CN104177312B - 一种含硒化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

一种含硒化合物及其医药用途，发明涉及具有Abl和/或Src激酶抑制作用的通式1的含硒衍生物，其中各取代基团的定义如说明书所述；包含所述化合物的药物组合物；及其用于制备预防和/或治疗Abl和/或Src激酶相关疾病的药物中的用途。

Description

一种含硒化合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及新颖的能高效抑制AbI、Src等酪氨酸蛋白激酶的含硒化合物，所述化合物的制备方法，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备预防和/或治疗AbI和/或Src激酶相关疾病的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤也称之为癌症，已成为威胁人类健康的头号杀手，肿瘤的治疗方法也为全世界的人们所关注。过去几十年里，癌症的化学疗法已经成为一项重大的医学发展，然而这种疗法所使用的药物只有很狭小的治疗指数，并且这些药物所引起的反应都具有保守性和无法预测性。与这些药物相比，最近几年被引进的靶向性药物直接对抗于癌症小分子，阻碍疾病所引起信息通路，因此只有有限的非特定毒性。肿瘤形成和发展的机制十分复杂，涉及到多种受体和信号转导途径，单一靶点抑制剂在临床上很难取得好的效果。多项研究表明，多靶点抑制剂的治疗效果优于单靶点抑制剂，多靶点阻断肿瘤信号转导是肿瘤防治和药物研发的新方向。在多种分子靶点中，酪氨酸蛋白激酶(Protein tyrosine kinases，PTKs)是目前研究最热且临床效果较明显的抗肿瘤药物靶点。
酪氨酸蛋白激酶是仅仅只出现在多细胞动物体内的一种大型的，多基因家族蛋白。其最主要功能涉及到多细胞机体信号的调节，诸如，细胞与细胞之间包括生长，分化，凋亡，运动以及死亡等信息。酪氨酸激酶在很多人类疾病的发展中都发挥了重要作用，这些疾病包括糖尿病，癌症等。酪氨酸激酶被定义为典型的致癌因素，在大多数类型的恶性肿瘤中都被涉及到。
酪氨酸激酶之所以是一个尤其重要的恶性肿瘤治疗药物靶标，是因为其在生长因子调控方面发挥了重要作用。酪氨酸激酶过度激活，从而导致其下游信号的激活，这在肿瘤的发生、发展、转移、治疗和转归等中起着重要的作用。因此，针对其信号转导途径寻找新的抗肿瘤药物具有重要意义。小分子酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制主要是采用不同的方式阻碍ATP与酪氨酸激酶活性区域的结合。这些口服抑制剂具有显著的有效性和安全性。目前已经上市的酪氨酸激酶抑制剂有8个。2001年上市的Gleevec(STI-571)是Bcr-AbI激酶非活性构象的特异选择性抑制剂，也是第一个被批准的Bcr-AbI酪氨酸激酶选择性抑制剂，该药的问世 代表了最年来CML治疗领域的重大进展。目前，针对Bcr-AbI的STI571、EGFR的ZD1839已被美国FDA批准在临床应用，分别用于治疗慢性粒细胞性白血病和非小细胞肺癌。从而使得科学工作者对研究针对肿瘤特异性癌基因的药物研究更具信心，并已有许多药物在临床试验阶段，如针对VEGFR的SU666，PTK787等。从目前的实验结果来看，这些抑制剂可能还不能将肿瘤完成治愈，但这些抑制剂与常规化疗相结合，会明显地提高肿瘤的治疗效果。以酪氨酸激酶为靶标的小分子抑制剂在临床上的不断发展，不仅是人们理解疾病分子机制的一种突破，也是重新评估现有干扰治疗手段的一种挑战。肿瘤是一种多因素、多步骤、多基因改变的疾病，这些抑制剂均只针对一种或二种靶分子，因此，将多种抑制剂联合(如鸡尾酒法)可能会起更好的效果。
由于酪氨酸激酶抑制剂在多种恶性肿瘤治疗中均表现出了良好的治疗作用，且正确合理的组合使用会进一步提高治疗效果。因此发展新型酪氨酸激酶抑制剂，实现单一靶点或多靶点抑制对于恶性肿瘤及其它蛋白激酶功能异常所致疾病的有效治疗具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是寻找并且开发酪氨酸激酶的小分子抑制剂，用于制备酪氨酸激酶异常所致疾病的预防和/或治疗药物。
本发明已经发现通式I具有显著的AbI、Src等酪氨酸激酶抑制活性。
因此，在本发明的第一方面，提供通式I所描述化合物：
其中：
R1为5-9元的非取代或饱和烃基取代的芳香环、芳香稠环、含有至少一个杂原子的芳香杂环或芳香稠杂环；
n为0，1，2；
R2，R3任意为氢，C1-C4的直链或支链饱和烃基，卤素，吸电子基团；
通式I中R1所述芳香环、芳香稠环、含有至少一个杂原子的芳香杂环或芳香稠杂环其选自苯环，吲哚环，哌啶环；所述饱和烃基其选自甲基；R2、R3所述C1-C4的直链或支链饱和烷烃其选自甲基、叔丁基；卤素其选自氟、氯、溴；吸电子基团其选自硝基、甲氧基；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
其中任一项的通式I化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物，其选自：
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲氧苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-吡咯甲酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-吡咯甲酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
在本发明的第二方面，提供一种药物组合物，该组合物包含任一项的通式I化合物、或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的第三方面，提供任一项的通式I要求的化合物、或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物用于制备预防和/或治疗AbI和/或Src等酪氨酸激酶相关疾病的药物中的用途。
在本发明的第四方面，提供预防和/或治疗AbI和/或Src等酪氨酸激酶相关疾病的药物，该药物包括给予有此需要的对象治疗或预防有效量的任一项的通式I化合物、或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本文中使用的术语“烃基”是指饱和的直链或支链一价烃基，具有1-20个碳原子(即C1-20烷基)。在一些实施方案中，烷基具有1-10个碳原子(即C1-10烷基)，优选1-6个碳原子(即C1-6烷基)，1-4碳原子(即C1-4烷基)或1-3个碳原子(即C1-3烷基)。“烷基”的实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基，2-甲基戊基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基等。
本文所用的术语“芳香环”是指具有一个单环或多个稠合环的5-18个碳原子的芳族碳环基。所述芳基优选具有5-10，5-8或5-6或6个碳原子。“芳香环”的实例包括但不限于苯基等，其可任选地被单次取代或多次取代。
本文所用的术语“芳香稠环”是指具有两个及两个以上稠合环的5-18个碳原子的芳族碳环基。所述芳基优选具有5-12，5-10或5-9个碳原子。“芳香稠环”的实例包括但不限于萘基、蒽基、菲基、茚基、芴基和苊基等，其可任选地被单次取代或多次取代。
本文所用的术语“芳香杂环”是指具有5-18个，优选5-14，更优选5-10个成员的杂芳族环基团，芳香杂环具有一个或多个独立地选自N、O和S的环杂原子。本文所用的术语“芳香杂环”范围内还包括的是其中芳族环与一个或多个非芳族环(碳环或杂环)稠合的基团，其中连接基团或点位于芳族环上。“芳香杂环”的实例包括但不限于吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、、苯并呋喃基、咔唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、吩噻嗪基、吩噁唑基等，其可任选地被单次取代或多次取代。
本文所用的术语“芳香稠杂环”是指具有两个及两个以上稠合环的5-18个碳原子的杂芳族环基。芳香稠杂环具有一个或多个独立地选自N、O和S的环杂原子。“芳香稠杂环”的实例包括但不限于吲哚基、苯并咪唑基等，其可任选地被单次取代或多次取代。
如用于本文的，术语“稠合芳基”具有其本领域公知的一般含义，其在通式I化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于本文所列举的稠合芳基的实例。
如用于本文的，术语“稠合杂芳基”具有其本领域公知的一般含义，其在通式I化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于本文所列举的稠合杂芳基的实例。
本文所用的术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘。本文所用的术语“卤素”还可包括它们的同位素形式。
如用于本文的，以下术语所代表的基团具有本领域公知的一般含义：腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰基、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰胺基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基。
本文所用的术语“吸电子基团”，具有其本领域公知的一般含义，并且其通常包括但不限于本文所列举的实例。
如用于本文的，术语“药学上可接受的”通常是指可用于制药学上或医学上可用的，或者虽然不能直接用于制药学或医学，但是可作为制备制药学或医学产品中间体时可以利用，并在最后用于制药学或医学之前通过适宜的方法脱除的。例如药学上可接受的盐，不但包括可用于临床的药用盐，还包括不能直接用于临床，但可在制备本发明化合物时使用并在随后的工艺过程中脱除的盐。
如用于本文的，术语“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”是指制剂工业领域常用的药用辅料，例如在罗明生等，《药剂辅料大全》，四川科学技术出版社，1995中列举的。
本发明的化合物可以以非溶剂合物和溶剂合物的形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般来说，对于本发明的目的，与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
本发明所述“AbI和/或Src等酪氨酸激酶相关疾病”，具有其本领域公知的一般含义，主要指由于AbI和/或Src等酪氨酸激酶功能异常所致疾病，主要包括并不限于癌症如白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、胃肠间质瘤、结肠癌、黑色素瘤、晚期肾细胞癌等，以及自身免疫性疾病如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、过敏性炎症等。导致AbI和/或Src等酪氨酸激酶功能异常的原因具有其本领域公知的一般含义，包括并不限于调控失常、基因突变、基因重组等。
本发明化合物通式I可通过下述方法制备：
式一
以化合物4的合成为例(如式一)，本发明化合物以氯代乙酸甲酯为起始原料，与甲醇钠及甲酸甲酯在甲苯为溶剂的情况下，先冰浴后室温反应生成中间体I，硫脲与碘甲烷在无水乙醇中制成的甲基异硫脲为中间体II，然后与硼氢化钠及硒粉制成硒脲III，I与III在水溶液中加热至50℃反应2h得到IV，经过BOC保护，皂化反应后滴加浓盐酸析出物为V，再同邻甲基苯胺经过缩合反应得到VI，接着用三氟乙酸脱BOC保护基得到VII，最后与吲哚-3-乙酸再经历一次缩合反应得到最后的化合物4.
本文所用的术语“保护基团”和“保护基”可互换使用并且意指用于暂时封闭具有多个反应位点的化合物上一个或多个所期望官能团的试剂。在一些实施方案中，保护基具有一个或多个或优选全部如下特征：a)以良好收率被选择性添加到官能团上以得到被保护底物；所述被保护底物b)对于在一个或多个其他反应位点上发生的反应是稳定的；和c)以良好收率被不攻击再生的脱保护的官能团的试剂选择性除去。正如本领域技术人员可以理解的，在一些情况中，试剂不攻击化合物上的其他反应性基团。在其他情况中，试剂也可以与化合物上的其他反应性基团反应。保护基的实例详细描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G.的“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley&Sons，New York：1999(和该书的其他版本)中，将这些文献的全部内容引入本文参考。本文所用的术语“氮保护基”意指用于 暂时封闭多官能化合物上一个或多个所期望氮反应位点的试剂。优选的氮保护基还具有上述保护基的典型特性并且一些典型氮保护基也详细描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G.的“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley&Sons，NewYork：1999的第7章中，将该文献的全部内容引入本文参考。
本领域技术人员应该意识到，本发明通式I化合物也可以以其药学上可接受的盐或溶剂合物的形式使用。通式I化合物的药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规的盐以及季铵的酸加成盐。合适的酸盐的更具体的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、硬脂酸、鞣酸等的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的盐。合适的碱盐的更具体的例子包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N′-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因盐。
本发明还包括通式I化合物的前药，该前药一经给药，即通过代谢过程进行化学转化，然后变成具有活性的药物。通常，这类前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转化成所需的通式I化合物。例如，在“Design Of Prodrugs”，H Bund Saard，Elsevier编辑，1985中描述了选择和制备适宜前药衍生物的常规方法，该文献的全部内容通过引用并入本文。
本发明也包括通式I化合物的活性代谢物。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其含有通式I化合物、其消旋体或其立体异构体、或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体，其可用于体内治疗并具有生物相容性。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。本发明所提及的化合物也可以被制备成各种药学上可接受的盐。
本发明的药物组合物包含有效剂量的本发明通式I化合物、其消旋体或其立体异构体、或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物如水合物和一种或多种适宜的药学上可接受的载体。这里的药学上可接受的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.001至100mg/kg体重/天，更优选剂量为0.01mg/kg至50mg/kg体重/天，再更优选剂量为0.1mg/kg至25mg/kg体重/天，最优剂量为1mg/kg至10mg/kg体重/天。如果需要，有效的日剂量可出于给药目的分成多剂量；因此，单剂量组合物可含有这种数量或其分剂量，以构成日剂量。上述式I化合物的给药频 率可以根据临床医生的经验和诸如患者年龄、体重、性别、一般健康状况以及疾病的类型和严重性等因素来确定，例如每天给予1次、2次、3次、4次、5次等，或者每2天一次、每3天1次、每1周1次、每2周1次等。
本发明提及的专利、专利申请、出版物等，作为本发明的一部分，其全部内容通过引用并入本文。
具体实施方式
下面通过具体的中间体和实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些中间体和实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质谱由Micromass ZabSpec高分辨率质谱仪(分辨率1000)测定。1H NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率1HNMR400MHz， 13C NMR 100MHz。
实施例
实施例1 2-(苯甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
将54.4g氯代乙酸甲酯及110ml干燥的甲苯混合，冷却，至温度降至0℃时加入31.6g甲酸甲酯，当内温降至-10℃～-5℃时再加入28.2g97％的甲醇钠，在5℃时反应4h，之后于室温下再反应3h，最后得到28.15g黄色油状物，即为α-氯代甲酰乙酸甲酯粗品。取76g(1mol)硫脲溶于400ml无水乙醇中，慢慢滴加141.90(1mol)碘甲烷，滴加完毕，控温在40℃左右，反应至溶液澄清停止反应，冷却静置，析晶，过滤，得到白色晶体89.01g，即为甲基异硫脲。在1000ml三口烧瓶中，通氮气冷却，在冰浴下，加入7.27g硼氢化钠、13.63g硒粉，搅拌均匀。然后先慢后快滴加250ml无水乙醇。加毕，冰浴反应0.5h，然后加入170ml无水乙醇溶解甲基异硫脲30.22g溶液，再加入14.77g无水碳酸钠，回流2h，室温反应20h。反应结束，向反应液中加入34ml冰醋酸，通入氮气驱逐生成的硒化氢和甲基异硫脲气体，加尾气吸收装置，5％的醋酸铅溶液900ml，时间2-3小时，之后过滤，滤液减压蒸发，蒸干至约胜80ml-100ml时停止，过滤得到滤饼即为产品硒脲，粗品30.10g。取新制备的硒脲23.6g和27.7gα-氯代甲酰甲酸甲酯的粗产品溶于500ml水中，加热，50℃反应2h，停止反应，用氨水调PH＝9，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，静置，抽滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层 析纯化(甲醇∶二氯甲烷＝1∶300)，得棕黄色固体6.8g，为2-氨基-1，3-硒唑-5-甲酸甲酯。取4.99g2-t-丁基氧甲酰胺基-1，3-硒唑-5-甲酸溶于100ml1，4-二氧六环溶液中，搅拌，然后滴加10ml1，4-二氧六环溶解的9.57gt-Boc酸酐，添加0.025gDMAP，促使反应进行，待反应完全开始滴加5mol/l的氢氧化钠6ml，皂化后将其浓缩至干燥，残余物用水溶解，再用盐酸使其析出，过滤，得到棕黄色固体，干燥后称重6.08g，即为2-t-丁基氧甲酰胺基-1，3-硒唑-5-甲酸。将6.0g2-t-丁基氧甲酰胺基-1，3-硒唑-5-甲酸加入到250ml的三口瓶中，加入约30ml无水二氯甲烷，大部分不溶，5分钟后在冰浴条件下加入4.78g二氯化磷酸苯酯，无变化，15分钟后再加入2.26g对溴苯胺，反应1小时后滴加6.88g三乙胺，有少量白烟生成，室温下搅拌约6小时，完毕。反应完毕后，将反应液依次用稀盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。之后将有机层蒸干，拌样，过层析柱，用甲醇∶二氯甲烷＝1∶300的洗脱剂过柱，最后得到4.92g浅黄色固体，即为2-t-丁氧基甲酰胺基-5-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-甲酰胺。将4.89g2-t-丁氧基甲酰胺基-5-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-甲酰胺加入到100ml茄形瓶中，加入约15ml无水二氯甲烷，部分不溶，室温下滴加12.54g三氟乙酸，黄色浑浊液体立即澄清，为棕红色液体，反应约6小时。反应完毕后，将反应液依次用饱和碳酸氢钠，水，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。之后将有机层蒸干，拌样，过层析柱，用甲醇∶二氯甲烷＝1∶300(加1％的氨水)的洗脱剂过柱，最后得到1.07g浅黄色固体，即为2-氨基-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺。将0.66g苯甲酸加入到250ml的茄形瓶中，加入5ml无水精制四氢呋喃，将其完全溶解，5min后加入1.24g二氯化磷酸苯酯，搅拌约15min后再加入1.54g2-氨基-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺，1h后加入1.79g三乙胺，室温搅拌约6h。反应完毕后，将反应液依次用稀盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。之后将有机层蒸干，拌样，过层析柱，用甲醇∶二氯甲烷＝1∶300的洗脱剂过柱，最后得到0.50g浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6δ7.53-7.59(m，4H)；δ7.70-7.72(m，3H)；δ8.15-8.17(d，2H)；δ8.44(s，1H)；δ10.31(s，1H)；δ1D13.22(s，1H)。MS(TOF)448.2(M-)。
实施例2 2-(苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为3-氟苯胺，得浅黄色固体0.25g。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ6.93-6.96(t，1H)；δ7.73-7.43(m，1H)；δ7.49-7.51(d，1H)；δ7.56-7.60(t，2H)；δ7.66-δ7.72(m，2H)；δ8.15-8.17(d，2H)；δ8.45(s，1H)；δ10.37(s，1H)；δ13.17(s，1H)。MS(TOF)390.2(M+)。
实施例3 2-(苯甲酰氨基)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为4-甲基-3-硝基胺，得浅黄色固体0.38g。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.55(S，3H)；δ7.49-7.51(d，1H)；δ7.56-7.60(t，2H)；δ7.66-7.69(t，1H)；δ7.94-7.97(m，1H)；δ8.15-8.17(d，2H)；δ8.46(d，1H)；δ8.48(d，1H)；δ10.53(s，1H)；δ13.18(s，1H)。MS(TOF)431.3(M+)
实施例4 2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为邻甲基苯胺，苯甲酸改为3-吲哚乙酸，得浅黄色固体0.43g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.22-2.26(s，3H)；δ3.93(s，2H)；δ6.98-7.02(t，1H)；δ7.07-7.11(t，1H)；δ7.12-7.15(d，2H)；δ7.30-7.31(s，1H)；δ7.36-7.38(d，1H)；δ7.55-7.59(t，3H)；δ8.13(s，1H)；δ10.05(s，1H)；δ11.00(s，1H)；δ12.86(s，1H)。MS(TOF)439.3(M+)。
实施例5 2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为对甲基苯胺，苯甲酸改为吲哚-3-乙酸，得浅黄色固体0.32g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)；δ3.93(s，2H)；δ7.42-7.45(m，3H)；δ7.55-7.67(m，5H)；δ7.89-7.91(dd，1H)；δ8.06-8.07(dd，1H)；δ8.67(s，1H)；δ8.83-8.85(d，1H)；δ9.00-9.02(d，1H)；δ11.04(s，1H)。MS(TOF)439.3(M+)。
实施例62-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲氧苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为4-甲氧基苯胺，苯甲酸改为对甲基苯乙酸，得浅黄色固体0.39g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ2.28(s，3H)；δ3.73(s，3H)；δ3.78(s，2H)；δ6.90-6.92(d，2H)；δ7.14-7.16(d，2H)；δ7.21-7.23(d，2H)；δ7.57-7.60(d，2H)；δ8.29(s，1H)；δ10.03(s，1H)；δ12.86(s，1H)。MS(TOF)430.2(M+)。
实施例7 2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为对叔丁基苯胺，苯甲酸改为对甲基苯乙酸，得浅黄色固体0.47g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，9H)；δ2.28(s，3H)；δ3.78(s，2H)；δ7.14-7.16(d，2H)；δ7.21-7.23(d，2H)；δ7.34-7.36(d，2H)；δ7.59-7.61(d，2H)；δ8.33(s，1H)；δ10.08(s，1H)；δ12.87(s，1H)。MS(TOF)456.2(M+)。
实施例8 2-(苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为2，4-二甲基苯胺，得浅黄色固体0.31g。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.49(s，3H)；δ2.50(s，3H)；δ7.09(s，2H)；δ7.18-7.20(d，1H)；δ7.54-7.59(t，2H)；δ7.65-7.69(t，1H)；δ8.14-8.16(d，2H)；δ8.37(s，1H)；δ9.78(s，1H)。MS(TOF)400.2(M+)。
实施例92-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为2-氯-6-甲基苯胺，苯甲酸改为3-吲哚丙酸，得浅黄色固体0.25g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.23(s，3H)；δ2.85-2.89(t，2H)；δ3.05-3.07(t，2H)；δ6.98-7.00(t，1H)；δ7.05-7.07(t，1H)；δ7.11-7.12(d，1H)；δ7.26-7.34(m，3H)；δ7.39(m，1H)；δ7.56-7.58(d，1H)；δ8.31(s，1H)；δ9.95(s，1H)；δ10.80(s，1H)；δ12.70(s，1H)。MS(TOF)487.3(M+)。
实施例10 2-(3-吲哚甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的苯甲酸改为3-吲哚甲酸，得浅黄色固体10mg。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ7.15-7.18(m，2H)；δ7.46-7.52(m，3H)；δ7.75-7.78(m，2H)；δ8.29-8.30(d，2H)；δ9.84(s，1H)；δ11.78(s，1H)。MS(TOF)490.2(M+)。
实施例11 2-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为3-氟苯胺，苯甲酸改为3-吲哚丙酸，得浅黄色固体0.28g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ2.86-2.89(t，2H)；δ3.05-3.09(t，2H)；δ6.90-7.00(m，2H)；δ7.05-7.12(m，2H)；δ7.32-7.41(m，2H)；δ7.47-7.49(d，1H)；δ7.56-7.58(d，1H)；δ7.66-7.70(m，1H)；δ8.33(s，1H)；δ10.30(s，1H)；δ10.80(s，1H)；δ12.73(s，1H)；。MS(TOF)457.2(M+)。
实施例12 2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的苯甲酸改为对甲基苯乙酸，得浅黄色固体0.26g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ2.28(s，3H)；δ3.78(s，2H)；δ7.14-7.16(d，2H)；δ7.21-7.23(d，2H)；δ7.51-7.53(d，2H)；δ7.67-7.69(d，2H)；δ8.34(s，1H)；δ10.25(s，1H)；δ12.91(s，1H)。MS(TOF)478.0(M+)。
实施例13 2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为3-氟苯胺，苯甲酸改为对甲基苯乙酸，得浅黄色固体0.15g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，3H)；δ3.79(s，2H)；δ6.91-6.92(m，1H)；δ7.14-7.23(m，4H)；δ7.37-7.48(m，2H)；δ7.65-7.68(d，1H)；δ8.35(s，1H)；δ10.31(s，1H)；δ12.93(s，1H)。MS(TOF)418.5(M+)。
实施例14 2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为2-甲基苯胺，苯甲酸改为对甲基苯乙酸，得浅黄色固体0.48g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ2.22(s，3H)；δ2.28(s，3H)；δ3.78(s，2H)；δ7.14-7.23(m，8H)；δ8.29(s，1H)；δ9.79(s，1H)；δ12.87(s，1H)。MS(TOF)414.4(M+)。
实施例15 2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为对甲基苯胺，苯甲酸改为对甲基苯乙酸，得浅黄色固体0.54g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，6H)；δ3.78(s，2H)；δ7.13-7.16(m，4H)；δ7.21-7.23(d，2H)；δ7.56-7.58(d，2H)；δ8.32(s，1H)；δ10.07(s，1H)；δ12.88(s，1H)。MS(TOF)414.4(M+)。
实施例16 2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为2，4-二甲基苯胺，苯甲酸改为3-吲哚乙酸，得浅黄色固体0.37g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.17(s，3H)；δ2.27(s，3H)；δ3.93(s，2H)；δ6.98-7.02(t，2H)；δ7.07-7.09(d，1H)；δ7.10-7，11(s，1H)；δ7.15-7.17(d，1H)；δ7.30-7.31(d，1H)；δ7.36-7.38(d，1H)；δ7.57-7.59(d，1H)；δ8.27(s，1H)；δ9.70(s，1H)；δ11.00(s，1H)；δ12.83(s，1H)。MS(TOF)453.2(M+)。
实施例17 2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为对甲氧基苯胺，苯甲酸改为3-吲哚乙酸，得浅黄色固体0.26g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ3.36(s，3H)；δ3.93(s，2H)；δ6.90-7.10(m，4H)；δ7.30-7.38(m，2H)；δ7.57-7.59(d，3H)；δ8.29(s，1H)；δ10.02(s，1H)；δ11.00(s，1H)；δ12.84(s，1H)。MS(TOF)455.2(M+)。
实施例18 2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为对叔丁基苯胺，苯甲酸改为3-吲哚乙酸，得浅黄色固体0.32g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ1.24-1.27(s，9H)；δ3.93(s，2H)；δ6.98-7.02(t，1H)；δ7.07-7.10(t，1H)；δ7.30-7.38(m，4H)；δ7.57-7.61(t，3H)δ8.32(s，1H)；δ10.07(s，1H)；δ11.00(s，1H)；δ 12.86(s，1H)。MS(TOF)481.1(M+)。
实施例19 2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的苯甲酸改为3-吲哚乙酸，得浅黄色固体0.27g。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ3.94(s，2H)；δ6.98-7.02(t，1H)；δ7.07-7.10(t，1H)；δ7.30-7.31(d，1H)；δ7.36-7.38(d，1H)；δ7.51-7.69(m，5H)；δ8.34(s，1H)；δ10.24(s，1H)；δ11.00(s，1H)；δ12.91(s，1H)。MS(TOF)503.1(M+)。
实施例20 2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为3-氟苯胺，苯甲酸改为3-吲哚乙酸，得浅黄色固体0.19g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ3.94(s，2H)；δ6.91-6.94(t，1H)；δ6.98-7.02(t，1H)；δ7.07-7.11(t，1H)；δ7.31(d，1H)；δ7.34-7.40(m，2H)；δ7.46-7.48(d，1H)；δ7.57-7.59(d，1H)；δ7.65-7.68(d，1H)；δ8.35(s，1H)；δ10.30(s，1H)；δ11.01(s，1H)；δ12.92(s，1H)；。MS(TOF)443.3(M+)。
实施例21 2-(苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为2-氯-6-甲基苯胺，得白色固体0.23g。 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ2.25(s，3H)；δ7.25-7.31(m，2H)；δ7.40-7.42(d，1H)；δ7.56-7.59(t，2H)；δ7.65-7.69(t，1H)；δ8.15-8.17(d，2H)；δ8.42(s，1H)；δ10.01(s，1H)；δ13.24(s，1H)；。MS(TOF)420.2(M+)。
实施例22 2-(苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为邻甲基苯胺，得浅黄色固体0.35g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ2.25(s，3H)；δ7.17-7.23(m，2H)；δ7.27-7.29(d，1H)；δ7.33-7.35(d，1H)；δ7.55-7.59(t，2H)；δ7.65-7.67(t，1H)；δ8.15-8.17(d，2H)；δ8.39(s，1H)；δ9.85(s，1H)；δ13.17(s，1H)。MS(TOF)386.2(M+)。
实施例23 2-(苯甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为对甲基苯胺，得到浅黄色固体0.33g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ2.28(s，3H)；δ7.15-7.17(d，2H)；δ7.55-7.69(m，5H)；δ8.15-8.16(d，2H)；δ8.42(s，1H)；δ10.12(s，1H)；δ13.20(s，1H)。MS(TOF)386.2(M+)。
实施例24 2-(2-吡咯甲酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为对甲氧基苯胺，苯甲酸改为2-吡咯甲酸，得到浅黄色固体0.36g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ3.75(s，3H)；δ6.23-6.24(s，1H)；δ6.92-6.95(d，2H)；δ7.13(s，1H)；δ7.38(s，1H)；δ7.60-7.62(d，2H)；δ8.35(s，1H)；δ10.03(s，1H)；δ12.04(s，1H)；δ12.73(s，1H)。MS(TOF)391.2(M+)。
实施例25 2-(2-吡咯甲酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺
采用实施例1的方法，将其中的对溴苯胺改为对叔丁基苯胺，苯甲酸改为2-吡咯甲酸，得到浅黄色固体0.43g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ1.28(s，9H)；δ6.23-6.24(s，1H)；δ7.12-7.13(s，1H)；δ7.35-7.38(d，3H)；δ7.62-7.64(d，2H)；δ8.38(s，1H)；δ10.08(s，1H)；δ12.05(s，1H)。MS(TOF)417.3(M+)。
实施例26 酪氨酸激酶抑制活性评价
本发明采用激酶磷酸化抑制作用模型来评价化合物对不同酪氨酸激酶的抑制作用。具体方案如下：
1、缓冲液的配制：将50mM HEPES、0.0015％的Brij-35、10mM MgCl2和2mM DTT混合配成PH为7.5的缓冲液。
2、终止液的配制：将50mM HEPES、0.0015％的Brij-35、0.2％的封闭剂、50mM EDTA混合配成PH为7.5的终止液。
3、化合物的准备：将5μl初始浓度为10mM化合物用95μl100％的DMSO稀释，得500μM的储备液，取10μl储备液加入96孔板孔中，加入90μl缓冲液，得终浓度为50μM的样品中间液。将样品中间液同法稀适成不同浓度的样品待测液。
4、化合物的测定：将酪氨酸激酶ALK、FLT3、ABL、SRC分别加入缓冲液中，配成酶原液。取20μl样品待测液、20μl酶原液、加入10mM有FAM标记多肽底物和10mM ATP的缓冲液，室温下孵育300分钟，加入终止液终止反应。读取收集数据，并按以下方式计算活性数据：
抑制率％＝(样品液孔读数-空白孔读数)/(酶原液读数-空白孔读数)×100
并按如下方程计算活性化合物的IC50
Y＝本底+(最大值-本底)/(1+10^((LogIC50-X)×斜率))
评价结果：本发明化合物对ALK、FLT3、AbI和Src等酪氨酸激酶具有显著的抑制作用
表一 10uM浓度下化合物对不同酪氨酸激酶的百分抑制率(％)
实施例 浓度 ALK ABL FLT3 SRC
1 10uM 48.1 0.4 9.5 29.5
2 10uM 11.8 6.5 6.3 27.5
3 10uM 30.2 3.2 26.2 50.1
4 10uM 16.5 86.2 12.8 89.9
5 10uM 13.5 -1.9 1.5 18.5
6 10uM 43.2 -4.6 5.0 10.3
7 10uM 3.6 -3.9 -9.0 13.8
8 10uM 17.9 33.7 20.3 79.6
9 10uM 3.6 93.0 -10.8 97.4
10 10uM 9.1 -13.8 75.6 21.1
11 10uM 22.0 3.0 6.3 28.5
12 10uM 66.5 0.4 9.3 18.9
13 10uM 15.4 3.8 4.1 33.3
14 10uM 18.7 65.2 18.7 66.8
15 10uM 78.5 0.7 -0.3 11.4
16 10uM 9.6 15.5 8.5 40.6
17 10uM 49.1 1.7 9.5 18.1
18 10uM 36.0 -3.9 9.3 16.5
19 10uM 11.3 -2.5 4.3 9.1
20 10uM 68.5 -0.5 3.2 19.3
21 10uM 21.4 100.4 12.2 100.4
22 10uM 15.9 98.6 22.2 99.5
23 10uM 77.7 7.4 4.5 34.9
24 10uM 19.5 35.2 80.3 76.1
25 10uM 10.4 17.1 56.5 44.4
表2 部分化合物的IC50(nM)
实施例 ALK ABL FLT3 SRC
3 - - - 8560
4 - 329 - 585
8 - - - 84
9 - 124 - 98
10 - - 2432 -
12 8768 - - -
14 - 281 - 604
15 2332 - - -
20 2868 - - -
21 - 9.3 - 7.0
22 - 44 - 38
23 1455 - - -
24 - - 1960 1233
25 - - 4655 6308

Claims (6)

1.通式I所描述化合物：
其中：
R1为5－9元的非取代或饱和烃基取代的芳香环、含有至少一个杂原子的芳香杂环；
n为0,1，2；
R2，R3任意为氢，C1－C4的直链或支链饱和烷烃，卤素，吸电子基团,所述吸电子基团选自硝基、甲氧基。
2.权利要求1中通式I所描述化合物，其中R1所述芳香环、含有至少一个杂原子的芳香杂环其选自苯环，吲哚环，吡咯环；所述饱和烃基其选自甲基；R2、R3所述C1－C4的直链或支链饱和烷烃其选自甲基、叔丁基；卤素其选自氟、氯、溴；吸电子基团其选自硝基、甲氧基。
3.权利要求1,2任一项的通式I化合物或它们的药学上可接受的盐，其选自：
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(吲哚-3-乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲氧苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚丙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(4-甲基苯乙酰氨基)-N-(4-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(2，4-二甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(3-吲哚乙酰氨基)-N-(3-氟苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(2-甲基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(苯甲酰氨基)-N-(4-溴苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-吡咯甲酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺；
2-(2-吡咯甲酰氨基)-N-(4-叔丁基苯基)-1，3-硒唑-5-甲酰胺。
4.一种药物组合物，该组合物包含权利要求1至3任一项的通式I化合物、或它们的药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
5.权利要求1-3任一项的通式I要求的化合物、或它们的药学上可接受的盐、权利要求4中的药物组合物用于制备预防和/或治疗Abl和/或Src激酶相关疾病的药物中的用途。
6.预防和/或治疗Abl和/或Src激酶相关疾病的药物，该药物包括给予有此需要的对象治疗或预防有效量的权利要求1-3任一项的通式I化合物、或它们的药学上可接受的盐、权利要求4中的药物组合物。
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