JP5635398B2 - ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、2007年4月16日に出願された米国仮出願第60/911,921号に対する優先権を主張する。先行出願の内容は、それら全体を参照することにより本明細書に組み入れられる。
本発明の1つの態様は、次式(I)のピリミジン化合物:
たはアミノスルホニルであり、Zは、CR’またはNであり、ここでR’は、H、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、V、U、およびTは、ともに
本発明の他の態様は、血管新生関連障害(例えば、癌または加齢黄斑変性)を治療する方法を特色とする。この方法は、かかる障害を有する被験体に対して1つまたは複数の上述のピリミジン化合物の有効量を投与することを含む。
ニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、Arは、アリールまたはヘテロアリールである。)の有効量と受容体を接触させることによって、キナーゼインサートドメイン受容体の活性を阻害する方法を特色とする。
本発明のさらなる他の態様は、必要性のある被験体に対して、上述されるような式(II)のピリミジン化合物の有効量を投与することによって、血管新生を阻害するか、または加齢黄斑変性を治療する方法を特色とする。
望ましいピリミジン化合物を合成するのに有用な合成化学形質転換は、例えば、アール
ラロック(R.Larock)、Comprehensive Organic Transformations、VCHパブリシャーズ(VCH Publishers)(1989年);ティー ダブリュー グリーン(T.W.Greene)およびピー ジー エム ウッツ(P.G.M.Wuts)、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley and Sons)(1999年);エル フィーザー(L.Fieser)およびエム フィーザー(M.Fieser)、Fieser and
Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(1994年);ならびにエル パケット(L.Paquette)編、Encyclopedia of Reagents for O
rganic Synthesis、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(1995年)およびその次の版、の中に記載されている。
上述のピリミジン化合物は、KDRと接触する場合、この受容体の活性を阻害する。したがって、1つまたは複数のこれらの化合物の有効量を使用して、血管新生を阻害し、血管新生関連障害を有する被験体を治療することができる。
剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
化合物2〜283は各々実施例1において説明したものと同様の方法で合成した。
化合物285〜295は各々実施例284において説明したものと同様の方法で合成した。
残留物をカラムクロマトグラフイー(C−18)によって精製して、N−(2−メトキシピリミジン−4−イル)−N−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンを得た(収率48%)。
(実施例297〜299)化合物297〜299の合成
化合物297〜299は各々実施例296において説明したものと同様の方法で合成した。
化合物301〜303は、実施例300において説明したものと同様の方法で調製した。
.1mmol)およびm−メトキシフェノール(0.1mmol)を、0.5mlのDMF中に溶解した。次にK2CO3(0.2mmol)を追加した。反応混合物を5時間60℃で撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフイーによって精製して、76%の収率で化合物304を得た。
化合物307は実施例306において説明したものと同様の方法で合成した。
−インドール−5−アミンを得た。
H=8〜9に調整し、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、4−クロロ−2−(3−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルを得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ10.925(s,1H),9.710(d,J=11.2Hz,1H),9.349(d,J=10.4Hz,1H),8.441(s,1H),7.474(s,1H),7.252(s,1H),7.223(d,J=6.8Hz,1H),7.187(s,1H),7.062(m,J=1H),6.923(d,J=2.0Hz,1H),6.485(t,1H);6.098(s,1H),3.453(s,3H),2.387(s,3H);MS(m/e):371.2(M+1)。
化合物311〜317は、実施例310において説明したものと同様の方法で調製した。
組換えKDR触媒ドメイン(インビトロゲン(Invitrogen)社[米国カリフォルニア州カールズバッド(Carlsbad)所在]、カタログ番号PV3660)のキナーゼ活性の阻害は、黒色の384ウェルプレート(サーモ・ラボシステムズ(Thermo labsystems)社[英国ケンブリッジ(Cambridge)所在]、カタログ番号7805)において、Z’−LYTE(商標)Tyr1ペプチド分析キット(インビトロゲン社、カタログ番号PV3190)を使用して決定した。分析は製造者によって推奨された手順に従って行った。
ウェル(C1、C2、およびC3)中に置いた。クマリン−フルオレセインの二重標識ペプチド基質を、KDR触媒ドメイン(「キナーゼ」)と混合した。5μlのキナーゼ/ペプチド混合物を、試験ウェル、C1ウェル、およびC2ウェルの各々に追加したが、C3ウェルには追加しなかった(最終濃度:0.3μg/mlのキナーゼ、2μMのペプチド)。5μlのリン酸化−Tyr1ペプチドをC3ウェルに追加した。2.5μlの40μM ATPを試験ウェルおよびC2ウェルに追加し、2.5μlの1.33×キナーゼバッファー(1×バッファー:50mMヘペス(pH7.5)、0.01%のブリジ35、5mM MgCl2、5mM MnCl2、および1mM EGTA)を、C1ウェルおよびC3ウェルに追加した。すべての溶液をウェルの底に落とすようにプレートを短時間1000rpmで遠心してからシールし、1時間250rpmおよび25℃で振盪した。
C100%=100%Phos対照の平均クマリン発光シグナル
C0%=0%Phos対照の平均クマリン発光シグナル
F100%=100%Phos対照の平均フルオレセイン発光シグナル
F0%=0%Phos対照の平均フルオレセイン発光シグナル
阻害率を以下のように計算した。
阻害%=(C2ウェルにおけるPhos−試験ウェルにおけるPhos)/(C2ウェルにおけるPhos)×100%
この結果は、試験した化合物がすべてKDRの活性を阻害したことを示した。IC50値は0.001〜10μMにわたった。
本明細書において開示されたすべての特色は、任意の組合せで組み合わせることができる。本明細書で開示された各特色は、同一の、同等の、または同様の目的を満たす、別の特色により置き換えることができる。したがって、特別に明記しない限り、開示された各特色は、一般的な一連の同等のまたは同様の特色の例にすぎない。
した化合物を作製し、本発明を実施するために使用することができる。したがって、他の実施形態もまた本請求の範囲内にある。
Claims (11)
- 次式の化合物、又はその薬学上許容可能な塩のうちの少なくとも一方:
Xは、O、S、またはNRであり、ここでRは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
YはNHであり、
ZがCR’であり、R’がH、ハロ、またはアルキルであり、
V、U、およびTは、ともに
R1、R3、R4、およびR6の各々は、独立して、H、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
R2は、H、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
R5は、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R7はアルキルであり、
R 1 〜R 6 のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルコキシは、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルフォニル、アルキルアルボニル、カルボアミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナート、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される少なくとも1つの基によって随意に置換される)。 - Xが、OまたはNHである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学上許容可能な塩のうちの少なくとも一方。
- R6がHであり、R7がメチルである、請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学上許容可能な塩のうちの少なくとも一方。
- R5が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意で、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルにより置換される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学上許容可能な塩のうちの少なくとも一方。
- 次式の化合物、又はその薬学上許容可能な塩のうちの少なくとも一方において、
Xは、O、S、またはNRであり、ここでRは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
YはNHであり、
ZがCR’であり、R’がH、ハロ、またはアルキルであり、
V、U、およびTは、ともに
R1、R3、R4、およびR6の各々は、独立して、H、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
R2は、H、ハロ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
R7はアルキルであり、
前記化合物又はその薬学上許容可能な塩のうちの少なくとも一方が、化合物1〜17,19〜25,28〜39,42〜44,48〜50,52〜57,59,61〜63,65,66,67〜73,77〜84,86,87,89〜95,97,101,102,104〜109,111,112,115〜119,121,122,124,130,132〜139,143〜146,148,150,152,154,156〜158,162〜170,172,173,175,179,181,183,185〜203,205,208,211,212,214,216,218〜221,223〜230,234,236,241〜245,251〜253,255,257,258,260,263〜267,269,271,272,276,278,280,282〜287,289〜299,302,303,305,309
- 請求項1に記載の化合物又はその薬学上許容可能な塩のうちの少なくとも一方の有効量を含有する、血管新生関連障害の治療剤。
- 前記血管新生関連障害が癌または加齢黄斑変性である、請求項6に記載の治療剤。
- キナーゼインサートドメイン受容体の活性を阻害するために、前記受容体を、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容可能な塩の有効量と接触させる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容可能な塩を含有する治療剤。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容可能な塩の有効量を含有する、血管新生を阻害するための治療剤。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容可能な塩の有効量を含有する、加齢黄斑変性の治療剤。
- 次式の化合物、又はその薬学上許容可能な塩のうちの少なくとも一方において、
Xは、O、S、またはNRであり、ここでRは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
YはNHであり、
ZがCR’であり、R’がH、ハロ、またはアルキルであり、
V、U、およびTは、ともに
R1、R2、R3、R4、およびR6の各々は、独立して、H、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルであり、
R5は、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
R7はアルキルであり、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルコキシは、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルフォニル、アルキルアルボニル、カルボアミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナート、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される少なくとも1つの基によって随意に置換され、前記少なくとも1つの基のうち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはさらに置換されていてもよい)
前記化合物又はその薬学上許容可能な塩のうちの少なくとも一方が、
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