性的小分子(参考文献：诺华的EED226，US 2016/0176682，J.Med.Chem.2017,60,2215–2226，J.Med.Chem.2017,60,415–427，Nat.Chem.Biol.2017,13,381–388；艾伯维的A-395，Nat.Chem.Biol.2017,13,389–395)，该类化合物在分子水平、细胞水平以及动物实验上都显示极强的抑制活性。综上所述，PRC2复合物被认为是导致多种恶性肿瘤发生发展的关键驱动因子，而借助靶向EED来抑制PRC2活性的抑制剂的开发目前在业界具有很高的热度，有利于用于与之相关的新药研发。
发明内容
本发明的涉及一种如通式I所示三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物，并且结合活性评价和相关生物学实验，可以用于制备用以治疗由EED及/或PRC2介导的疾病或病症的药物。
本发明的一个目的是提供一类三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
本发明的另一个目的在于提供一种上述化合物的制备方法。
本发明的再一个目的在于提供一种包含治疗有效量的一种或多种上述化合物或其可药用的盐的药物组合物。
本发明的又一个目的在于提供上述化合物在制备用于治疗由EED和/或PRC2介导的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的又一个目的在于提供一种治疗由EED和/或PRC2介导的疾病或病症的方法，其特征在于，向受试者施用治疗有效量的一种或多种上述化合物或其可药用的盐。
具体地，根据本发明的一个方面，其提供了一种通式I的化合物：
其中
1)X1独立地选自N及C-CN；
2)R2独立地选自H、卤素、C1-C4卤代烷基及C1-C4烷基；
3)A独立地选自以下结构：
为单键或双键；
R3、R4及R5独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-(C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基；
R6独立地选自H、OH、＝O及C1-C4烷基；
R7独立地选自H、OH、卤素、CN及C1-C4烷基；
n各自独立地选自0，1及2；
X2独立地选自O、NRa及S(O)p杂原子；
每一Ra独立地选自H、O、由0-2个Rb取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；
Rb独立地选自卤素、OH、NH2、NHC(＝O)(C1-C4烷基)、NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、＝O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基；
p各自独立地选自0，1及2；
4)R1独立地选自以下结构：
为单键或双键；
4a)R1A独立地选自H、羟基、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、氨基、C1-C6直链、支链以及环状的烷氨基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；
p各自独立地选自0，1及2；
Rc独立地选自OH、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基、-(OCH2CH2)mORd、NHC(＝O)NRdRe、NHC(＝S)NRdRe、-NHC(＝NH)NRdRe、(OCH2CH2)mNRdRe、-C(＝O)Rd、-S(＝O)Rd、-C(＝O)NRdRe、-S(＝O)2Rd、-NHC(＝O)Rd、-NHC(＝S)Rd、-NHS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NHRd、包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基以及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基、其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；
Rd及Re独立地选自H、含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的支链或环状的C1-C6杂烷基、-C(＝O)H、芳基及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基，其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；
Ra独立地选自H、O、由0-2个Rb取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；
Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、＝O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基；
p各自独立地选自0，1及2；
Rd与Re可通过Rd-Re或的方式连接，其中Z1可选自含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6杂烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C＝O)C1-C6烷基、-NS(＝O)2(C1-C6烷基)、S(O)p；Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、＝O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基；p各自独立地选自0，1及2；
R1X独立地选自卤素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环状烷基和环状杂烷基；
R1B及R1C独立地选自H、OH、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；p各自独立地为0，1及2；
R2B及R2C独立地选自H、OH、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；p各自独立地选自0，1及2；
R3B及R3C独立地选自H、-OH、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；p各自独立地选自0，1及2；
或者，R1B与R1C、R2B与R2C、R3B与R3C可和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)或者硫羰基(＝S)；
R1D独立地选自H、-OH、卤素、CN、-C(＝O)H、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、Rf、-ORf、-C(＝O)Rc、NRdRe、-C(＝O)NRdRe、-NHC(＝O)Rc、-S(＝O)2Rc、-S(＝O)2NRdRe、-NHS(＝O)2Rd、-(OCH2CH2)mORd、-(OCH2CH2)mNRdRe；
Rf独立地选自C3-C8环状烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基；其中，芳基及杂芳基由0-2个R1X取代；
M独立地选自3至7元饱和的或不饱和的环烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂环烷基、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；
在R1B及R1C、R2B及R2C、R3B及R3C、R1D以及Rf的定义中，Ra、Rc、Rd、Re、p、z、m、R1X的定义与在4a)部分中的R1A中的相应的定义相同；
n各自独立地选自0，1及2；
m各自独立地选自0-4；
p各自独立地选自0-2；
q各自独立地选自0-3；
z各自独立地选自0和1；
4a’)优选地，R1独立地选自以下结构：其中
为单键或双键；
R1A独立地选自H、羟基、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)H；
Rc独立地选自OH、卤素、CN、C1-C6烷基、羧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；
R1B及R1C、R2B及R2C、以及R3B及R3C独立地选自H、OH、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)；
或者，R1B与R1C、R2B与R2C、R3B与R3C可和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)或者硫羰基(＝S)；
R1D独立地选自H、-OH、卤素、CN、-C(＝O)H、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基；
Rc独立地选自OH，卤素、CN、C1-C6烷基、羧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；
M独立地选自3至7元饱和的或不饱和的环烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂环烷基、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；
n各自独立地选自0，1及2；
m各自独立地选自0-4；
p各自独立地选自0-2；
q各自独立地选自0-3；
z各自独立地选自0和1；
4a”)更优选地，在R1中，
R1A独立地选自H、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；
R1B及R1C、R2B及R2C、以及R3B及R3C独立地选自H、OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；
或者，R1B与R1C、R2B与R2C、R3B与R3C可和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)或者硫羰基(＝S)；
R1D独立地选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；
M独立地选自5至6元饱和的或不饱和的环烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂环烷基、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；
n各自独立地选自0，1及2；
m各自独立地选自0-4；
p各自独立地选自0-2；
q各自独立地选自0-3；
z各自独立地选自0和1；
4b)Y独立地选自O、NRg、S(O)p等杂原子以及CH2、C＝O、-CRi(CH2)mNRgRh以及-CRi(CH2)mORg；
Rg及Rh独立地选自H、O、含0-3个Rs取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环状烷基、 -C(＝S)NHC(＝O)-Rj、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中，该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；
Rs独立地选自OH，CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基、-(OCH2CH2)mORd、NHC(＝O)NRdRe、NHC(＝S)NRdRe、-NHC(＝NH)NRdRe、(OCH2CH2)mNRdRe、-C(＝O)Rd、-C(＝S)Rd、-S(＝O)Rd、-C(＝O)NRdRe、-S(＝O)2Rd、-NHC(＝O)Rd、-NHC(＝S)Rd、-NHS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRdRe、-NHS(＝O)2NRdRe、-C(＝S)NRdRe、NHC(＝O)ORd、NHC(＝S)ORd、-NHS(＝O)2ORd、NHC(＝O)SRd、NHC(＝S)SRd、-NHC(＝NH)ORd、-C(＝O)ORd、-C(＝O)SRd、-S(＝O)2ORd、包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基以及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基、其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1Y取代；
Rd及Re独立地选自H、含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的支链或环状的C1-C6杂烷基、-C(＝O)H、芳基及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基，其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；
Rd与Re可通过以下方式Rd-Re或连接形成一个环，其中Z1可选自含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C＝O)C1-C6烷基、-NS(＝O)2(C1-C6烷基)、S(O)p，
Ra独立地选自H、O、由0-2个Rb取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；
Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、＝O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基；p各自独立地选自0，1及2；
R1X独立地选自卤素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环状烷基和环状杂烷基；
R1Y独立地选自C1-C10烷基、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、NRdRe、-C(＝O)NRdRe、-S(＝O)2Rd、-NHC(＝O)Rd、-NHC(＝S)Rd、-NHS(＝O)2Rd、-NHC(＝O)NRdRe、-NHC(＝S)NRdRe、-NHS(＝O)2NRdRe、-C(＝S)NRdRe、-S(＝O)2NHRd、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、p各自独立地为0，1及2；
其中，Rc与在上述4a)部分中限定的Rc的定义相同；
其中Rd与Re可通过Rd-Re或的方式连接，其中Z1可选自含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6杂烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C＝O)C1-C6烷基、-NS(＝O)2(C1-C6烷基)、S(O)p，
Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、＝O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基；p各自独立地选自0，1及2；
Rj及Rk独立地为选自H、CN、含0-3个Rs取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环状烷基、包含碳原子以及选自和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、由Ry取代的烯基或者炔基6至10元芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至10元杂芳基；其中，该芳基以及杂芳基可由0-2个R1Y取代；
其中，R1Y与在本4b)部分中的上述Rs中限定的R1Y的定义相同；
Ry独立地选自H、含0-3个Rc取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环状烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、NRdRe、ORd、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中，该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；R1X独立地选自卤素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环状烷基和环状杂烷基；
其中，Rc与在上述4a)部分中限定的Rc的定义相同；Rd和Re与在本4b)部分中的上述Rs中限定的Rd和Re的定义相同；
特别地，Rg与Rh以及Rj及Rk可通过以下方式Rg-Rh、Rj-Rk、连接，其中Z1可选自含0-2个Rc取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C＝O)C1-C6烷基、-NS(＝O)2(C1-C6烷基)、S(O)p；p各自独立地选自0，1及2；
其中，Rc与在上述4a)部分中限定的Rc的定义相同；
Ri独立地选自H、CN、C1-C4烷基；
m各自独立地选自0-4；
4b’)优选地，Y独立地选自O、NRg、S(O)p、-CRi(CH2)mNRgRh以及-CRi(CH2)mORg；
Rg及Rh独立地选自H、C1-C6卤代烷基、 -C(＝S)NHC(＝O)-Rj、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中，该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；
Rj及Rk独立地选自H、CN、含0-3个Rs取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环状烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、C2-C10烯基或者炔基、6至10元芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至10元杂芳基；其中，该芳基以及杂芳基可由0-2个R1Y取代；
其中，Rs的定义与在上述4b)部分中的Rs的定义相同；
p各自独立地选自0，1及2；
R1X独立地选自卤素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环状烷基和环状杂烷基；
R1Y独立地选自C1-C10烷基、卤素、CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；
p各自独立地为0，1及2；
特别地，Rg与Rh以及Rj及Rk可通过以下方式Rg-Rh、Rj-Rk、连接，其中Z1可选自含0-2个Rc取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C＝O)C1-C6烷基、-NS(＝O)2(C1-C6烷基)、S(O)p；
其中，Rc与在上述4a)部分中限定的Rc的定义相同；
p各自独立地选自0，1及2；
Ri独立地选自H、CN及C1-C4烷基；
m各自独立地选自0-4；
4b”)更优选地，Y独立地选自O、NRg、S、-CRiNRgRh以及-CRiORg；
Rg及Rh独立地选自H、C1-C6卤代烷基、 -C(＝S)NHC(＝O)-Rj、包含碳原子和1-4个选自O、N、S杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中，该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；
Rj及Rk独立地选自H、CN、含0-3个Rs取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环状烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S杂原子的杂烷基和杂环烷基、C2-C10烯基或者炔基、6至10元芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至10元杂芳基；其中，该芳基以及杂芳基可由0-2个R1Y取代；
Rs独立地选自OH，CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基、-(OCH2CH2)mORd、(OCH2CH2)mNRdRe、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基以及包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的杂芳基、其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1Y取代；
其中，Rd、Re与在上述4b)部分中限定的Rd、Re的定义相同；
R1Y独立地选自C1-C10烷基、卤素、CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；
特别地，Rg与Rh以及Rj及Rk可通过以下方式Rg-Rh、Rj-Rk、连接，其中Z1可选自含0-2个Rc取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C＝O)C1-C6烷基、-NS(＝O)2(C1-C6烷基)、S(O)p；
其中，Rc与在上述4a)部分中限定的Rc的定义相同；
p各自独立地选自0，1及2；
Ri独立地选自H、CN及C1-C4烷基；
m各自独立地选自0-4；
优选地，所述通式I所述的化合物具有式Ia-1或Ia-2：
其中，X1与通式I中的1)部分中的定义相同；
为单键或双键；
X2、R3-R5、R6以及n与通式I中的3)部分中的定义相同；
R1A、R1B及R1C、R2B及R2C、R3B及R3C、R1D、n、m、q、Y、M的定义与通式I中的4)部分中的相应的定义相同；
优选地，所述通式I所述的化合物具有式Ia-3或Ia-4：
其中，X1与通式I中的1)部分中的定义相同；
为单键或双键；
X2、R7以及n与通式I中的3)部分中的定义相同；
R1A、R1B及R1C、R2B及R2C、R3B及R3C、R1D、n、m、q、Y、M的定义与通式I中的4)部分中的相应的定义相同；
优选地，所述通式I所述的化合物具有式Ia-5或Ia-6：
其中，X1与通式I中的1)部分中的定义相同；
为单键或双键；
Y的定义与通式I中的4)部分中的相应的定义相同；
优选地，所述通式I所述的化合物具有式Ia-7或Ia-8：
其中，X1与通式I中的1)部分中的定义相同；
为单键或双键；
Rg的定义与通式I中的4)部分中的4b)部分中的相应的定义相同；
优选地，所述通式I所述的化合物具有式Ia-9：
其中，
为单键或双键；
Rg的定义与通式I中的4)部分中的4b)部分中的相应的定义相同；
优选地，所述通式I所述的化合物具有以下结构式之一：
其中，
M的定义与通式I中的4)部分中的相应的定义相同；
Rg的定义与通式I中的4)部分中的4b)部分中的相应的定义相同；
优选地，所述通式I所述的化合物选自如下化合物：
优选地，所述化合物还包括其立体异构体，互变异构体，阻转异构体，经同位素标记之化合物(包括氘取代)，医学上可接受的盐，多晶型物，溶剂合物，可以用于治疗由EED及/或PRC2介导的疾病或病症。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备本发明化合物的方法及中间体。
其中，所述方法包括如下步骤：
方案一
(1a)用水合肼处理5-溴-4-氯-2-(甲硫基)嘧啶1，生成5-溴-4-肼基-2-(甲硫基)嘧啶2，
(1b)再用原甲酸三甲酯将5-溴-4-肼基-2-(甲硫基)嘧啶2转化为三氮唑产物3，
(1c)将三氮唑产物3与胺NH2CH2A发生取代反应生成化合物4，
(1d)将化合物4在钯催化剂作用下与各类具有R1基团的硼酸或其等效物发生铃木(Suzuki)偶联反应，得到产物5。
其中，A、R1的定义与上文中定义的相同。
方案二
(2a)将氰乙酰胺6与丙炔酸乙酯反应生成中间体7，
(2b)将中间体7用溴素处理发生溴代反应得到溴代物8，
(2c)将溴代物8与三氯氧磷反应得到中间体9，
(2d)将中间体9由水合肼处理，生成中间体10，
(2e)将中间体10用原甲酸三甲酯将其转化为三氮唑中间体11，
(2f)将三氮唑中间体11与各种胺发生取代反应生成化合物12，
(2g)最后将化合物12在钯催化剂作用下与各类具有R1基团的硼酸或其等效物发生铃木(Suzuki)偶联反应，得到产物13。
其中，A、R1的定义与上文中定义的相同。
在方案一及方案二中所述胺可参见专利US2016/0176682A1制备而得(例如下反应式中A1的制备)，或由试剂公司购买(如下反应式，糠胺A2，购于百灵威科技有限公司)，所述硼酸或其等效物B可由试剂公司购买或根据常规文献制备所得。
方案三
(3a)14以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸作用下，去除Boc保护基，得到胺基化合物15，
(3b)将胺基化合物15在碱性条件下，与带有Rg基团的试剂或化合物反应得到16，所述试剂或化合物例如但不限于酸酐、磺酸酐、异氰酸酯、硫代异氰酸酯、酰氯、磺酰氯、碳酸酯、氯甲酸酯、氨基甲酸酯等，所述碱例如但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、DMAP、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、NaH，所述有机溶剂例如但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环，
其中，A、X1、Rg、R1A、R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、q、m的定义与上文中定义的相同。
方案四
(4a)将在方案三的步骤(3a)中去除保护基所得的产物15与含有Rj基团的羧酸在缩合剂的作用下发生缩合反应得到酰胺化合物17，所述缩合剂例如但不限于羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(-3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯和2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐，所述缩合反应可以在碱存在下在有机溶剂中进行，所述碱例如但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯，所述有机溶剂例如但不限于二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，
其中，A、X1、Rj、R1A、R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、q、m的定义与上文中定义的相同。
方案五
(5a)将18溶于溶剂中，所述溶剂例如但不限于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，加入金属催化剂，所述金属催化剂例如但不限于10％钯碳、Pd(OH)2、雷尼镍、RhCl(PPh3)3，通入氢气，室温下反应，得到双键还原的化合物19，
其中，A、X1、Y、R1A、R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、q、m的定义与上文中定义的相同，
方案六
(6a)20通过还原反应得到化合物21，随后与mCPBA(间氯过氧苯甲酸)或者双氧水发生氧化反应得到化合物22。
其中，A、X1、R1A、R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、q、m的定义与上文中定义的相同
方案七
(7a)20与mCPBA或者双氧水发生氧化反应得到化合物23。
其中，A、X1、R1A、R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、q、m的定义与上文中定义的相同。
方案八
15将双键还原(例如但不限于在氢化还原的条件下)得到24，随后与带有Rg基团的试剂或者化合物在碱存在下发生反应得到25，所述试剂或化合物例如但不限于酸酐、磺酸酐、异氰酸酯、硫代异氰酸酯、酰氯、磺酰氯、碳酸酯、氯甲酸酯、氨基甲酸酯，所述碱例如但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、DMAP、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、NaH，所述反应可以在有机溶剂中进行，所述有机溶剂例如但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环；或者24也可与各类羧酸在缩合剂的存在下发生缩合反应得到酰胺化合物25，所述缩合剂例如但不限于羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(-3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯和2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐，所述缩合反应可以在碱存在下在有机溶剂中进行，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，
其中，A、X1、R1A、R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、q、m的定义与上文中定义的相同。
优选地，该方法包括如下步骤：
方案一
(1a)用水合肼处理5-溴-4-氯-2-(甲硫基)嘧啶1，生成5-溴-4-肼基-2-(甲硫基)嘧啶2，
(1b)再用原甲酸三甲酯将5-溴-4-肼基-2-(甲硫基)嘧啶2转化为三氮唑产物3，
(1c)将三氮唑产物3与胺NH2CH2A发生取代反应生成化合物4，
(1d)将化合物4在钯催化剂作用下与各类具有R1基团的硼酸或其等效物发生铃木(Suzuki)偶联反应，得到产物5，
其中，A、R1的定义与上文中定义的相同；
方案二
(2a)将氰乙酰胺6与丙炔酸乙酯反应生成中间体7，
(2b)将中间体7用溴素处理发生溴代反应得到溴代物8，
(2c)将溴代物8与三氯氧磷反应得到中间体9，
(2d)将中间体9由水合肼处理，生成中间体10，
(2e)将中间体10用原甲酸三甲酯将其转化为三氮唑产物11，
(2f)将三氮唑产物11与各种胺发生取代反应生成化合物12，
(2g)最后将化合物12在钯催化剂作用下与各类具有R1基团的硼酸或其等效物发生铃木(Suzuki)偶联反应，得到产物13，
其中，A、R1的定义与上文中定义的相同；
方案三
(3a)14’以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸作用下，去除Boc保护基，得到胺基化合物15’，
(3b)将胺基化合物15’在碱性条件下进一步与带有Rg基团的酸酐、磺酸酐、异氰酸酯、硫代异氰酸酯发生反应得到化合物16’，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺，所述反应可以在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环，
其中，A、X1、Rg的定义与上文中定义的相同；
方案四
(4a)将在方案三的步骤(3b)中去除保护基所得的产物15’与含有Rj基团的羧酸在缩合剂的作用下发生缩合反应得到酰胺化合物17’，所述缩合剂选自羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(-3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯和2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐，所述缩合反应可以在碱存在下在有机溶剂中进行，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，
其中，A、X1、Rj的定义与上文中定义的相同；
方案五
(5a)18’以甲醇为溶剂，在10％钯碳的催化下，通入氢气，室温下反应6小时，得到双键还原的化合物19’，
其中，X1、Y的定义与上文中定义的相同。上述的化合物14、14’、18、18’和20可以按照在方案一或方案二中的步骤(1d)或步骤(2g)经铃木偶联(Suzuki)反应得到。
当需要本发明化合物的光学活性形式时，其可以使用光学活性起始材料获得，或者通过使用本领域技术人员已知的标准步骤(例如通过手性色谱柱进行分离)拆分化合物或中间体的立体异构体混合物获得。
类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，其可以由使用纯几何异构体作为起始材料获得，或者通过使用标准步骤，例如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体混合物获得。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含如上所述的三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶类化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体中的一种或多种。
优选地，所述药物组合物进一步包含至少一种其他治疗剂。
优选地，所述药物组合物中包含的所述至少一种其他治疗剂选自其他抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、止吐剂、疼痛缓解剂、细胞保护剂及其组合。
优选地，所述药物组合物包含至少一种本发明化合物及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，
根据本发明的另一方面，提供了一种所述化合物或药物组合物在制备用于治疗由EED和/或PRC2介导的疾病或病症的药物中的用途。
优选地，所述疾病或病症包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、其他淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管及胆囊癌、膀胱癌；脑瘤、包括神经母细胞瘤、神经鞘瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤及星细胞瘤；子宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、副甲状腺肿瘤、子宫肿瘤及软组织肉瘤。
根据本发明的另一方面，提供了治疗由EED及/或PRC2介导的疾病或病症的方法，该方法包括
向有需要的受试者提供治疗有效量的通式I所述的化合物或其药物组合物。
优选地，所述疾病或病症选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、其他淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管及胆囊癌、膀胱癌；脑瘤、包括神经母细胞瘤、神经鞘瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤及星细胞瘤；子宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、副甲状腺肿瘤、子宫肿瘤及软组织肉瘤。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。以下实施例证实本发明的部分范围，且并非特意限制本发明的保护范围。
实施例1：化合物E-Y1的合成
将溴代物4-1(72mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-1(84mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y1，为白色固体(41mg，57％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.33(s,1H),7.83(s,1H),6.96(s,1H),6.90–6.84(m,1H),6.69–6.63(m,1H),4.81(s,2H),4.59(t,J＝8.7Hz,2H),4.39(m,2H),3.99(t,J＝5.5Hz,2H),3.38(m,2H),2.62(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝368.1。
实施例2：化合物E-Y2的合成
将溴代物4-1(72mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-2(90mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y2，为白色固体(34mg，45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.70(t,J＝4.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.26(s,1H),6.94(t,J＝9.5Hz,1H),6.70(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.68(d,J＝4.6Hz,2H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),3.36(m,2H),3.29(t,J＝8.6Hz,2H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H),2.74(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝384.1。
实施例3：化合物E-Y3的合成
将溴代物4-1(72mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-3(123mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y3，为白色固体(67mg，72％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.36(s,1H),7.88(s,1H),6.91–6.82(m,1H),6.73(s,1H),6.66(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.81(s,2H),4.59(t,J＝8.7Hz,2H),4.16(s,2H),3.76–3.66(m,2H),3.38(t,J＝8.7Hz,2H),2.62(s,2H),1.52(s,9H).LC-MS:[M+H]+＝467.2。
实施例4：化合物E-Y4的合成
将溴代物4-2(58mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-1(84mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y4，为白色固体(37mg，64％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.24(s,1H),7.70(s,1H),7.46(d,J＝0.9Hz,1H),7.06(s,1H),6.44–6.31(m,2H),4.77(s,2H),4.37(m,2H),3.96(t,J＝5.5Hz,2H),2.60(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝298.1。
实施例5：化合物E-Y5的合成
将溴代物4-2(58mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-2(90mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y5，为白色固体(37mg，60％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.25(s,1H),7.68(s,1H),7.48(d,J＝0.9Hz,1H),6.85–6.81(m,1H),6.42–6.36(m,2H),4.79(s,2H),3.43–3.37(m,2H),2.93(t,J＝5.7Hz,2H),2.81(dd,J＝5.7,2.0Hz,2H).LC-MS:[M+H]+＝314.1。
实施例6：化合物E-Y6的合成
将溴代物4-2(58mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-3(123mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y6，为白色固体(55mg，70％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.24(s,1H),7.68(s,1H),7.47(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),6.94(s,1H),6.40(ddd,J＝5.1,3.2,2.2Hz,2H),4.78(s,2H),4.15(m,2H),3.69(m,2H),2.62(m,2H),1.51(s,9H).LC-MS:[M+H]+＝397.1。
实施例7：化合物E-Y7的合成
将溴代物4-2(58mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-4(83mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y7，为白色固体(38mg，64％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.24(s,1H),7.66(s,1H),7.49(s,1H),6.83(s,1H),6.44–6.36(m,2H),4.79(s,2H),2.52(s,2H),2.31(s,2H),1.87(dd,J＝11.7,6.1Hz,2H),1.79–1.70(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝296.1。
实施例8：化合物E-Y8的合成
将溴代物4-2(58mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-5(102mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y8，为白色固体(39mg，57％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.24(s,1H),7.65(s,1H),7.48(d,J＝1.0Hz,1H),7.20(d,J＝6.9Hz,1H),7.12(t,J＝6.9Hz,1H),7.03(t,J＝7.0Hz,1H),6.80(d,J＝7.3Hz,1H),6.46–6.38(m,2H),6.34(t,J＝4.6Hz,1H),4.81(s,2H),2.91(t,J＝8.0Hz,2H),2.46(td,J＝8.0,4.7Hz,2H).LC-MS:[M+H]+＝344.1。
实施例9：化合物E-Y9的合成
将溴代物4-2(58mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-6(129mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y9，为白色固体(42mg，51％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.23(s,1H),7.62(s,1H),7.47(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),6.76(s,1H),6.39(ddd,J＝5.1,3.2,1.3Hz,2H),4.77(s,2H),3.75(m,1H),2.68–2.51(m,3H),2.25–2.14(m,1H),2.04(m,1H),1.80–1.68(m,1H),1.46(s,9H).LC-MS:[M+H]+＝411.2。
实施例10：化合物E-Y10的合成
将化合物E-Y3(46mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，浓缩后直接经HPLC分离，流动相：40％乙腈/60％水(含0.1％TFA)，保留时间4.7分钟，产率70％。
LC-MS:[M+H]+＝367.1。
实施例11：化合物E-Y11的合成
将化合物E-Y6(39mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，浓缩后直接经HPLC分离，流动相：40％乙腈/60％水(含0.1％TFA)，保留时间5.4分钟。产率82％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.27(s,1H),7.77(s,1H),7.45(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.38(dt,J＝3.2,2.2Hz,2H),4.79(s,2H),3.92(m,2H),3.50(t,J＝6.1Hz,2H),2.95–2.85(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝297.1。
实施例12：化合物E-Y12的合成
将化合物E-Y9(41mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，浓缩后直接经HPLC分离，流动相：40％乙腈/60％水(含0.1％TFA)，保留时间5.4分钟。产率69％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.29(s,1H),7.79(s,1H),7.46(s,1H),6.61(s,1H),6.45–6.34(m,2H),4.79(s,2H),3.51(m,1H),2.70(m,2H),2.41–2.32(m,1H),2.20(m,1H),1.91(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝311.1。
实施例13：化合物E-Y13的合成
将化合物E-Y3(46mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入甲磺酸酐(Ms2O，26mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y13，为白色固体(24mg，两步收率51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d4)δ9.46(s,1H),8.67(t,J＝4.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.32(s,1H),7.01–6.88(m,1H),6.70(dd,J＝8.6,4.0Hz,1H),4.69(d,J＝4.8Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.94(s,2H),3.40(m,2H),3.29(m,2H),2.95(s,3H),2.70(s,2H).LC-MS:[M+H]+＝445.1。
实施例14：化合物E-Y14的合成
将化合物E-Y3(46mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入对甲苯磺酸酸酐(Ts2O，48mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y14，为白色固体(16mg，两步收率32％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.45(s,1H),7.89–7.64(m,3H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),6.85(t,J＝9.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.64(dd,J＝8.5,3.6Hz,1H),4.77(s,2H),4.57(t,J＝8.6Hz,2H),3.79(s,2H),3.44–3.33(m,4H),2.67(s,2H),2.45(s,3H).LC-MS:[M+H]+＝521.2。
实施例15：化合物E-Y15的合成
将化合物E-Y3(46mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入乙酸酐(Ac2O，15mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y15，为白色固体(14mg，两步收率35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(d,J＝1.1Hz,1H),8.65(s,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(d,J＝21.1Hz,1H),6.97–6.89(m,1H),6.71(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.69(d,J＝4.2Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),4.19(d,J＝25.2Hz,2H),3.67(dt,J＝11.2,5.7Hz,2H),3.28(t,J＝8.7Hz,2H),2.64(s,1H),2.52(s,1H),2.06(d,J＝15.7Hz,3H).LC-MS:[M+H]+＝409.1。
实施例16：化合物E-Y16的合成
将化合物E-Y3(46mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入苯甲酸酐((PhCO)2O，34mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y16，为白色固体(14mg，两步收率30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.66(s,1H),7.70(s,1H),7.47(d,J＝3.9Hz,5H),7.01–6.90(m,1H),6.71(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.69(d,J＝4.9Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),4.35(s,1H),4.15(s,1H),3.87(s,1H),3.56(s,1H),3.28(t,J＝8.6Hz,2H),2.64(s,2H).LC-MS:[M+H]+＝471.1。
实施例17：化合物E-Y17的合成
将化合物E-Y3(46mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入异氰酸乙酯(11mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y17，为白色固体(17mg，两步收率40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.64(s,1H),7.69(s,1H),7.27(s,1H),6.95(t,J＝9.2Hz,1H),6.78–6.64(m,1H),6.51(s,1H),4.69(s,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),4.03(s,2H),3.54(s,2H),3.27(m,2H),3.15–2.98(m,2H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H).LC-MS:[M+H]+＝438.2。
实施例18：化合物E-Y18的合成
将化合物E-Y3(46mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入叔丁基异氰酸酯(11mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y18，为白色固体(15mg，两步收率33％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.38(s,1H),7.93(s,1H),6.93–6.83(m,1H),6.69(s,1H),6.66(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.82(s,2H),4.59(t,J＝8.7Hz,2H),4.10(d,J＝2.9Hz,2H),3.66(t,J＝5.6Hz,2H),3.39(t,J＝7.7Hz,2H),2.62(s,2H),1.38(s,9H).LC-MS:[M+H]+＝466.2。
实施例19：化合物E-Y19的合成
将化合物E-Y3(46mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入异硫氰酸乙酯(13mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y19，为白色固体(14mg，两步收率31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.66(d,J＝5.0Hz,1H),7.71(d,J＝9.9Hz,2H),7.27(s,1H),7.02–6.90(m,1H),6.71(dd,J＝8.5,3.8Hz,1H),4.70(d,J＝4.7Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),4.41(s,2H),4.07(t,J＝5.4Hz,2H),3.55(dd,J＝12.3,6.8Hz,2H),3.27(d,J＝8.7Hz,2H),2.61(s,2H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).LC-MS:[M+H]+＝454.1。
实施例20：化合物E-Y20的合成
将化合物E-Y6(39mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入乙酸酐(Ac2O，15mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y20，为白色固体(14mg，两步收率42％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.33(s,1H),7.91(s,1H),7.49(s,1H),6.73(brs,1H),6.48–6.36(m,2H),4.83(s,2H),4.30(m,2H),3.84(m,2H),2.67(m,2H),2.20(s,3H).LC-MS:[M+H]+＝339.1。
实施例21：化合物E-Y21的合成
将化合物E-Y6(39mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入苯甲酸酐((PhCO)2O，15mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y21，为白色固体(13mg，两步收率32％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.30(s,1H),7.82(s,1H),7.51(m,5H),7.48(s,1H),6.92(s,1H),6.47–6.36(m,2H),4.82(s,2H),4.46(m,1H),4.24(m,1H),4.06(m,1H),3.71(m,1H),2.74(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝401.1
实施例22：化合物E-Y22的合成
将化合物E-Y6(39mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入甲磺酸酐(Ms2O，26mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y22，为白色固体(18mg，两步收率47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.86(s,1H),7.71(s,1H),7.63(s,1H),7.30(s,1H),6.43(m,2H),4.73(s,2H),3.94(m,2H),3.40(m,2H),2.95(s,3H),2.69(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝375.1。
实施例23：化合物E-Y23的合成
将化合物E-Y6(39mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入对甲苯磺酸酸酐(Ts2O，48mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y23，为白色固体(16mg，两步收率35％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.24(s,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.67(s,1H),7.47(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(s,1H),6.40(m,2H),4.78(s,2H),3.82(m,2H),3.36(m,2H),2.71(m,2H),2.46(s,3H).LC-MS:[M+H]+＝451.1。
实施例24：化合物E-Y24的合成
将化合物E-Y6(39mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入异氰酸乙酯(11mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y24，为白色固体(20mg，两步收率55％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.25(s,1H),7.70(s,1H),7.47(d,J＝1.0Hz,1H),6.98(m,1H),6.44–6.36(m,2H),4.79(s,2H),4.11(d,J＝2.8Hz,2H),3.69(t,J＝5.6Hz,2H),3.25(q,J＝7.2Hz,2H),2.66(d,J＝16.7Hz,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:[M+H]+＝368.1。
实施例25：化合物E-Y25的合成
将化合物E-Y6(39mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入叔丁基异氰酸酯(11mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y25，为白色固体(14mg，两步收率37％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.28(s,1H),7.76(s,1H),7.48(m,1H),6.90(s,1H),6.45–6.34(m,2H),4.80(s,2H),4.10(d,J＝2.5Hz,2H),3.65(t,J＝5.6Hz,2H),2.63(m,2H),1.38(s,9H).LC-MS:[M+H]+＝396.1。
实施例26：化合物E-Y26的合成
将化合物E-Y6(39mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入对甲苯异氰酸酯(20mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y26，为白色固体(20mg，两步收率46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.81(m,1H),8.46(s,1H),7.72(s,1H),7.63(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(s,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,2H),6.43(s,2H),4.74(d,J＝4.8Hz,2H),4.22(s,2H),3.69(t,J＝5.4Hz,2H),2.62(s,2H),2.24(s,3H).LC-MS:[M+H]+＝430.1。
实施例27：化合物E-Y27的合成
将化合物E-Y6(39mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入对氯苯异氰酸酯(23mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y27，为白色固体(23mg，两步收率51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.81(s,1H),8.70(s,1H),7.72(s,1H),7.63(s,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,2H),7.32(s,1H),7.29(d,J＝8.9Hz,2H),6.43(s,2H),4.74(s,2H),4.23(s,2H),3.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.63(s,2H).LC-MS:[M+H]+＝450.1。
实施例28：化合物E-Y28的合成
将化合物E-Y6(39mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入异氰酸苄酯(20mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y28，为白色固体(20mg，两步收率47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.79(s,1H),7.69(s,1H),7.63(s,1H),7.37–7.25(m,5H),7.21(t,J＝6.6Hz,1H),7.16(dd,J＝14.8,9.1Hz,1H),6.43(d,J＝1.7Hz,2H),4.74(s,2H),4.29(d,J＝5.8Hz,2H),4.11(s,2H),3.60(t,J＝5.6Hz,2H),2.55(s,2H).LC-MS:[M+H]+＝430.1。
实施例29：化合物E-Y29的合成
将化合物E-Y6(39mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入戊二酸酐(17mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y29，为白色固体(20mg，两步收率47％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.32(s,1H),7.89(d,J＝4.5Hz,1H),7.49(s,1H),6.76(d,J＝26.4Hz,1H),6.46–6.34(m,2H),4.83(s,2H),4.31(m,2H),3.92–3.79(m,2H),2.67(m,2H),2.60–2.49(m,2H),2.46–2.36(m,2H),1.95(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝411.1。
实施例30：化合物E-Y30的合成
将化合物E-Y9(41mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入乙酸酐(Ac2O，15mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y30，为白色固体(12mg，两步收率33％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.33(s,1H),7.94(s,1H),7.49(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),6.49(s,1H),6.47–6.37(m,2H),4.84(s,2H),4.06(m,1H),2.62(m,3H),2.32–2.15(m,1H),2.07(m,1H),1.99(s,3H),1.80(m,1H).LC-MS:[M+H]+＝353.1。
实施例31：化合物E-Y31的合成
将化合物E-Y9(41mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入苯甲酸酐((PhCO)2O，15mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y31，为白色固体(12mg，两步收率27％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.29(s,1H),7.90–7.83(m,2H),7.81(s,1H),7.56(m,1H),7.51–7.44(m,3H),6.73(m,1H),6.47–6.37(m,2H),4.81(s,2H),4.30(m,1H),2.73(m,3H),2.21(m,1H),2.05(m,1H),1.97(m,1H).LC-MS:[M+H]+＝415.1。
实施例32：化合物E-Y32的合成
将化合物E-Y9(41mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入甲磺酸酐(Ms2O，26mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y32，为白色固体(11mg，两步收率29％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.32(s,1H),7.89(s,1H),7.49(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),6.51(m,1H),6.45–6.38(m,2H),4.83(s,2H),3.66(m,1H),3.03(s,3H),2.67(m,3H),2.38–2.25(m,1H),2.23–2.14(m,1H),1.94–1.79(m,1H).LC-MS:[M+H]+＝389.1。
实施例33：化合物E-Y33的合成
将化合物E-Y9(41mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入戊二酸酐(17mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y33，为白色固体(16mg，两步收率38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(brs,1H),9.41(s,1H),8.75(s,1H),7.85(d,J＝6.9Hz,1H),7.64(d,J＝4.0Hz,2H),7.19(s,1H),6.42(s,2H),4.72(s,2H),3.85(m,1H),2.60(m,2H),2.48–2.33(m,2H),2.21(m,2H),2.11(m,2H),1.91(m,1H),1.73(m,2H),1.61(m,1H).LC-MS:[M+H]+＝425.1。
实施例34：化合物E-Y34的合成
将化合物E-Y6(39mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(76mg，0.2mmol)，2,2-二氟丙酸(18mg，0.16mmol),反应6h，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y34，为白色固体(10mg，两步收率25％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.29(s,1H),7.82(m,1H),7.49(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),6.91(m,1H),6.50–6.35(m,2H),4.81(s,2H),4.51(m,1H),4.34(m,1H),4.03(t,J＝5.6Hz,1H),3.93(t,J＝5.6Hz,1H),2.76(m,2H),1.87(td,J＝19.9,6.4Hz,3H).LC-MS:[M+H]+＝389.1。
实施例35：化合物E-Y35的合成
将化合物E-Y6(39mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(76mg，0.2mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(17mg，0.16mmol)，反应6h，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y35，为白色固体(11mg，两步收率28％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.29(s,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(m,1H),6.92(d,J＝30.7Hz,1H),6.47–6.32(m,2H),4.81(s,2H),4.38(s,1H),4.35(m,1H),4.32(s,1H),4.20(m,1H),3.93(t,J＝5.8Hz,1H),3.70(t,J＝5.7Hz,1H),3.00(d,J＝3.4Hz,6H).LC-MS:[M+H]+＝382.1。
实施例36：化合物E-Y36的合成
将化合物E-Y6(39mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(76mg，0.2mmol)，吗啉-4-基乙酸(23mg，0.16mmol)，反应6h，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y36，为白色固体(9mg，两步收率21％)。
LC-MS:[M+H]+＝424.2。
实施例37：化合物E-Y37的合成
将化合物E-Y3(46mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入异氰酸苄酯(20mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y37，为白色固体(12mg，两步收率23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.64(t,J＝4.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.30(dd,J＝12.0,5.0Hz,6H),7.25–7.12(m,2H),7.00–6.91(m,1H),6.70(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H),4.69(d,J＝4.9Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),4.28(d,J＝5.6Hz,2H),4.10(s,2H),3.28(t,J＝8.8Hz,3H),2.55(s,2H).LC-MS:[M+H]+＝500.1。
实施例38：化合物E-Y38的合成
将化合物E-Y3(46mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入对氯苯异氰酸酯(23mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y38，为白色固体(18mg，两步收率34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.67(d,J＝21.7Hz,2H),7.72(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,3H),6.95(s,1H),6.72(s,1H),4.70(s,2H),4.53(d,J＝8.2Hz,2H),4.23(s,2H),3.70(s,2H),3.29(s,2H),2.63(s,2H).LC-MS:[M+H]+＝520.1。
实施例39：化合物E-Y39的合成
将化合物E-Y3(46mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入苯甲酰基异硫氰酸酯(24mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y39，为白色固体(10mg，两步收率19％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(d,J＝17.5Hz,1H),9.47(d,J＝5.7Hz,1H),8.69(s,1H),7.98(t,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝25.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(s,1H),7.01–6.91(m,1H),6.79–6.63(m,1H),4.76(s,1H),4.70(d,J＝5.0Hz,2H),4.54(t,J＝8.6Hz,2H),4.36(s,2H),3.82(s,1H),3.29(t,J＝8.7Hz,3H),2.79(s,2H).LC-MS:[M+H]+＝530.1。
实施例40：化合物E-Y40的合成
将化合物E-Y3(46mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(CAS号：148893-10-1)(76mg，0.2mmol)，吗啉-4-基乙酸(23mg，0.16mmol)，反应6h，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y40，为白色固体(5mg，两步收率10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(d,J＝2.5Hz,1H),8.72(s,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(d,J＝17.2Hz,1H),6.95(t,J＝9.4Hz,1H),6.71(dd,J＝8.6,3.7Hz,1H),4.70(m,2H),4.54(t,J＝8.4Hz,2H),4.44(d,J＝25.8Hz,2H),4.23(d,J＝30.0Hz,2H),3.96(m,2H),3.78(m,2H),3.61(m,2H),3.44(m,2H),3.29(m,2H),3.17(m,2H),2.67(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝494.2。
实施例41：化合物E-Y41的合成
将化合物E-Y3(46mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(76mg，0.2mmol)，噁唑-5-羧酸(18mg，0.16mmol)，反应6h，TLC显示反应结675F(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y41，为白色固体(10mg，两步收率22％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.32(s,1H),8.41(s,1H),7.81(s,1H),7.77(s,1H),6.95(s,1H),6.91–6.81(m,1H),6.66(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.80(s,2H),4.59(t,J＝8.7Hz,3H),4.43(m,1H),4.05(m,2H),3.38(t,J＝8.7Hz,2H),2.93–2.65(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝462.2。
实施例42：化合物E-Y42的合成
将化合物E-Y3(46mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(76mg，0.2mmol)，1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸(22mg，0.16mmol)，反应6h，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y42，为白色固体(10mg，两步收率19％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.40(s,1H),7.98(s,1H),6.95–6.80(m,1H),6.76–6.52(m,2H),6.37(s,1H),4.82(s,2H),4.59(t,J＝8.7Hz,2H),4.40(d,J＝24.2Hz,2H),4.01(d,J＝10.7Hz,1H),3.87(s,4H),3.39(t,J＝8.5Hz,2H),2.72(s,2H),2.28(s,3H).LC-MS:[M+H]+＝489.2。
实施例43：化合物E-Y43的合成
将化合物E-Y3(46mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(76mg，0.2mmol)，四氢吡喃-4-甲酸(21mg，0.16mmol)，反应6h，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y43，为白色固体(10mg，两步收率21％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.36(s,1H),7.86(d,J＝5.7Hz,1H),6.91–6.58(m,3H),4.79m,2H),4.58(m,2H),4.38(s,1H),4.27(s,1H),3.99(m,2H),3.87(m,2H),3.55(m,2H),3.37(m,2H),3.04(m,1H),2.65(m,2H),1.83(m,2H),1.68(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝479.2。
实施例44：化合物E-Y44的合成
将溴代物4-1(72mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-7(137mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y44，为白色固体(18mg，36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.67(s,1H),7.69(s,1H),7.38(dd,J＝7.5,4.3Hz,6H),7.24(s,1H),7.03–6.88(m,1H),6.70(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),5.12(d,J＝12.1Hz,2H),4.68(s,2H),4.61–4.46(m,2H),4.17(m,2H),3.65(m,2H),3.28(t,J＝8.7Hz,2H),2.58(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝501.1。
实施例45：化合物E-Y45的合成
将化合物E-Y3(46mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入3mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入丙烯酸酐(20mg，0.15mmol)，继续反应1小时，TLC显示反应结束(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.5)，直接由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝30:1)，得到目标化合物E-Y45，为白色固体(14mg，两步收率35％)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.38(s,1H),7.92(s,1H),6.94–6.80(m,2H),6.79–6.68(m,1H),6.65(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),6.27(d,J＝16.7Hz,1H),5.81(d,J＝10.6Hz,1H),4.81(s,2H),4.59(t,J＝8.7Hz,2H),4.37(m,2H),3.92(m,2H),3.38(m,2H),2.68(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝421.1。
实施例46：化合物E-Y46的合成
将溴代物4-3(62mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-3(123mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y46，为白色固体(32mg，40％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.43(s,1H),7.71(s,1H),7.47(m,1H),7.16(m,1H),6.99(m,2H),4.91(s,2H),4.08(m,2H),3.57(m,2H),2.78(m,2H),1.44(s,9H).LC-MS:[M+H]+＝412.1。
实施例47：化合物E-Y47的合成
化合物E-Y1(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(5mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y47，为白色固体(8mg，80％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.33(s,1H),7.74(s,1H),6.93–6.80(m,1H),6.66(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.78(s,2H),4.59(t,J＝8.7Hz,2H),4.09(d,J＝11.2Hz,2H),3.71–3.57(m,2H),3.38(t,J＝8.7Hz,2H),1.96(m,4H).LC-MS:[M+H]+＝370.1。
实施例48：化合物E-Y48的合成
化合物E-Y17(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(5mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y48，为白色固体(5mg，50％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.27(s,1H),7.58(s,1H),6.99–6.77(m,1H),6.66(dd,J＝8.5,3.7Hz,1H),4.76(s,2H),4.59(t,J＝8.7Hz,2H),4.20(m,2H),3.37(m,2H),3.23(dd,J＝14.2,7.1Hz,2H),2.96(t,J＝11.7Hz,2H),2.04(m,4H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:[M+H]+＝440.2。
实施例49：化合物E-Y49的合成
化合物E-Y18(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(5mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y49，为白色固体(6mg，60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.44(s,1H),7.49(s,1H),7.02–6.87(m,1H),6.70(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.64(d,J＝4.8Hz,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),4.10(d,J＝12.9Hz,2H),3.29(t,J＝8.7Hz,2H),2.96(s,1H),2.77–2.64(m,2H),1.90–1.68(m,4H),1.27(s,9H).LC-MS:[M+H]+＝468.2。
实施例50：化合物E-Y50的合成
化合物E-Y15(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(5mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y50，为白色固体(7mg，72％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.28(s,1H),7.63(s,1H),6.92–6.78(m,1H),6.66(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.77(s,2H),4.71(m,1H),4.59(t,J＝8.7Hz,2H),4.09(m,1H),3.37(t,J＝8.6Hz,2H),3.30–3.14(m,1H),2.80(m,1H),2.25–2.18(m,1H),2.17(s,3H),2.06(m,2H),1.91(m,1H),1.81(m,1H).LC-MS:[M+H]+＝411.2。
实施例51：化合物E-Y51的合成
将溴代物13-2(63mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-3(123mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y51，为白色固体(17mg，20％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.48(s,1H),7.50(s,1H),7.34(s,1H),6.95(s,1H),6.47(m,2H),5.08(s,2H),4.18(m,2H),3.72(m,2H),2.62(m,2H),1.48(s,9H).LC-MS:[M+H]+＝421.2。
实施例52：化合物E-Y52的合成
将溴代物13-1(77mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-1(84mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y52，为白色固体(20mg，21％)。LC-MS:[M+H]+＝392.2。
实施例53：化合物E-Y53的合成
将溴代物13-1(77mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-3(123mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y53，为白色固体(13mg，14％)。LC-MS:[M+H]+＝491.2。
实施例54：化合物E-Y54的合成
将化合物E-Y3(46mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后再加入1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(76mg，0.2mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(17mg，0.16mmol)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物E-Y54(6mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J＝3.3Hz,1H),8.79(s,1H),7.70(d,J＝6.1Hz,1H),7.30(s,1H),6.95(t,J＝9.4Hz,1H),6.70(dd,J＝8.5,3.7Hz,1H),4.69(d,J＝4.6Hz,2H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),4.24(d,J＝41.1Hz,2H),3.71(s,2H),3.48(s,2H),3.29(t,J＝8.7Hz,2H),2.60(d,J＝38.4Hz,2H),2.37(s,6H).LC-MS:[M+H]+＝452.2。
实施例55:化合物SL-ZYE-07的合成
将溴代物4-1(72mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-8(89mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物SL-ZYE-07(47mg，62％)。LC-MS:[M+H]+＝382.2。
实施例56:化合物SL-ZYE-08,SL-ZYE-08-S,SL-ZYE-08-R的合成
化合物SL-ZYE-07(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(5mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物SL-ZYE-08(8mg，82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+MeOD-d4)δ9.05(s,1H),7.41(s,1H),6.82–6.64(m,1H),6.56(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.60(s,2H),4.52(t,J＝8.7Hz,2H),3.91–3.77(m,2H),3.69(ddd,J＝19.0,10.7,6.3Hz,2H),3.27(t,J＝8.7Hz,2H),3.16(d,J＝7.8Hz,1H),2.05–1.91(m,4H),1.84(dd,J＝9.0,5.1Hz,2H).LC-MS:[M+H]+＝384.2。
SL-ZYE-08可进一步通过手性色谱柱分离获得一对光学纯的化合物SL-ZYE-08-S和SL-ZYE-08-R，分离条件为：(手性柱：Chiralcel OD-3，4.6mm x 250mm,particle size:3μm,流动相：正己烷:异丙醇＝50:50，流速＝1ml/min，得到两个流分，流分1(Rt＝17.085分钟)；流分2(Rt＝18.627分钟)。所述手性色谱柱分离方法为本领域技术人员已知的常规方法。
实施例57:化合物SL-ZYE-09的合成
将E-Y2(5mg)溶解于1mL二氯甲烷中，加入mCPBA(间氯过氧苯甲酸)(2mg)，Ar置换保护，室温下搅拌120分钟。减压浓缩，由柱层析分离制备，得到目标化合物SL-ZYE-09(2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.70(t,J＝5.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.12(t,J＝4.6Hz,1H),7.01–6.85(m,1H),6.70(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),4.69(d,J＝4.9Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),3.99(s,2H),3.37(t,J＝6.2Hz,2H),3.28(t,J＝8.7Hz,2H),3.17(d,J＝5.3Hz,2H).LC-MS:[M+H]+＝416.1。
实施例58:化合物SL-ZYE-11的合成
将溴代物4-4(69mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-1(84mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物SL-ZYE-11(17mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+MeOD-d4)δ9.08(s,1H),7.56(s,1H),7.14(s,1H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),4.53(t,J＝8.7Hz,2H),4.35(s,2H),3.92(t,J＝5.3Hz,2H),3.30(s,2H),3.19(t,J＝8.4Hz,2H),2.53(s,2H).LC-MS:[M+H]+＝350.2。
实施例59:化合物SL-ZYE-14的合成
化合物SL-ZYE-11(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(5mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物SL-ZYE-14(5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.55(t,J＝5.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),4.63(d,J＝5.3Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),3.96(dd,J＝10.8,3.6Hz,2H),3.51–3.44(m,2H),3.22(t,J＝8.7Hz,2H),3.09(ddd,J＝15.4,7.9,3.7Hz,1H),2.01–1.87(m,2H),1.82(d,J＝12.5Hz,2H).LC-MS:[M+H]+＝352.2。
实施例60:化合物SL-ZYE-17的合成
将溴代物4-5(68mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-1(84mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物SL-ZYE-17(17mg)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.26(s,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),7.08(s,1H),7.03(s,1H),5.07(s,2H),4.39(d,J＝2.6Hz,2H),3.98(t,J＝5.5Hz,2H),2.63(s,2H).LC-MS:[M+H]+＝348.1。
实施例61:化合物SL-ZYE-18的合成
将溴代物4-5(68mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-3(123mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物SL-ZYE-18(15mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),7.71(s,1H),7.67(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.31–7.29(m,4H),6.90(s,1H),5.08(d,J＝5.3Hz,2H),4.18(s,2H),3.70(s,2H),2.64(s,2H),1.51(s,9H).LC-MS:[M+H]+＝447.1。
实施例62:化合物E-Y20-H的合成
化合物E-Y20(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(3mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y20-H(4mg，40％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.23(s,1H),7.57(d,J＝0.7Hz,1H),7.47(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),6.42–6.36(m,2H),4.77(s,2H),4.73(m,1H),4.09(m,1H),3.35–3.17(m,2H),2.80(dd,J＝12.9,10.2Hz,1H),2.24–2.18(m,1H),2.17(s,3H),2.07(m,1H),1.87(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝341.1。
实施例63:化合物E-Y13-H的合成
化合物E-Y13(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(5mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y13-H(7mg，71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.48(t,J＝5.2Hz,1H),7.50(s,1H),6.98–6.90(m,1H),6.70(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.64(d,J＝5.0Hz,2H),4.54(t,J＝8.7Hz,2H),3.69(d,J＝11.6Hz,2H),3.29(t,J＝8.7Hz,2H),3.01(m,1H),2.91(s,3H),2.85(dd,J＝8.7,6.0Hz,2H),2.07–1.85(m,4H).LC-MS:[M+H]+＝447.2。
实施例64:化合物E-Y2-H与SL-ZYE-34的合成
化合物E-Y2(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(5mg)室温下反应6小时，过滤，旋干溶剂得到E-Y2-H，LC-MS:[M+H]+＝386.1。
将5mg E-Y2-H溶于1mL二氯甲烷溶液，往溶液中加入mCPBA(5mg)，室温反应3小时，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-ZYE-34(1.5mg)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.27(s,1H),7.63(s,1H),6.92–6.78(m,1H),6.65(dd,J＝8.6,3.7Hz,1H),4.76(s,2H),4.59(t,J＝8.7Hz,2H),3.45–3.33(m,5H),3.17(d,J＝11.8Hz,2H),2.55–2.33(m,4H).LC-MS:[M+H]+＝418.2。
实施例65:化合物SL-ZYE-23的合成
将溴代物4-1(72mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-10(101mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物SL-ZYE-23(14mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.67(s,1H),7.72(s,1H),7.27(s,1H),7.00–6.87(m,1H),6.70(dd,J＝8.7,3.8Hz,2H),4.70(d,J＝4.8Hz,2H),4.54(t,J＝8.6Hz,2H),4.30(d,J＝5.7Hz,2H),3.27(t,J＝8.7Hz,2H),2.68(s,2H),1.45(s,9H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H).LC-MS:[M+H]+＝495.3。
实施例66:化合物SL-ZYE-24的合成
将溴代物4-1(72mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-11(95mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物SL-ZYE-24(21mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),7.66(s,1H),7.24(s,1H),6.88–6.70(m,1H),6.61(dd,J＝8.7,4.0Hz,1H),6.35(s,1H),4.79(d,J＝5.5Hz,2H),4.61(t,J＝8.7Hz,2H),4.51(s,1H),3.94–3.82(m,1H),3.50(m,1H),3.38(t,J＝8.8Hz,2H),2.45(t,J＝16.4Hz,2H),1.38(d,J＝6.2Hz,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H).LC-MS:[M+H]+＝396.2。
实施例67:化合物SL-ZYE-28的合成
将溴代物4-1(72mg，0.2mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-12(103mg，0.4mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg，0.02mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(21.2mg，0.04mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物SL-ZYE-28(27mg，32％)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.44(s,1H),8.07(s,1H),7.23–7.14(m,1H),6.94–6.79(m,4H),6.68(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),6.17(t,J＝3.9Hz,1H),4.92(d,J＝3.9Hz,2H),4.88(s,2H),4.61(t,J＝8.7Hz,2H),3.43(t,J＝8.7Hz,2H).LC-MS:[M+H]+＝416.2。
实施例68:化合物E-Y54-H的合成
化合物E-Y54(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(5mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备(DCM:MeOH＝20:1)，得到目标化合物E-Y54-H(5mg)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.27(s,1H),7.57(s,1H),6.91–6.81(m,1H),6.65(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),4.76(s,2H),4.70(d,J＝13.5Hz,1H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),4.10(d,J＝13.9Hz,1H),3.60(dd,J＝16.9,6.6Hz,2H),3.36(dd,J＝10.0,7.6Hz,2H),3.25(d,J＝16.0Hz,2H),2.84(m,1H),2.52(s,6H),2.07(m,2H),1.91(m,2H).LC-MS:[M+H]+＝454.2。
实施例69:化合物SL-E1的合成
将溴代物4-1(36mg，0.1mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-13(64mg，0.2mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(3.5mg，0.01mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(11mg，0.02mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备得到目标化合物SL-E1(11mg)。LC-MS:[M+H]+＝481.2。
实施例70:化合物SL-E2的合成
化合物SL-E1(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(5mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E2(7mg)。LC-MS:[M+H]+＝483.2。
参考实施例56，SL-E2可通过手性色谱柱分离获得光学纯化合物SL-E2-S和SL-E2-R。
实施例71:化合物SL-E3的合成
化合物SL-E3(9mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E3(5mg)。LC-MS:[M+H]+＝497.2。
实施例72:化合物SL-E4的合成
化合物SL-E3(9mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E4(5mg)。LC-MS:[M+H]+＝398.1。
实施例73:化合物SL-E5的合成
将化合物E-Y10(20mg)溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(38mg)以及2-(1-吡咯烷基)乙酸(CAS:37386-15-5)(13mg)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E5(3mg)。LC-MS:[M+H]+＝478.2。
实施例74:化合物SL-E6的合成
将化合物E-Y10(20mg)溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(38mg，0.1mmol)以及N,N-二乙基甘氨酸(13mg，0.1mmol)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E6(6mg)。LC-MS:[M+H]+＝480.2。
实施例75:化合物SL-E7的合成
将化合物E-Y10(20mg)溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(38mg)以及甲氧基乙酸(CAS:625-45-6)(9mg)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E7(2mg)。LC-MS:[M+H]+＝439.2。
实施例76:化合物SL-E8的合成
将化合物E-Y10(20mg)溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(38mg，0.1mmol)以及酸(oxetane-3-carboxylic acid)(10mg，0.1mmol)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E8(2.5mg)。LC-MS:[M+H]+＝451.2。
实施例77:化合物SL-E9的合成
将化合物E-Y10(20mg)溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(38mg)以及2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(CAS号:16024-56-9)(14mg)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E9(5mg)。LC-MS:[M+H]+＝483.2。
实施例78:化合物SL-E10的合成
将化合物E-Y10(20mg)溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(38mg，0.1mmol)以及1-甲基哌啶-4-甲酸(15mg，0.1mmol)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E10(6mg)。LC-MS:[M+H]+＝492.2。
实施例79:化合物SL-E11的合成
将化合物E-Y10(20mg)溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(38mg，0.1mmol)以及酸(CAS号:1158712-36-7)(22mg，0.1mmol)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E11(7mg)。LC-MS:[M+H]+＝562.2。
实施例80:化合物SL-E12的合成
将化合物SL-E1(96mg，0.2mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，浓缩后直接经HPLC分离得到产物SL-E12(50mg)，LC-MS:[M+H]+＝381.2。
实施例81:化合物SL-E13的合成
将SL-E12(25mg)溶解于1mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入乙酸酐(Ac2O，15mg)，反应1小时，TLC显示反应结束后，由柱层析分离制备得到目标化合物SL-E13(6mg)。LC-MS:[M+H]+＝423.2。
实施例82:化合物SL-E14的合成
将SL-E12(10mg)溶解于1mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入甲磺酸酐(Ms2O，8mg)，反应1小时，TLC显示反应结束后，由柱层析分离制备得到目标化合物SL-E14(3mg)。LC-MS:[M+H]+＝459.2。
实施例83:化合物SL-E15的合成
将化合物SL-E12(19mg，0.05mmol)溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(38mg，0.1mmol)以及N,N-二甲基甘氨酸(11mg，0.1mmol)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E15(2mg)。LC-MS:[M+H]+＝466.3。
实施例84:化合物SL-E16的合成
将化合物SL-E12(19mg，0.05mmol)溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(38mg，0.1mmol)以及2-(1-吡咯烷基)乙酸(CAS:37386-15-5)(14mg)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E16(2mg)。LC-MS:[M+H]+＝492.2。
实施例85:化合物SL-E17的合成
将化合物SL-E12(19mg，0.05mmol)溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(38mg，0.1mmol)以及N,N-二乙基甘氨酸(13mg)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E17(2mg)。LC-MS:[M+H]+＝494.4。
实施例86:化合物SL-E18的合成
将化合物SL-E12(19mg，0.05mmol)溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(38mg)以及甲氧基乙酸(CAS:625-45-6)(11mg)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E18(3mg)。LC-MS:[M+H]+＝453.2。
实施例87:化合物SL-E19的合成
将化合物SL-E12(19mg，0.05mmol)溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(38mg，0.1mmol)以及酸(oxetane-3-carboxylicacid)(10mg，0.1mmol)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E19(1.5mg)。LC-MS:[M+H]+＝465.2。
实施例88:化合物SL-E20的合成
将化合物SL-E12(19mg，0.05mmol)溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(38mg)以及2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(CAS号:16024-56-9)(15mg)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E20(2mg)。LC-MS:[M+H]+＝497.2。
实施例89:化合物SL-E21的合成
将化合物SL-E12(19mg，0.05mmol)溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(38mg，0.1mmol)以及1-甲基哌啶-4-甲酸(15mg，0.1mmol)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E21(3mg)。LC-MS:[M+H]+＝506.2。
实施例90:化合物SL-E22的合成
将化合物SL-E12(19mg，0.05mmol)溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(38mg，0.1mmol)以及酸(CAS号:1158712-36-7)(22mg，0.1mmol)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E22(0.8mg)。LC-MS:[M+H]+＝576.2。
实施例91:化合物SL-E23的合成
将溴代物4-1(36mg，0.1mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-14(44mg，0.2mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(3.5mg，0.01mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(11mg，0.02mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备得到目标化合物SL-E23，为白色固体(6mg)。LC-MS:[M+H]+＝381.2。
实施例92:化合物SL-E24的合成
将溴代物4-1(36mg，0.1mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和2mL浓度为2M的Na2CO3水溶液中，加入硼酸酯B-15(47mg，0.2mmol)，Ar置换保护，室温下搅拌10分钟。加入10％氯化烯丙基钯(II)二聚物(3.5mg，0.01mmol)，20％2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物(11mg，0.02mmol)，在Ar保护下保持在90℃反应40分钟，冷却后减压浓缩，由柱层析分离制备得到目标化合物SL-E24(3.5mg)。LC-MS:[M+H]+＝395.1。
实施例93:化合物SL-E25的合成
化合物SL-E23(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E25(5mg)。LC-MS:[M+H]+＝383.2。
实施例94:化合物SL-E26的合成
化合物SL-E24(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E26(2mg)。LC-MS:[M+H]+＝397.2。
实施例95:化合物SL-E29的合成
将化合物SL-ZYE-23(50mg，0.1mmol)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，浓缩后直接经HPLC分离得到产物SL-E29(38mg)，LC-MS:[M+H]+＝395.2。
实施例96:化合物SL-E30的合成
将SL-E29(10mg)溶解于1mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入乙酸酐(Ac2O，8mg)，反应1小时，TLC显示反应结束后，由柱层析分离制备得到目标化合物SL-E30(4mg)。LC-MS:[M+H]+＝437.2。
实施例97:化合物SL-E31的合成
将SL-E29(10mg)溶解于1mL二氯甲烷和0.1mL三乙胺(TEA)，搅拌溶解，室温下加入甲磺酸酐(Ms2O，7mg)，反应1小时，TLC显示反应结束后，由柱层析分离制备得到目标化合物SL-E31(3mg)。LC-MS:[M+H]+＝473.2。
实施例98:化合物SL-E32的合成
将化合物SL-E29(12mg)溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)，搅拌溶解，室温下加入HATU(30mg)以及N,N-二甲基甘氨酸(9mg)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E32(4mg)。LC-MS:[M+H]+＝480.2。
实施例99:化合物SL-E33的合成
化合物SL-E30(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E33(4mg)。LC-MS:[M+H]+＝439.2。
实施例100:化合物SL-E34的合成
化合物SL-E31(9mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E34(4mg)。LC-MS:[M+H]+＝475.2。
实施例101:化合物SL-E35的合成
化合物SL-E32(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E35(4mg)。LC-MS:[M+H]+＝482.2。
实施例102:化合物SL-E36的合成
化合物SL-E5(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E36(5mg)。LC-MS:[M+H]+＝480.2。
实施例103:化合物SL-E37的合成
化合物SL-E6(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E37(5mg)。LC-MS:[M+H]+＝482.2。
实施例104:化合物SL-E38的合成
化合物SL-E7(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E38(5mg)。LC-MS:[M+H]+＝441.2。
实施例105:化合物SL-E39的合成
将化合物E-Y3(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应3小时，硅藻土过滤，将滤液旋干后，溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后，再次溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)中，室温下加入HATU(15mg)以及酸(oxetane-3-carboxylic acid)(9mg)，反应1h，将反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E39(0.7mg)。LC-MS:[M+H]+＝453.4。
实施例106:化合物SL-E40的合成
化合物SL-E9(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E40(5mg)。LC-MS:[M+H]+＝485.2。
实施例107:化合物SL-E41的合成
SL-E10(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E41(5mg)。LC-MS:[M+H]+＝494.3。
实施例108:化合物SL-E42的合成
SL-E11(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E42(5mg)。LC-MS:[M+H]+＝564.2。
实施例109:化合物SL-E43,SL-E43-S,SL-E43-R的合成
SL-E13(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E43(5mg)。LC-MS:[M+H]+＝425.2。
参考实施例56，SL-E43通过手性色谱柱分离获得光学纯化合物SL-E43-S和SL-E43-R。
实施例110:化合物SL-E44,SL-E44-S,SL-E44-R的合成
SL-E14(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E44(5mg)。LC-MS:[M+H]+＝461.2。
参考实施例56，SL-E44通过手性色谱柱分离获得光学纯化合物SL-E44-S和SL-E44-R。
实施例111:化合物SL-E45,SL-E45-S,SL-E45-R的合成
SL-E15(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E45(5mg)。LC-MS:[M+H]+＝468.2。
参考实施例56，SL-E45通过手性色谱柱分离获得光学纯化合物SL-E45-S和SL-E45-R。
实施例112:化合物SL-E46,SL-E46-S,SL-E46-R的合成
SL-E16(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E46(4mg)。LC-MS:[M+H]+＝494.2。
参考实施例56，SL-E46通过手性色谱柱分离获得光学纯化合物SL-E46-S和SL-E46-R。
实施例113:化合物SL-E47的合成
SL-E17(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E47(4mg)。LC-MS:[M+H]+＝496.2。
参考实施例56，SL-E47通过手性色谱柱分离获得光学纯化合物SL-E47-S和SL-E47-R。
实施例114:化合物SL-E48的合成
SL-E18(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E48(4mg)。LC-MS:[M+H]+＝455.2。
参考实施例56，SL-E48通过手性色谱柱分离获得光学纯化合物SL-E48-S和SL-E48-R。
实施例115:化合物SL-E49的合成
将化合物SL-E2(10mg)溶解于3mL二氯甲烷(DCM)和1mL三氟乙酸(TFA)中，室温搅拌30min，将溶剂浓缩干后，溶解于1mL DMF和0.1mL二异丙基乙基胺(DIEPA)中，室温下加入HATU(30mg)以及酸(oxetane-3-carboxylic acid)(9mg)，反应1h，TLC显示反应结束，反应液倒入水中，大量乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E49(1.2mg)。LC-MS:[M+H]+＝467.2。
参考实施例56，SL-E49通过手性色谱柱分离获得光学纯化合物SL-E49-S和SL-E49-R。
实施例116:化合物SL-E50的合成
SL-E20(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E50(4mg)。LC-MS:[M+H]+＝499.2。
参考实施例56，SL-E50通过手性色谱柱分离获得光学纯化合物SL-E50-S和SL-E50-R。
实施例117:化合物SL-E51的合成
SL-E21(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E51(4mg)。LC-MS:[M+H]+＝508.3。
参考实施例56，SL-E51通过手性色谱柱分离获得光学纯化合物SL-E51-S和SL-E51-R。
实施例118:化合物SL-E52的合成
SL-E22(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入10％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E52(4mg)。LC-MS:[M+H]+＝578.2。
参考实施例56，SL-E52通过手性色谱柱分离获得光学纯化合物SL-E52-S和SL-E52-R。
实施例119:化合物SL-E53的合成
SL-ZYE-28(10mg)溶解于2mL甲醇中，加入110％Pd/C(4mg)室温下反应6小时，过滤，柱层析分离制备，得到目标化合物SL-E53(4mg)。LC-MS:[M+H]+＝418.3。
实施例120：多梳抑制复合物2(PRC2)酶活性测定实验
使用TR-FRET方法检测PRC2酶的活性。首先，酶与不同浓度的化合物混合，室温孵育30分钟。加入生物素标记的组蛋白H3多肽底物和辅因子S-腺苷甲硫氨酸(SAM)起始酶促反应。室温反应4小时后，加入受体Acceptor和供体Donor，孵育半小时。用多功能酶标仪EnVision(Perkin Elmer公司)检测荧光信号。用GraphPad Prism 5.0软件分析数据，获得IC50值。
表1中所述化合物可由上述实施例所述方法制备而成，EED226为阳性化合物(Nat.Chem.Biol.2017,13,381–388)，N/A代表未分析。
实施例121：细胞长时生长抑制实验
将指数生长期的Pfeiffer细胞种在24孔板中，细胞密度为1*10E5cells/mL。当天加入不同浓度的化合物处理细胞。在化合物处理4天和7天时，更换新鲜的培养基和化合物。化合物处理11天后，用CellTiter-Glo试剂(Promega公司)测定细胞存活率。用GraphPadPrism 5.0软件分析数据，获得GI50值。
表2中所述化合物可由上述实施例所述方法制备而成，EED226为阳性化合物(Nat.Chem.Biol.2017,13,381–388)。
由以上表1和表2中的数据可以看出，本发明的部分化合物对PRC2酶的IC50值可达nM数量级，显著高于阳性对照组EED226化合物；同样的，对于Pfeiffer细胞长时生长抑制实验，本发明的部分化合物的IC50值也达到了nM数量级，显著高于阳性对照组EED226化合物。

Claims (13)

1.一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体：
1)X1独立地选自N及C-CN；
2)R2独立地选自H、卤素、C1-C4卤代烷基及C1-C4烷基；
3)A独立地选自以下结构：
为单键或双键；
R3、R4及R5独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-(C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基；
R6独立地选自H、OH、＝O及C1-C4烷基；
R7独立地选自H、OH、卤素、CN及C1-C4烷基；
n各自独立地选自0，1及2；
X2独立地选自O、NRa及S(O)p杂原子；
每一Ra独立地选自H、O、由0-2个Rb取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；
Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、＝O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基；
p各自独立地选自0，1及2；
4)R1独立地选自以下结构：
为单键或双键；
4a)R1A独立地选自H、羟基、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、氨基、C1-C6直链、支链以及环状的烷氨基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；
p各自独立地选自0，1及2；
Rc独立地选自OH、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基、-(OCH2CH2)mORd、NHC(＝O)NRdRe、NHC(＝S)NRdRe、-NHC(＝NH)NRdRe、(OCH2CH2)mNRdRe、-C(＝O)Rd、-S(＝O)Rd、-C(＝O)NRdRe、-S(＝O)2Rd、-NHC(＝O)Rd、-NHC(＝S)Rd、-NHS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NHRd、包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基以及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基、其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；
Rd及Re独立地选自H、含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的支链或环状的C1-C6杂烷基、-C(＝O)H、芳基及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基，其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；
Ra独立地选自H、O、由0-2个Rb取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；
Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、＝O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基；
p各自独立地选自0，1及2；
Rd与Re可通过Rd-Re或的方式连接，其中Z1可选自含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6杂烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C＝O)(C1-C6烷基)、-NS(＝O)2(C1-C6烷基)、S(O)p；Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、＝O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基；p各自独立地选自0，1及2；
R1X独立地选自卤素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环状烷基和环状杂烷基；
R1B及R1C独立地选自H、OH、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；p各自独立地为0，1及2；
R2B及R2C独立地选自H、OH、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；p各自独立地选自0，1及2；
R3B及R3C独立地选自H、-OH、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；p各自独立地选自0，1及2；
或者，R1B与R1C、R2B与R2C、R3B与R3C可和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)或者硫羰基(＝S)；
R1D独立地选自H、-OH、卤素、CN、-C(＝O)H、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、Rf、-ORf、-C(＝O)Rc、NRdRe、-C(＝O)NRdRe、-NHC(＝O)Rc、-S(＝O)2Rc、-S(＝O)2NRdRe、-NHS(＝O)2Rd、-(OCH2CH2)mORd、-(OCH2CH2)mNRdRe；
Rf独立地选自C3-C8环状烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基；其中，芳基及杂芳基由0-2个R1X取代；
M独立地选自3至7元饱和的或不饱和的环烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂环烷基、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；
在R1B及R1C、R2B及R2C、R3B及R3C、R1D以及Rf的定义中，Ra、Rc、Rd、Re、p、z、m、R1X的定义与在4a)部分中的R1A中的相应的定义相同；
n各自独立地选自0，1及2；
m各自独立地选自0-4；
p各自独立地选自0-2；
q各自独立地选自0-3；
z各自独立地选自0和1；
4a’)优选地，R1独立地选自以下结构：其中
为单键或双键；
R1A独立地选自H、羟基、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)H；
Rc独立地选自OH、卤素、CN、C1-C6烷基、羧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；
R1B及R1C、R2B及R2C、以及R3B及R3C独立地选自H、OH、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)；
或者，R1B与R1C、R2B与R2C、R3B与R3C可和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)或者硫羰基(＝S)；
R1D独立地选自H、-OH、卤素、CN、-C(＝O)H、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基；
Rc独立地选自OH，卤素、CN、C1-C6烷基、羧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；
M独立地选自3至7元饱和的或不饱和的环烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂环烷基、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；
n各自独立地选自0，1及2；
m各自独立地选自0-4；
p各自独立地选自0-2；
q各自独立地选自0-3；
z各自独立地选自0和1；
4a”)更优选地，在R1中，
R1A独立地选自H、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；
R1B及R1C、R2B及R2C、以及R3B及R3C独立地选自H、OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；
或者，R1B与R1C、R2B与R2C、R3B与R3C可和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)或者硫羰基(＝S)；
R1D独立地选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；
M独立地选自5至6元饱和的或不饱和的环烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂环烷基、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；
n各自独立地选自0，1及2；
m各自独立地选自0-4；
p各自独立地选自0-2；
q各自独立地选自0-3；
z各自独立地选自0和1；
4b)Y独立地选自O、NRg、S(O)p等杂原子以及CH2、C＝O、-CRi(CH2)mNRgRh以及-CRi(CH2)mORg；
Rg及Rh独立地选自H、O、含0-3个Rs取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环状烷基、 -C(＝S)NHC(＝O)-Rj、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中，该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；
Rs独立地选自OH，CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基、-(OCH2CH2)mORd、NHC(＝O)NRdRe、NHC(＝S)NRdRe、-NHC(＝NH)NRdRe、(OCH2CH2)mNRdRe、-C(＝O)Rd、-C(＝S)Rd、-S(＝O)Rd、-C(＝O)NRdRe、-S(＝O)2Rd、-NHC(＝O)Rd、-NHC(＝S)Rd、-NHS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRdRe、-NHS(＝O)2NRdRe、-C(＝S)NRdRe、NHC(＝O)ORd、NHC(＝S)ORd、-NHS(＝O)2ORd、NHC(＝O)SRd、NHC(＝S)SRd、-NHC(＝NH)ORd、-C(＝O)ORd、-C(＝O)SRd、-S(＝O)2ORd、包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基以及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基、其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1Y取代；
Rd及Re独立地选自H、含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的支链或环状的C1-C6杂烷基、-C(＝O)H、芳基及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基，其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；
Rd与Re可通过以下方式Rd-Re或连接形成一个环，其中Z1可选自含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C＝O)(C1-C6烷基)、-NS(＝O)2(C1-C6烷基)、S(O)p，
Ra独立地选自H、O、由0-2个Rb取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、＝O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基；p各自独立地选自0，1及2；
R1X独立地选自卤素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环状烷基和环状杂烷基；
R1Y独立地选自C1-C10烷基、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、NRdRe、-C(＝O)NRdRe、-S(＝O)2Rd、-NHC(＝O)Rd、-NHC(＝S)Rd、-NHS(＝O)2Rd、-NHC(＝O)NRdRe、-NHC(＝S)NRdRe、-NHS(＝O)2NRdRe、-C(＝S)NRdRe、-S(＝O)2NHRd、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、p各自独立地为0，1及2；
其中，Rc与在上述4a)部分中限定的Rc的定义相同；
其中Rd与Re可通过Rd-Re或的方式连接，其中Z1可选自含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6杂烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C＝O)(C1-C6烷基)、-NS(＝O)2(C1-C6烷基)、S(O)p，
Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、＝O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基；p各自独立地选自0，1及2；
Rj及Rk独立地为选自H、CN、含0-3个Rs取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环状烷基、包含碳原子以及选自和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、由Ry取代的烯基或者炔基6至10元芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至10元杂芳基；其中，该芳基以及杂芳基可由0-2个R1Y取代；
其中，R1Y与在本4b)部分中的上述Rs中限定的R1Y的定义相同；
Ry独立地选自H、含0-3个Rc取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环状烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、NRdRe、ORd、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中，该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；R1X独立地选自卤素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环状烷基和环状杂烷基；
其中，Rc与在上述4a)部分中限定的Rc的定义相同；Rd和Re与在本4b)部分中的上述Rs中限定的Rd和Re的定义相同；
特别地，Rg与Rh以及Rj及Rk可通过以下方式R9-Rh、Rj-Rk、连接，其中Z1可选自含0-2个Rc取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C＝O)(C1-C6烷基)、-NS(＝O)2(C1-C6烷基)、S(O)p；p各自独立地选自0，1及2；
其中，Rc与在上述4a)部分中限定的Rc的定义相同；
Ri独立地选自H、CN、C1-C4烷基；
m各自独立地选自0-4；
4b’)优选地，Y独立地选自O、NRg、S(O)p、-CRi(CH2)mNRgRh以及-CRi(CH2)mORg；
Rg及Rh独立地选自H、C1-C6卤代烷基、 -C(＝S)NHC(＝O)-Rj、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中，该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；
Rj及Rk独立地选自H、CN、含0-3个Rs取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环状烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、C2-C10烯基或者炔基、6至10元芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至10元杂芳基；其中，该芳基以及杂芳基可由0-2个R1Y取代；
其中，Rs的定义与在上述4b)部分中的Rs的定义相同；
p各自独立地选自0，1及2；
R1X独立地选自卤素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环状烷基和环状杂烷基；
R1Y独立地选自C1-C10烷基、卤素、CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；
p各自独立地为0，1及2；
特别地，Rg与Rh以及Rj及Rk可通过以下方式Rg-Rh、Rj-Rk、连接，其中Z1可选自含0-2个Rc取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C＝O)(C1-C6烷基)、-NS(＝O)2(C1-C6烷基)、S(O)p；
其中，Rc与在上述4a)部分中限定的Rc的定义相同；
p各自独立地选自0，1及2；
Ri独立地选自H、CN及C1-C4烷基；
m各自独立地选自0-4；
4b”)更优选地，Y独立地选自O、NRg、S、-CRiNRgRh以及-CRiORg；
Rg及Rh独立地选自H、C1-C6卤代烷基、 -C(＝S)NHC(＝O)-Rj、包含碳原子和1-4个选自O、N、S杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中，该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；
Rj及Rk独立地选自H、CN、含0-3个Rs取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环状烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S杂原子的杂烷基和杂环烷基、C2-C10烯基或者炔基、6至10元芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至10元杂芳基；其中，该芳基以及杂芳基可由0-2个R1Y取代；
Rs独立地选自OH，CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基、-(OCH2CH2)mORd、(OCH2CH2)mNRdRe、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基以及包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的杂芳基、其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1Y取代；
其中，Rd、Re与在上述4b)部分中限定的Rd、Re的定义相同；
R1Y独立地选自C1-C10烷基、卤素、CN、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；
特别地，Rg与Rh以及Rj及Rk可通过以下方式Rg-Rh、Rj-Rk、连接，其中Z1可选自含0-2个Rc取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C＝O)C1-C6烷基、NS(＝O)2(C1-C6烷基)、S(O)p；
其中，Rc与在上述4a)部分中限定的Rc的定义相同；
p各自独立地选自0，1及2；
Ri独立地选自H、CN及C1-C4烷基；
m各自独立地选自0-4。
2.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其中，
所述通式I所述的化合物具有式Ia-1或Ia-2：
其中，X1与权利要求1中所述通式I中的1)部分中的定义相同；
为单键或双键；
X2、R3-R5、R6以及n与权利要求1中所述通式I中的3)部分中的定义相同；
R1A、R1B及R1C、R2B及R2C、R3B及R3C、R1D、n、m、q、Y、M的定义与权利要求1中所述通式I中的4)部分中的相应的定义相同。
3.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其中
所述通式I所述的化合物具有式Ia-3或Ia-4：
其中，
X1与权利要求1中所述通式I中的1)部分中的定义相同；
为单键或双键；
X2、R7以及n与权利要求1中所述通式I中的3)部分中的定义相同；
R1A、R1B及R1C、R2B及R2C、R3B及R3C、R1D、n、m、q、Y、M的定义与权利要求1中所述通式I中的4)部分中的相应的定义相同。
4.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其中
所述通式I所述的化合物具有式Ia-5或Ia-6：
其中，
X1与权利要求1中所述通式I中的1)部分中的定义相同；
为单键或双键；
Y的定义与权利要求1中所述通式I中的4)部分中的相应的定义相同。
5.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其中
所述通式I所述的化合物具有式Ia-7或Ia-8：
其中，
X1与权利要求1中所述通式I中的1)部分中的定义相同；
为单键或双键；
Rg的定义与权利要求1中所述通式I中的4)部分中的4b)部分中的相应的定义相同。
6.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其中
所述通式I所述的化合物具有式Ia-9:
其中，
为单键或双键；
Rg的定义与权利要求1中所述通式I中的4)部分中的4b)部分中的相应的定义相同。
7.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其中
所述通式I所述的化合物具有以下结构式之一：
其中，
M的定义与权利要求1中所述通式I中的4)部分中的相应的定义相同；
Rg的定义与权利要求1中所述通式I中的4)部分中的4b)部分中的相应的定义相同。
8.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其中
所述通式I所述的化合物选自如下化合物：
9.一种用于制备根据权利要求1所述的由通式I表示的化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
方案一
(1a)用水合肼处理5-溴-4-氯-2-(甲硫基)嘧啶1，生成5-溴-4-肼基-2-(甲硫基)嘧啶2，
(1b)再用原甲酸三甲酯将5-溴-4-肼基-2-(甲硫基)嘧啶2转化为三氮唑产物3，
(1c)将三氮唑产物3与胺NH2CH2A发生取代反应生成化合物4，
(1d)将化合物4在钯催化剂作用下与各类具有R1基团的硼酸或其等效物发生铃木偶联反应，得到产物5，
其中，A、R1的定义与在权利要求1中定义的相同；
方案二
(2a)将氰乙酰胺6与丙炔酸乙酯反应生成中间体7，
(2b)将中间体7用溴素处理发生溴代反应得到溴代物8，
(2c)将溴代物8与三氯氧磷反应得到中间体9，
(2d)将中间体9由水合肼处理，生成中间体10，
(2e)将中间体10用原甲酸三甲酯将其转化为三氮唑产物11，
(2f)将三氮唑产物11与各种胺发生取代反应生成化合物12，
(2g)最后将化合物12在钯催化剂作用下与各类具有R1基团的硼酸或其等效物发生铃木偶联(Suzuki)反应，得到产物13，
其中，A、R1的定义与在权利要求1中定义的相同；
方案三
(3a)14以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸作用下，去除Boc保护基，得到胺基化合物15，
(3b)将胺基化合物15在碱性条件下进一步与带有Rg基团的试剂或化合物反应得到16，所述试剂或化合物例如但不限于酸酐、磺酸酐、异氰酸酯、硫代异氰酸酯、酰氯、磺酰氯、碳酸酯、氯甲酸酯、氨基甲酸酯，
其中，A、X1、Rg、R1A、R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、q、m的定义与在权利要求1中定义的相同；
方案四
(4a)将在方案三的步骤(3a)中去除保护基所得的产物15与含有Rj基团的羧酸在缩合剂的作用下发生缩合反应得到酰胺化合物17，
其中，A、X1、Rj、R1A、R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、q、m的定义与在权利要求1中定义的相同；
方案五
(5a)将18溶于溶剂中，所述溶剂例如但不限于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，加入金属催化剂，所述金属催化剂例如但不限于10％钯碳、Pd(OH)2、雷尼镍、RhCl(PPh3)3，通入氢气，室温下反应，得到双键还原的化合物19，
其中，A、X1、Y、R1A、R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、q、m的定义与在权利要求1中定义的相同；
方案六
(6a)20通过还原反应得到化合物21，随后与mCPBA(间氯过氧苯甲酸)或者双氧水发生氧化反应得到化合物22，
其中，A、X1、R1A、R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、q、m的定义与在权利要求1中定义的相同；
方案七
(7a)20与mCPBA或者双氧水发生氧化反应得到化合物23，
其中，A、X1、R1A、R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、q、m的定义与在权利要求1中定义的相同；
方案八
15将双键还原得到24，随后与带有Rg基团的试剂或化合物在碱存在下反应得到化合物25，所述试剂或化合物例如但不限于酸酐、磺酸酐、异氰酸酯、硫代异氰酸酯、酰氯、磺酰氯、碳酸酯、氯甲酸酯、氨基甲酸酯；或者24与各类羧酸在缩合剂的存在下发生缩合反应得到酰胺化合物25，
其中，A、X1、R1A、R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、q、m的定义与在权利要求1中定义的相同。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体中的一种或多种，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中
所述药物组合物进一步包含至少一种其他治疗剂，
优选地，所述药物组合物中包含的所述至少一种其他治疗剂选自其他抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、止吐剂、疼痛缓解剂、细胞保护剂及其组合。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体或根据权利要求10所述的药物组合物在制备用于治疗由EED和/或PRC2介导的疾病或病症的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中
所述由EED和/或PRC2介导的疾病或病症包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、其他淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管及胆囊癌、膀胱癌；脑瘤、包括神经母细胞瘤、神经鞘瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤及星细胞瘤；子宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、副甲状腺肿瘤、子宫肿瘤及软组织肉瘤。
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