CN109280032B - 一种哒嗪酮母核结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

一种哒嗪酮母核结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途，所述组蛋白酶抑制剂结构如式I所示，所述式I化合物具有良好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性和抗肿瘤细胞增殖的作用，可用于治疗癌症。
Figure DDA0001355030500000011

Description

一种哒嗪酮母核结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方 法和用途
技术领域
本发明涉及一种哒嗪酮母核结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
哒嗪酮，又称3-羟基哒嗪，是一种含有两个相邻氮原子的六元杂环。其有一个重要的衍生物—4,5-苯并哒嗪酮(酞嗪酮)，其结构如下所示：
Figure BDA0001355030480000011
N-N键的合成在生物合成途径中较为困难，因此哒嗪酮及其衍生物在天然产物中比较少见。其来源主要来自于有机合成。尽管如此，哒嗪酮类化合物的合成、衍生化以及其在医药、农药和材料等领域的应用在过去二三十年中被广泛研究和报道。尤其是在生物医药方面，哒嗪酮类化合物被发现具有广泛的生物活性，如抗炎镇痛、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、心血管活性、抗溃疡、抗糖尿病、抗肥胖以及神经保护等活性。而且目前已有多个含有哒嗪酮骨架的药物被批准上市。然而，在目前哒嗪酮所涉及的上市及临床药物中，并没有涉及表观遗传相关的靶点，如组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物设计中。
组蛋白的乙酰化和去乙酰化一直是近年来研究的热点，它的修饰主要发生在组蛋白或非组蛋白N端的赖氨酸与精氨酸残基上，在机体内是一个动态平衡的过程。组蛋白的乙酰化是在组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferases，HATs)的作用下，乙酰辅酶A上的乙酰基被转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上的过程，从而致使本应该带有正电荷的氨基上的电荷被消除，而带有负电荷的DNA的构象则更利于展开，这样核小体结构变得松弛，进而促进了转录因子和协同转录因子与DNA的接触，由此可见，该过程可以激活某些特定基因的转录过程，比如抑癌基因。组蛋白去乙酰化过程则恰好相反，该过程是在组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)的作用下，将组蛋白赖氨酸残基末端的乙酰基移掉后恢复了组蛋白的正电性，与带负电荷的DNA之间的吸引力增加，促使核小体结构变得紧密而导致转录过程受到抑制。目前在人体中发现了HDACs家族共有18个成员，根据其结构，功能及分布的不同可分为四类。其中，I类(HDAC1,2,3和8),II类(IIa:HDAC 4,5,7和9；IIb：HDAC 6和10)，IV类(HDAC11)属于锌离子依赖性水解酶，而III类HDACs(SIR 1-7)是NAD+依赖性的。
随着对去乙酰化酶的深入研究与探索，发现HDACs的去乙酰化作用不仅表现在对组蛋白上，同时对例如转录因子等影响细胞稳定性的非组蛋白也有去乙酰化修饰的现象。正是由于HDACs具有如此复杂的功能，它的表达和活性失调与许多疾病密切相关，包括癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，疟疾和糖尿病等，其中癌症无疑是对人类生命健康威胁最严重的疾病。研究表明，HDAC抑制剂(HDAC inhibitors，HDACi)能有效抑制癌细胞增殖，促进细胞分化与凋亡。而且，HDACi具有抗瘤谱广，毒副作用低的优点，它们对实体瘤，白血病，淋巴瘤都具有很好的抑制活性。因此，针对HDACs为靶点设计抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。针对不同的癌症类型，目前已有多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物上市及处于临床阶段。
发明内容
本发明提供一种以哒嗪酮为母核结构的具有抑制组蛋白去乙酰化酶活性的作用的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述式I化合物是一类新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂，具有显著的抑制肿瘤细胞增殖的作用。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
Figure BDA0001355030480000021
其中，
R1、R2各自独立地选自：氢，卤素，任选取代的氨基，任选取代的烷基，任选取代的杂链烃基，任选取代的环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基；可选地，R1、R2各自独立地选自：氢，卤素，任选取代的氨基，任选取代的环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基；
或者，R1与R2连同其所连接的碳原子一起形成任选取代的芳环或任选取代的杂芳环；
L选自：脂肪链，任选取代的亚芳基，任选取代的亚杂芳基，
Figure BDA0001355030480000022
其中，
R3选自：氢，卤素，任选取代的氨基，羟基，任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、；
R4选自：氢，卤素，氘，烷基，环烷基；
n1、n2、n5、n6、n7各自独立为0-6的整数；优选选自：0，1，2，3；
R选自：-NHOH，任选取代的
Figure BDA0001355030480000023
X选自：任选取代的亚烷基、任选取代的亚杂链烃基、任选取代的亚氨基，-O-，-S-，-SO-，-SO2-；
n为0-6的整数，优选为0、1、2或3，更优选为0或1；
Y选自：氢，
Figure BDA0001355030480000024
X1，X2，Y1，Y2，Z各自独立地选自：碳，氮；X1’选自碳，氮，氧或硫；
R1’，R2’，R3’，R4’，R5’各自独立地为任选存在的基团，存在时，选自：氢，卤素，任选取代的烷基，任选取代的杂链烃基，任选取代的烷氧基，任选取代的氨基，任选取代的磺酰基，任选取代的磺酰氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基；
或者，R2’和R3’连同其所连接的原子一起形成任选取代的杂环或杂芳环；
“任选取代的”基团中，取代基选自烷基，卤代烷基，烯基，烷氧基，羟基，氧基，硝基，氨基，氨基烷基(如氨甲基)，氰基，卤素，羧基，羰基烷氧基(如羰基乙氧基)，巯基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基(如哌啶基，吗啉基，吡咯烷基)，羟烷基，芳基氧基，芳基烷基中的一种或多种。
可选地，所述“任选取代的烷基”中的取代基选自：卤代烷基，烯基，烷氧基，羟基，氧基，硝基，氨基，氨基烷基(如氨甲基)，氰基，卤素，羧基，羰基烷氧基(如羰基乙氧基)，巯基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基(如哌啶基，吗啉基，吡咯烷基)，羟烷基，芳基氧基，芳基烷基中的一种或多种；
所述“卤素”包括氟、氯、溴和碘；
所述“烷基”、“烷氧基”、“卤代烷基”、“羟烷基”、“芳基烷基”中的烷基为C1-C10直链或支链烷基；可选地为C1-C8直链或支链烷基；可选地为C1-C4直链或支链烷基；可选地，所述烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正已基、正辛基；
所述“亚烷基”为C1-C10直链或支链亚烷基；可选地为C1-C8直链或支链亚烷基；可选地为C1-C4直链或支链亚烷基；可选地，所述亚烷基包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基；
所述“烯基”为C2-C10含碳碳双键的直链或支链烃基，可选地为C2-C8直链或支链烯基，可选地为C2-C4直链或支链烯基，可选地，所述烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、烯丙基、顺-2，3-丁希基、反-2，3-丁烯基；
所述“杂链烃基”、“亚杂链烃基”中的杂链烃结构为C1-C10饱和或不饱和的、含1-3个选自氮，氧，硫的杂原子的直链或支链杂链烃结构；可选地，所述杂链烃结构中含有1-6个碳原子和1-3个选自氮，氧的杂原子；可选地，所述杂链烃基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，甲胺基，乙胺基，丙胺基，丁胺基，戊胺基；
所述“环烷基”为3-17元单环或多环环烷基；可选地为3-10元单环或多环环烷基；可选地，所述单环为3-9元单环，优选为4-7元单环；所述多环为7-17元多环，优选为7-13元多环；可选地，所述环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；
所述“杂环基”、“亚杂环基”、“杂环”中的杂环结构为环上个含有1个、2个或3个选自N、O、S的杂原子的饱和或不饱和的、3-17元单环或多环非芳香环状结构，可选地，所述单环为3-9元单环，优选4-7元单环；所述多环为7-17元多环，优选7-13元多环；可选地，所述杂环结构包括四氢呋喃环，吡咯环，吗啉环，哌嗪环；
所述“芳基”、“亚芳基”、“芳环”中的芳环结构为6-14元单环或多环芳香族碳环结构；可选地为6-10元单环或多环芳香族碳环结构；可选地，所述芳环结构包括苯结构、萘结构；
所述“杂芳基”、“亚杂芳基”、“杂芳环”中的杂芳环结构为环上含有1个、2个或3个选自N、O、S的杂原子的5-14元单环或多环的芳香族杂环结构；可选地，所述杂芳基包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噻唑基，嘧啶基，喹啉基，四氮唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基或吲哚基；等。
所述“脂肪链”为饱和或不饱和的直链或支链C1-C8脂肪链；可选地，所述脂肪链包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基，亚异丁基，亚叔丁基。
优选地，上述的式I化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
R3选自：氢，卤素，氨基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基；优选地，R3选自：氢，卤素；
R4选自：氢，氟，氘，甲基，环丙基；优选地，R4选自：氢，甲基；
n，n1，n2，n5，n6各自独立地为0-6的整数；
X1，X2，Y1，Y2，Z各自独立地为碳或氮，X1’为碳，氮，硫，或氧；
R1’，R2’，R3’，R4’，R5’各自独立地为任选存在的基团，存在时，选自：氢，卤素，C1-C4烷基(优选甲基)，C1-C4烷氧基(优选甲氧基)，卤代C1-C4烷基(优选三氟甲基)，卤代C1-C4烷氧基(优选三氟甲氧基)，氨基，二C1-C4烷基氨基(优选二甲氨基)，C1-C4烷基磺酰基(优选甲磺酰基)，C1-C4烷基磺酰氨基(优选甲磺酰氨基)，二C1-C4烷基取代的异噁唑基，二C1-C4烷基氨基C1-C4烷基，吡咯烷基C1-C4烷基，哌啶基C1-C4烷基；
或者，R2’和R3’连同其相连的碳原子一起形成杂环；可选地，R2’和R3’连同其相连的苯环一起形成
Figure BDA0001355030480000031
优选地，上述的式I化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，
R1、R2各自独立地选自：氢，苯基，卤代苯基、C1-C4烷氧基苯基，C3-C6环烷基(优选环丙基)，氨基，二C1-C4烷基-氨基(优选二甲氨基，二乙氨基)，叔丁基氨基；
或者，R1与R2一起形成苯环；
L选自：
Figure BDA0001355030480000041
R选自：-NHOH，
Figure BDA0001355030480000042
X选自：-CH2-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-；
n为0，1，2，3或4；
Y选自：H，
Figure BDA0001355030480000043
Figure BDA0001355030480000044
其中，各个n3各自独立地为选自0～4的整数；
n4为选自0～2的整数；
上述各个Q1各自独立地选自：氟，氯，溴，碘；
上述各个Q2各自独立地选自：氢，氟，氯，溴，碘。
优选地，上述的式I化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
所述式I化合物包括式I化合物的一种或多种光学异构体、对映异构体、非对映异构体或消旋体混合物
所述药学上可接受的盐包括式I化合物的阴离子盐和阳离子盐；可选地，所述药学上可接受的盐包括式I化合物的碱金属的盐、碱土金属的盐、有机阳离子盐；可选地，所述碱金属包括钠和钾，所述碱土金属包括镁和钙，所述有机阳离子盐包括铵盐；可选地，所述药学上可接受的盐包括式I化合物与酸形成的盐；可选地，所述酸包括无机酸、有机酸；可选地，所述无机包括硫酸，硝酸，磷酸；可选地，所述有机酸包括乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧代丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，2-羟基-1，2，3-丙二酸，乙磺酸，苯甲磺酸，4-甲基苯磺酸，环己基亚磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸；
所述溶剂化物为式I化合物与药学上可接受的溶剂形成的配合物；可选地，所述药学上可接受的溶剂包括水，乙醇，乙酸，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜。
优选地，上述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，所述式I化合物选自下列化合物：
Figure BDA0001355030480000051
Figure BDA0001355030480000061
Figure BDA0001355030480000071
Figure BDA0001355030480000081
本发明还提供一种制备上述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法，其特征在于，所述式I化合物的制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0001355030480000082
式II化合物在羟胺钾的甲醇溶液中发生胺酯交换反应得到式I化合物；
或者，式II化合物水解得到式III化合物，然后经缩合反应得到式I化合物；
其中R1、R2、X、Y、L、n如上所述。
本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，包括上述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药中的至少一种和药学上可接受的载体。
本发明还提供上述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或者上述的药物组合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的用途。
优选地，上述的用途，其特征在于，所述与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，疟疾或糖尿病；可选地，所述癌症包括人结肠癌。
本发明还提供一种预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的方法，包括向患者给予有效量的上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或上述的药物组合物。可选地，所述与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，疟疾或糖尿病；可选地，所述癌症包括人结肠癌。
除非另外定义，否则本文所用的所有化学术语都采用所属领域的技术人员所了解的它们的一般含义。
―药学上可接受的盐”是指式(I)化合物具有疗效且无毒的盐形式。其可由任意酸性基团(如羧基)形成阴离子盐，或由任意碱性基团(如氨基)形成阳离子盐。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐，是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(镁和钙)的盐以及有机盐(如铵盐)。还可通过使用相应的酸处理碱性形式的(I)化合物获得阴离子盐，这样的酸包括无机酸如硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸如乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧代丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，2-羟基-1,2,3-丙二酸，乙磺酸，苯甲磺酸，4-甲基苯磺酸，环己基亚磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等。此外，熟练技术人员可根据溶解度，稳定性，容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
―溶剂化物”是溶质(如金属蛋白酶抑制剂)和溶剂(如水)组合形成的配合物。参见J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Dictionary,p.650(1593)。本发明采用的药学上可接受的溶剂包括不干扰金属蛋白酶抑制剂的生物活性的那些溶剂(例如水，乙醇，乙酸，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜以及该领域技术人员所知的或容易确定的溶剂)。
本文所用的―光学异构体”，―对映体”，―非对映体”，―消旋体”等定义了本发明化合物或生理上的衍生物可能的立体异构体的形式。除非另有指示，本发明化合物的化学命名包括所有可能的立体化学形式的混合物，所属混合物包含基本结构分子的所有非对映体和对映体，以及基本纯净的本发明化合物的单个异构体形式，即其中含有低于10％，优选低于5％，特别是低于2％，最有选低于1％的其他异构体。本发明化合物各种立体异构体形式均明显包含于本发明的范围内。
上述式I化合物还可以其他被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。
可选地，上述式I化合物的制备方法，步骤如下：
方法一：合成路线一如下所示：
Figure BDA0001355030480000101
该方法以1，4-二氯哒嗪或1，4-二氯酞嗪作为起始原料，经过醋酸水解得到中间体H2，在碱性条件下经过亲核取代得到中间体H3，后经过Suzuki反应得到中间体H4，最后在羟胺钾的甲醇溶液中室温反应得到产物H5；或由中间体H4在碱性条件下经水解得到中间体H6，最后经过酰胺缩合反应得到产物H7。该步骤中所述亲核取代反应可以在例如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠的催化剂的存在下在例如乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行；所述Suzuki反应可以在例如四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯或钯碳复合物等催化剂存在下在例如甲苯/乙腈/水的混合溶剂、甲苯/乙醇/水的混合溶剂、乙腈/水的混合溶剂或乙醇/水的混合溶剂中进行；所述的水解反应可以在例如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂等碱的存在下在例如乙腈/水混合溶剂、甲醇/水混合溶剂的溶剂中进行；所述的缩合反应可以在EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)，DCC(1,3-二环己基碳二亚胺)，HOBt(1-羟基苯并三唑)，PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)，HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)，HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯)等缩合剂存在下，在DMAP(4-二甲氨基吡啶)，三乙胺，二异丙基乙基胺等碱的催化下在例如二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行。
方法二：合成路线二如下所示：
Figure BDA0001355030480000102
该方法由中间体H2经过溴代反应得到中间体H8，再经过亲核取代反应得到中间体H9，再通过亲核取代反应或者Suzuki反应得到中间体H10，通过Suzuki反应得到中间体H11，最后在羟胺钾的甲醇溶液中室温反应得到产物H12；或由中间体H11经水解得到中间体H13，最后经过缩合反应得到产物H14。该步骤中所述的溴代包括液溴、氢溴酸、N-溴丁二酰亚胺、溴化钾在例如醋酸、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯或水的溶剂中进行；所述亲核取代反应可以在例如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠的催化剂的存在下在例如乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行；所述的Buchward反应(布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应)可以在例如Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)，Pa2(OAc)3(醋酸钯)，Sphos(2-双环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯)，Xphos(2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯)，Xantphos(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)，Jonnphos(2-(二叔丁基膦)联苯)，Ruphos(2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)，BINAP(R/S)((±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(R/S))等催化剂存在下在例如甲苯/N，N-二甲基甲酰胺等溶剂下进行；所述Suzuki反应可以在例如四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯或钯碳复合物等催化剂存在下在例如甲苯/乙腈/水的混合溶剂、甲苯/乙醇/水的混合溶剂、乙腈/水的混合溶剂或乙醇/水的混合溶剂中进行。
方法三：合成路线三如下所示：
Figure BDA0001355030480000111
该方法先由中间体H4的合成方法得到中间体H15，经过还原胺化反应得到中间体H16，再经过在羟胺钾醇(如甲醇)溶液室温反应得到产物H17；或由中间体H16经过水解得到中间体H18，最后经过缩合反应得到产物H19。该步骤中所述的还原胺化可以在例如硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氰化钠的存在下在例如甲醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃的溶剂中进行；所述的水解反应可以在例如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂等碱的存在下在例如乙腈/水混合溶剂、甲醇/水混合溶剂的溶剂中进行；所述的缩合反应可以在EDC，DCC，HOBt，PyBOP，HATU，HBTU等缩合剂存在下，在DMAP，三乙胺，二异丙基乙基胺等碱的催化下在例如二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行。
方法四：合成路线四如下所示：
Figure BDA0001355030480000112
该方法先由中间体H11的合成方法得到中间体H20，经过还原胺化反应得到中间体H21，再经过在羟胺钾的甲醇溶液室温反应得到产物H22；或由中间体H21经过水解得到中间体H23，最后经过缩合反应得到产物H24。该步骤中所述的还原胺化可以在例如硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氰化钠的存在下在例如甲醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃的溶剂中进行；所述的水解反应可以在例如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂等碱的存在下在例如乙腈/水混合溶剂、甲醇/水混合溶剂的溶剂中进行；所述的缩合反应可以在EDC，DCC，HOBt，PyBOP，HATU，HBTU等缩合剂存在下，在DMAP，三乙胺，二异丙基乙基胺等碱的催化下在例如二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行。
方法五：合成路线五如下所示：
Figure BDA0001355030480000121
该方法先由原料H25经亲核取代反应得到中间体H26，再经过亲核取代反应得到中间体H27，再经过Suzuki反应得到中间体H28，最后在羟胺钾的醇(如甲醇)溶液中室温搅拌，得到终产物H29。该步骤中所述亲核取代反应可以在例如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠的催化剂的存在下在例如乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行；所述Suzuki反应可以在例如四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯或钯碳复合物等催化剂存在下在例如甲苯/乙腈/水的混合溶剂、甲苯/乙醇/水的混合溶剂、乙腈/水的混合溶剂或乙醇/水的混合溶剂中进行。
方法六：合成路线六如下所示：
Figure BDA0001355030480000122
该方法先由原料H30为起始原料，经过与乙醛酸发生Aldol反应脱水生成中间体H32，再与水合肼发生缩合形成中间体H33；再经过亲核取代反应得到中间体H34，最后在羟胺钾的醇(如甲醇)溶液中室温搅拌，得到终产物H35。该步骤中所述亲核取代反应可以在例如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠的催化剂的存在下在例如乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行。
方法七：合成路线七如下所示：
Figure BDA0001355030480000123
该方法由苯乙醛H36为起始原料，与乙醛酸经过Aldol反应生成中间体H37，再与水合肼发生缩合反应生成中间体H38，继续发生亲核取代反应生成中间体H39，最后在羟胺钾的醇(如甲醇)溶液中室温搅拌得到产物H40。该步骤中所述的亲核取代反应可以在例如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠的催化剂的存在下在例如乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行。
方法八：合成路线八如下所示：
Figure BDA0001355030480000131
该方法由1，4二氯哒嗪为起始原料，经过亲核取代反应得到中间体H41，在醋酸中水解得到中间体H42，继续经过亲核取代反应得到中间体H43，在羟胺钾的醇(如甲醇)溶液中室温反应得到产物H44。该步骤中所述亲核取代反应可以在例如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠的催化剂的存在下在例如乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行。
方法九：合成路线九如下所示：
Figure BDA0001355030480000132
该方法先由原料H2经Chan-Lam反应得到中间体H45，再经过Suzuki反应得到中间体H46，最后在羟胺钾的醇(如甲醇)溶液中室温搅拌，得到终产物H47。该步骤中所述Suzuki反应可以在例如四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯或钯碳复合物等催化剂存在下在例如甲苯/乙腈/水的混合溶剂、甲苯/乙醇/水的混合溶剂、乙腈/水的混合溶剂或乙醇/水的混合溶剂中进行；所述Chan-Lam反应可以在醋酸铜等二价铜盐催化剂，以及吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺等有机碱的存在下，在例如二氯甲烷，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)等有机溶剂中进行。
本发明还提供一种药物组合物，包含上述通式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和药学上可接受的载体。所述药物组合物适于口服给予或肠胃外给药。
部分本发明式I化合物可以游离形式或以盐形式存在。本领域技术人员已知许多药学上可接受的盐及其制备方法。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐，包括这样的化合物碱与无机或有机酸形式的季铵盐。
本发明的式I化合物可形成水合物或溶剂化物。本领域技术人员已知将化合物与水一起冻干时形成的水合物或在溶液中与合适的有机溶剂浓缩时形成溶剂化物的方法。
上述药物组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。所述药物组合物可以是液体，悬浮液，乳液，片剂，丸剂，胶囊，持续释放制剂或粉末。所述药物组合物可以用传统的黏合剂和载体如三酸甘油酯配置成栓剂。口服制剂可以包括标准载体如药品级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁等。视需要制剂而定，配置成可以设计混合，制粒和压缩或溶解成分。在另一途径中，所述组合物可以配置成纳米颗粒。
所述药学上可接受的载体可以为固体或者液体，包括盐水，缓冲盐水，葡萄糖，水，甘油，乙醇和他们的结合物。
典型的固体载体包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，凝胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸等。固体载体可以包括一种或多种可能同时作为增香剂，润滑剂，增溶剂，悬浮剂，填料，助流剂，压缩助剂，粘合剂或片剂-崩解剂的物质；还可以是包封材料。在粉末中，载体为精细粉碎的固体，它与精细粉碎的活性成分混合。在片剂中活性成分与具有必要的压缩性质的载体以合适的比例混合，以需要的形状和大小压缩。粉末和片剂优选包含至多99％活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，凝胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐，聚乙烯吡咯烷酮，低熔点蜡和离子交换树脂。
典型的液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，水等。液体载体用于制备溶液，悬浮液，乳剂，糖浆，酊剂等。上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可以溶解或悬浮于药学上可以接受的液体载体如水，有机溶剂，药学上可接受的油类或脂肪。液体载体可以包含其他合适的药物添加剂如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增甜剂，增香剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调节剂，稳定剂或渗透压-调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水(部分地包含如同上述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠盐溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和他们的衍生物，和油类(例如分馏椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体还可以为油脂如油酸乙酯和异丙基肉豆蔻酸盐。无菌的液体载体用于肠胃外给药的无菌的液态组合物。用于加压组合物的液态载体可以为卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。无菌溶液或悬浮溶液液体药物组合物可以用来，例如，静脉内，肌内，腹膜内或皮下注射。注射时可单次推入或逐渐注入。所述药物组合物还可以以液体或者固体组合物的形式口服给药。
所述药学上可接受的载体可以包括本领域已知的时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，还可包括蜡，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，异丁烯酸甲酯等。当药物组合物用于口服时，公认PHOSALPG-50(磷酸(phospholipid)与1，2-丙二醇浓缩，A.Nattermann&Cie.GmbH)中的0.01％吐温80用于其他化合物的可接受的口服制剂的配制，可以适用于本发明所述药物组合物的配制。
给予本发明药物组合物时可以使用各式各样的药物形式。如果使用固体载体，药物组合物的制剂可以为片剂，被放入硬胶囊中的粉末或小药丸形式或锭剂或糖锭形式。固体载体的量在很大程度上的变化，但是优选从约25mg到约1.0g。如果使用液体载体，药物组合物的制剂可以为糖浆，乳剂，软胶囊，在安瓿瓶或非水的液体悬浮液中的无菌注射溶液或悬浮液。
为了获得稳定的水溶性的药物组合物的剂型，可以将上述式I化合物或其药学上可接受的盐溶于有机或无机酸的水溶液，0.3M琥珀酸或柠檬酸溶液。选择性地，酸性的化合物可以溶于合适的碱性溶液。如果得不到可溶形式，可将上述式I化合物溶于合适的共溶剂或他们的结合。这样的合适的共溶剂的例子包括，但是不局限于，浓度范围从0-60％总体积的乙醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨酸酯80，甘油，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇或甘油羟基脂肪酸酯等。
各种释放系统是已知的并且可以用于化合物或其他各种制剂的给药，这些制剂包括片剂，胶囊，可注射的溶液，脂质体中的胶囊，微粒，微胶囊等。给药途径包括但是不局限于皮肤的，皮内，肌内，腹膜内，静脉内的，皮下的，鼻腔内的，肺的，硬膜外的，眼睛的和(通常优选的)口服途径。本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或者上述的药物组合物，可以通过任何方便的或者其他适当的途径给药，例如通过注入或快速浓注，通过上皮的或粘膜线路(例如，口腔黏膜，直肠和肠粘膜等)吸收或通过负载药物的支架以及可以与其他生物活性剂一起给药。可以全身或局部给药。用于鼻，支气管或肺疾病的治疗或预防时，优选的给药途径为口服，鼻给药或支气管烟雾剂或喷雾器。
本发明的式I化合物具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性和抑制肿瘤细胞增殖的作用，可用于治疗癌症。
附图说明
图1是试验例1中HYH-048的一个对映体HYH-048-PK1的高效液相色谱流出曲线，其中，纵坐标为峰强度，横坐标为流出时间。
图2是试验例1中HYH-048的另一个对映体HYH-048-PK2的高效液相色谱流出曲线，其中，纵坐标为峰强度，横坐标为流出时间。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于示例性地对本发明进行说明，并不用于限制本发明。
核磁共振氢谱用BrukerAMX-400型、Gemini-300型或AMX–600型核磁共振仪记录，化学位移δ的单位为ppm。比旋光由Perkin-Elmer241型自动旋光仪测定，所用微波为CEM-discovery微波反应器。柱层析用硅胶(200-300目)为青岛海洋化工分厂生产。薄层层析使用GF254高效板，为烟台化工研究所生产。制备型薄层层析板由自己制备，固定相采用GF254(HG/T2354-92)硅胶和羧甲基纤维素钠(800-1200)制备，分别为青岛海洋化工有限公司和中国医药(集团)上海化学试剂公司生产。所有溶剂均为分析纯试剂，所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。采用碘、紫外荧光等方法显色。减压蒸除有机溶剂在旋转蒸发仪中进行。
实施例1～41：化合物HYH001～HYH041的制备
化合物HYH-001(化合物5)的合成路线如下所示：
Figure BDA0001355030480000151
称取1，4二氯哒嗪(2.9g，20mmol)于反应瓶中，加醋酸(100mL)室温搅拌溶解，后置于油浴中加热至100℃，TLC检测反应进程，3小时后反应完全。将反应液降至室温，加适量乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，得2.1g白色固体化合物2，产率80％。
将化合物2(2.1g，16mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(10.4g，32mmol)，4-溴甲基苯甲酸甲酯(3.7g，16mmol)，室温搅拌溶解继续搅拌反应，TLC检测反应进程，4小时后反应完全。加适量乙酸乙酯稀释萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得4.0g白色固体化合物3，产率90％。
将化合物3(4.0g，14.4mmol)溶解在1，4二氧六环/水(4：1)的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(105mg，0.14mmol)，磷酸钾(6.1g，28.8mmol)，4-氯-3-三氟甲基-苯硼酸(1.7g，14.4mmol)，置换氩气保护后，置于微波反应装置中，调至125℃，反应时间45分钟，反应结束。加入适量硅胶拌样，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得2.90g白色固体化合物4，产率63％。
将化合物4(2.9g，7mmol)溶解在羟胺钾的甲醇溶液(15mL)中，氮气保护下室温搅拌，TLC检测反应进程，三氯化铁做显色剂。3小时后，反应完全，滴加6N盐酸调pH在5～6，有白色固体析出，过滤得产物5(HYH-001)1.12g，产率49％。
Figure BDA0001355030480000152
化合物HYH-001(化合物5)，白色晶体，产率：43％。1H NMR(40MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),9.04(s,1H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.22(dd,J＝13.9,5.9Hz,2H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝9.8Hz,1H),5.40(s,2H).
Figure BDA0001355030480000161
化合物HYH-002的制备，除将4-溴甲基苯丙烯酸甲酯代替4-溴甲基苯甲酯，将苯硼酸代替4-氯-3-三氟甲基-苯硼酸以外，与化合物HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：47％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),9.07(s,1H),8.10(d,J＝9.8Hz,1H),7.90(d,J＝6.8Hz,2H),7.50(ddd,J＝14.1,13.5,6.6Hz,5H),7.41–7.36(m,2H),7.12(d,J＝9.7Hz,1H),6.44(d,J＝15.8Hz,1H),5.36(s,2H).
Figure BDA0001355030480000162
化合物HYH-003的制备，除将1,4-二氯酚酞嗪代替1,4-二氯哒嗪以外，与化合物HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：54％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),9.04(s,1H),8.48–8.31(m,1H),8.09(d,J＝6.1Hz,1H),7.93(t,J＝14.1Hz,5H),7.81–7.67(m,4H),7.44(t,J＝8.0Hz,2H),5.45(s,2H).
Figure BDA0001355030480000163
化合物HYH-004的制备，除将4-氟苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基-苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：45％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),9.03(s,1H),8.10(d,J＝9.8Hz,1H),7.99–7.91(m,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(t,J＝8.9Hz,2H),7.12(d,J＝9.7Hz,1H),5.37(s,2H).
Figure BDA0001355030480000164
化合物HYH-005的制备，除将3,4-二甲氧基苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基-苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：56％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),9.03(s,1H),8.10(d,J＝9.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(dd,J＝12.1,8.0Hz,4H),7.07(t,J＝9.2Hz,2H),5.36(s,2H),3.82(s,3H),3.81(s,3H).
Figure BDA0001355030480000165
化合物HYH-006的制备，除将3-三氟甲氧基替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：43％)：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.07(d,J＝9.9Hz,1H),7.91(d,J＝7.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(d,J＝9.7Hz,1H),5.51(s,2H).
Figure BDA0001355030480000171
化合物HYH-007的制备，除将2-氯-5-三氟甲基苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：55％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),9.07(s,1H),7.94(s,1H),7.92–7.85(m,2H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.13(d,J＝9.6Hz,1H),5.37(s,2H).
Figure BDA0001355030480000172
化合物HYH-008的制备，除将4-三氟甲基苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：58％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.30(d,J＝8.7Hz,3H),6.97(dd,J＝22.2,7.6Hz,4H),6.73(d,J＝7.6Hz,2H),6.34(d,J＝9.0Hz,1H),4.71(s,2H).
Figure BDA0001355030480000173
化合物HYH-009的制备，除将3-氟苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：61％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),9.03(s,1H),8.14(d,J＝9.8Hz,1H),7.78–7.71(m,4H),7.55(dt,J＝14.0,7.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(td,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.14(dd,J＝9.7,3.8Hz,1H),5.39(s,2H).
Figure BDA0001355030480000174
化合物HYH-010的制备，除将3-三氟甲基苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：55％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.19(s,1H),9.03(s,1H),8.06–8.02(m,3H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(t,J＝8.1Hz,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(d,J＝9.7Hz,1H),5.49(s,2H).
Figure BDA0001355030480000175
化合物HYH-011的制备，除将2-三氟甲基苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：55％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.11(s,1H),7.92–7.86(m,2H),7.89–7.80(m,1H),7.75(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.66–7.56(m,2H),7.52–7.42(m,3H),7.02(d,J＝9.7Hz,1H),5.22(t,J＝0.9Hz,2H).
Figure BDA0001355030480000176
化合物HYH-012的制备，除将苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：56％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),9.07(s,1H),8.10(d,J＝9.8Hz,1H),7.90(dd,J＝8.1,1.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.53–7.46(m,3H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.12(d,J＝9.7Hz,1H),5.38(s,2H).
Figure BDA0001355030480000181
化合物HYH-013的制备，除将4-甲磺酰氨基苯硼酸代替4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：51％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.04(s,1H),8.01(d,J＝9.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.9Hz,3H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(d,J＝9.8Hz,1H),5.37(s,2H),3.03(s,3H).
Figure BDA0001355030480000182
化合物HYH-014的制备，除将2，5-二甲基异噁唑硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与
HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：43％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),9.02(s,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.68(d,J＝9.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.10(d,J＝9.7Hz,1H),5.33(s,2H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.47(s,4H),2.26(s,3H).
Figure BDA0001355030480000183
化合物HYH-015的制备，除将3，5-二-三氟甲基苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：52％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),9.02(s,1H),8.36(s,2H),8.18(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(s,1H),6.77(s,2H),5.39(s,2H).
Figure BDA0001355030480000184
化合物HYH-016的制备，除将6-溴-己酸甲酯替换4-溴甲基苯甲酸甲酯以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：52％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),8.65(s,1H),8.28(s,1H),8.18(d,J＝9.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝9.7Hz,1H),4.15(t,J＝7.2Hz,2H),1.93(t,J＝7.4Hz,2H),1.76(s,2H),1.51–1.42(m,2H),1.31(d,J＝3.4Hz,4H).
Figure BDA0001355030480000185
化合物HYH-017的制备，除将4-溴甲基苯乙酸甲酯替换4-溴甲基苯甲酸甲酯以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：52％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(s,1H),8.19(d,J＝9.8Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝9.7Hz,1H),5.31(s,2H),3.19(s,2H).
Figure BDA0001355030480000191
化合物HYH-018的制备，除将4-溴甲基苯丙酸甲酯替换4-溴甲基苯甲酸甲酯以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：52％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),8.69(s,1H),8.28(d,J＝2.1Hz,1H),8.21(d,J＝9.7Hz,2H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝9.8Hz,1H),5.32(s,2H),2.78(t,J＝7.8Hz,2H),2.23(t,J＝7.6Hz,2H).
Figure BDA0001355030480000192
化合物HYH-019的制备，除将4-溴乙基苯甲酸甲酯替换4-溴甲基苯甲酸甲酯以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：52％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.86(s,1H),8.15(dd,J＝5.9,3.9Hz,2H),8.04(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),7.08(d,J＝9.7Hz,1H),4.44(t,J＝7.1Hz,2H),3.15(t,J＝7.0Hz,2H).
Figure BDA0001355030480000193
化合物HYH-020的制备，除将3-溴甲基苯甲酸甲酯替换4-溴甲基苯甲酸甲酯以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：52％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.24(s,1H),9.03(s,1H),8.25–8.18(m,4H),7.87(s,1H),7.64(dd,J＝15.7,7.5Hz,2H),7.44(dd,J＝16.1,8.4Hz,1H),7.17(s,1H),5.41(s,2H).
Figure BDA0001355030480000194
化合物HYH-021的制备，除将噻唑-2-硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-016的制备方法相同(白色晶体，产率：52％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),8.66(s,1H),8.08(d,J＝9.7Hz,1H),7.98(d,J＝3.2Hz,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.10(d,J＝9.7Hz,1H),4.11(t,J＝7.1Hz,2H),1.95(t,J＝7.4Hz,2H),1.76(dd,J＝14.5,7.4Hz,2H),1.59–1.51(m,2H),1.30(dd,J＝15.2,8.2Hz,2H).
Figure BDA0001355030480000195
化合物HYH-022的制备，除将4-吡唑硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：49％)：1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.01(s,1H),8.00(d,J＝9.7Hz,1H),7.90–7.83(m,3H),7.80(d,J＝1.5Hz,1H),7.46(dt,J＝8.4,1.0Hz,2H),6.97(d,J＝9.7Hz,1H),5.26(t,J＝1.0Hz,2H).
Figure BDA0001355030480000196
化合物HYH-023的制备，除将4-甲磺酰基苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：65％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(dd,J＝15.2,9.3Hz,3H),8.06–7.99(m,2H),7.81(s,2H),7.55(s,2H),7.19(d,J＝9.8Hz,1H),5.45(s,2H),3.27(s,3H).
Figure BDA0001355030480000201
化合物HYH-024的制备，除将5-(2-吲哚酮)硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：56％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),9.04(s,1H),8.69(s,1H),8.17(d,J＝9.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(dd,J＝17.3,8.2Hz,3H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝9.4Hz,1H),5.41(s,2H),4.45(s,2H).
Figure BDA0001355030480000202
化合物HYH-025的制备，除将4-(N-甲基-3-)苯硼酸代替4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：46％)：1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.09(s,1H),7.92(d,J＝9.7Hz,1H),7.90–7.83(m,2H),7.74(s,1H),7.66(s,1H),7.46(dt,J＝8.5,1.0Hz,2H),6.96(d,J＝9.7Hz,1H),5.26(t,J＝1.0Hz,2H),4.01(s,3H).
Figure BDA0001355030480000203
化合物HYH-026的制备，除将3-吡啶硼酸代替4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：48％)：1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.00(s,1H),8.89(t,J＝1.8Hz,1H),8.74(dt,J＝4.7,1.8Hz 1H),8.05(dt,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.97(d,J＝9.9Hz,1H),7.90–7.83(m,2H),7.52–7.44(m,3H),6.98(d,J＝9.9Hz,1H),5.26(t,J＝1.0Hz,2H).
Figure BDA0001355030480000204
化合物HYH-027的制备，除将4-吡啶苯硼酸代替4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：57％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),9.03(s,1H),8.70(dd,J＝4.6,1.7Hz,2H),8.18(d,J＝9.7Hz,1H),7.88(dd,J＝4.5,1.7Hz,2H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(d,J＝9.8Hz,1H),5.41(s,2H).
Figure BDA0001355030480000205
化合物HYH-028的制备，除将3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯硼酸代替4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：51％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),9.04(s,2H),8.16(d,J＝9.8Hz,1H),7.96–7.82(m,2H),7.73(d,J＝7.8Hz,2H),7.60(t,J＝7.9Hz,1H),7.46(dd,J＝23.1,7.5Hz,3H),7.13(d,J＝9.9Hz,1H),5.39(s,2H),2.43(s,3H),2.26(s,3H).
Figure BDA0001355030480000206
化合物HYH-029的制备，除将4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯替换4-溴甲基苯甲酸甲酯以外，与HYH-010的制备方法相同(白色晶体，产率：55％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.19(s,1H),9.03(s,1H),8.06–8.02(m,3H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(t,J＝8.1Hz,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(d,J＝9.7Hz,1H),6.28(d,J＝6.8Hz,1H),1.80(d,J＝7.0Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000211
化合物HYH-030的制备，除将4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯替换4-溴甲基苯甲酸甲酯以外，与HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：42％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),9.03(s,1H),8.23(m,3H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.11(d,J＝9.8Hz,1H),6.27(d,J＝6.8Hz,1H),1.78(d,J＝7.0Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000212
化合物HYH-031的制备，除将3-溴苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-023的制备方法相同(白色晶体，产率：42％)：1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.02(s,1H),8.00(d,J＝9.9Hz,1H),7.86–7.76(m,3H),7.67(m,1H),7.57(m,1H),7.49–7.39(m,3H),7.03(d,J＝9.7Hz,1H),5.60(qt,J＝6.1,0.9Hz,1H),1.59(d,J＝6.2Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000213
化合物HYH-032的制备，除将3-氯苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-023的制备方法相同(白色晶体，产率：45％)：1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),9.11(s,1H),8.02(d,J＝9.9Hz,1H),7.86–7.76(m,3H),7.67(m,1H),7.57(m,1H),7.49–7.39(m,3H),7.03(d,J＝9.7Hz,1H),5.60(qt,J＝6.3,1.1Hz,1H),1.59(d,J＝6.2Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000214
化合物HYH-033的制备，除将2,3,4-三甲氧基苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-023的制备方法相同(白色晶体，产率：42％)：1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.09(s,1H),7.88–7.81(m,2H),7.59(d,J＝9.7Hz,1H),7.49–7.41(m,4H),7.02(d,J＝9.9Hz,1H),5.59(qt,J＝6.2,0.9Hz,1H),3.89(s,6H),3.81(s,3H),1.58(d,J＝6.2Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000215
化合物HYH-034的制备，除将2-甲氧基苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与化合物HYH-023的制备方法相同(白色晶体，产率：55％)：1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),9.07(s,1H),7.86(d,J＝9.7Hz,1H),7.84–7.77(m,2H),7.50(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.47–7.40(m,2H),7.37(ddd,J＝8.6,7.2,1.5Hz,1H),7.18–7.11(m,1H),7.05–6.95(m,2H),5.58(qt,J＝6.2,0.9Hz,1H),3.92(s,2H),1.59(d,J＝6.2Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000221
化合物HYH-035的制备，除将4-吡啶苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与化合物HYH-023的制备方法相同(白色晶体，产率：50％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),8.89(s,2H),8.28(d,J＝9.2Hz,3H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.19(d,J＝9.8Hz,1H),6.30(dd,J＝14.2,6.8Hz,1H),1.82(d,J＝7.1Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000222
化合物HYH-036的制备，除将4-(N-甲基)-吡唑硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与化合物HYH-023的制备方法相同(白色晶体，产率：55％)：1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),9.09(s,1H),7.91(d,J＝9.9Hz,1H),7.84–7.78(m,2H),7.74(s,1H),7.65(s,1H),7.43–7.36(m,2H),6.99(d,J＝9.7Hz,1H),5.57(qt,J＝6.2,1.1Hz,1H),4.00(s,3H),1.58(d,J＝6.2Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000223
化合物HYH-037的制备，除将3，4-二甲氧基苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-023的制备方法相同(白色晶体，产率：56％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),9.07(s,1H),8.07(d,J＝9.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.50–7.44(m,3H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.04(t,J＝9.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),1.78(d,J＝7.0Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000224
化合物HYH-038的制备，除将3-甲氧基苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-023的制备方法相同(白色晶体，产率：56％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.03(s,1H),8.03(d,J＝9.9Hz,1H),7.84–7.77(m,2H),7.43(m,3H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(t,J＝2.2Hz,1H),7.06–6.99(m,2H),5.59(qt,J＝6.2,1.1Hz,1H),3.81(s,3H),1.58(d,J＝6.2Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000225
化合物HYH-039的制备，除将4-甲氧基苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-023的制备方法相同(白色晶体，产率：56％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),9.02(s,1H),7.84–7.78(m,2H),7.59–7.52(m,2H),7.48–7.41(m,2H),7.03(d,J＝9.7Hz,1H),6.97–6.91(m,2H),5.58(qt,J＝6.2,0.9Hz,1H),3.83(s,2H),1.59(d,J＝6.2Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000226
化合物HYH-040的制备，除将3，5-二甲氧基苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-023的制备方法相同(白色晶体，产率：50％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),9.12(s,1H),7.85–7.79(m,2H),7.62(d,J＝9.7Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),7.01(d,J＝9.7Hz,1H),6.83(d,J＝2.2Hz,2H),6.58(t,J＝2.3Hz,1H),5.62(qt,J＝6.2,0.9Hz,1H),3.80(s,6H),1.57(d,J＝6.2Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000231
化合物HYH-041的制备，除将苯硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外，与HYH-023的制备方法相同(白色晶体，产率：46％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),9.02(s,1H),8.08(d,J＝9.7Hz,1H),7.97–7.89(m,2H),7.75–7.66(m,3H),7.55–7.42(m,5H),7.07(d,J＝9.7Hz,1H),6.29(q,J＝7.1Hz,1H),1.78(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例42～56：化合物HYH-042～HYH-056的制备
化合物HYH-042(化合物5-2)的合成路线如下所示：
Figure BDA0001355030480000232
除采用苯硼酸代替4-氯-3-三氟甲基-苯硼酸外，化合物4-1按照采用实施例1中化合物4相同的方法制备。
将化合物4-1(10mmol)溶解在甲醇中，室温搅拌溶解，加入5N的氢氧化钠水溶液(5mL)，后加热至80℃回流反应，TLC检测反应进程。2小时后，反应结束，滴加6N的盐酸调pH在3～4，有固体析出，过滤得产物4-2，白色固体，产率85％。
将化合物4-2(6mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入HOBt(1-羟基苯并三唑)(7.8mmol)，EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(7.8mmol)，三乙胺(12mmol)，邻苯二胺(6.6mmol)室温搅拌反应，TLC检测反应进程。过夜，反应结束，加适量乙酸乙酯稀释萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得化合物5-2(HYH-042)，1.6g白色固体，产率58％。
Figure BDA0001355030480000233
化合物HYH-042：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.3Hz,3H),7.80(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),7.72(d,J＝9.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.54–7.44(m,3H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.15–7.08(m,1H),7.06(d,J＝9.7Hz,1H),6.90–6.83(m,2H),5.49(s,2H),3.83(s,2H).
Figure BDA0001355030480000234
化合物HYH-043的制备，除将3-三氟甲基苯硼酸替换苯硼酸之外，与化合物HYH-042的制备方法相同(白色晶体，产率：60％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),8.82–8.76(m,2H),8.05–8.00(m,2H),7.93(d,J＝9.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.46–7.36(m,2H),7.28(m,1H),7.07–7.00(m,2H),6.90(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.76(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.52(qt,J＝6.2,0.9Hz,1H),4.94(brs,2H),2.67(pd,J＝5.8,1.0Hz,1H),1.59(d,J＝6.2Hz,3H),1.46–1.37(m,2H),1.09–1.00(m,2H).
Figure BDA0001355030480000241
化合物HYH-044的制备，除将4-氟苯硼酸替换苯硼酸之外，与化合物HYH-042的制备方法相同(白色晶体，产率：65％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.63(s,1H),8.10(d,J＝9.8Hz,1H),7.96(dd,J＝7.7,4.0Hz,4H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(t,J＝8.8Hz,2H),7.15(t,J＝9.4Hz,2H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(t,J＝7.5Hz,1H),5.77(s,1H),5.42(s,2H),4.92(s,2H).
Figure BDA0001355030480000242
化合物HYH-045的制备，除将4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯替换4-溴甲基苯甲酸甲酯之外，与化合物HYH-044的制备方法相同(白色晶体，产率58％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝9.7Hz,1H),8.05–7.83(m,4H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(t,J＝8.9Hz,2H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),7.08(d,J＝9.7Hz,1H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,1H),6.58(t,J＝7.4Hz,1H),6.53–6.43(m,1H),6.34(dt,J＝14.4,5.6Hz,1H),4.88(s,2H),4.38(s,1H),1.81(d,J＝7.0Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000243
化合物HYH-046的制备，除将4-氨基苯硼酸代替4-氟苯硼酸之外，与化合物HYH-045的制备方法相同(白色晶体，产率：67％)：1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),7.96(d,J＝9.7Hz,1H),7.86–7.78(m,3H),7.51–7.40(m,4H),7.07–6.99(m,2H),6.90(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.81–6.73(m,3H),5.42(qt,J＝6.2,1.1Hz,1H),5.09(s,2H),4.71(s,2H),1.59(d,J＝6.0Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000244
化合物HYH-047的制备，除将4-N-甲基-吡唑硼酸代替苯硼酸以外，与化合物HYH-042的制备方法相同(白色晶体，产率：60％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.64(s,1H),8.25(s,1H),7.97–7.89(m,3H),7.83(d,J＝9.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝6.8Hz,1H),7.07(d,J＝9.6Hz,1H),7.01–6.92(m,1H),6.77(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.59(t,J＝7.5Hz,1H),5.77(s,1H),5.33(s,2H),4.93(s,2H),3.88(s,3H).
Figure BDA0001355030480000245
化合物HYH-048的制备，除将4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯替换4-溴甲基苯甲酸甲酯之外，与化合物HYH-042的制备方法相同(白色晶体，产率58％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),8.08(d,J＝9.8Hz,1H),7.95(dd,J＝7.8,6.3Hz,4H),7.57–7.44(m,5H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),7.09(d,J＝9.7Hz,1H),7.01–6.93(m,1H),6.77(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.63–6.54(m,1H),6.35(q,J＝7.0Hz,1H),4.90(s,2H),1.83(d,J＝7.0Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000251
化合物HYH-049的制备，除将4-溴甲基苯丙烯酸甲酯替换4-溴甲基苯甲酸甲酯之外，与化合物HYH-042的制备方法相同(白色晶体，产率66％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.44(s,1H),8.11(d,J＝9.8Hz,1H),7.91(dd,J＝8.1,1.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.57–7.46(m,4H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝9.7Hz,1H),6.91(dd,J＝14.9,9.7Hz,2H),6.77–6.72(m,1H),6.57(t,J＝7.6Hz,1H),5.38(s,2H),4.97(s,2H).
Figure BDA0001355030480000252
化合物HYH-050的制备，除将4-吡啶硼酸代替苯硼酸以外，与化合物HYH-048的制备方法相同(白色晶体，产率：70％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.78(s,2H),8.06(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝9.5Hz,3H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.17–7.00(m,2H),6.84(t,J＝7.3Hz,2H),6.48(d,J＝6.9Hz,1H),5.32(s,1H),1.91(d,J＝7.1Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000253
化合物HYH-051的制备，除将4-二甲氨基苯硼酸代替苯硼酸之外，与化合物HYH-048的制备方法相同(白色晶体，产率：66％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),8.00(d,J＝9.7Hz,1H),7.83–7.76(m,3H),7.49–7.40(m,4H),7.07–7.00(m,2H),6.93–6.85(m,3H),6.76(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.61(qt,J＝6.2,1.1Hz,1H),4.99(brs,2H),3.02(s,6H),1.58(d,J＝6.0Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000254
化合物HYH-052的制备，除将4-N-甲基-吡唑硼酸代替苯硼酸之外，与化合物HYH-048的制备方法相同(白色晶体，产率：58％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(s,1H),7.75(s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(t,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝9.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,2H),6.47–6.40(m,1H),5.33(s,1H),3.99(s,3H),3.89(s,1H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000255
化合物HYH-053的制备，除将3-吡啶硼酸代替4-吡啶硼酸之外，与化合物HYH-050的制备方法相同(白色晶体，产率：49％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(d,J＝2.2Hz,1H),8.70(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.01–7.83(m,3H),7.69(d,J＝9.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.16–7.02(m,2H),6.93–6.81(m,2H),6.49(q,J＝6.9Hz,1H),5.32(s,1H),1.91(d,J＝7.1Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000261
化合物HYH-054的制备，除将3-吡啶硼酸代替苯硼酸之外，与化合物HYH-042的制备方法相同(白色晶体，产率：49％)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.99–7.83(m,3H),7.69(d,J＝9.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(dd,J＝7.8,4.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.16–7.02(m,2H),6.93–6.81(m,2H),6.49(q,J＝6.9Hz,1H),5.32(s,2H).
Figure BDA0001355030480000262
化合物HYH-055的制备，除将4-吡啶硼酸代替苯硼酸之外，与化合物HYH-042的制备方法相同(白色晶体，产率：49％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝6.0Hz,2H),8.28(s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.74–7.66(m,3H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.33–7.25(m,1H),7.13–7.01(m,2H),6.81(t,J＝8.0Hz,2H),5.47(s,2H).
Figure BDA0001355030480000263
化合物HYH-056的制备，除将4-氟邻苯二胺代替邻苯二胺之外，与化合物HYH-042的制备方法相同(白色晶体，产率：55％)1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.64(s,1H),8.11(d,J＝9.8Hz,1H),7.93(dd,J＝15.0,7.4Hz,4H),7.56–7.41(m,6H),7.15(t,J＝9.6Hz,2H),6.90–6.70(m,2H),5.43(s,2H).
实施例57～61：化合物HYH-057～HYH-061的制备
化合物HYH-057(化合物12)的合成路线如下所示：
Figure BDA0001355030480000264
将化合物2(1.5g，12mmol)溶解在水中，加入液溴(1.8mL，36mmol)、溴化钾(4.3g，36mmol)、醋酸钾(1.76g，18mmol)后，加热至回流状态，TLC检测反应进程。反应搅拌过夜，反应完全，加适量乙酸乙酯稀释萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得1.76g白色固体化合物8，产率71％。
除用化合物8代替化合物2以外，化合物9的制备方法与化合物3的制备方法相同，白色固体，产率90％。
除了用化合物9代替化合物3，用4-氟苯硼酸代替4-氯-3-三氟甲基-苯硼酸以外，化合物10的制备方法与实施例1中的化合物4的制备方法相同，白色固体，产率61％；
除了用化合物10代替化合物3以外，化合物11的制备方法与实施例1中化合物4的制备方法相同，白色固体，产率55％。
除了用化合物11代替化合物4以外，化合物12(HYH-057)的制备方法与实施例1中化合物5的制备方法相同，白色固体，产率39％。
Figure BDA0001355030480000271
化合物HYH-057：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),9.26–8.75(m,1H),8.40(t,J＝4.4Hz,1H),8.38–8.30(m,2H),8.11–8.02(m,2H),7.88(t,J＝6.6Hz,1H),7.77–7.70(m,2H),7.52–7.43(m,2H),7.41–7.30(m,2H),5.51(d,J＝11.9Hz,2H).
Figure BDA0001355030480000272
化合物HYH-058的制备，除将4-甲氧基苯硼酸替换4-氟苯硼酸以外，与化合物HYH-057的制备方法相同(白色晶体，产率56％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),9.03(s,1H),8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.33(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),8.29(d,J＝3.0Hz,1H),8.08–8.00(m,2H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.77–7.71(m,2H),7.47(dd,J＝8.5,6.5Hz,2H),7.09–7.02(m,2H),5.50(d,J＝11.4Hz,2H),3.83(d,J＝2.2Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000273
化合物HYH-059的制备，除将环丙基硼酸替换4-氟苯硼酸以外，与化合物HYH-057的制备方法相同(白色晶体，产率44％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),9.03(s,1H),8.29(s,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(s,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),5.41(s,2H),1.24(s,1H),1.12–1.04(m,4H).
Figure BDA0001355030480000274
化合物HYH-060的制备，除将苯硼酸代替4-氯-3-三氟甲基苯硼酸之外，与化合物HYH-059的制备方法相同(白色晶体，产率：51％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),9.03(s,1H),7.93(d,J＝7.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.54–7.38(m,6H),6.32(q,J＝6.9Hz,1H),2.26–2.16(m,1H),1.78(d,J＝7.0Hz,3H),1.09–0.98(m,4H).
Figure BDA0001355030480000281
化合物HYH-061的制备，4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯替换4-溴甲基苯甲酸甲酯之外，与化合物HYH-060的制备方法相同(白色晶体，产率：51％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),9.03(s,1H),7.93(d,J＝7.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.54–7.38(m,6H),6.32(q,J＝6.9Hz,1H),2.26–2.16(m,1H),1.78(d,J＝7.0Hz,3H),1.09–0.98(m,4H).
实施例62～66：化合物HYH-062～HYH-066的制备
化合物HYH-062(化合物14)的反应路线如下所示：
Figure BDA0001355030480000282
化合物9-2的制备，除将4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯代替4-溴甲基苯甲酸甲酯以外，与化合物9的制备方法相同。
将化合物9-2，氨水，碳酸钠溶于N,N-二甲基甲酰胺中，于封管中加热至80℃反应过夜，反应结束，加适量乙酸乙酯/水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离纯化，得中间体10-2。
化合物11-2的制备，除了用化合物10-2代替化合物3，用苯硼酸代替4-氯-3-三氟甲基-苯硼酸以外，与实施例1化合物4的制备方法相同。
化合物13的制备，除了用化合物11-2代替化合物4-1以外，与实施例42中的化合物4-2的制备方法相同。
化合物14(HYH-062)的制备，除了用化合物13代替化合物4-2以外，与实施例42中的化合物5-2的制备方法相同。
Figure BDA0001355030480000283
化合物HYH-062：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),7.86–7.78(m,3H),7.70–7.62(m,2H),7.50–7.38(m,5H),7.03(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.90(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.76(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.58(s,1H),6.15(d,J＝6.8Hz,1H),5.89(d,J＝6.8Hz,1H),5.63(qt,J＝6.1,0.9Hz,1H),4.71(s,2H),1.59(d,J＝6.2Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000284
化合物HYH-063的制备，除将二甲胺的盐酸盐代替氨水之外，与化合物HYH-062的制备方法相同(白色晶体，产率：71％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),7.85–7.79(m,3H),7.68–7.60(m,2H),7.48–7.39(m,5H),7.04(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.93–6.84(m,2H),6.76(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.66(qt,J＝6.1,0.9Hz,1H),4.83(brs,2H),2.95(s,6H),1.58(d,J＝6.2Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000291
化合物HYH-064的制备，除将二乙胺的盐酸盐代替氨水之外，与化合物HYH-062的制备方法相同(白色晶体，产率：61％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.06(s,1H),7.84–7.77(m,2H),7.73–7.63(m,3H),7.47–7.39(m,5H),7.07–6.97(m,2H),6.89(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.76(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.65(qt,J＝6.2,0.9Hz,1H),4.61(s,2H),3.62(dq,J＝11.9,7.2Hz,2H),3.35(dq,J＝11.9,7.2Hz,2H),1.59(d,J＝6.2Hz,3H),1.17(t,J＝7.2Hz,6H).
Figure BDA0001355030480000292
化合物HYH-065的制备，除将叔丁胺的盐酸盐代替氨水之外，与化合物HYH-062的制备方法相同(白色晶体，产率：61％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.59(s,1H),7.91(dd,J＝15.7,7.7Hz,4H),7.62–7.40(m,5H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝7.9Hz,1H),6.70(s,1H),6.58(t,J＝7.5Hz,1H),6.32(q,J＝7.1Hz,1H),6.05(s,1H),4.90(s,2H),1.83(t,J＝13.2Hz,3H),1.42(s,9H).
Figure BDA0001355030480000293
化合物HYH-066的制备，除将4-吡啶硼酸替换苯硼酸，得到与11相应的中间体以外，与HYH-062的制备方法相同(白色晶体，产率：66％)：1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),8.82–8.77(m,2H),8.05–8.00(m,2H),7.84–7.76(m,3H),7.46–7.39(m,2H),7.08–7.00(m,2H),6.90(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.76(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.65(qt,J＝6.2,0.9Hz,1H),4.87(s,2H),2.59(pd,J＝6.4,1.0Hz,1H),1.59(d,J＝6.2Hz,3H),1.53(m,2H),1.28(m,2H).
实施例67～77：化合物HYH-067～HYH-77的制备
化合物HYH-067(化合物17)和化合物HYH-071(化合物19)的反应路线如下所示：
Figure BDA0001355030480000294
化合物15的制备，除了用4-甲醛基苯硼酸代替4-氯-3-三氟甲基-苯硼酸以外，与实施例1中的化合物4的制备方法相同。
将化合物15(10mmol)室温溶解在二氯甲烷中，加入二甲胺(12mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(10mmol)以及催化量的醋酸，室温搅拌反应，TLC检测反应进程。过夜，反应完全，加适量乙酸乙酯稀释萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得化合物16，白色固体，产率69％。
化合物17(HYH-067)的制备，除了用化合物16代替化合物4以外，与实施例1化合物HYH-001的制备方法相同。
化合物18的制备，除了用化合物16代替化合物4-1以外，与化合物4-2的制备方法相同。
化合物19(HYH-071)的制备，除了用化合物18代替化合物4-2以外，与化合物5-2的制备方法相同。
Figure BDA0001355030480000301
化合物HYH-067，白色晶体，产率：51％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(d,J＝9.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.05(d,J＝9.7Hz,1H),6.87(dt,J＝6.7,3.3Hz,2H),5.49(s,2H),3.87(s,2H),3.56(s,2H),2.33(s,6H).
Figure BDA0001355030480000302
化合物HYH-068的制备，除将4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯代替4-溴甲基苯甲酸甲酯以外，与化合物HYH-067的制备方法相同(白色晶体，产率：51％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),9.03(s,1H),8.12(d,J＝9.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.71–7.63(m,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.10(d,J＝9.8Hz,1H),6.29(q,J＝7.2Hz,1H),4.24(s,2H),2.65(s,6H),1.80(d,J＝6.9Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000303
化合物HYH-069的制备，除将3-甲酰基苯硼酸代替4-甲酰基苯硼酸之外，与化合物HYH-067的制备方法相同(白色晶体，产率：54％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),9.05(s,1H),8.10(d,J＝9.9Hz,1H),7.85–7.60(m,4H),7.42(dd,J＝16.8,7.7Hz,4H),7.11(d,J＝9.5Hz,1H),5.39(s,2H),3.44(s,2H),2.16(s,6H).
Figure BDA0001355030480000304
化合物HYH-070的制备，除将吡咯烷代替二甲胺以外，与HYH-067的制备方法相同(白色晶体，产率：52％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),9.03(s,1H),8.09(d,J＝9.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,4H),7.11(d,J＝9.7Hz,1H),5.38(s,2H),3.61(s,2H),2.43(s,4H),1.70(s,4H).
Figure BDA0001355030480000311
化合物HYH-071，白色晶体，产率：71％：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.84(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝9.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.02(d,J＝9.7Hz,1H),6.90–6.84(m,2H),6.52–6.44(m,1H),5.31(s,2H),3.61(s,2H),2.34(s,6H).
Figure BDA0001355030480000312
化合物HYH-072的制备，除将4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯代替4-溴甲基苯甲酸甲酯以外，与化合物HYH-071的制备方法相同(白色晶体，产率：70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.84(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝9.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.02(d,J＝9.7Hz,1H),6.90–6.84(m,2H),6.52–6.44(m,1H),3.70(s,2H),2.34(s,6H),1.91(d,J＝7.1Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000313
化合物HYH-073的制备，除将4-氟邻苯二胺代替邻苯二胺以外，与化合物HYH-072的制备方法相同(白色晶体，产率：59％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),7.84–7.77(m,2H),7.74–7.68(m,2H),7.51(d,J＝9.7Hz,1H),7.51–7.41(m,3H),7.38(dt,J＝8.4,1.1Hz,2H),7.03(d,J＝9.7Hz,1H),6.89(m,1H),6.80(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),5.42(m,1H),3.61(s,2H),2.24(s,6H),1.59(d,J＝6.0Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000314
化合物HYH-074的制备，除将吡咯烷代替二甲胺的盐酸盐之外，与化合物HYH-072的制备方法相同(白色晶体，产率：60％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),7.86–7.77(m,3H),7.75–7.68(m,2H),7.51(d,J＝9.7Hz,1H),7.46–7.40(m,2H),7.38(dt,J＝8.5,1.0Hz,2H),7.07–7.00(m,2H),6.89(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.76(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.42(qt,J＝6.2,0.9Hz,1H),4.51(brs,2H),3.62(s,2H),2.79–2.69(m,4H),1.90–1.81(m,4H),1.59(d,J＝6.2Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000315
化合物HYH-075的制备，除将吡咯烷代替二甲胺的盐酸盐之外，与化合物HYH-073的制备方法相同(白色晶体，产率：68％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.81(s,1H),7.87–7.80(m,2H),7.76–7.70(m,2H),7.54–7.43(m,4H),7.39(dt,J＝8.4,1.0Hz,2H),7.03(d,J＝9.7Hz,1H),6.84–6.76(m,2H),5.42(m,1H),4.94(d,J＝6.9Hz,1H),4.75(d,J＝7.1Hz,1H),3.62(dt,J＝12.8,1.1Hz,1H),3.51(dt,J＝12.6,0.9Hz,1H),2.78–2.70(m,4H),1.90–1.81(m,4H),1.59(d,J＝6.2Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000321
化合物HYH-076的制备，除将吡咯烷代替二甲胺的盐酸盐以外，与化合物HYH-071的制备方法相同：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),7.86–7.77(m,3H),7.75–7.68(m,2H),7.51(d,J＝9.7Hz,1H),7.46–7.40(m,2H),7.38(dt,J＝8.5,1.0Hz,2H),7.07–7.00(m,2H),6.89(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.76(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.38(s,2H),4.51(brs,2H),3.62(s,2H),2.79–2.69(m,4H),1.90–1.81(m,4H),1.59(d,J＝6.2Hz,3H).
Figure BDA0001355030480000322
化合物HYH-077的制备，除将哌啶代替二甲胺的盐酸盐之外，与化合物HYH-072的制备方法相同(白色晶体，产率：63％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),7.85–7.75(m,3H),7.75–7.69(m,2H),7.51(d,J＝9.7Hz,1H),7.47–7.41(m,2H),7.39(dt,J＝8.5,1.0Hz,2H),7.07–7.00(m,2H),6.90(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.76(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.42(qt,J＝6.2,1.1Hz,1H),4.63(s,2H),3.61(s,2H),2.50(dt,J＝11.8,5.9Hz,2H),2.40(dt,J＝11.9,5.9Hz,2H),1.61–1.50(m,8H),1.48–1.38(m,2H).
实施例78～85：化合物HYH-078～HYH-085的制备
化合物HYH-078(化合物22)和化合物HYH-081(化合物24)的合成路线如下所示：
Figure BDA0001355030480000323
化合物20的制备，除了用4-甲醛基苯硼酸代替4-氯-3-三氟甲基苯硼酸，用环丙基硼酸代替4-氟苯硼酸以外，与化合物11的制备方法相同。
化合物21的制备，除了用化合物20代替化合物15以外，与化合物16的制备方法相同。
化合物22(HYH-078)的制备，除了用化合物20代替化合物16以外，与化合物17的制备方法相同。
化合物23的制备，除了用化合物20代替化合物16以外，与化合物18的制备方法相同。
化合物24(HYH-081)的制备，除了用化合物23代替化合物18以为，与化合物19的制备方法相同。
Figure BDA0001355030480000324
化合物HYH-078(白色晶体，产率：48％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),9.03(s,1H),7.93–7.86(m,2H),7.72–7.66(m,2H),7.47(dt,J＝8.5,1.1Hz,2H),7.39(dt,J＝8.4,1.0Hz,2H),7.07(d,J＝0.9Hz,1H),5.26(t,J＝0.9Hz,2H),3.67(t,J＝1.0Hz,2H),2.58(pd,J＝6.4,1.0Hz,1H),2.24(s,6H),1.36–1.23(m,4H).
Figure BDA0001355030480000331
化合物HYH-079的制备，除将4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯代替4-溴甲基苯甲酸甲酯以外，与化合物HYH-078的制备方法相同(白色晶体，产率：42％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),9.05(s,1H),7.84–7.78(m,2H),7.74–7.68(m,2H),7.49–7.43(m,2H),7.40(dt,J＝8.4,1.0Hz,2H),7.06(d,J＝1.0Hz,1H),5.65(qt,J＝6.2,1.0Hz,1H),3.90(dt,J＝12.8,0.9Hz,1H),3.44(dt,J＝12.8,0.9Hz,1H),2.59(pd,J＝6.4,0.9Hz,1H),2.24(s,6H),1.59(d,J＝6.2Hz,3H),1.36–1.22(m,4H).
Figure BDA0001355030480000332
化合物HYH-080的制备：除将4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯代替4-溴甲基苯甲酸甲酯以外，与化合物HYH-081的制备方法相同(白色晶体，产率：67％)，1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),7.85–7.77(m,3H),7.70–7.64(m,2H),7.57(q,J＝1.3Hz,1H),7.48–7.37(m,5H),7.03(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.90(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.76(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.65(qt,J＝6.2,1.1Hz,1H),4.77(s,2H),2.21(d,J＝1.3Hz,6H),1.60(d,J＝6.2Hz,3H).1.08–0.99(m,4H).
Figure BDA0001355030480000333
化合物HYH-081(白色晶体，产率：67％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.61(s,1H),7.92(dd,J＝11.3,8.5Hz,4H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(s,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),6.58(t,J＝7.2Hz,1H),6.36(d,J＝6.9Hz,1H),4.90(s,2H),3.47(s,2H),2.18(s,6H),1.08–0.99(m,4H).
Figure BDA0001355030480000334
化合物HYH-082的制备，除将3-氟邻苯二胺代替邻苯二胺以外，与化合物HYH-080的制备方法相同(白色晶体，产率：62％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.73(s,1H),7.84–7.78(m,2H),7.75–7.68(m,2H),7.47(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H),7.40(ddt,J＝12.2,8.5,1.1Hz,4H),7.06(d,J＝0.9Hz,1H),6.84–6.76(m,2H),5.63(qt,J＝6.2,0.9Hz,1H),4.93(d,J＝7.1Hz,1H),4.63(d,J＝7.1Hz,1H),3.91(dt,J＝13.0,1.0Hz,1H),3.43(dt,J＝13.0,1.0Hz,1H),2.59(pd,J＝6.5,1.1Hz,1H),2.25(s,6H),1.60(d,J＝6.2Hz,3H),1.36–1.22(m,4H).
Figure BDA0001355030480000335
化合物HYH-083的制备，除将吡咯烷代替二甲氨盐酸盐以外，与化合物HYH-080的制备方法相同(白色晶体，产率：59％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.52(s,1H),7.84–7.78(m,3H),7.75–7.69(m,2H),7.43(ddt,J＝10.4,8.4,1.1Hz,4H),7.09(d,J＝1.1Hz,1H),7.04(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.90(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.77(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),5.65(qt,J＝6.2,1.1Hz,1H),4.57(d,J＝7.1Hz,1H),4.48(d,J＝7.1Hz,1H),3.62(dt,J＝12.8,1.1Hz,1H),3.51(dt,J＝12.6,0.9Hz,1H),2.79–2.70(m,4H),2.59(pd,J＝6.5,1.1Hz,1H),1.90–1.81(m,4H),1.59(d,J＝6.2Hz,3H),1.36–1.22(m,4H).
Figure BDA0001355030480000341
化合物HYH-084的制备，除将3-氟邻苯二胺代替邻苯二胺以外，与化合物HYH-083的制备方法相同(白色晶体，产率：51％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.73(s,1H),7.85–7.78(m,2H),7.74–7.68(m,2H),7.50(dd,J＝8.4,4.9Hz,1H),7.46–7.39(m,4H),7.09(d,J＝1.1Hz,1H),6.77(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.50(td,J＝8.3,1.9Hz,1H),5.64(qt,J＝6.2,0.9Hz,1H),4.75(brs,2H),3.62(dt,J＝12.8,1.1Hz,1H),3.51(dt,J＝12.6,0.9Hz,1H),2.78–2.70(m,4H),2.58(pd,J＝6.5,1.1Hz,1H),1.90–1.81(m,4H),1.59(d,J＝6.2Hz,3H),1.36–1.22(m,4H).
Figure BDA0001355030480000342
化合物HYH-085的制备，除将哌啶代替二甲氨盐酸盐以外，与化合物HYH-080的制备方法相同(白色晶体，产率：60％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.52(s,1H),7.83–7.67(m,5H),7.46–7.39(m,4H),7.11–7.01(m,2H),6.92(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.77(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),5.46(m,1H),4.56(brs,1H),3.61(m,1H),3.52(m,1H),2.58(m,1H),2.50(dt,J＝11.8,5.9Hz,2H),2.40(dt,J＝11.9,5.9Hz,2H),1.63–1.50(m,7H),1.47–1.38(m,2H),1.36–1.22(m,4H).
实施例86～88：化合物HYH-086～HYH-088的制备
化合物HYH-086(化合物28)的合成路线如下所示：
Figure BDA0001355030480000343
将化合物2(2mmol)，4-甲氧羰基苯硼酸(2mmol)，醋酸铜(0.4mmol)，吡啶(0.4mmol)至于反应瓶中，加15mLDMF室温搅拌下溶解，敞口反应约4小时，TLC检测反应完全。加适量乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得2.1g白色固体化合物25，产率80％。
化合物26的制备，除了将化合物25替换化合物3以外，与实施例1化合物4的制备方法相同。
化合物27(HYH-086)的制备，除了将化合物26替换化合物4以外，与实施例1化合物5的制备方法相同
Figure BDA0001355030480000344
化合物HYH-086，白色晶体，产率：52％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),9.17(s,1H),8.11(d,J＝9.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝5.7Hz,3H),7.10(d,J＝9.7Hz,1H),7.07–7.01(m,1H).
Figure BDA0001355030480000351
化合物HYH-087的制备，除将4-(E-3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸替换4-甲氧羰基苯硼酸以外，与HYH-086的制备方法相同(白色晶体，产率：52％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),9.10(s,1H),8.36–8.22(m,3H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(s,4H),7.54(d,J＝15.8Hz,1H),7.26(d,J＝9.8Hz,1H),6.54(d,J＝15.8Hz,1H).
Figure BDA0001355030480000352
化合物HYH-088的制备，除将3-(E-3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸替换4-(E-3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基)苯基硼酸，将噻唑-2-硼酸替换4-氯-3-三氟甲基苯硼酸以外以外，与HYH-087的制备方法相同(白色晶体，产率：52％)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),8.18(s,1H),8.04–7.81(m,3H),7.60(t,J＝28.0Hz,4H),7.24(s,1H),6.61(s,1H),4.01(s,2H).
实施例89～92：化合物HYH-089～HYH-092的制备
化合物HYH-089(化合物31)的合成路线如下所示：
Figure BDA0001355030480000353
称取1，4二氯哒嗪(400mg，2.68mmol)于100ml反应瓶中，加30ml乙醇溶解后，滴加苯胺(0.75mL)搅拌溶解，后置于油浴中加热至50℃，TLC检测反应进程，12小时后反应完全。将反应液降至室温，加适量乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，得150mg白色固体化合物28，产率27.3％。
将化合物28(150mg，0.73mmol)溶解在20ml乙酸中，加入醋酸钾(150mg，1.46mmol)，后置于油浴中升温至120℃，TLC检测反应进程，9小时后反应完全。加适量乙酸乙酯稀释萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，加甲苯旋蒸除乙酸，旋干得140mg粗品白色固体化合物3，产率100％。
化合物30的制备，除将化合物29替换化合物2以外，与实施例1化合物3的制备方法相同。
化合物31(HYH-089)的制备，除了将化合物30替换化合物4以外，与实施例1化合物5的制备方法相同。
Figure BDA0001355030480000354
化合物HYH-089，白色晶体，产率：40％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.46–7.30(m,5H),7.24(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),7.19–7.02(m,3H),5.15(s,2H).
Figure BDA0001355030480000355
化合物HYH-090的制备，除将苯硫酚代替苯酚以外，与化合物HYH-089的制备方法相同，白色晶体，产率：46％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.60–7.30(m,7H),7.22(t,J＝16.2Hz,1H),6.91(d,J＝9.7Hz,1H),5.25(s,2H).
Figure BDA0001355030480000361
化合物HYH-091的制备，除将苯胺代替苯酚以外，与化合物HYH-089的制备方法相同，白色晶体，产率：39％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(dd,J＝12.6,8.1Hz,4H),7.24(dd,J＝12.9,5.2Hz,3H),7.01–6.92(m,2H),5.31(s,2H).
Figure BDA0001355030480000362
化合物HYH-092的制备，除将2-甲基苯胺代替苯胺以外，与化合物HYH-091的制备方法相同，白色晶体，产率：41％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.04(s,1H),7.98(s,1H),7.72(d,J＝6.9Hz,2H),7.55(d,J＝7.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.33(d,J＝7.1Hz,2H),7.15(s,1H),7.08(s,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),5.10(s,2H),3.18(s,1H),2.19(s,3H).
实施例93～94：化合物HYH-093～HYH-094的制备
化合物HYH-093(化合物34)的合成路线如下所示：
Figure BDA0001355030480000363
化合物32的制备，除将苯硫酚代替苯酚以外，与化合物30的制备方法相同。
将化合物32(50mg，0.142mmol)溶解于20ml干燥二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(25mg，0.142mmol)，TLC检测反应进程，3小时后反应完全。加适量乙酸乙酯稀释萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，旋干得50mg粗品淡黄色固体化合物33，产率95.6％。
化合物34的制备，除将化合物33代替化合物30以外，与化合物31的制备方法相同。
Figure BDA0001355030480000364
化合物HYH-093(化合物34)，白色晶体，产率：51％1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.74–7.63(m,4H),7.60–7.50(m,3H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),6.61(d,J＝5.6Hz,1H),5.45(d,J＝14.3Hz,1H),5.31–5.22(m,2H).
Figure BDA0001355030480000365
化合物HYH-094的制备，除了将加入间氯过氧苯甲酸的当量比改为两个当量以外，与化合物HYH-093的制备方法相同。白色晶体，产率：42％1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.74–7.63(m,4H),7.60–7.50(m,3H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),6.61(d,J＝5.6Hz,1H),5.45(d,J＝14.3Hz,1H),5.31–5.22(m,2H).
实施例95：化合物HYH-095的制备
化合物HYH-095(化合物38)的合成路线如下所示：
Figure BDA0001355030480000371
氰化苄(0.8ml,6.7mmol)溶解于30ml无水四氢呋喃溶解后，加入60％NaH(350mg,10.05mmol),搅拌3min至无气泡产生，加入溶有1，4二氯哒嗪(1g，6.7mmol)的无水四氢呋喃，再置于油浴中加热至50℃，TLC检测反应进程，12小时后反应完全。将反应液降至室温，加适量乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，得500mg橙黄色固体化合物35，产率32.6％。
将化合物35(500mg，2.18mmol)溶解在20ml乙酸中，后置于油浴中升温至120℃，TLC检测反应进程，9小时后反应完全。加适量乙酸乙酯稀释萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，加甲苯旋蒸除乙酸，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，旋干得517mg粗品红色化合物36，产率91％。
化合物37的制备，除将化合物36替换化合物2以外，与实施例1化合物3的制备方法相同。
化合物38(HYH-095)的制备，除了将化合物37替换化合物4以外，与实施例1化合物5的制备方法相同。
Figure BDA0001355030480000372
化合物HYH-095，白色晶体，产率：41％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.72(m,3H),7.42–7.17(m,7H),6.93(d,J＝9.7Hz,1H),5.25(s,2H),3.92(s,2H).
实施例96-97：化合物HYH-096～HYH-097的制备
化合物HYH-096(化合物44)的合成路线如下所示：
Figure BDA0001355030480000373
将3-三氟甲基苯甲酰甲醛39(10mmol)室温溶解在二氯甲烷中，加入二甲胺(10mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(15mmol)以及催化量的醋酸，室温搅拌反应，TLC检测反应进程。过夜，反应完全，加适量乙酸乙酯稀释萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/8)，白色固体化合物40，产率69％。
将化合物40(7mmol)，乙醛酸(7mmol)置于反应瓶中，氮气保护下加热至120℃，过夜反应完全。反应结束，用氨水调pH在9～10。加适量乙酸乙酯稀释萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得3.63g白色固体化合物41，产率61％。
将化合物41溶解在水合肼中，加热至100℃回流反应，TLC检测反应进程。6小时后，反应完全，有固体析出，过滤得化合物42，产率：70％。
化合物43的制备方法，除将化合物42代替化合物2以外，与实施例1化合物3的制备方法相同。
化合物44(HYH-096)的制备方法，除将化合物43代替化合物4以外，与化合物HYH-001的制备方法相同(白色晶体，产率：49％)。
Figure BDA0001355030480000381
化合物HYH-096：1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.04(s,1H),7.93–7.86(m,3H),7.80(m,1H),7.71(m,1H),7.51(dt,J＝8.4,1.1Hz,2H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),6.24(s,1H),5.24(t,J＝1.0Hz,2H),2.98(s,6H).
Figure BDA0001355030480000382
化合物HYH-097的制备，除将3-三氟甲基二苯基乙酮代替苯甲酰甲醛以外，并省去第一步以外，与化合物HYH-096的制备方法相同(白色晶体，产率：44％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.04(s,1H),7.93–7.87(m,2H),7.86–7.78(m,2H),7.68(ddd,J＝7.9,2.2,1.3Hz,1H),7.62(tt,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.51–7.39(m,5H),7.38–7.30(m,2H),6.67(s,1H),5.25(t,J＝1.0Hz,2H).
实施例98：化合物HYH-098的制备
化合物HYH-098(化合物49)的合成路线如下所示：
Figure BDA0001355030480000383
将乙醛酸45(0.71mL，10mmol)溶解在95％的乙醇中，在0℃下滴加吗啉(1.74mL，20mml)，苯乙醛(1.4g，10mmol)入上述体系中，加毕于0℃下继续反应15分钟后，于室温继续搅拌反应，TLC检测反应进程。3小时后，反应结束。整除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得白色固体化合物46，产率89％。
将化合物46(6mmol)室温溶解在正丁醇中，将水合肼(7mL)滴加入上述体系中，加热至回流反应，TLC检测反应进程。过夜，反应结束，加适量乙酸乙酯稀释萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得白色固体化合物47，产率78％。
化合物48的制备方法，除将化合物47代替化合物2以外，与实施例1化合物3的制备方法相同。
化合物49(HYH-098)的制备方法，除将化合物48代替化合物4以外，与实施例1化合物5的制备方法相同(白色晶体，产率：44％)。
Figure BDA0001355030480000384
化合物HYH-098：(白色晶体，产率：51％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),9.03(s,1H),8.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(dd,J＝6.6,3.1Hz,2H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.55–7.52(m,3H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),5.34(s,2H).
试验例1：光学异构体拆分实验
采用SFC方法对具有光学异构体的化合物进行手性拆分。具体方法如下：以HYH-048为例，将1.2g化合物溶解在10mL甲醇溶液中，采用0.46cm I.D.×25cm L手性分离柱，进样体积为20μL，流动相为V(MeOH/MeCN)＝50/50，流速为2.0mL/min，选择紫外吸收波长为220nm，温度为35℃，对分离出的组分分别进行收集，然后旋转蒸发除去溶剂，即可得到目标峰的纯品。
由图1可以看出，6.007分钟的时候得到其中一个对映体HYH-048-PK1，质量0.5509g，e.e＝99.44％；由图2可以看出，4.510分钟的时候得到另一个对映体HYH-048-PK2，质量0.5088g，e.e＝99.72％。
试验例2：组蛋白去乙酰化酶的体外抑制活性筛选
由于锌离子依赖性组蛋白去乙酰化酶(HDACs)各亚型催化中心的高度同源性，选择目前已知X-衍射晶体结构的组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)来进行酶活性测试。
使用均相时间分辨荧光技术(HTRF)，测试化合物在分子水平对HDAC1、HDAC6抑制活性。实验中所用蛋白HDAC1购自Active Motif公司(货号31504)；蛋白HDAC6购自美国BPSBioscience公司(货号31504)H3K9me0-Eu(K)Ab(#61KB0KAE)，Streptavidin XL-665(#610SAXLA)，Detection buffer(#62SDBRDD)均购自Cisbio Bioassays公司，Histone H3(1-21)lysine 9acetylated biotinylated peptide(#AS-64361)为AnaSpec公司产品；SAHA(阳性药)购自SelleckChem公司。384-well ProxiPlate(#6008280)购自PerkinElmer公司。实验读板用多功能酶标仪为PerkinElmer公司产品，型号：Envision 2104。Tris、NaCl、KCl、MgCl2、Tween20等均为国药集团化学试剂有限公司产品，实验用水为Millipore-Q纯水。
具体方法如下：(1)10mM测试化合物DMSO储液稀释20倍保存，然后用1xEnzymaticbuffer稀释10倍备用(终体系中DMSO浓度为0.1％)，1：5梯度稀释，共5个浓度。(2)转移1μL待测试化合物至39μL 1xEnzymatic buffer。转移4μL 2.5x化合物到反应板中。(3)在反应板中加入2μL 5x HDAC1(终体系中HDAC1：30ng/well)，室温孵育10min。(4)在反应板中加4μL 2.5x Histone H3(1-21)lysine 9 acetylated biotinylated peptide，贴上贴膜，37℃孵育60min。(5)用Detection buffer(10μM SAHA in KinEASEdetection buffer)配制SA-XL665(2×)和anti-H3K9me0-Eu(K)(2×)的检测混合物。(6)每孔加入10μL检测混合物(2×)，室温孵育1h，使用多功能酶标仪Envision读取mp值。
测试结果见表1和表2。
表1.测试化合物体外抑制HDAC1酶活性测试结果
Figure BDA0001355030480000391
Figure BDA0001355030480000401
由表1数据可知，实施例的式I化合物具有高效抑制HDAC1的活性。
表2.测试化合物体外抑制HDAC6酶活性测试结果
Figure BDA0001355030480000411
由表2数据可知，实施例的式I化合物具有高效抑制HDAC6的活性。
试验例3：肿瘤细胞的体外抑制活性筛选
HCT-116细胞(人结肠癌细胞株)的生长抑制检测采用SRB方法。具体步骤如下：处于对数生长期的细胞按合适密度接种至96孔培养板，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的药物作用72h，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的溶媒对照及无细胞调零孔。作用结束后，贴壁细胞倾去培养液，加入10％(w/v)三氯乙酸(100μL/孔)于4℃固定1h，随后用蒸馏水冲洗五次，室温干燥后，每孔加入SRB溶液(Sigma，St.Louis，MO，U.S.A)(4mg/mL，溶于1％冰乙酸)100μL，室温下孵育染色15min后，用1％冰乙酸冲洗五次洗去未结合的SRB，室温干燥后，每孔加入10mM Tris溶液100μL，SpectraMax 190酶标仪测定560nm波长下的光密度(OD值)。
Figure BDA0001355030480000421
表3.测试代表化合物体外抑制HCT-116细胞活性测试结果
Figure BDA0001355030480000422
由表3数据可知，实施例的化合物具有抗HCT-116肿瘤活性。
综上可知，实施例的化合物具有非常好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性和抑制肿瘤细胞增殖的作用，可用于治疗癌症。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这种简单变型均属于本发明的保护范围。

Claims (20)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004162588560000011
其中，
R1、R2各自独立地选自：氢，卤素，任选烷基或卤代烷基取代的氨基，环烷基，任选卤素或烷氧基取代的苯环；
或者，R1与R2连同其所连接的碳原子一起形成苯环；
L选自：
Figure FDA0004162588560000012
亚正己基，亚正戊基或
Figure FDA0004162588560000013
其中，
R选自：-NHOH，
Figure FDA0004162588560000014
X选自：-CH2-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-；
n为0-6的整数；
Y选自：H，
Figure FDA0004162588560000015
Figure FDA0004162588560000016
各个n3各自独立地为选自0～4的整数；
n4为选自0～2的整数；
上述各个Q1各自独立地选自：氟，氯，溴，碘；
上述各个Q2各自独立地选自：氢，氟，氯，溴，碘；
所述“卤素”选自氟、氯、溴或碘；
所述“烷基”、“烷氧基”、“卤代烷基”中的烷基为C1-C10直链或支链烷基；
所述“环烷基”为3-17元单环或多环环烷基。
2.根据权利要求1所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐，其中：所述“烷基”、“烷氧基”、“卤代烷基”中的烷基为C1-C8直链或支链烷基。
3.根据权利要求1所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐，其中：所述“烷基”、“烷氧基”、“卤代烷基”中的烷基为C1-C4直链或支链烷基。
4.根据权利要求1所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐，其中：所述“烷基”、“烷氧基”、“卤代烷基”中的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正已基或正辛基。
5.根据权利要求1所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐，其中：所述“环烷基”为3-10元单环或多环环烷基。
6.根据权利要求1所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐，其中：所述“环烷基”为3-9元单环环烷基。
7.根据权利要求1所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐，其中：所述“环烷基”为4-7元单环环烷基。
8.根据权利要求1所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐，其中：所述“环烷基”为7-17元多环环烷基。
9.根据权利要求1所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐，其中：所述“环烷基”为7-13元多环环烷基。
10.根据权利要求1所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐，其中：所述“环烷基”为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
11.根据权利要求1所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R1、R2各自独立地选自：氢，苯基，卤代苯基、C1-C4烷氧基苯基，C3-C6环烷基，氨基，二C1-C4烷基-氨基，叔丁基氨基；
或者，R1与R2一起形成苯环。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐，其中：
所述药学上可接受的盐为式I化合物的阴离子盐和阳离子盐。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐，其中：所述药学上可接受的盐为式I化合物的碱金属的盐、碱土金属的盐、有机阳离子盐；所述碱金属为钠和钾，所述碱土金属为镁和钙，所述有机阳离子盐为铵盐。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐，其中：所述药学上可接受的盐为式I化合物与酸形成的盐；所述酸为无机酸、有机酸；所述无机酸为硫酸，硝酸，磷酸；所述有机酸为乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧代丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，2-羟基-1，2，3-丙二酸，乙磺酸，苯甲磺酸，4-甲基苯磺酸，环己基亚磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸。
15.下述化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004162588560000031
Figure FDA0004162588560000041
Figure FDA0004162588560000051
Figure FDA0004162588560000061
16.一种制备权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，所述式I化合物的制备方法包括以下步骤：
Figure FDA0004162588560000062
式II化合物在羟胺钾的甲醇溶液中发生胺酯交换反应得到式I化合物；
或者，式II化合物水解得到式III化合物，然后经缩合反应得到式I化合物；
其中R1、R2、X、Y、L、n如权利要求1所述。
17.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐中的至少一种和药学上可接受的载体。
18.权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求17所述的药物组合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其特征在于，所述与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病为：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，疟疾或糖尿病。
20.根据权利要求18所述的用途，其特征在于，所述癌症为人结肠癌。
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